CZ304694B6 - Soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující - Google Patents
Soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304694B6 CZ304694B6 CZ2003-1321A CZ20031321A CZ304694B6 CZ 304694 B6 CZ304694 B6 CZ 304694B6 CZ 20031321 A CZ20031321 A CZ 20031321A CZ 304694 B6 CZ304694 B6 CZ 304694B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- desloratadine
- formula
- hemisulphate
- salts
- loratadine
- Prior art date
Links
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical class C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims description 43
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 16
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- -1 bisulfate anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Desloratadin hemisulfát obecného vzorce I, kde X znamená hydrogensulfátovou skupinu a n je 2. Způsob přípravy solí desloratinu obecného vzorce II, kde X znamená kyselý zbytek s hodnotou pK < 3,5, antialergické kompozice obsahující desloratadin hemisulfát.
Description
Soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových solí desloratadinu, způsobu jejich přípravy, jakož i nových antialergických farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že desloratadin (chemický název: 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidilyden)-5 7/benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin) je aktivní metabolit účinného antialergického léčiva, loratadinu. Podle literatury je desloratadin 2,5 až 4x aktivnější perorálně než loratadin a jeho aktivita jako antihistaminikum trvá 24 hodin (Arzneim. ForschJDrug Res. 50 (I), Nr, 4 (345-352) 2000).
Z maďarského patentu 194 864 je známo, že desloratadinová báze může být připravena z loratadinu (chemický název: 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(l-ethoxykarbonyl—piperidilyden)-5//benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin) dvěma způsoby, které jsou následující:
a) 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-5//-benzo[5,6]cyklohepta[1,2—Z>]pyridin (loratadin) je dekarbethoxylován varem s vodno-ethanolickým roztokem hydroxidu sodného po dobu 24 hodin, pak se po neutralizaci roztoku kyselinou octovou izoluje desloratadin-acetát. Tento surový produkt by měl být dále purifikován; desloratadin-acetát - podle textu je připraven v 70% výtěžku po rekiystalizaci ze směsi benzenu a hexanu. Desloratadinová báze se připraví za působení báze reakcí desloratadin-acetátu a následnou rekrystalizací z hexanu.
b) 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-methyl-4-piperidilyden)-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-A]pyridin je demethylován ve dvou krocích: nejprve je 1-kyano-derivát připraven z kyanidu bromného, který se následně hydrolyzuje roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové po dobu 20 hodin, pak po odpaření zbytků rozpouštědla se neutralizuje roztokem hydroxidu amonného, čímž se získá desloratadin, kde teplota tání je 149 až 151 °C.
Ve výše uvedeném maďarském patentu již bylo zmíněno, že soli mohou být připraveny z desloratadinu reakcí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami: kyselina chlorovodíková, methansulfonová, sírová, octová, maleinová, fumarová, fosforečná, nicméně vzorec, fyzikální a fyzikálněchemická data a způsob jejich přípravy, kromě výše uvedené acetátové soli, není uveden.
Výše uvedené způsoby přípravy desloratadinu mají několik nevýhod. Během způsobu dochází:
a) K podstatné rozkladu z důvodu přítomnosti několika nečistot ve finálním produktu. Desloratadinová báze požadované čistoty může být připravena rekrystalizací, ale tento proces je doprovázen velkou ztrátou látky. Z hlediska technologie přípravy formulace má aktivní složka značné nevýhody, tj. desloratadinová házeje nerozpustná ve vodě.
b) Způsob zpracování je sám o sobě nevýhodný z důvodu použití jedovatého kyanidu bromného a vznikajícího methylbromidu při dvoukrokové reakci. Na druhé straně desloratadinová báze připravená druhým způsobem má ty samé nevýhody jako má způsob a).
Při našich experimentech jsme překvapivě zjistili, že adiční sůl desloratadinu obecného vzorce I
-1 CZ 304694 B6 (I),
s kyselinou, kde X znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, nebo kyselý zbytek, n je 1 nebo 2, může být připravena reakcí/zahřívání loratadinové báze obecného vzorce III s určitými kyselinami.
