PL92461B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.10.1977 92461 MKP C07d 99/10 Int. Cl.2 C07D 417/04 CZYTELNIA! Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny 'Przedmiotem wynaJlazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza • atom wodoru* prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe allilowa, cykloalkilowa, heksahydrobenzylo- wa, fenylowa, fenyloetylowa lub benzylowa, przy czym grupa benzylowa moze byc podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, 1—3 grupami metoksyflowy- mi, grupa trójifiluororne/tylowa luib grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla i R2 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkillowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe allilowa, cyMoalkilowa, fenylo¬ wa, benzylowa lub fenyiloetylowa.Nowe zwiazki i ich sole addycyjne z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami wyfeazuja wartosciowe wlasci¬ wosci farmakologicznie. W szczególnosci posiadaja one dzialanie obnizajace cisnienie krwi, uspokaja¬ jace, usmierzajace kaszel i/lub przeciwzapaieniowe, przy czym w zaleznosci od podstawników odznacza¬ ja sie takim czy innym dzialaniem.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje 4-alkoksyHazepiny o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we^la, z chlorem, bromem lub jodem i nastepnie reakcje z tiomocznikiem o wzorze ogólnym 3, iw którym R2 ma znaczenie podane wyzej.Chlorowcowanie prowadzi sie zwlaszcza w sto¬ sunku molowym 1:1, w bezwodnym organicznym rozpuszczalniku, np, w chlorku metylenu, w niskiej temperaturze, np. od —50° do +20°C. Nastepnie do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie tio¬ mocznik o wzorze ogólnym 3, zwlaszcza rozpusz¬ czony w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwu- metyftoformamidzie. Reakcje nie wyodrebnionego produktu posredniego z tiomocznikiem o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki mozna przeprowadzic ewen¬ tualnie, w znany sposób, w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami. Jako odpowiednie kwasy stosu¬ je sie, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, bursztynowy, cytrynowy, ady¬ pinowy, embonowy, fumarowy lub maleinowy. 4-alkoksy-azepine o wzorze ogólnym 2 otrzymu¬ je sie przez reakcje odpowiednio podstawionego aze- pinonu-(4) z estrem kwasu ortomrówkowego i na¬ stepnie odszczepienie alkoholu.Stosowane azepinony-(4) sa czesciowo znane z li¬ teratury (Ak. Yokoo i inn., Buli. Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959)). Dotychczas nie opisane podstawione w polozeniu 1 azepinony-(4) otrzymuje sie za po¬ moca kondensacji Dieckmann'a (Organie Reations, tom 15, 1—203) z estrów etylowych N-podstawio- nych kwasów N-(2-etoksy-karbonyloetylo)-4-amino- maslowych, przy czym jako srodek kondensujacy stosuje sie zwlaszcza III-rzed. butanolan potasu lub wodorek sodowy i nastepnie zmydlenie i dekarbo- 92 46192 461 ksylacje otrzymanej jako produkt posredni miesza¬ niny estrów etylowych 1-podstawionego kwasu he- ksahydro-4H-azepinonu-(4)-3 wzglednie 5-karboksy- lowego w obecnosci kwasów. Pasmo IR grupy kar- bonylowej tych zwiazków wystepuje przy 1695— 1700 cm-1 9(chlorek metylenu) i ich soli przy 1720 cm-i (KBr).Jak juz wspomniano wyzej, nowe pochodne aze- piny o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne, przy czym w zaleznosci od ich podstawni¬ ków posiadaja one dzialanie obnizajace cisnienie krwi, uspokajajace, usmierzajace kaszel i/lub prze¬ ciwzapaleniowe. Ponadto zwiazki te posiadaja mala toksycznosc.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe alkilowa, allilowa lub ewentualnie pod¬ stawiona grupe alkilowa j R2 oznacza atom wodoru, wykazuja w .szczególnosci silne dzialanie obnizaja¬ ce cisnienie krwd. Godnym uwagi jest to, ze wyzej wymienione zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza ewentualnie podstawiona grupe aralki- lowa, nie powoduja poczatkowego wzrostu cisnienia krwi i maja tylko male dzialanie uspokajajace. Ba¬ dania na cisnienie krwi prowadzono na kotach w narkozie a—D—(+)-glukochlorazo-uretanowej.Szczególnie dobre dzialanie obnizajace cisnienie krwi wykazywaly nastepujace zwiazki: 2-amino-6-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepina, 2-aminó-6-(p-chlorobenzylo)-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo [5,4-d] azepina, 2-amino-6- (m-bromobenzylo)-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo [5,4-d] azepina, 2-amino-6- (4-metylobenzylo)-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6- (p-trójfluorometylobenzylo)-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-(m-trójfluorometylobenzylo) -4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-(p-fluorobenzylo)-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo[5,4-d]azepina.