PL150455B1 - Sposób wytwarzania nowej 8a-acyloaminoergoliny - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY 150 45

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr —---Zgłoszono: 86 01 10 (P. 257436)

Int. Cl.⁵ C07D 457/12

Pierwszeństwo--CZY - t L N i A

Ujęciu Pcp?n’^-'

Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 01

Opis patentowy opublikowano: 1990 08 31

Twórca wynalazku:--Uprawniony z patentu tymczasowego: Sandoz A. G.,

Bazylea (Szwajcaria)

Sposób wytwarzania nowej 8a-acyloaminoergoliny

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 8cr-acyloaminoergoliny o korzystnych właściwościach biologicznych.

W szczególności przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami.

Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami polega na tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 albo z jego reaktywną pochodną funkcyjną, po czym otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się jako taki albo w postaci soli addycyjnej z kwasami.

Proces według wynalazku można prowadzić zgodnie ze znanymi metodami. Jako reaktywne pochodne funkcyjne związku o wzorze 3 stosuje się np. odpowiednie halogenki acylowe, zwłaszcza chlorki, oraz imidazolidy. Reakcję z halogenkami acylowymi prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina lub zasada Hóniga. Reakcję z imidazolidami (otrzymanymi np. przez reakcję związku o wzorze 3 z Ν,Ν-karbonylodwuimidazolem) prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran lub etanol, np. w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Korzystna jest również kondensacja aminoergoliny z kwasem karboksylowym w obecności bezwodnika kwasu propanofosfonowego.

Związek wyjściowy o wzorze 2 jest znany.

Związek o wzorze 1 można wyodrębniać ze środowiska reakcyjnego jako taki (to jest w postaci wolnej zasady), albo w postaci soli addycyjnych z kwasami, np. w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami są sole z kwasami nieorganicznymi, na przykład chlorowodorki, oraz sole z kwasami organicznymi, np. szczawiany lub maleiniany.

Związek o wzorze 1 wykazuje aktywność farmakologiczną i w związku z tym może być stosowany jako środek farmaceutyczny, np. w lecznictwie.

W szczególności związek o wzorze 1 wykazuje aktywność antagonistyczną w stosunku do apomorfiny, jak to wykazano w teście opisanym przez Janssen i innych, Arzneim.-Forsch. 10, 1003

150 455 (1960). Na przykład związek o wzorze 1 hamuje działanie apomorfiny (10 mg/kg podskórnie) na szczurach w dawkach 0,03-0,32 mg/kg podskórnie.

Ponadto związek o wzorze 1 wykazuje działanie hamujące wydzielanie prolaktyny (PRL) jak to wykazano np. przez hamowanie wydzielania prolaktyny na szczurach metodą opisaną przez Flóckinger i innych. Experientia 34, 1330 (1978). Na przykład związek o wzorze 1 wykazuje aktywność w tym teście w dawkach 0,01-0,1 mg/kg podskórnie.

Jak wiadomo, działanie inhibitorów wydzielania PRL, wykazano w wyżej opisanych testach, wskazuje również na aktywność agonistyczną w stosunku do dopaminy.

Ze względu na aktywność antagonistyczną w stosunku do apomorfiny związek o wzorze 1 nadaje się do stosowania jako środek neuroleptyczny, na przykład do leczenia schizofrenii.

Ze względu na działanie hamujące wydzielania PRL związek o wzorze 1 nadaje się do stosowania jako inhibitor wydzielania PRL, na przykład do leczenia stanów lub schorzeń, w których wskazana jest redukcja poziomu prolaktyny, np. do leczenia zależnych od prolaktyny zaburzeń miesiączkowych, włącznie z brakiem miesiączki, do hamowania laktacji, włącznie z laktacją poporodową i laktacją chorobową, jak również do leczenia hyperprolaktynemicznego hypogonadyzmu u osobników męskich i żeńskich oraz prolaktynomów. Ponadto ze względu na towarzyszącą aktywność agonistyczną w stosunku do dopaminy związek o wzorze 1 nadaje się również do stosowania jako środek agonistyczny w stosunku do dopaminy, np. do leczenia choroby Parkinsona.