Takto získané adiční soli jsou nové, a z nich nejvýhodnější je desloratadin-hemisulfát, jelikož může být připraven v jediném kroku ve vysokém výtěžku a stálosti. Další vlastnosti nových adičních solí s kyselinou jsou také příznivé, např. jejich dobrá rozpustnost je výhodná z hlediska přípravy formulace léčiva.
Podstata vynálezu
Podle výše uvedených faktů se předložený vynález týká adičních solí s kyselinou obecného vzorce I,
(I), kde X znamená hydrogensulfátovou skupinu a n je 2.
Předložený vynález se dále týká způsobu syntézy solí desloratadinu obecného vzorce II
-2CZ 304694 B6
(Π), kde X znamená kyselý zbytek s hodnotou pK < 3,5, který zahrnuje reakci loratadinu obecného vzorce III
(III), (chemický název: 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin s koncentrovanou minerální kyselinou.
Dalším záměrem předloženého vynálezu je způsob syntézy desloratadin hemisulfátu obecného vzorce 1,
(I), kde X znamená hydrogensulfátovou skupinu a n je 2, kteiý zahrnuje reakci soli desloratadinu obecného vzorce II, jak byla definována výše, a kde X znamená hydrogensulfátovou skupinu, nebo jejího vodného roztoku s roztokem báze tak, aby pH činilo 6,5 až 7, a následnou izolaci produktu.
A nakonec se předložený vynález týká antialergického farmaceutického přípravku obsahujícího 0,1 až 99,9 % desloratadin hemisulfátu jako aktivní složku a 0,1 až 99,9 % farmaceuticky přijatelných nosičů a aditiv.
Ve způsobu podle předloženého vynálezu je loratadin zahříván s koncentrovanými minerálními kyselinami, tímto způsobem je urethan hydrolyzován v průběhu několika hodin a připravená sůl desloratadinu s dvěma moly kyseliny (viz obecný vzorec II, kde X má shora uvedený význam) může být izolována v dobrém výtěžku.
-3CZ 304694 B6
Podle výhodného provedení předloženého vynálezu se loratadin zahřívá s roztokem kyseliny sírové (60 až 80 hmotn. %) při teplotě 110 až 120 °C, tímto způsobem dojde k hydrolýze urethanu v 3 až 6 hodinách. Desloratadin-disulfát se může izolovat z reakční směsi v dobrém výtěžku (80 až 95 %).
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu se loratadin zahřívá s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 115 °C, tímto způsobem dojde k hydrolýze urethanu v 6 hodinách a desloratadin-dihydrogenchlorid se může izolovat z reakční směsi ve vysokém výtěžku (90 až 95 %).
Podle dalšího provedení předloženého vynálezu se loratadin zahřívá s roztokem 48% kyseliny bromovodíkové při teplotě 110°C. Tímto způsobem se urethan hydrolyzuje v 6 hodinách a desloratadin-dihydrogenbromid se může izolovat ve vysokém výtěžku (> 95 %).
Podvojné soli desloratadinu mohou být izolovány nejen v dobrém výtěžku, ale i ve vysoké čistotě.
Podle předloženého vynálezu se mohou podvojné soli desloratadinu transformovat na jednoduché soli silnou bází.
Zejména výhodná je tvorba desloratadin-hemisulfátu z desloratadin-disulfátu přidáním silné báze, např. 25% roztok tetramethylamonnium-hydroxidu, kdy pH činí 6,8 a jeho následné izolace.
Nový desloratadin-hemisulfát podle předloženého vynálezu může být aktivní složkou nového nesedativního Hl-antagonistického farmaceutického přípravku.
Výchozí látkou sloučenin podle předloženého vynálezu je loratadin (chemický název: 8-chlor6,11-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin). Syntéza loratadinu je detailněji popsána v patentu US 4 282 233 (ekvivalentní je maďarský patent 186 774).
