PL206973B1 - Hemisiarczan desloratadyny, sposób wytwarzania soli desloratadyny i przeciwalergiczny środek farmaceutyczny - Google Patents
Hemisiarczan desloratadyny, sposób wytwarzania soli desloratadyny i przeciwalergiczny środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL206973B1 PL206973B1 PL362126A PL36212601A PL206973B1 PL 206973 B1 PL206973 B1 PL 206973B1 PL 362126 A PL362126 A PL 362126A PL 36212601 A PL36212601 A PL 36212601A PL 206973 B1 PL206973 B1 PL 206973B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- desloratadine
- formula
- hemisulfate
- salts
- synthesis
- Prior art date
Links
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical class C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical group OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical group OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 26
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1-ethoxycarbonyl-4-piperidylidene Chemical group 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 2
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical group [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy hemisiarczanu desloratadyny, sposobu wytwarzania soli desloratadyny i przeciwalergicznego ś rodka farmaceutycznego zawierają cego taką sól.
Wiadomo, że desloratadyna (o nazwie chemicznej: 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna) jest czynnym metabolitem korzystnej przeciwalergicznej substancji lekowej, loratadyny. Zgodnie z literaturą, desloratadyna jest 2,5-4 razy bardziej aktywna po podaniu doustnie niż loratydyna, a działanie przeciwhistaminowe trwa przez 24 godziny (Arzneim. Forsch./Drug Res. 50 (I), nr 4 (345-352) 2000).
Wiadomo z węgierskiego opisu patentowego nr 194864, że desloratadynę w postaci zasady można otrzymać z loratadyny (o nazwie chemicznej: 8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna) dwoma sposobami. Są to następujące sposoby:
a) Z 8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny (loratadyny) usuwa się grupę etoksykarbonylową przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia z użyciem wodno/etanolowego roztworu wodorotlenku sodu przez 24 godziny, po czym wyodrębnia się octan desloratadyny po zobojętnieniu roztworu kwasem octowym. Ten surowy produkt dalej oczyszcza się; octan desloratadyny - zgodnie z literaturą - otrzymuje się z 70% wydajnością po rekrystalizacji z mieszaniny benzen-heksan. Desloratadynę w postaci zasady wytwarza się poprzez podziałanie na octan desloratadyny zasadą i oczyszcza się poprzez rekrystalizację z heksanu.
b) 8-Chloro-6,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę poddaje się odmetylowaniu w dwóch etapach: najpierw wytwarza się pochodną 1-cyjanową z użyciem bromocyjanu i związek ten hydrolizuje się z użyciem stężonego roztworu kwasu chlorowodorowego w kwasie octowym przez 20 godzin, a następnie po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość zobojętnia się roztworem wodorotlenku amonu, z wytworzeniem desloratadyny o temperaturze topnienia 149-151°C.
W powyższym wę gierskim opisie patentowym wspomniano, ż e z desloratadyny moż na wytwarzać sole z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów: kwasu chlorowodorowego, metanosulfonowego, siarkowego, octowego, maleinowego, fumarowego, fosforowego, ale nie podano receptury, danych fizycznych i fizykochemicznych oraz sposobu ich wytwarzania, z wyjątkiem powyższego octanu.
Powyżej wspomniane sposoby wytwarzania desloratadyny mają kilka wad. Podczas realizacji sposobu a) zachodzi znaczny rozkład, zatem, w produkcie końcowym znajdują się różne zanieczyszczenia. Desloratadynę w postaci zasady o wymaganej czystości można otrzymać poprzez rekrystalizację, ale ten sposób można prowadzić tylko ze znaczną stratą substancji. Podczas formułowania substancji czynnej poważną wadą z technologicznego punktu widzenia jest to, że desloratadyna w postaci zasady jest nierozpuszczalna w wodzie.
Sposób b) jest niekorzystny sam w sobie, z powodu stosowania trującego reagenta, bromocyjanu i trującego bromku metylu powstającego w dwuetapowej reakcji. Z innej strony, desloratadyna w postaci zasady otrzymana drugim sposobem ma te same wady jak otrzymana sposobem a).
