Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4a99b-trans-szesciowodo- ro-1H-pirydoindolu i 293f495-czterowodoro-1H-pirydoindolu9 uzytecznych jako srodki neurolep- tyczne.Pomyslne leczenie stanów schizofrenicznych za pomoca antypsychotycznyeh trankwilizerów, takich jak chlorpromazyna, spowodowalo wzmozenie poszukiwan innych srodków neuroleptycznych o lepszych wlasciwosciach biologicznych* Jedna z takich klas zwiazków sa 293,494a95,9b-szescio- wodoro-1H-pirydo/"4,3-1*7indole oraz 293f495-czterx)wodoro-1H-pirydo/L93-Vind°le, ° podstawowych strukturach okreslonych wzorem 1 i wzorem 2i Konfiguracja w pozycji 4a i 9b zwiazków szesciowodorowych moze byó cis lub trans 9 przy czym kazda z odmian moze wystepowac w postaci (+) racematu albo (+ lub -) enancjomerów. Rrzy- kladowo szesciowodoro- i czterowodoro-pirydoindole uzyteczne jako trankwilizery, srodki ne- uroleptyczne, srodki przeciwbólowe, uspokajajace9 rozluzniajace miesnie oraz srodki obnizajace cisnienie, zostaly opisane w opisach patentowych St» Zjedn. Anu nr nr 3 687 9619 3 983 239f 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 i 4 224 329.Stwierdzono silna aktywnosc neuroleptyczna nowych 2,3f494a95|9b-szesciowodoro-4a99b-trans- 1H-pirydo/"493-tj/indoli i 2,3,4,5-czterowodoro-1H-pirydo/^,3-^/-indoli9 podstawionych w pozycji 5 grupa aryIowa i w pozycji 2 grupa aminoalkilowa lub grupa karbonyloaminoalkilowa9 przy czym grupa karbonylowa mpze byc ewentualnie dalej podstawiona takimi podstawnikami jak atom wodoru, grupa alkilowa, aryIowa, alkilowa lub alkoksylowa, albo polaczona z grupa aminowa mostkiem dwu- wartosciowego rodnika, takiego jak alkilen /VCH2A-, gdzie i oznacza 3-5/ lub lancuch o 3-6 atomach zawierajacy rozmaite kombinacje grup karbonylowej, alkilenowej, alkenylowej (CH-CH-), o-fenylenowej o wzorze 3, iminowej, atomu siarki lub tlenu*2 137 682 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne 4a, 9b-trans-szesciov*)doro-1H-piry- doindolu w postaci (+) enancjomeru lub (±) racematu i pochodne 2,3,4,5-czterowodoro-1H-piry- doindolu o ogólnym wzorze R#-(CH2)n-G, w którym R# oznacza grupe o wzorze 4, w którym k ozna¬ cza 1 lub 2f n oznacza 2-9; X i Y sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chlo¬ ru, bromu, grupe, metoksylowa, metylowa lub etylowa, G oznacza grupe o wzorze 5, wzorze 6, wzo¬ rze 7, wzorze 8, wzorze 9 lub wzorze 10, przy czym gdy G oznacza grupe o wzorze 10, wówczas n oznacza liczbe 2-6, zas linia przerywana oznacza wiazanie podwójne wystepujace wówczas gdy, G oznacza grupe o wsiorze 5, przy czym we wzorach 5-10 p oznacza 0 lub 1, A oznacza grupe mety¬ lenowa, etylenowa, propylenowa,etenylenowalub grupe o-fenylenowa ewentualnie Jedno- lub dwu¬ podstawiona Jednakowymi lub róznymi podstawnikami takimi Jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa, przy czym gdy A oznacza grupe metylenowa, wów¬ czas p oznacza 1, Z oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze NR , w którym R oznacza grupe C wa Jedno- lub dwupodstawiona w pierscieniu Jednakowymi lub róznymi podstawnikami takimi Jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa, lub etylowa, Z oznacza grupe metylenowa, albo grupe o wzorze NR , w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom tlenu, grupe o wzorze NR5, w którym ?? ma znaczenie podane dla R , grupe metylowa, etylenowa, etynylenowa lub grupe o-fenylenowa ewentualnie Jedno- lub dwupodstawiona Jednakowymi lub róz¬ nymi podstawnikami takimi Jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa, przy czym gdy A oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze W? lub grupe metylenowa. 