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je ilustrován následujícími příklady, které ho nemají nikterak limitovat:
Příklad 1
Desloratadin-disulfát
Směs 19,5 g (50 mmol) loratadinu a 40 g 72 hmotn. % kyseliny sírové se míchá při teplotě 115 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, přidá se 100 ml methanolu, pak se směs ochladí na teplotu 0 °C a míchá při této teplotě po dobu 3 hodin. Precipitovaný krystalický produkt se odfiltruje a promyje ledovým methanolem. Po sušení se získá 20,95 g (84 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 244 až 246 °C.
Podle HPLC je čistota produktu >99,5 %.
Analýza titrací:
Desloratadin-disulfát se rozpustí v 80% acetonu a titruje se O,1N roztokem hydroxidu sodného potenciometricky. Titrační křivka má dva inflexní body; dva bisulfátové anionty a proton na dusí-4CZ 304694 B6 ku pyridinu se titrují do prvního inflexního bodu a proton na dusíku piperidinu se titruje mezi dvěma inflexemi. Poměr obou ploch je 3/1.
Příklad 2
Desloratadin-dihydrogenchlorid
Směs 5,0 g (13 mmol) loratadinu (v pevné formě) a 50 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě 115 °C po dobu 6 hodin. Přebytek kyseliny chlorovodíkové se odpaří a zbytek krystalizuje v 30 ml acetonu. Krystalická suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 hodin, filtruje a promyje acetonem, čímž se získá 4,7 g (94 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 210 až 220 °C.
Příklad 3
Desloratadin-dihydrogenbromid
Směs 3,83 g (10 mmol) loratadinu a 30 ml 48% bromovodíku se míchá při teplotě 115 °C po dobu 6 hodin. Přebytek bromovodíku se odpařuje a zbytek se rozpustí ve 20 ml horkého ethanolu. Požadovaná sloučenina po ochlazení vyprecipituje v krystalické formě. Krystalická suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin, filtruje a promyje ledovým ethanolem, čímž se získá 4,7 g (99 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 247 až 250 °C.
Příklad 4
Desloratadin-hemisulfát
Desloratadin-disulfát (3,04 g, 6 mmol) (připravený podle příkladu 1) se rozpustí ve směsi 5 ml vody a 2 ml ethanolu, pak ochladí na teplotu 0 °C a pH se upraví na 6,8 přidáním 25% roztoku tetramethylammonium-hydroxidu. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se míchá s 50 ml ethanolu při teplotě 0 °C po dobu 5 hodin, filtruje a promyje ledovým ethanolem, čímž se získá 1,64 g (76 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 279 až 280 °C.
Analýza titrací:
Desloratadin-hemisulfát se rozpustí v 80% acetonu a titruje se 0,lN roztokem hydroxidu sodného potenciometricky. Zde je pouze jeden inflexní bod odpovídající protonu na dusíku piperidinu.
Příklad 5
Obecný způsob přípravy solí obecného vzorce I
Desloratadin-disulfát (5,07 g, 10 mmol) se suspenduje v 50 ml dichlormethanu a přidá se 10 ml roztoku 4N hydroxidu sodného. Po intenzivním míchání se roztoky vyěeří. Organická vrstva se separuje, promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Do dichlormethanového roztoku se přidá 10 mmol kyseliny obecného vzorce HX. Produkt se po ochlazení precipituje z roztoku v krystalické formě.
Připraví se následující soli obecného vzorce I:
-5CZ 304694 B6
| n | X | Teplota tání (°C) | pH 1% roztoku | h2o | Výtěžek |
| 1 | c6h5-so3 | 212až214 | 5,6 | 0 | 91 |
| 1 | <jh2-cooh HO-C-COOH ch2-coo | 63 až 114 | 4,5 | 2 | 95 |
| 1 | γΟΟ (jíH-OH CH—OH Óooh | 183 | 4,2 | 2 | 99 |
| 1 | ch3-so3 | 242 až 247 | 5,2 | 0 | 95 |
| 1 | hso4 | 237 až 247 | 3,0 | 0 | 88 |
| 1 | Cl | 271 až 273 | 4,8 | 0 | 77 |
| 1 | £H-COOH CH-COO | 169 až 171 | 5,0 | 0 | 94 |
Příklad 6
Příprava farmaceutického přípravku
Na 100 mg tablety se použijí následující složky (na jednu tabletu):
desloratadin-hemisulfát 5,0 mg (připravený podle příkladu 4) laktóza 47,0 mg kukuřičný škrob 47,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg
Směs prášků se lisuje do tablet ihned po homogenizaci.