W badaniach nieoczekiwanie odkryto, ż e sole addycyjne desloratadyny z kwasem, o wzorze I
w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, albo resztę kwasową , n oznacza 1 lub 2, można otrzymać poprzez potraktowanie/ogrzewanie loratadyny w postaci zasady o wzorze III pewnymi kwasami.
PL 206 973 B1
Tak otrzymane sole addycyjne są nowe, a wśród nich hemisiarczan desloratadyny jest szczególnie korzystny, gdyż można go otrzymać w jednym etapie, jako związek o dużej czystości i trwałości. Inne właściwości nowych soli addycyjnych z kwasami są również korzystne, np. ich dobra rozpuszczalność jest korzystna z punktu formułowania leku.
Zatem wynalazek dotyczy hemisiarczanu desloratadyny o wzorze IV
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli desloratadyny o wzorze I
w którym X oznacza ugrupowanie siarczanu, wodorosiarczanu, chlorku, bromku, benzenosulfonianu, metanosulfonianu, cytrynianu lub fumaranu, a n oznacza 1 lub 2, który charakteryzuje się tym, że na sól addycyjną z kwasem o wzorze II
PL 206 973 B1 w którym X oznacza ugrupowanie siarczanu, wodorosiarczanu, chlorku, bromku, benzenosulfonianu, metanosulfonianu, cytrynianu lub fumaranu, albo na jej wodny roztwór, działa się roztworem zasady w celu doprowadzenia wartości pH do 6,5-7 i wyodrębnia się produkt.
Ponadto wynalazek dotyczy przeciwalergicznego środka farmaceutycznego, który cechuje się tym, że zawiera 0,1-99,9% hemisiarczanu desloratadyny o wzorze IV jako substancji czynnej oraz 0,1-99,9% farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub dodatków.
Szczegółowy opis sposobu:
Loratadynę ogrzewa się ze stężonymi kwasami mineralnymi, wskutek czego uretan ulega hydrolizie w kilka godzin, a sól desloratadyny utworzoną z dwoma molami kwasu (patrz wzór II, w którym X ma wyżej podane znaczenie) można wyodrębnić z dobrą wydajnością .
Zgodnie z korzystnym sposobem realizacji loratadynę ogrzewa się z 60 - 80% wag. roztworem kwasu siarkowego w 110-120°C; w takich warunkach hydroliza uretanu trwa 3-6 godzin. Disiarczan desloratadyny można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej z dobrą wydajnością (80-95%).
Zgodnie z innym korzystnym sposobem realizacji loratadynę ogrzewa się ze stężonym kwasem chlorowodorowym w 115°C; w takich warunkach hydroliza uretanu trwa 6 godzin, a dichlorowodorek desloratadyny można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej z wysoką wydajnością (90-95%).
Zgodnie z kolejnym sposobem realizacji loratadynę ogrzewa się z 48% roztworem bromowodoru w 110°C. W tych warunkach uretan hydrolizuje w ciągu 6 godzin, a dibromowodorek desloratadyny można wyodrębnić z wysoką wydajnością (> 95%).
Podwójną sól desloratadyny można wyodrębnić nie tylko z dobrą wydajnością, ale również jako związek o dobrej czystości.
Zgodnie z wynalazkiem podwójne sole desloratadyny można przeprowadzić w proste sole z uż yciem mocnej zasady.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie hemisiarczanu desloratadyny z disiarczanu desloratadyny w wyniku dodania mocnej zasady, np. 25% roztworu wodorotlenku tetrametyloamoniowego, w celu doprowadzenia wartoś ci pH do 6,8 i wyodrębnienie hemisiarczanu desloratadyny.
Nowy hemisiarczan desloratadyny według wynalazku może być substancją czynną nowego, antagonisty H1, środka farmaceutycznego, nie powodującego uspokojenia polekowego.
Substancją wyjściową związków według wynalazku jest loratadyna (o nazwie chemicznej: 8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta-[1,2-b]pirydyna). Wytwarzanie loratadyny opisano szczegółowo w opisie patentowym US nr 4282233 (równoważny z wę gierskim opisem patentowym nr 186774).