2 2 "5 ^ wówczas P oznacza 1, Z i A razem lub ZJ i kJ razem tworza grupe etylenowa, propylenowa, ete- nylenowa lub grupe o-fenylenowa ewentualnie Jedno- lub dwupodstawiona Jednakowymi lub róznymi podstawnikami takimi Jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa; P? oddzielnie oznacza grupe metylenowa, etylenowa, etenylenowa lub grupe o-fenylowa ewentualnie Jedno- lub dwupodstawiona Jednakowymi lub róznymi podstawnikami takimi Jak atom ¦z fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa; Z oddzielnie oznacza 2 2 lx atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze NR , w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, grupe (C^-C^)alkilowa, fenylowa, benzylowa, (C^-Cgjalkanoilowa, (C^-Cg) alkoksykarbonylowa, benzoilowa, fenyloacetylowa, (Oj-Cg)alkilosulfonyIowa albo grupe fenylowa, benzylowa, benzoilowa, fenyloacetylowa lub fenylomesulfonylowa, które to grupy sa Jedno- lub dwupodstawione Jednakowymi lub róznymi podstawnikami takimi Jak atom fluoru, bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub stylowa oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków* Korzystne srodki neuroleptyczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa /?-enancjomerami, mieszanina (+) i (*) enancjomerów lub (-t-)racematem 2,3,4-pochodnych-4a,5,9b-szesciowodoro-4a, 9b-trans-1H-pirydo/"4,3-b7indolu o wzorze 11, w którym k oznacza liczbe calkowita 1 lub 2; n oznacza liczbe calkowita 2-9, P oznacza 0 lub 1, X i Y sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe metoksylowa, metylowa lub etylowa, A oznacza grupe metylenowa (-CH2-), etylenowa (-CH2CH2-), propylenowa (-CHgCHgCHg-), etenylenowa (CH-CH-) lub grupe o-fenylenowa ewentualnie Jedno- lub dwupodstawiona Jednakowymi lub róznymi podstawnika¬ mi takimi Jak atom fluoru, chloru, bromu lub grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa* przy czym gdy A oznacza grupe metylenowa,to p oznacza 1, co wyklucza pierscienie czteroczlonowe, które nie wchodza w zakres wynalazku, Z oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki, albo grupe o wzorze NR , w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe (Oj-C^)alkilowa, fenylowa, benzylowa albo grupe fenylowa lub benzylowa Jedno- lub dwupodstawiona Jednakowymi lub róznymi podstawni¬ kami takimi Jak atom fluoru* chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa; lub pochodnych indolu o wzorze 12, w którym Q oznacza gcupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, Z oznacza grupe metylenowa lub grupe o wzorze NR2, k, n, X, Y, p i R2 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom tlenu, grupe o wzorze NR, grupe metylenowa, etylenowa, etenylenowa lub grupe o-fenylenowa ewentualnie Jedno- lub dwupodstawiona Jednakowymi lub róznymi podstawnikami takimi Jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa albo etylowa, ar na zna- 2 1 czenie podane dla R , przy czym gdy A oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub grupe o wzorze137 682 3 NR5 to p oznacza 1t co znów wyklucza pierscienie czteroczlonowe, które nie wchodza w zakre3 wynalazku; lub indolu o wzorze 13, w którym Q# oznacza grupe o wzorze 8, lub grupe o wzorze 9; A i Z lacznie oraz A i 7? lacznie tworza grupe etylenowa, propylenowa, etenylenowa, lub grupe o-fenylenowa ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona Jednakowymi lub róznymi podstaw¬ nikami takimi jak atom fluoru, chloru lub bromu lub grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa; 7? oddzielnie oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze NR , a, k, n, X, Y i R2 maja wyzej podane znaczenie; lub indolu o wzorze 14, w którym k, X i Y maja wyzej podane znacze¬ nie; m oznacza liczbe calkowita 1-6, a R oznacza atom