Příklad 7
Příprava farmaceutického přípravku
Na 100 mg tablety se použijí následující složky (na jednu tabletu):
desloratadin-hemisulfát 5,0 mg (připravený podle příkladu 4) laktóza 25,0 mg kukuřičný škrob 69,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg
-6CZ 304694 B6
Směs prášků se lisuje do tablet ihned po homogenizaci.
Příklad 8
Příprava farmaceutického přípravku
Na 100 mg tablety se použijí následující složky (na jednu tabletu):
desloratadin-hemisulfát 5,0 mg (připravený podle příkladu 4) laktóza 69,0 mg kukuřičný škrob 25,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg
Směs prášků se lisuje do tablet ihned po homogenizaci.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Desloratadin hemisulfát obecného vzorce I (I) kde X znamená hydrogensulfátovou skupinu a n je 2.
- 2. Způsob syntézy solí desloratadinu obecného vzorce II (Π), kde X znamená kyselý zbytek s hodnotou pK <3,5, vyznačující se tím, že loratadin obecného vzorce III-7 CZ 304694 B6 mající chemický název 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-5//benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ň]pyridin, reaguje s koncentrovanou minerální kyselinou.
- 3. Způsob syntézy desloratadin hemisulfátu obecného vzorce I (I), kde X znamená hydrogensulfátovou skupinu a n je 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci soli desloratadinu obecného vzorce II, jak byla definována v nároku 2, a kde X znamená hydrogensulfátovou skupinu, nebo jejího vodného roztoku s roztokem báze k upravení pH na 6,5 až 7 a následnou izolaci produktu.
- 4. Antialergická farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 99,9 % desloratadin hemisulfátu jako účinnou složku a 0,1 až 99,9 % farmaceuticky přijatelných nosičů a aditiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004701A HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031321A3 CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ304694B6 true CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
Family
ID=89978790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1321A CZ304694B6 (cs) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | Soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196195B2 (cs) |
| EP (1) | EP1347965B1 (cs) |
| JP (1) | JP4427249B2 (cs) |
| CN (1) | CN1199968C (cs) |
| AT (1) | ATE316525T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002218422A1 (cs) |
| CA (1) | CA2425422C (cs) |
| CY (1) | CY1105595T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304694B6 (cs) |
| DE (1) | DE60116902T2 (cs) |
| DK (1) | DK1347965T3 (cs) |
| ES (1) | ES2257467T3 (cs) |
| HU (1) | HU226998B1 (cs) |
| NO (1) | NO325155B1 (cs) |
| PL (1) | PL206973B1 (cs) |
| RU (1) | RU2285001C2 (cs) |
| SK (1) | SK285715B6 (cs) |
| UA (1) | UA74858C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002042290A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003086275A2 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
| RU2005106205A (ru) | 2002-08-05 | 2005-12-10 | Сандоз АГ (CH) | Новая соль и полиморфные модификации деслоратадина гемифумарата |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| PL381813A1 (pl) * | 2004-07-07 | 2007-07-23 | Egis Gyogyszergyar Nyrt. | Nowy pseudopolimorf desloratadiny utworzony z dwutlenkiem węgla |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| MX2022005102A (es) * | 2019-10-31 | 2022-05-30 | Jd Bioscience Inc | Compuesto triciclico y uso farmaceutico del mismo. |
| CN115785065A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233A (en) * | 1980-06-19 | 1981-08-04 | Schering Corporation | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridines |
| EP0152897A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-28 | Schering Corporation | 8-Chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridine and its salts, processes for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0208855B1 (en) * | 1985-05-13 | 1991-03-06 | Schering Corporation | process for preparing piperidylidene dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing useful pharmaceutical compositions |
| SI0656348T1 (en) * | 1993-12-03 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aceric acid derivatives as medicaments |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