Wynalazek ilustrują następujące nieograniczające przykłady:
P r z y k ł a d 1
Disiarczan desloratadyny
Mieszaninę 19,5 g (50 mmoli) loratadyny i 40 g 72% wag. kwasu siarkowego mieszano w 115°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 100 ml metanolu, następnie mieszaninę ochłodzono do 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny. Wytrącony krystaliczny produkt odsączono i przemyto zimnym metanolem. Po wysuszeniu otrzymano 20,95 g (84%) związku tytułowego. T.t.: 244-246°C.
Na podstawie pomiarów metodą HPLC czystość produktu wynosi > 99,5%.
Oznaczanie poprzez miareczkowanie:
Disiarczan desloratadyny rozpuszczono w 80% acetonie i zmiareczkowano 0,1 N roztworem wodorotlenku sodu metodą potencjometryczną. Krzywa miareczkowania ma dwa punkty przegięcia; dwa aniony wodorosiarczanowe i proton przy atomie azotu pirydyny są miareczkowane do pierwszego punktu przegięcia, a proton przy atomie azotu piperydyny jest miareczkowany pomiędzy dwoma punktami przegięcia. Stosunek dwóch pól wynosi 3/1.
P r z y k ł a d 2
Dichlorowodorek desloratadyny
Mieszaninę 5,0 g (13 mmoli) loratadyny (w postaci stałej) i 50 ml stężonego kwasu chlorowodorowego mieszano w 115°C przez 6 godzin. Nadmiar kwasu chlorowodorowego odparowano, a pozostałość krystalizowano z 30 ml acetonu. Zawiesinę substancji krystalicznej mieszano w 0°C przez 5 godzin, przesączono i osad przemyto acetonem, w wyniku czego otrzymano 4,7 g (94%) związku tytułowego. T.t.: 210-220°C.
PL 206 973 B1
P r z y k ł a d 3
Dibromowodorek desloratadyny
Mieszaninę 3,83 g (10 mmoli) loratadyny i 30 ml 48% bromowodoru mieszano w 115°C przez 6 godzin. Nadmiar bromowodoru odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 20 ml ciepłego etanolu. Związek tytułowy wytrącił się w postaci krystalicznej po ochłodzeniu. Zawiesinę substancji krystalicznej mieszano w 0°C przez 3 godziny, przesączono i osad przemyto zimnym etanolem, w wyniku czego otrzymano 4,7 g (99%) związku tytułowego. T.t.: 247-250°C.
P r z y k ł a d 4
Hemisiarczan desloratadyny
3,04 g (6 mmoli) Disiarczanu desloratadyny (otrzymanego zgodnie ze sposobem z przykładu 1) rozpuszczono w mieszaninie 5 ml wody i 2 ml etanolu, następnie ochłodzono do 0°C i wartość pH doprowadzono do 6,8 przez dodanie 25% roztworu wodorotlenku tetrametyloamoniowego. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość mieszano z 50 ml etanolu w 0°C przez 5 godzin, odsączono i przemyto zimnym etanolem, w wyniku czego otrzymano 1,64 g (76%) związku tytułowego. T.t.: 279-280°C.
Oznaczanie poprzez miareczkowanie:
Hemisiarczan desloratadyny rozpuszczono w 80% acetonie i miareczkowano 0,1N roztworem wodorotlenku sodu metodą potencjometryczną. Zaobserwowano tylko jeden punkt przegięcia, który odpowiadał protonowi przy atomie azotu piperydyny.
P r z y k ł a d 5
Ogólny sposób wytwarzania soli o wzorze I
5,07 g (10 mmoli) Disiarczanu desloratadyny przeprowadzono w zawiesinę w 50 ml dichlorometanu i dodano 10 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu. Po intensywnym mieszaniu roztwór stał się klarowny. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Do roztworu dichlorometanu dodano 10 mmoli kwasu o wzorze HX. Produkt wytrą cił się z roztworu w postaci krystalicznej po ochł odzeniu.