wodoru, grupe (Cj-C-)alkilowa, feny- lowa, benzylowa, (Oj-Cgjalkanoilowa, (C^-Cgjalkoksykarbonylowa, benzoilowa, fenyloacatylowa, (C-j-CgJalkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub fenylowa, albo benzylowa, benzoilowa, feny- loacetylowa lub fenylosulfonylowa, które to grupy sa jedno- lub dwupodstawione w pierscieniu jednakowymi lub róznymi podstawnikami takimi jak atom fluoru, chloru, bromu albo grupa meto- ksylowa, metylowa lub etylowa; oraz 2,3f4,5-czterowodoro-lH-pirydo/4,3-b7indolu o wzorze 15, w którym k, n, X i Y maja wyzej podane znaczenie, R* oddzielnie oznacza atom wodoru; R od¬ dzielnie oznacza grupe (C^-Cg)-alkanoilowa lub grupe (C1-Cg)alkoksykarbonylowa a RM R ra¬ zem tworza grupe o wzorze -(CH2)rC0-, w którym r oznacza liczbe calkowita 3-5« V zakres wyna¬ lazku wchodza tez farmakologicznie dopuszczalne sole powyzszych zwiazków* Ve wszystkich przypadkach, w korzystnych zwiazkach X oznacza atom fluoru, k oznacza 1, Y oznacza atom fluoru (w pozycji para), a n oznacza 3*6, a m oznacza 2-4* W przypadkach 2,3, 4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo/4,3-b7indoli o wzorach 11, 12, 13 i 14 korzystne zwiazki stanowia racemat lub szczególnie (+)enancjomer# Ponadto, najbardziej korzystne ze zwiazków o wzorze 11 sa te, w których A oznacza grupe etylenowa, a w szczególnosci te, w których p oznacza 1 i Z oznacza grupe metylenowa, lub p oznacza 0 i Z oznacza atom tlenu* Ze zwiazków o wzorze 12 korzystne sa takie, w których p 1 1 2 2 oznacza 1, A oznacza grupe metylenowa i Z oznacza grupe o wzorze NR (R korzystnie oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa) lub p oznacza 0 i A oznacza grupe o-fenylenowa• Korzystne zwiazki o wzorze 13 zawieraja jako grupe koncowa w lancuchu bocznym grupe o .wzorze 16, wzo¬ rze 17, wzorze 18 lub wzorze 19» Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorze 14 sa takie, w których R oznacza grupe alka- noilowa, alkoksykarbonylowa, benzoilowa lub fenyloacetylowa, a jeszcze bardziej korzystnymi sa takie, w których R^ oznacza grupe acetylowa. Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorze 15 sa takie, w których Br oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe acetylowa lub karboetoksylowa, lub R^ i R lacznie tworza grupe o wzorze -(CHgJa-CO-.Przykladem koncowych grup lancucha bocznego w zwiazkach o wzorze 11 sa nastepujace grupy: 2-piperydonylowa-1 o wzorze 20, 2-pirolidynonylowa-1 o wzorze 21, 2-perhydroazepinonylowa-1 o wzorze 22, 2-pirolinon-5-ylowa-1 o wzorze 23, 2,3-dwuwodoro-2-indolonylowa-3 o wzorze 24, 2-oksazolidynonylowa-3 o wzorze 25, 2-tiazolidynonylowa-3 o wzorze 26, 2-oksazolonylowa-3 o wzorze 27* 3-morfonylowa-4 o wzorze 28, 4-oksazolidynonylowa-3 o wzorze 29, 2(1H)-oksazolo- nylowa-3 o wzorze 30, 2,3-dwuwódoro-2-benzo/4/oksazoionylowa-3 o wzorze 31, 4-imidazolinon-2- ylowa-1 o wzorze 32 i 2-piperazonylowa-1 o wzorze 33.Przykladem koncowych grup lancucha bocznego w zwiazkach o wzorze 12 sa nastepujace grupy: 2,3-piperydynodionylowa-1 o wzorze 34, 2,3-indolinodionylowa-1 o wzorze 35, 3,5-izoksazolidy- nodionylowa-2 o wzorze 36, 1,2,4-oksadiazolidyno-3,5-dionylowa-2 o wzorze 37, 1,2,4-triazoli- dyno-3,5-dionylowa-2 o wzorze 38, 2,4-imidazolidynodionylowa-1 o wzorze 39, 1,2,3,6-czterowo- doro-3,6-pirydazynodionylowa-1 o wzorze 40 i 3,5-pirazolidynodionylowa-1 o wzorze 41 • Przykladem koncowych grup lancucha bocznego w zwiazkach o wzorze 13 sa nastepujace grupy: 1f1-dwuketo-3-(2H)-benzo/ nylowa-2 o wzorze 43, 2,4-tiazolidynodionylowa-3 o wzorze 44, 3,4,5,*6-cztercwodoro-1,3(2H)- tiazyno-2,4-dionylowa-3 o wzorze 45, 2,4-imidazolidynodionylowa«3 o wzorze 46, 2,4-(1H,3H)-pi- rymidynodionyJ.owa-3 