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru i Rj oznacza grupe alkilowa lub allilowa, wykazuja w szczególnosci dzialanie prze- ciwzapaleniowe, uspokajajace i usmierzajace kaszel, a zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym RA i R2 oznaczaja grupe alkilowa, posiadaja w szczególnosci dzialanie uspokajajace.W badaniach na ich dzialanie usmierzajace ka¬ szel metoda Engelhorn'a i Puschmann'a (Arznei- mittelforschung 13, 474 (1963)) nastepujace substan¬ cje wykazuja szczególnie dobra aktywnosc: 2-amino-6-butylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepina, 2-amino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepina.W badaniach na dzialanie uspokajajace metoda Friebel'a i inn. (Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)) nastepujace zwiazki wykazuja szczególnie dobre dzialanie uspokajajace: 2-amino-6-etylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepina, 2-amino-6-izopropylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tia- zolo[5,4-d]azepiina, 2-etyloamino-6-propylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo[5,4-d] azepina.Dzialanie przeciwzapaleniowe nowych zwiazków badlano jako 'dzialanie przeciwwysiekowe wobec oib- rzeku karagenowego na tylnej lapie szczura meto¬ da Wintera i inn. (Proc. Soc. exper. Biol, Med. lii, 544—547 (1962)) i wobec obrzeku kaolinowego na tylnej lapie szczura, metoda Hillebrechtfa (Arznei¬ mittelforschung 4, 607—j14 (1954)). Szczególnie dob¬ ij re dzialanie przeciwzapaleniowe wykazywaly na¬ stepujace zwiazki: 2-amino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepina, 2-amyloamino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo[5,4-d]azepina, 2-alliloamino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydró-6H-tiazo- lo[5,4-d]azepina.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 -do stosowania farmaceutyczne¬ go, ewentualnie w polaczeniu"%inppmi ,substancja- mi czynnymi mozna przerabiac na zwykle stosowa¬ ne preparaty farmaceutyczne. Srednia dawka wy- nosi dla doroslych 0,2—10 mg, zwlaszcza 0,2—5 mg, a srednia dawka dzienna wynosi 0,2—20 mg, zwlasz¬ cza 0,2—10 mg.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych wyjasnia tytulem przykladu, nastepujace postepowanie: A) l-benzylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepi- na ,6 g (44,3 mmola) chlorowodorku 1-benzylo-hek- saihydro-4H-,azepinlQ!mi-.(4) (temperatura topnienia: 40 188—191°C) 13,1 g (88,6 mmola) estru etylowego kwa¬ su ortomrówkowego i 90 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 20 minut. Oziebiony roztwór wlewa sie do 10% lugu sodowego. Po od¬ destylowaniu etanolu w prózni ekstrahuje sie z fa- 45 zy wodnej chloroformem ketal dwuetylowy 1-ben- zyloheksahydro-4H-azepinonu-(4). Po wysuszeniu i oddestylowaniu chloroformu surowy ketal zadaje sie 100 mg FeCls, ogrzewa do temperatury 120°— 180°C przez 3—4 godzin, przy czym nastepuje odsz- 50 czepienie alkoholu i w prózni destyluje za pomoca kolumny Vigreux (60 cm). Mieszanina l-benzylo-4- -etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i l-benzylo-4-eto- ksy-2,5,6,7-tetrahydro-azepiny destyluje sie w tem¬ peraturze 98—102°C/0,08mm Hg. Rozdzielenie izo- 55 merów przeprowadza sie na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego (srednica: 3 cm, wysokosc: 10 cm) (eluent: octan etylu). Wydajnosc: 3g, temperatura wrzenia: 98°C/0,03mm Hg. Widmo rezonansu jadro¬ wego (CDC13): 1,3 ppm (3) t, 2,2 ppm (4) m, 2,6 ppm 60 (4)m, 3,6 ppm (2) q, 3,7 ppm (2) s, 4,7 ppm (1) t, 7,3 ppm (5) s.B) l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepi- na Wytwarza sie analogicznie jak pod A) z 1-allilo- 65 heksanydro-4H-azepinonu-(4):5 ketal dwu-n-butylowy l-allilo-heksahydro-4H-aze- pinónu-(4), temperatura wrzenia: 94—98°C (40% wy¬ dajnosci teoretycznej).Mieszanina izomerów: l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7- -tetrahydro-azepliny d l-allilo-4-n-butoksy 2,5,6,7-teit- rahydro-azepina, temperatura wrzenia: 69°C/0,12mm Hg.C) l-propylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepi- na Wytwarza sie analogicznie jak pod A) z 1-propy- lo-heksafoydn-4HHazepiinonu-(4): ketal dwuetylowy, temperatura wrzenia: 110—115°C/ /li mm Hg. Mieszanina izomerów: l-propylo-4-etok- sy-2,3,6,7-tetrahydro-azepina i l-propylo-4-etoksy-2,- ,6,7-tetrahydro-azeprna, temperatura wrzenia: 102— 108°C/12—13 mm Hg. l-propylo-4-etoksy-2,3,6,7-tet- rahydro-azepina, temperatura wrzenia: 100°C/l Hg. NMR (CDCls): 0,9 ppm (3) t, 1,3 ppm (3) t, 1, 1—1,7 ppm (2)m, 2,1—2,8 ppm (10) m, 3,6 ppm (2) q, 4,7 ppm (1) t.