Wytworzono następujące sole o wzorze I:
| n | X | T.t. (°C) | pH 1% roztworu | H2O | Wydajność (%) |
| 1 | C6H5-SO3 | 212-214 | 5,6 | 0 | 91 |
| 1 | CH,—COOH 1 2 HO—C-COOH 1 ch2—coo | 63-114 | 4,5 | 2 | 95 |
| n | X | T.t. (°C) | pH 1% roztworu | H2O | Wydajność (%) |
| 1 | coo 1 CH-OH 1 CH—OH 1 COOH | 183 | 4,2 | 2 | 99 |
| 1 | CH3-SO3 | 242-247 | 5,2 | 0 | 95 |
| 1 | HSO4 | 237-247 | 3,0 | 0 | 88 |
| 1 | Cl | 271-273 | 4,8 | 0 | 77 |
| 1 | CH-COOH 11 CH-COO | 169-171 | 5,0 | 0 | 94 |
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie środka farmaceutycznego
Do otrzymania tabletek 100 mg wymagane są następujące składniki (na jedną tabletkę): hemisiarczan desloratadyny 5,0 mg (wytworzony zgodnie ze sposobem z przykładu 4) laktoza 47,0 mg
PL 206 973 B1 skrobia kukurydziana 47,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg
Mieszaninę proszków sprasowano w tabletki bezpośrednio po homogenizacji.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie środka farmaceutycznego
Do otrzymania tabletek 100 mg wymagane są następujące składniki (na jedną tabletkę):
hemisiarczan desloratadyny 5,0 mg (wytworzony zgodnie ze sposobem z przykładu 4) laktoza 25,0 mg skrobia kukurydziana 69,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg
Mieszaninę proszków sprasowano w tabletki bezpośrednio po homogenizacji.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie środka farmaceutycznego
Do otrzymania tabletek 100 mg wymagane są następujące składniki (na jedną tabletkę):
hemisiarczan desloratadyny 5,0 mg (wytworzony zgodnie ze sposobem z przykładu 4) laktoza 69,0 mg skrobia kukurydziana 25,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg
Mieszaninę proszków sprasowano w tabletki bezpośrednio po homogenizacji.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Hemisiarczan desloratadyny o wzorze IV
- 2. Sposób wytwarzania soli desloratadyny o wzorze IPL 206 973 B1 w którym X oznacza ugrupowanie siarczanu, wodorosiarczanu, chlorku, bromku, benzenosulfonianu, metanosulfonianu, cytrynianu lub fumaranu, a n oznacza 1 lub 2, znamienny tym, że na sól addycyjną z kwasem o wzorze II w którym X oznacza ugrupowanie siarczanu, wodorosiarczanu, chlorku, bromku, benzenosulfonianu, metanosulfonianu, cytrynianu lub fumaranu, albo na jej wodny roztwór działa się roztworem zasady w celu doprowadzenia wartości pH do 6,5-7 i wyodrębnia się produkt.
- 3. Przeciwalergiczny środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera 0,1-99,9% hemisiarczanu desloratadyny o wzorze IV jako substancji czynnej oraz 0,1-99,9% farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub dodatków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004701A HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| PCT/HU2001/000111 WO2002042290A1 (en) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362126A1 PL362126A1 (pl) | 2004-10-18 |
| PL206973B1 true PL206973B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=89978790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362126A PL206973B1 (pl) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | Hemisiarczan desloratadyny, sposób wytwarzania soli desloratadyny i przeciwalergiczny środek farmaceutyczny |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196195B2 (pl) |
| EP (1) | EP1347965B1 (pl) |
| JP (1) | JP4427249B2 (pl) |
| CN (1) | CN1199968C (pl) |
| AT (1) | ATE316525T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002218422A1 (pl) |
| CA (1) | CA2425422C (pl) |
| CY (1) | CY1105595T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304694B6 (pl) |
| DE (1) | DE60116902T2 (pl) |
| DK (1) | DK1347965T3 (pl) |
| ES (1) | ES2257467T3 (pl) |
| HU (1) | HU226998B1 (pl) |
| NO (1) | NO325155B1 (pl) |
| PL (1) | PL206973B1 (pl) |
| RU (1) | RU2285001C2 (pl) |
| SK (1) | SK285715B6 (pl) |
| UA (1) | UA74858C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002042290A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7678908B2 (en) | 2002-04-15 | 2010-03-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing desaloratadine |
| JP2005539010A (ja) | 2002-08-05 | 2005-12-22 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | デスロラタジンヘミフマレートの新規な塩及び多形体 |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| EA011894B1 (ru) * | 2004-07-07 | 2009-06-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Нирт. | Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| MX2022005102A (es) * | 2019-10-31 | 2022-05-30 | Jd Bioscience Inc | Compuesto triciclico y uso farmaceutico del mismo. |