o wzorze 47 •4 137 682 Okreslone powyzej zwiazki latwo sie otrzymuje sposobem opisanym dokladnie ponizej. W ponizszych rozwazaniach szkielety 2,3,4,4a, 5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo/"4,3-b7 indolu i 2,3,4,5-czterowodóro-1H-pirydo/"4,3-h/indolu, okreslone wspólnym wzorem 4, w którym k, X i Y maja wyzej podane znaczenie, oznaczone odpowiednio symbolami R i R", lub ogólnie R*# Zwiazki te mozna traktowac jako dajace sie syntetyzowac z trzech nastepujacych czlonów: (+)RH, (+)RH lub R"HM;*£,63 -dwupodstawiony prosty alkanowy lancuch boczny lub jego prekur¬ sor; oraz koncowa grupa lancucha bocznego lub jego prekursor• Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4a,9b-trans-szesciowodoro-1H-pirydoindolu w postaci (+) enancjomeru lub (±) racematu i pochodnych 2,3,4,5-czterowodoro-1H-pirydoindolu o ogólnym wzorze R'-(CHp)n-C, w którym R*, n i G maja wyzej podane znaczenie, albo farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze R'H , w którym R* ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze D-(CH2)nG, w którym n i G maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza nukleofilowa wymienialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu albo grupa o wzorze CH^SC^O-, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasenu Sposób ten obejmuje synteze wyzej okreslonych 3 czlonów, zgodnie z równaniem: (a)+(b)(c)—?(a)(b)(c), Sposób wedlug wynalazku blizej omówiono, opisujac synteze pochodnych 2-piperydonyIowych-1 (wzór 11, p oznacza 1, Z oznacza grupe metylenowa, A oznacza grupe etylenowa, wzór 15, R i R lacznie tworza grupe o wzorze (C^J-zCO)* Synteze prowadzi sie wedlug schematu 1, na którym n i R' maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza wymienialna grupe (atom chloru, bromu lub jodu, grupa o wzorze CH-^SC^O', itp. ). • Te reakcje nukleofilowego podstawienia prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak nizszy keton alifatyczny (np# aceton, butanon-2, 3-metylobutanon-2, 3-metylopentanonf2), nizszy alkanol (np* etanol, propanol-2) lub nizszy amid alifatyczny (np* dwumetyloformamid, dwu- metoacetamid)* Pirydoindol (RH, r"h) utrzymuje sie korzystnie w postaci bardziej reaktywnej wolnej zasady, dodajac do mieszaniny reakcyjnej co najmniej jeden równowaznik zasady, takiej jak weglan sodowy; Jesli D nie oznacza atomu jodu, wówczas dla przyspieszenia reakcji mozna do¬ dawac jon jodkowy* Temperatura nie jest parametrem krytycznym, ale dla przyspieszenia reakcji stosuje sie zwykle temperature podwyzszona* np# do 50-150°C, ale Jiie wysoka, aby nie spowodowac termicznej degradacji produktów i/lub reagentów, Pirydo/^,3-ti/indole potrzebne do powyzszych syntez mozna wytwarzac sposobami podanymi w opisach patentowych St. Zjedna Anu nr nr 3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 i 4 224 329.Pochodne piperydonowe latwo sie otrzymuje w reakcji anionu 2-piperydonu z dwupodstawio- nym alkanem o wzorze D(CH2)nD, w którym Din maja wyzej podane znaczenie, a obie grupy D moga byc takie same lub rózne* Podwójna wymiane minimalizuje sie stosujac nadmiar zwiazku o wzorze D(CH2)nD i/lub stosujac zwiazek z jedna grupa latwiej wymienialna niz druga, np* zwiazek o wzorze Cl(CH2)nBr# Warunki reakcji (rozpuszczalnik, temperatura)'sa na ogól takie same jak opi¬ sano powyzej, z tym tylko, ze nalezy unikac protycznych rozpuszczalników (np« alkoholi), które sa bardziej kwasowe niz 2-piperydon* Takie same podejscie mozna szeroko stosowac do syntezy wielu innych nowych zwiazków* Przykladowo, moga to byc zwiazki zawierajace jako grupe koncowa w lancuchu bocznym grupe alka- noiloaminowa, alkoksykarbonyloaminowa, grupy o wzorach 