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Dwuchlorowodorek 2-amino-6-ben- zylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny 7 g (32,2 mmola) l-benzylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny rozpuszcza sie w 150 ml czterochlor¬ ku wegla i w temperaturze pokojowej zadaje 5,16 g (32,2 mmola) bromu, rozpuszczonego w 100 ml czte¬ rochlorku wegla. Po zakonczonym bromowaniu do¬ daje sie 2,42 g (32,2 mmolaj tiomocznika i miesza w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po 2 godzinnym ogrzewaniu do wrzenia, oddestylowuje sie w prózni czterochlorek wegla, pozostalosc po¬ destylacyjna rozpuszcza sie w wodzie i wytrzasa z chloroformem. Otrzymana z wysuszonych ekstrak¬ tów chloroformowych surowa zasade rozpuszcza sie w 20 ml etanolu ogrzewajac i przeprowadza za po¬ moca 5 ml izopropanolowego roztworu kwasu solne¬ go i zadaje 3 ml octanu etylu. Po oziebieniu wy- krystalizowuje 2,4 g (22% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 232°C.C14H17N3S • 2HC1 (332,30) Wyliczono: C 50,70 H5,77 N 12,65 znaleziono: 50,40 5,96 12,62 Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: dwiucMorowodorek 2-amino-6-i(4-fluarabenzylo) -4,5,- 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepiny, Wytwarza sie z l-(4-fluorobenzylo)-4-etoksy-2,3,6- 7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 236°C(rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6- (4-chlorobenzylo)-4,5,- 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny; Wytwarza sie z 1-(4-chlorobenzylo)-4-etoksy-2,3,- 6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 243°C; Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(3-chlorobenzylo)-4,5,- 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny; Wytwarza sie z 1-(3-chlorobenzylo)-4-etoksy-2,3,- 6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 244°C; !461 6 Dwuchlorowodorek 2-aniino-6-(3,4-dwuchlorobenzy- lo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny. , Wytwarza sie z l-(3,4-dwuchlorobenzylo)-4-etoksy- -2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Tempera- tura topnienia: 246°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(2,6-dwuchlorobenzy- lo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-(2,6-dwuchlorobenzylo)-4-etoksy- -2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Tempera- tura topnienia: 240°C; Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(2j4-dwuchlorobenzy- lo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-(2,4-dwuchlorobenzylo)-4-etoksy- -2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Tempera- tura topnienia: 230°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6- (4-bromobenzylo)-4,5,- 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-] azepiny Wytwarza sie z lH(4-ibromobenzylo)-4-etoksy-2,3,6- 7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 251°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(2-bromobenzylo)-4,5,- 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z 1-(2-bromobenzylo)-4-etoksy-23,- 6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 233° (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(3-bromobenzylo)-4,5,- 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-(3-bromobenzylo)-4-etoksy-2,3,- 6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura 80 topnienia: 255°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(4-metylobenzylo)-4,- ,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z l-(4-metylobenzylo)-4-etoksy-2,3,- 6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 239°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(2-metylo-benzylo)-4,- ,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-(2-metylobenzylo)-4-etoksy-2,3,- 6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura *o topnienia: 241°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(3-metylo-benzylo)-4,- ,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepiny Wytwarza sie z 1-(3-metylo-benzylo)-4-etoksy-2,3,- 6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura « topnienia: 233°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6^(4^trójfluorometylo- -benzylo) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]aze¬ piny Wytwarza sie z l-(4-trójfluorometylo-benzylo)-4- 50 -etoksy-2,3,6,7-tetrahyidro-a2Jepiny i tiomocznika.Temperatura topnienia: 