Dla powyższych zastosowań dawka dzienna wynosi około 1-40 mg związku w przypadku działania antagonistycznego w stosunku do apomorfiny albo około 01,-10 mg w przypadku działania hamującego wydzielania PRL, przy czym korzystnie podaje się ją w dawkach cząstkowych 2-4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu.

Związek o wzorze 1 można podawać w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Sole takie wytwarza się w znany sposób i wykazują one ten sam poziom aktywności, co wolna zasada.

Następujący przykład ilustruje wynalazek.

Przykład . 2,6-dwumetylo-8a-piwaloiloamino-9,10-dwudehydroergolina.

Do zawiesiny 3,38 g 8ff-amino-2,6-dwumetylo-9,10-dwudehydroergoliny w 60 ml CH2CI2 i

3,7 ml trójetyloaminy wkrapla się w temperaturze 0-5°C (kąpiel lodowa) roztwór 1,8 ml chlorku piwaloilu w 15 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zadaje nasyconym roztworem K2CO3. Warstwę organiczną suszy się (Na2SC>4) i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, stosując CH2Cl2/CHsOH/97:3/. Po krystalizacji z eteru otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 155°C (spiekanie przy 150°C).

Substancję wyjściową otrzymuje się w sposób następujący:

a) ester metylowy kwasu 2-metylo-lizergowego. Do zawiesiny 25 g kwasu 2-metylo-lizergowego w 500 ml CH3OH dodaje się 253 ml 3,5 N HCI/CH3OH. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin, po czym rozcieńcza 500 ml CH3OH i miesza w ciągu 2 dni. Mieszaninę odparowuje się i rozdziela pomiędzy octan etylu i 5% roztwór K2CO3. Po wysuszeniu i odparowaniu tytułowy związek otrzymuje się w postaci kryształów, które następnie rozciera się z eterem/heksanem (1:1), uzyskując produkt o temperaturze topnienia 154°C (spiekanie od 150°C).

b) hydrazyd kwasu 2-metylo-izolizergowego. 15,9g chlorowodorku hydrazyny i 18,4 ml wodzianu hydrazyny wprowadza się, mieszając, do 22,5 g produktu z etapu a) w 20 ml n-propanolu, a otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Mieszaninę zatęża się, traktuje 500 ml wody, sączy i przemywa wodą (frakcja A). Ług macierzysty ekstrahuje się octanem etylu, a ekstrakt odparowuje. Do pozostałości w ilości 7,5 g dodaje się 100 ml n-propanolu i 20 ml trójetyloaminy i mieszaninę miesza i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Przebieg reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po upływie około 15 godzin, gdy cały produkt β uległ konwersji do produktu 8a, dodaje się wodę i mieszaninę sączy. Placek filtracyjny łączy się z frakcją A i przekrystalizowuje dwukrotnie z gorącego etanolu, uzyskując związek tytułowy o temperaturze topnienia 235-240°C, który jest izomerem a według NMR.

150 455

c) 8a-amino-2,6-dwumetylo-9,10-dwudehydro-ergolina. l,4g azotynu sodu w 5ml wody wkrapla się w ciągu 10 minut, chłodząc lodem i mieszając, do 6,8 g produktu z etapu b) w 200 ml 0,2 N HCl. Mieszaninę reakcyjną miesza się, chłodząc lodem, w ciągu 15 minut i wkrapla w atmosferze azotu do 100 ml wrzącego pod chłodnicą zwrotną 0,4 N HCl w ciągu 15 minut. Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 10 minut. Następnie mieszaninę chłodzi się, alkalizuje za pomocą nasyconego roztworu K2CO3 i ekstrahuje w przybliżeniu 7 razy za pomocą CH2d2/CH3OH/9:l/, przy czym czarna pozostałość zostaje w fazie wodnej. Fazę organiczną suszy się (Na2SC>4), odparowuje, a pozostałą piankowatą substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym, stosując CH2CI2W /CH30H/NH3/80:20:0,7/ i otrzymuje związek tytułowy w postaci brunatnej żywicy (czysty związek 8a według NMR).

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowej 8a-acyloaminoergoliny o wzorze 1 albo jej soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 albo jego reaktywną pochodną funkcyjną, po czym otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się jako taki albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.

   (CH₃ )₃ C - COOH

   Wzór 3

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 1500 zł