21-29, wzorach 34-36, wzorach 42-47 lub ich N-podstawione pochodne• W innych przypadkach, np» w przypadku zwiazków zawierajacych jako grupe koncowa w lancuchu bocznym grupe piperazynowa lub grupy o wzorach 37-41; równiez Jest mozliwe powyzsze postepowanie, jesli tak samo lub bardziej reaktywne atomy azotu sa juz podstawione, jak to np. ma miejsce w grupach o wzorach 48-50* Jesli podstawnikiem jest taka grupa jak benzylowa, wówczas podstawnik moze byc usuwany droga wodorolizy, co umozliwia synteze zwiazków zawierajacych jako grupe koncowa grupe pipe¬ razynowa lub *rupy o wzorach 37-41. Przyklad takiej syntezy przedstawiono na schemacie 2#137 682 5 Farmakologicznie dopuszczalne sole nowych zwiazków mozna wytwarzac w reakcji z 1 lub 2 równowaznikami molowymi nieorganicznego lub organicznego kwasu w roztworze wodnym lub nie- wodnym. Poniewaz zwiazki te sa z reguly dwuzasadowef wiec w zaleznosci od ilosci równowaz¬ ników kwasu otrzymuje sie jedno- lub dwusole* Oczywiscie $ zwiazki trójzasadowe moga tworzyc sole potrójne i w tym przypadku trzeba stosowac trzy równowazniki molowe kwasu. Odpowiedni¬ mi kwasami tworzacymi sole sa kwas chlorowodorowy, bromowodorowy,jodowodorowyf kwas siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowyf mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy i glukonowy* Sole mozna wyodrebniac usuwajac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem albo w odpowiednich przypadkach za pomoca wytracania* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne w leczeniu chorób umyslowych i nerwic u pacjentów wymagajacych uspokojenia. Leczenie polega na podawaniu doustnie lub po- zajelitowo (dozylnie, domiesniowo lub podskórnie) skutecznej ilosci jednego z nowych zwiazków, samego lub jako skladnika preparatu farmaceutycznego'* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki neuroleptyczne w leczeniu zaburzen i chorób umyslowych, takich jak schizofrenia, psychozy i nerwice* Objawa¬ mi wymagajacymi takiego leczenia sa lek, agresywnosc, wzmozona ruchliwosc, depresja, halucy¬ nacje, napiecie oraz wyobcowanie emocjonalne lub spoleczne. Na ogól, zwiazki wykazuja wieksze dzialanie trankwilizujace i mniejsze dzialanie uboczne niz stosowane obecnie leki* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do sporzadzania róznych prepa¬ ratów farmaceutycznych zawierajacych zwiazek czynny sam lub w polaczeniu z farmaceutycznymi nosnikami, takimi jak obojetne stale rozcienczalniki, wodne roztwory lub rózne nietoksyczne organiczne rozpuszczalniki* Preparaty moga miec postac kapsulek zelatynowych, tabletek, prosz¬ ków, tabletek romboidalnych, syropów, roztworów do iniekcji i podobnych* Jako nosniki mozna stosowac wode, etanol, zelatyny, laktoze, skrobie, oleje roslinne, zele pochodzenia naftowego, gumy, glikole, talk, alkohole benzoilowe i inne znane nosniki* Takie preparaty farmaceutyczne moga takze zawierac w razie potrzeby dodatkowe substancje, takie jak srodki konserwujace, zwil¬ zajace, stabilizujace, poslizgowe, absorbujace, buforujace i izotoniczne.Zwiazki podaje sie leczonym pacjentom róznymi zwyklymi sposobami, takimi jak doustny, dozylny, domiesniowy lub podskórny* Na ogól, poczatkowo nalezy podawac male dawki i stopniowo je zwiekszac az do osiagniecia optymalnego poziomu. Dokladna jednak wielkosc dawki, podobnie jak w przypadku kazdego leku, zalezy od wieku, ciezaru ciala i reakcji indywidualnego pacjenta i jest ustalana przez lekarza. W normalnych warunkach dawka wynoszaca od 0,1 do 100 mg dziennie zapewnia skuteczne leczenie ludzi. Jesli zwiazek wykazuje przedluzone dzialanie mozna go poda¬ wac rzadziej, np* raz na dzien lub w 1-2 podzielonych dawkach w