237—238°C; Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(3-trójfluorometylo- -benzylo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]aze¬ piny 55 Wytwarza sie z l-(3-trójfluorometylo-benzylo)-4- -etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika.Temperatura topnienia: 246°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6- (4-metoksy-benzylo)- -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny 60 Wytwarza sie z 1-(4-metoksy-benzylo)-4-etoksy-2,- 3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatu¬ ra topnienia: 230°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amin-6-(3,4ndwumetoksy-ben- zylo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-;tiazolo[5,4-d]aze- 65 pinyWytwarza sie z l-(3,4-dwumetoksy-benzylo)-4^eto- ksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika* Tempe¬ ratura topnienia: 238°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(3,5-dwumetoksy-ben- zyloM,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-(3,5-dwumetoksy-benzylo)-4-eto- ksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Tem¬ peratura topnienia: 215°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(2,3-dwumetoksy- -benzylo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] aze¬ piny Wytwarza sie z l-(2,3-dwumetoksy-benzylo)-4-eto- ksy-2,3,6,7^tetrahydro-aizepiny i tiomocznikja. Tem¬ peratura topnienia: 266°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(3,4,5-trójmetoksy- -benzylo)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] aze¬ piny Wytwarza sie z l-(3,4,5-trójmetoksy-benzylo)-4- -etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika.Temperatura topnienia: 230°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-fenylo-4,5,7,8-tetra- hydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepiny Wytwarza sie z l-fenylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahyd- ro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 202°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(2-fenyloetylo) -4,5,7,- 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z 1-(2-fenyloetylo)-4-etoksy-2,3,6,7- -tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 226°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-(1-fenyloetylo)-4,5,7,- 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny .Wytwarza sie z 1-(1-fenyloetylo)-4-etoksy-2,3,6,7,- -tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 204°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-metylo-4,5,7,8-tetrahy- dro-6H-tiazolo[5,4-d] azepiny Wywarza sie z l-metylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahyd- ro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 257°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-etylo-4,5,7,8-tetrahyd- ro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-etylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro- azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 228°C (rozklad); 2-amino-6-propylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepina Wytwarza sie z l-propylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetra- U^hydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnie¬ nia: 145°C; Dwuchlorowodorek 2-amino-6-izopropylo-4,5,7,8-tet- rahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-izopropylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny ii tiomocznika. Temperatura topnienia: 225°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-n-butylo-4,5,7,8-tetra- hydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-n-butylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnie¬ nia: 254—256°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-izobutylo-4,5,7,8-tet- rahydro-6H-tiazolo [5,4Td] azepiny Wytwarza sie z l-izobutylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnie¬ nia: 238°C (rozklad); Dwuchlorowodorek DL-2-amino-6-butylo-(2)-4,5,7,8T -tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepiny Wytwarza sie z DL-l-butylo-(2)-4-etoksy-2,3,6,7- -tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 236°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-III-rzed.butylo-4,5,7,- 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-III-rzed.butylo-4-etoksy-2,3,6,7- -tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnienia: 224°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahy- dro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i tiomocznika. Temperatura topnie- nia: 245°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-amino-6-heksahydrobenzylo- -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepiny Wytwarza sie z l-heksahydrobenzylo-4-etoksy-2,- 3,6,7-tetrahydro-azepiny i tiomocznika. Temperatu- ra topnienia: 240°G (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-metyloamino-6-etylo-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepiny Wytwarza sie z l-etylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro- azepiny i N-metylomocznika. Temperatura topnie- nia: 206°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 1-etylo-4-etoksy-4,5,7,8-tetrahyd- ro-6H-tiazolo [5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-etylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahyd- ro-azepiny i N-etylotiomocznika. Temperatura top- 80. nienia: 231°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-propyloamino-6-etylo-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepiny Wytwarza sie z l-etylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahyd- ro-azepiny i N-propylo-tiomocznika. Temperatura topnienia: 228°C (rozklad); Dwuchlorowodorek 2-izopropyloamino-6-etylo-4,5,7,- 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny Wytwarza sie z l-etylo-4-etoksy-2,3,_6,7-tetrahyd- ro-azepiny i N-izopropylo-tiomocznika. Temperatu¬ ro ra topnienia: 244°C (rozklad); 2-etyloamino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d] azepina Wytwarza sie z l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i N-etylo-tiomocznika. Temperatura « topnienia: 60°C; 2-n-amylo-amino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo[5,4-d]azepina Wytwarza sie z l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i N-amylo-tiomocznika. Temperatura 50 topnienia: <20°C; 2-alliloamino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tia- zolo [5,4-d]azepina Wytwarza sie z l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i N-allilo-tiomocznika. Temperatura 55 topnienia: <20°C; 2-cykloheksyloamino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo[5,4-d]azepina Wytwarza sie z l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i N-cykloheksylo-tiomocznika. Tern- 60 peratura topnienia: < 20°C; Dwuchlorowodorek 2-fenyloamino-6-allilo-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolo[5,4^d]azepiny Wytwarza sie z l-allilo-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i N-fenylo-tiomocznika. Temperatu- 65 ra topnienia: 195°C;92 461 9 10 2-metyloamino-6-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo[5,4-]azepina . Wytwarza sie z. l-benzylo-4-etoksy-2,3,6,7-te,trahy- dro-azepiny i N-metylo-tiomocznika. Temperatura topnienia: 117°C; 2-etyloamino-6-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo[5,4-d]azepina Wytwarza sie z l-benzylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i N-etylo-tiomocznika. Temperatura topnienia: 86°C; 2-propyloamino-6-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo [5,4-d] azepina Wytwarza sie z l-benzylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahy- dro-azepiny i N-propylo-tiomocznika. Temperatura topnienia: 80°C; 2-izopropyloamino-6-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo[5,4-d]azepina Wytwarza sie z l-benzylo-4-etoksy-2,3,6,7-tetra- hydro-azepiny i N-izopropylo-tiomocznika. Tempe¬ ratura topnienia: 96°C.Iowa, heksaihydrobenzylowa, fenylowa, fenyloetylowa lub benzylowa, przy czym grupa benzylowa moze byc podstawiona w pierscieniu 1 lub 2 atomami chlorowca, 1—3 grupami metoksylowymi, grupa trójfluoromety- Iowa lub grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla i R2 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe allilowa, cykloalk^owa, fenylowa, benzylowa lub fenyloetylo¬ wa, znamienny tym, ze alkoksy-azepine o wzorze ogólnym 2, w którym R± ma wyzej podane znacze¬ nie i R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z chlorem, bromem lub jodem i nastepnie reakcji z tiomocznikiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane zna- czenie i otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól z fizjologicznie dopuszczalnym nie¬ organicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ao reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aze- piny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe allilowa, cykloalki- 25 3. Sposób wedlug zastrz. 1 — 2, znamienny tym, ze reakcje z chlorem, bromem lub jodem prowadzi sie w temperaturze od —50° do +20°C i otrzymany chlorowcowany produkt posredni bez uprzedniego wyodrebniania wprowadza sie w reakcje z tiomocz¬ nikiem o wzorze ogólnym 3.92 461 RrCXVNH"R2 WZÓR 1 WZdR 2 0R3 NH2-C-NH-R

2. WZdR

3. Cena 10 zl LDA — Zaklad 2, Typo — zam. 1377/77 — 110 egz. PL