2000
- 2000-11-23 HU HU0004701A patent/HU226998B1/hu unknown
-
2001
- 2001-11-14 JP JP2002544424A patent/JP4427249B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 RU RU2003118425/04A patent/RU2285001C2/ru active
- 2001-11-14 CZ CZ2003-1321A patent/CZ304694B6/cs unknown
- 2001-11-14 AT AT01997485T patent/ATE316525T1/de active
- 2001-11-14 CN CNB018193382A patent/CN1199968C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 CA CA002425422A patent/CA2425422C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 US US10/432,387 patent/US7196195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DK DK01997485T patent/DK1347965T3/da active
- 2001-11-14 ES ES01997485T patent/ES2257467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DE DE60116902T patent/DE60116902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AU AU2002218422A patent/AU2002218422A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 SK SK566-2003A patent/SK285715B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 PL PL362126A patent/PL206973B1/pl unknown
- 2001-11-14 WO PCT/HU2001/000111 patent/WO2002042290A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-14 UA UA2003065756A patent/UA74858C2/uk unknown
- 2001-11-14 EP EP01997485A patent/EP1347965B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-22 NO NO20032314A patent/NO325155B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-29 CY CY20061100435T patent/CY1105595T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233A (en) * | 1980-06-19 | 1981-08-04 | Schering Corporation | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridines |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| EP0152897A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-28 | Schering Corporation | 8-Chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridine and its salts, processes for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7196195B2 (en) | 2007-03-27 |
| SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| EP1347965A1 (en) | 2003-10-01 |
| DE60116902D1 (de) | 2006-04-13 |
| NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| DE60116902T2 (de) | 2006-08-24 |
| AU2002218422A1 (en) | 2002-06-03 |
| NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| US20050203116A1 (en) | 2005-09-15 |
| NO325155B1 (no) | 2008-02-11 |
| PL362126A1 (en) | 2004-10-18 |
| HU0004701D0 (cs) | 2001-02-28 |
| JP4427249B2 (ja) | 2010-03-03 |
| UA74858C2 (en) | 2006-02-15 |
| CY1105595T1 (el) | 2010-07-28 |
| PL206973B1 (pl) | 2010-10-29 |
| SK285715B6 (sk) | 2007-06-07 |
| CN1199968C (zh) | 2005-05-04 |
| EP1347965B1 (en) | 2006-01-25 |
| JP2004514675A (ja) | 2004-05-20 |
| ATE316525T1 (de) | 2006-02-15 |
| CA2425422A1 (en) | 2002-05-30 |
| CA2425422C (en) | 2009-11-10 |
| HU226998B1 (en) | 2010-04-28 |
| ES2257467T3 (es) | 2006-08-01 |
| DK1347965T3 (da) | 2006-06-06 |
| CN1476443A (zh) | 2004-02-18 |
| WO2002042290A1 (en) | 2002-05-30 |
| RU2285001C2 (ru) | 2006-10-10 |
| HUP0004701A2 (hu) | 2002-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS277611B6 (en) | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| CZ304694B6 (cs) | Soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující | |
| NO863790L (no) | Kinolinderivater. | |
| CS226021B2 (en) | Method of presparing piperidine propylderivatives | |
| US20090209764A1 (en) | Process for Preparation of 4-amino-1-isobutyl-1H-Imidazo[4,5-C]-quinoline (Imiquimod) | |
| US20060100435A1 (en) | Process for the production of desloratadine | |
| EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| EP0233760B1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| BG109814A (bg) | Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид | |
| US5166354A (en) | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPS6330917B2 (cs) | ||
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US3549756A (en) | Antitrichomonal compositions containing 1-substituted - 2 - morpholinyl or thiamorpholinyl-5-nitroimidazoles | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives | |
| IE58031B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| IL25525A (en) | 1,2,8,9-tetraazaphenalenes and their preparation | |
| HU185087B (en) | Process for producing pyrazolo-benzodiazepines |