ciagu tygodnia.Aktywnosc trankwilizujaca zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna oznaczac stosujac dobrze znane postepowanie oparte na wykorzystaniu antagonizmu u szczurów traktowanych amfetamina* Metoda ta wykazuje doskonala korelacje u ludzi i zostala opisana przez A*Veissmana i wsp. w Fliarmacol* Exp* Ther*, 1519 339 (1966) i przez Guintona i wsp* w Nature, 200, 178 (1963) oraz bardziej szczególowo przez Harberta i wsp. w Mblecular Pharmacology, 17, 38-41 (1980)* Dzialanie neuroleptyczne in vivo oznaczano za pomoca blokowania wywolywanej podawaniem amfetaminy stereotypii.Szczury umieszczano pojedynczo w przykrytych plastikiem klatkach. Po krótkim okresie aklimatyzacji w klatkach grupy po 5 zwierzat traktowano dootrzewnowo testowanym zwiazkiem w dawkach wzrastajacych w skali póllogarytmicznej (1, 3,2; 10, 32 *.. mg/kG)* Nastepnie zwie¬ rzetom podawano dootrzewnowo po uplywie 1, 5 i 24 godzin 5 mg/kg siarczanu d-amfetaminy* Kazdy szczur byl oceniany pod wzgledem najbardziej charakterystycznego zachowania ruchomgo w klatce z zastosowaniem 6-punktowej skali (Weissman i wsp,, J. Pharmacol. Exp. Ther., 151, 339-352 (1966).Poszczególne wartosci skali reprezentuja wzrastajacy stopien dzialania leku (Guinton i Halli- well, Nature, 200, 178-179 (1963)/ i czas zgodny ze szczytowym dzialaniem amfetaminy (Weissman, Psychopharmacologia, 12, 142-157 /1968/). Odczyty dzielono (Weissman i wsp., cytowana praca)6 ,137 682 i oznaczano przyblizona wartosc £De0 na P°dstawie danych ilosciowych. Dawki podawano dla chlorowodorku. Jak wynika z danych zestawionych w tablicy powyzsza metoda wykazuje, ze nowe zwiazki posiadaja doskonala aktywnosc trankwilizujaca w porównaniu ze standardowym testowym lekiem,, chlorpromazyna; Taik zwana "wewnetrzna" aktywnosc neuroleptyczna testowanych zwiazków oznaczano stosujac badanie wiazania ^H-spiroperidolu do receptora dopaminy, zgodnie z metoda podana przez Leyze- na i wsp. w Biochem. Fharmacol., 27, 307 (1978) i przystosowana nastepnie przez Burta i wsp., Mol. Pharmacol., 12, 800-812 (1976).Szczurom plci meskiej Sprague-Dawley CD o wadze 250-300 g (Charles River Laboratories, Wilmington, Mass) ucieto glowy i natychmiast wypreparowywano mózg w celu wyodrebnienia praz- kowia, które homogenizowano za pomoca homogenizatora Brinkmann Polytron PT-10 w 40 objetosciach lodowato zimnego 50 milimolowego buforu Tris-HCI (tzn. chlorowodorku /tris/hydroksymetylo/ami- nometan7) o pH 7,7i Homogenizat dwukrotnie wirowano przy 50 000 g w ciagu 10 minut, w tempe¬ raturze 0-4°C, powtórnie homogenizujac powstale granulki w takiej samej objetosci buforu Tris-HCI.Otrzymane granulki ostroznie zawieszono w 90 objetosciach zimnego 50 milimolowego buforu Trisi HCl o pH 7f6, zawierajacego 120 milimoli NaCl, 5 milimoli KC1, 2 milimole CaCl2» 1 milimol MgClpi 0,1% kwasu askorbinowego i 10 mikromoli pargyliny; Zawiesine tkanek umieszczono w laz¬ ni wodnej o temperaturze 37°C na okres 5 minut i nastepnie do czasu uzycia przetrzymywano w lo¬ dowato zimnej kapieli. Inkubowana mieszanina zawierala 0,02 ml roztworu inhibitora lub nosnika, 1,0 ml preparatu tkankowego, 0,10 ml ^H-spiroperidolu (New England Nuclear. 