| CN115785065A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| AU570306B2 (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-10 | Schering Corporation | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts. |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| EP0656348B1 (de) * | 1993-12-03 | 2000-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Essigsäurederivate als Arzneimittel |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
2000
- 2000-11-23 HU HU0004701A patent/HU226998B1/hu unknown
-
2001
- 2001-11-14 CZ CZ2003-1321A patent/CZ304694B6/cs unknown
- 2001-11-14 JP JP2002544424A patent/JP4427249B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DE DE60116902T patent/DE60116902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 RU RU2003118425/04A patent/RU2285001C2/ru active
- 2001-11-14 AU AU2002218422A patent/AU2002218422A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 US US10/432,387 patent/US7196195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 EP EP01997485A patent/EP1347965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AT AT01997485T patent/ATE316525T1/de active
- 2001-11-14 UA UA2003065756A patent/UA74858C2/uk unknown
- 2001-11-14 ES ES01997485T patent/ES2257467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DK DK01997485T patent/DK1347965T3/da active
- 2001-11-14 CN CNB018193382A patent/CN1199968C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 SK SK566-2003A patent/SK285715B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 WO PCT/HU2001/000111 patent/WO2002042290A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-14 PL PL362126A patent/PL206973B1/pl unknown
- 2001-11-14 CA CA002425422A patent/CA2425422C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-22 NO NO20032314A patent/NO325155B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-29 CY CY20061100435T patent/CY1105595T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU226998B1 (en) | 2010-04-28 |
| DE60116902D1 (de) | 2006-04-13 |
| EP1347965B1 (en) | 2006-01-25 |
| HUP0004701A2 (hu) | 2002-11-28 |
| WO2002042290A1 (en) | 2002-05-30 |
| CN1199968C (zh) | 2005-05-04 |
| CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| EP1347965A1 (en) | 2003-10-01 |
| SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| NO325155B1 (no) | 2008-02-11 |
| CA2425422A1 (en) | 2002-05-30 |
| RU2285001C2 (ru) | 2006-10-10 |
| NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| UA74858C2 (en) | 2006-02-15 |
| ES2257467T3 (es) | 2006-08-01 |
| CN1476443A (zh) | 2004-02-18 |
| JP4427249B2 (ja) | 2010-03-03 |
| CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
| PL362126A1 (pl) | 2004-10-18 |
| HU0004701D0 (pl) | 2001-02-28 |
| JP2004514675A (ja) | 2004-05-20 |
| US20050203116A1 (en) | 2005-09-15 |
| CY1105595T1 (el) | 2010-07-28 |
| ATE316525T1 (de) | 2006-02-15 |
| AU2002218422A1 (en) | 2002-06-03 |
| NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| SK285715B6 (sk) | 2007-06-07 |
| DE60116902T2 (de) | 2006-08-24 |
| CA2425422C (en) | 2009-11-10 |
| US7196195B2 (en) | 2007-03-27 |
| DK1347965T3 (da) | 2006-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189666B1 (pl) | Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny | |
| WO2016178150A1 (en) | Novel polymorphs of axitinib | |
| US10870654B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same | |
| PL206973B1 (pl) | Hemisiarczan desloratadyny, sposób wytwarzania soli desloratadyny i przeciwalergiczny środek farmaceutyczny | |
| EP1607394B1 (en) | Water-soluble thalidomine derivatives | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| JP2002526498A (ja) | ナフチリジンカルボン酸誘導体（メタンスルホネート・セスキ水和物）の製法 | |
| US5037830A (en) | Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| BG109814A (bg) | Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100453379B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| CA3219303A1 (en) | Crystalline form of tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| JP2022514782A (ja) | 化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用 | |
| KR100632697B1 (ko) | 암로디핀 니코티네이트 결정성 2수화물의 제조방법 | |
| KR20200068667A (ko) | 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염 | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| PL150455B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 8a-acyloaminoergoliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |