Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe allilowa, cykloalkilowa, heksahydrobenzylowa, fenylowa, fenyloety^lowa lub benzylowa, przy czym pierscien benzylowy moze byc podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, 1—3 grupami metoksyilowymi, grupa trójfluorometylowa lub alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru.Nowe zwiazki oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sale addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, wykazuja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne, w szczególnosci posiadaja dzialanie obni¬ zajace cisnienie krwi, uspokajajace, usmierzajace kaszel i/lub przeciwzapaleniowe, przy czym w za¬ leznosci od ich podstawników odznaczaja sie takim lub innym dzialaniem.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez reakcje azepinonu-(4) o wzorze ogólnym 2, w 'którym Rj ma wyzej podane znaczenie, z dwusiarczkiem formamidyny o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i Y" oznacza anion nieorganicznego lub organicznego kwasu.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w polarnym roz¬ puszczalniku, np. kwasie octowym lodowatym, sku¬ tecznie w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w znany 'Sposób w ich fizjologicznie, dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymii lub organicznymi kwasami. Jako. kwasy nadaja sie: 'kwas solny, bro- mowodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, burszty¬ nowy, cytrynowy, adypinowy ,embonowy, fumarowy lub maleinowy.. Stosowane jako produkty wyjsciowe azepinony-(4) o wzorze ogólnym 2 sa czesciowo znane z literatury (Ak. Yokpo i inn. Buli. Chem. Soc. Japan 29, 631 /1959/).. Dotychczas nieopisane podstawione w polo¬ zeniu 1 azepinony-(4) o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie ,za pomoca reakcji kondensacji Dieckmann'a (Or¬ ganie Reactions, tom 15,1—203) z estrów etylowych kwasów N-podstawionych-N- (2etoksy-karbonylo- etylo)-4-aminomalslowych; przy czym jako srodek kondensujacy stosuje sie zwlaszcza III-rzed. buta- nolan potasu lub wodorek sodowy i nastepnie zmy- dlenia i odkarboksyilowania otrzymanej jako produkt posredni mieszaniny estrów etylowych kwasu 1-pod- stawionego-heksahydro-4H-azepinono- (4)-3 wzgle- dnie-5-karboiksylowego w obecnosci kwasu. Pasmo IR grupy karbonylowej tych zwiazków znajduje sie przy 1695—'1700 cm-1 (chlorek metylenu), a ich soli przy 1720 cm-1 (KBr).Jak juz wspomniano nowe pochodne azepiny o wzorze ogólnym 1 d ich sole addycyjne z kwasami wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, przy czym w zaleznosci od ich podstawników dziala¬ ja oonizajaco na cisnienie krwi, uspokajajaco, usmie- 92 45892 458 r 3 rzajaco na kaszel .i/luib przeciwzapaleniowo, a ponad to posiadaja mala toksycznosc.Tak wiec zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa, allilowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa i R8 oznacza atom 5 wodoru, wykazuja w szczególnosci silne dzialanie obn"zajace cisnienie krwi. Godnym uwagi jest przy tym, ze wyzej wymienione zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe aralkilowa, nie wykazuja zupelnie pocza- io tkowego wzrostu cisnienia krwi i posiadaja tylko slabe dzialanie sedatywne.Badania na cisnienie krwi przeprowadzono na kotach poddanych narkozie a-D-(+)-glukochloralo- zo-uretanowej. Szczególnie dobre dzialanie obniza- 15 jace cisnienia krwi wykazywaly nastepujace zwiazki: 2-amLno-6-benzylo-4,5,7,8-tetraihydro-6H-tiazolo[5,4- -d]-azepina, 2-amino-6-(p-chlorobenzyflo)-4,5,7,8-tetrahydro^6H- -tiazolo[5,4-d}aEepina, 20 2-amino-6-(m^bromobenzylo)-4,5i7,8^tetrahydro-BH- -tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-(p-trójfluorometylobenzy1lo)-4,5,7,8-tetra- hydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6- (m-trójfluorometylobenzylo)-4,5,7,8-tetra- 25 hydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-(p-fluorobenzyilo)-4,*5,7,8-tetra'hydro-6H- -tiazoilo[5,4-d]azepina.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a Ri oznacza grupe alkilowa lub alli- 30 Iowa wykazuja w szczególnosci daialanie przeciw- zapaleniowe i usmierzajace kaszel, a zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R4 i R2 oznaczaja grupe alkilowa, odznaczaja sie zwlaszcza dzialaniem seda- tywnym. 35 Podczas badan prowadzonych nad aktywnoscia usmierzajaca kaszel metoda Engeilhon^a i Pusch- mann'a (Arzneimittelforschung 13, 474 /1963/) szcze¬ gólnie dobre dzialanie wykazuja nastepujace zwiazki: 40 2-amino-6-butylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4- r -d]-azepina, 2-amino-6-allilo-4,5,7,8Htetraihydro-6H-tiazolo[5,4-d]- -azepina, y W badaniach na dzialanie sedatywne metoda 45 Friebera i inn. (Arzneimittelforschung 9, 126 /1959/) szczególnie dobra aktywnosc wykazuja nastepujace zwiazki: • 2-amino-6-etylo-4,5,7,8-'tetrahydro-OH-tiazoilo[5,4^d]- -azepina, 50 2-amino-6Hizopropy [5,4-d]azepina.Przeciwzapaleniowe dzialanie nowych zwiazków badano jako dzialanie przeciwwysiekowe wobec obrzeków karagenowych na tylnych lapach szczu- 55 rów metoda Wintera i inn. (Proc. Soc. exper. Biol.Med. 111, 544-h547 /l962/) i wobec obrzeków kaoli¬ nowych .na tylnych lapach szczurów metoda Hille- breohitfa (Arzneimittelforschung 4, 607—614 /1954/).Szczególnie dobre dzialanie przeciwzapaleniowe wy¬ kazuje nastepujaca substancja: 2-amino-6-alHilo-4,5,7,8-pbetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]- -azepina.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac 60 ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, do stosowania farmakologicznego, na zna¬ ne formy preparatów farmaceutycznych. Srednia dawka jednostkowa wynosi dla doroslych 0,2—10 mg, zwlaszcza 0,2—5 mg, a srednia dawka dzienna wy¬ nosi 0,2—20 mg, zwlaszcza 0,2—10 mg.Przyklad. Dwuchilorowodorek 2-amino-6-ben- zylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azeprny Do roztworu 22,0 g (70 mmoli) dwubromowodorku dwusiarczku formamidyny w 100 ml kwasu octo¬ wego lodowatego wkrapla sie w temperaturze 70— 80°C 14,2 g (70 mmoli) l-ibenzylO-heksahydro-4H-aze- pinonu-(4) rozpuszczonego w 50 ml kwasu octowego lodowatego. Po zakonczonym dodawaniu ogrzewa sie jeszcze przez 2 godziny do temperatury 100°C. Na¬ stepnie oddestylowuje sie kwas octowy lodowaty, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Otrzymana z wysuszonych ekstraktów chloroformowych surowa . zasade rozpuszcza sie na goraco w etanolu i zadaje izópropanolowym roztworem kwasu solnego i octa¬ nem etylu. Przy oziebianiu krystalizuje 2,3 g (10% wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowodorek, o tem¬ peraturze topnienia 232°C (rozklad).Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: dwuchlorowodorek 2-amino-6-(4^fluorobenzylo)-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny, Wytwarza sie z chlorowodorku l-i(4-fluorobenzy- loHheksahydro-4H-azepinonu^(4) (temperatura top¬ nienia: 208°C) i dwuohlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 236°C (roz- dklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(4-chlorobenzylo)-4,5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z Chlorowodorku l-i(4-chlorobenzy- lo)qHheksahydro-4H-azepinonu-i(4) (temperatura top¬ nienia: 210°C) i dwuchlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 243°C; Dwuchlorowodorek 2-amino-l6-((3-chlorobenzyao) -4,5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-.(3-chlorobenzy- lo)^heksahydro-4H-azepinonu-<4) (temperatura top¬ nienia: 212°C) i dwuchlorku dwusiarczku formami¬ dyny. Temperatura topnienia: 244°C; Dwurihlorowodorek 2-ammo-6-(3,4-dwuchllorobenzy- lo)-4,5,7,8-tetrahydrcK6H-tiaizolo[5,4-d]azep'Lny Wyitwa»rza sie z* chlorowodorku l-(3,4-«dwuch)loro- benzylo)-heksa!hydro-4H-azepmoinu-i(4) i dwuchloro¬ wodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 246°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(2,6-dwuchlorobenzy- lo) n4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-/(2,6-dwuchloro- benzylo)-fheksahydro-4H-!a)zepinonu-(4) i dwuchUo-ro- wodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 240°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 6j(i2,4-dWuchlordbenzyik) -4,5,7, 8-tetrahydro-:6H-tiazoilo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-^^-^dwuchllor^- benzylo)Hheksahydro-4H-tiazolo[5,4-d]azepiinonuH(4) i dwuchlorowodorku dwusiarczku formamidyny.Temperatura topnienia: i230pC i(rozklad); Dwuchlorowodorek 2-ami:no-6-(4^bromolbenzylo)-4,51 7,8-tetrahydro^6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-j(4-ibromobenzy-92 458 6 lo)-foeksahydro-4H-azepinonu-<(4) i dwuchlorowodor- ku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnie¬ nia : 251°C (rozklad); Dwuchilorowodorek 2-amino-6-i(2-bromobenzylo)-4,5, 7,8-tetrahydro^6H^iazolo[5,4-d]azepiiny 5 Wytwarza sie z chlorowodorku l-(2Hbromobenzy- lo)-heksahydro-4H-azepinoniu-(4) i dwuchlorowodor- ku dwusiarczku formamidyny .Temperatura topnie¬ nia: 233°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(3-bromobenzylo)-4,5f 10 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku M3-bromobenzy- lo)-hekisahydro-4H-azepinonu-t(4) i dwuchlorowodor- ku dwusiarczku formamidyny /Temperatura topnie¬ nia: 255°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(4-metylobenzylo)-4,5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazalo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z bromowodorku l^(4-metylobenzy- lo)-heksahydro-4H-azepinonu-(4) i dwuchilorowodor- ku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnie- 20 nia: 239°C; Dwuchlorowodorek 2-amino^6H(i2-metyllo-ibenzylo)-4, ,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-(2-metylo-ibenJzy- lo)nheksa(hydro-4H^azepLnonu^(4) i dwuchlorowodor ku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnie¬ nia: 241°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-i(,3-metylo-benzylo)-4, S^jS-tetrahydro-eH-tiazolors^-dlazepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-(3-metyilo-benzy- M 1o)^heksanydro-4H-azepinonu-i(4) i dwuchlorowodor¬ ku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnie¬ nia: 233°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-ajmino-6-i(4-|trójfluo-rometylo- -benzylo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepijny 35 Wytwarza sie z 1-(4-trójfluorometylo4)enzylo)-he¬ ksanydro-4H-azepmonu^ (4) i dwucihlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 237—238°C; Dwuchilorowodorek 2jamino-6H(3-trójfluorometylo- 40 -benzytto)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-i3iazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku lH(3-itrójifliiorome- ^ tylo-ibenzylo)-heksanydro-4H-azepinonu-(4) i dwu- chlorowodorku' dwusiarczku formamidyny. Tempe¬ ratura topnienia: 246°C (rozklad); 4» Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(4-metoiksy-benzyilo)- -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-i(4-metoksy-ben- . zylo)-Jheksaihydro-4H-azepinoniUH(4) i dwucMorowo- dorku dwusiarczku forinaimddyny. Temperatura top- so nienia: 230°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2^ami:no-6H(3,4-dwumetoksy-Jben- zyilo) -^S^S-tetrahydro-eH-tiazolotS^-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-;(3,4-dwumato'ksy- -benzylo)-heksahydro-4H-azepinonu-'(4) i dwuchloró* 55 wodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 238°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-:am,ino-6-(3,5-dwumetoksy-ben- zylo) -4,5,7,8-tetrahytdro-6H-tiazolo[5,4- d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-i(3,5-dwumetoksy- 60 -benzylo)-heksialhydro-4H-azepinoniu^(4) i dwuchloro¬ wodorku dwusiarczku formamidyny .Temperatura topnienia: 215°C (rozklad); Dwiuchlorowodorek 2-amLno-6^(2,3-dwumetok6y-lben- zyllo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny 65 Wytwarza sie z chlorowodorku l-(2,3-dwumetoksy- «-benzy.lo)-hekBahydro-4H-azepmonu-(4) i dwucMoro- wodorkU| dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 226°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6—(3,4,5-trójmetoksy- -benzylo)-4,5,7,8-«tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l-(3,4,5-trójmeto- ksy-:benzylo)-heksahydro-4H-azepinonu-(4) i dwu¬ chlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Tempera¬ tura topnienia: 230°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-fenylo-4,5,7,8-tetrahy- dro-6H-tiazolo[4,5-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku l^fenylo-heksahy- dro-4H-azepinonu-(4) i dwuchlorowodorku dwusiar¬ czku formamidyny. Temperatura topnienia: 202°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-n-butylo-4,5^,8-te)tiia-* hydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z bromowodorku 1-n-butylo-heksa- ihydro-4H-azepinonu-i(4) i dwuchlorowodorku dwu¬ siarczku formamidyny. Temperatura topnienie: 254— 256°C; Dwuchlorowodorek 2-amino-6-izobutyIo-4,5,7,8-tetra- hydro-6H-tiazolo[5,4-d]aizepiny Wytwarza sie z ibromowodorku 1-izobutylo^heksa- hydro-4H-azepinonu^(4) i dwuchlorowodorku dwu¬ siarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 238°C (rozklad); Dwuchlorowodorek DL-2-amino-64utylo- (2)-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-)tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie bromowodorku DLJlHbutylo-(3)-he- ksahydro-4H-azepinonu-i(4) i dwuchlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 236°C (rozklad); Dwuchilorowodorek 2-ammo-6-i(2Kfenyloetylo)-4,5,7,8- -tetraihydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-(2-fenyloetyHo)-heksahydro-4H- -azepinonu-(4) i dwuchlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 226°C (roz¬ klad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-)(2-[£enyloetylo)-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l^(l-'fenylo^tylo)-heksahydro-4H- -azepinonu-<(4) i dwuchlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 204°C {roz¬ klad); Dwuchlorowodorek 2-aminó-6-III^rzedjbutylo-4,5,7,8- -tetrahydro-GH-tiazolo [5,4-d]azepiny Wytwarza sie z bromowodorku 1-III-rzed.ibutyilo- -heksalhydro-4H-azepanonu-(4) i dwuchflorowodorku dwusiarczku formamidyny .Temperaitura topnienia: 224°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-alililo-4,5,7,8-tetrahy- dro-6H-tiazolo [5,4^d] azepiny Wytwarza sie z ilallilo-heksahydro-4H-azepinonu- -(4) i dwuichlorowodorku dwiusiarczku formamidyny.Temperatura topnienia: 245°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6nhe'ksahydrobenzylo- -4,5,7,8-tetrahydro-i6H-itiazoHo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku 1-heksahydroben- zylloHh|e^ksahydro-4H-azelpmonu-i(4) i dwuchlorowo¬ dorku dwusiarczku farmamidyny. Temperatura top¬ nienia: 240°C (rozklad); 2-amino-6-propylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4- -d]-azepiny92 458 Wytwarza sie z bromowodorku 1-propylo-heksahy- cJro-4H-azepdnonu-(4) i dwuchlorowodorku dwusiar¬ czku formamidyny. Temperatura topnienia: 14p°C; Dwuchlorowodorek 2-amino-6-izopropylo-4,5J7,8-te- trahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwanza sie z bromowodorku 1-Lzopropylo-he- ksahydro-4H-azepinanu-(4) i dwuchlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 225°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-435,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolQ[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z chlorowodorku heksahydro-4H- -azepiinqnu-(4) i dwuchlorowodorku dwusiarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 254°C (roz¬ klad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-metylo-4,5,7,8-tetra!hy- dro-4H-t^azolo[5,4-id] azepiny Wytwanza sie z bromowodorku 1-metylo-heksahy- dro-4H-azepinonu-(4) i dwuchlorowodorku dwusiar¬ czku formamidyny. Temperatura topnienia: 257PC (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-etylo-4,5,7,8-tetrahy- dro-6H-tiazolo[£,4-'d]azepiny Wytwarza sie z bromowodorku 1-etylo-heksahy- dro^4H-azepinonu-(4) i dwuchlorowodorku dwu¬ siarczku formamidyny. Temperatura topnienia: 228°C (rozklad). PL