23,6 Ci/miliraol/ i byla sporzadzona tak, by stezenie koncowe wynosilo 0,5 nanomoli; Probówki inkubowano kolejno w temperaturze 37°C w ciagu 10 minut, w grupach po trzy, a nastepnie 0,9 ml zawartosci z kaz¬ dej probówki saczono przez saczek Itfhatman GF/B pod zmniejszonym cisnieniem. Saczek przemywano dwukrotnie 5 ml zimnego buforu Tris. HCl o pH 7,7, po czym kazdy saczek umieszczano w fiolce scyntylacyjnej z 10 ml Aquazolu-2 (New England Nuclear) i kazda fiolke wirowano.Próbki przetrzymywano w pokojowej temperaturze w ciagu nocy przed oznaczeniem radioaktyw¬ nosci za pomoca cieklego licznika scyntylacyjnegoi Stopien wiazania obliczano jako ilosc fera- tomoli ^H-spiroperidolu zwiazanego z jednym miligramem bialka; Równoczesnie oznaczano próbke kontrolna (nosnik lub 10 mola 1-butaklamolu), próbe slepa (10 ' mola d-butaklamolu) i roztwór inhibitora w czterech stezeniach. Stezenie hamujace wiazania w 5096 (ICcq) obliczano na papie¬ rze póllogarytmicznym. Wartosci ICcq w tablicy reprezentuja wyniki z 2 lub 3 oznaczeni Nieroz¬ puszczalne leki rozpuszczano w etanolu (1-2% etanolu w koncowej mieszaninie)i Jak wynika z danych w tablicy, powyzsze oznaczenia wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja doskonala aktywnosc neuroleptycznai lifynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I* 1-(4-chloro-1-butylo)-piperydon-2; Do zawiesiny 3,87 g (0,0807 mola) 50% zawiesiny w oleju wodorku sodowego w 80 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu wkroplono podczas mieszania w ciagu 1 godziny roztwór 44 ml (0,404 mo¬ la) 1,4-dwuchlorobutanu i 8 g (0,0807 mola) piperydonu-2 w 100 ml dwumetyloformamidu, utrzy¬ mujac temperature 25-30°C. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie ubocznie powstala sólodsaczono i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do 1/10 objetosci. Do tej pozostalosci dodano 100 ml wody i 100 ml heksanu; Z trójfazowego ukladu oddzielono najnizsza faze olejowa, rozcienczono ja 50 ml chlorku metylenu, osuszono roztwór nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano; Otrzymano 14,3 g 1-/4-chloro-1-butylo/-pi- perydonu-2 w postaci oleju. Widmo PNMR (CDCl^JcT: 1,4-1,83 (4H, m), 3,03-3,72 (m, 6H), 4,10- 4,43 (t, 2H, J=7Hz)i Przyklad II. Chlorowodorek (i+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/4-/piperydon-2-ylo- 1/-1-butylo/-2,3,4,4a,5 , 9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-pirydo/4,3-tfc/indolu.137 682 Tablica Aktywnosc neuroleptyczna 1H-pirydo/"4,3-b./indoli o wzorach 51 i 52 Zwiazek a^ A A A A A A A A A A I ¦ A A I B I B I 3 I \ ^ wzór 20 wzór 25 wzór 31 wzór 35 wzór 44 wzór 53 ! wzór 43 wzór 46 wzór 42 wzór 54 wzór 55 wzór 56 -NHC0CH3 wzór 20 -NHCOOC^ j Chloropromazyn n 4 M+) 6 4 6 4 4 4 4 . 4 2 3 6 4 4 2 4 2 (+) | 4 6 4 6 a Aktywnosc amfetaminy ' przyblizona wartosc EDc0i mg/kg, podawanie dootrzewnowe 1 godzina 0,018 0,04 0,32-1 0,057 <0,1 1 1 0,18 1-3,2 36 0,57 0,11 0,18 ^1,78 d 10 0,18 1-3,2 0,04 3,2-10 0,32-1,0 ^1 1-3,2 3,3 5 godzin 0,01-0,032 - 0,01 <0,32 0,08 <0,1 0,32-1,0 ! 0,32-1,0 0,11 <3,2 1,1 0,57 0,05 | 0,033 5,7 ~1,78 d 1-3,2 0,06 0,32-1,0 0,02 *v 3,2 0,32-1,0 nJ 3,2- ^3,2 8,5 24 godziny 0,056 0,11 I 0,32-1 0,057 0,1-0,32 ~0,32 ~ 3,2 0,36 3,2-10 0,57 32 0,32 j 0,32 3,2-5,6d) 10 0,57 0,32-1,0, 0,23 | 3,2-10 10 I 10 10 32 Hamowanie, wiazania H-| spiroparido-j IC50/nt4) I 6'2 I 6,8 9,5 10 6,5 28 42 12 29 27 26 14 9,4 29 15 25 17 23 32 8,8 I 4,0 6,8 I 51 I A) oznacza zwiazek o wzorze 51, a B oznacza zwiazek o wzorze 52; a) jesli n^e podano inaczej, za pomoca symbolu (+) lub (-), testowany zwiazek byl ra- cematem (+)j b) podano wartosci od których zaczyna sie spadek ED5Q dla blokowania nadczynnosci i ste¬ reotypii wywolywanych amfetamina* Szczególy podano w opisie:8 137 682 c) wartosci IC5n wyznaczano graficznie stosujac na ogól cztery stezenia leku wzrastajace w skali póliogarytmicznej; Podane wartosci sa na ogól srednimi z 2 lub 3 oznaczeni Szczególy podano w opisie; d) doustnie.Zawiesine 496 mg (2,62 miliinola) 1-/4-chloro-1~butylo/-piperydonu-2, 500 mg /1,75 mili- mola/ ( + )-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5»9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1 H-pirydo/*4,3-I5/ indolu, 1,1 g (10,4 milimoli) bezwodnego weglanu sodowego i 5 mg jodku potasowego w 20 ml ketonu metylowizobutylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin*.Mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i do pozosta¬ losci dodano 50 ml chlorku metylenu i 50 ml wody; Faze wodna przemyto 50 ml chlorku metylenu; Polaczone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono i odparo¬ wano otrzymujac zywiczna pozostalosc, która poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac do elucji mieszanine 1:10 metanolu i octanu etylu i kontrolujac przebieg za pomoca chromatografii cienkowarstwowej; Frakcje zawierajace czysty produkt polaczono i odparowano do zywicznej pozostalosci, która rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym przeprowadzono w chlorowodorek dodajac eterowy roztwór chlorowodorku i mieszanine znów odparowano; Piankowata pozostalosc utarto z 50 ml eteru i nastepnie przesaczono* Otrzymano 532 mg tytulowego pro¬ duktu o R = 0,4 (mieszanina 1:4 metanolu i octanu etylu). Widmo IR (KEr): 1215, 1468, 1503, 1605, 2924, 3394 cm"1.Przyklad III; 1-(6-bromo-1-heksylo)-piperydon-2; Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 3,63 g (0,15 mola; 50# zawiesina w oleju) wodorku sodowego poddano w dwumetyloformamidzie reakcji z 23,07 ml (0,15 mola) 1,6-dwubromo- heksanu. Po przesaczeniu i zatezeniu mieszanine wlano do 200 ml wody i 200 ml heksanu. Warstwe organiczna oddzielono i odparowano. Oleista pozostalosc poddano chromatografii na zelu krze- micjikowym, stosujac do elucji octan etylu i kontrolujac przebieg oczyszczania za pomoca chroma¬ tografii cienkowarstwowej; Frakcje zawierajace czysty produkt polaczono i odparowano; Otrzyma¬ no 3,66 g 1-/6-bromo-1-heksylo/-piperydonu-2 w postaci oleju.Przyklad IV. Chlorowodorek (±)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/"6-/piperydon-2/ -ylo-1 /-1 -heksylq7-2,3,4,4a 5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1 H-pirydo/4f 3-"b7indolu; Wolna zasade tytulowego zwiazku otrzymano w sposób opisany w przykladzie If stosujac 1-/6-bromo-1-heksylo/-piperydon-2 i dwukrotnie wieksza skale. Surowy produkt oczyszczano chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina 1:9 metanolu i octanu etylu; Frakcje zawierajace produkt polaczono, rozcienczono nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru i odparo¬ wano do sucha. Otrzymano 1,4 g stalego tytulowego produktu. Analiza elementarna dla CpgH^cON-zFpi HCl.0,75 ^0; obliczono C 64,97, H 7,34 N 8,11, znaleziono C 64,84, H 7,04 N 7,96#; Przyklad V. 3/4~chloro-1-butylo/-oksazolidon-2; Postepujac w sposób opisany przez Pipara i wsp; w J; Met; Chem; 4, 298 (1967)f 4,8 g (0,1 mola) 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju przemyto pentanem i zdyspergowano w 20 ml dwumetylo formamidu, po czym wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 8,7 g (0,10 mola) oksazolidynonu-2 i 66 g (0,52 mola) 1,4-dwuchlorobutanu, utrzymujac temperature na poziomie 25-30°C; Calosc mieszano w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do konsystencji oleju, który rozpuszczono w octanie etylu, potraktowano weglem aktywnym, przesaczono przez ziemie okrzemkowa i powtórnie odparowano. Otrzymano 16,5 g tytulowego produktu w postaci oleju za¬ nieczyszczonego olejem mineralnym z niecalkowicie przemytego wodorku sodowego.Widmo PNMR (CDCl^) cT : 0,67-1,0 i 1,03-1,4 (olej mineralny), 1,4-1,83 (m, 4H), 3,03-3,72 (m, 6H), 4,10-4,43 (t, 2H).Przyklad VI; Chlorowodorek (i)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/4-/oksazolidynon-2- ylo-37-1-butylo/-2,3,4,4a, 5, 9b-szesciowodoro-4a, 9b-trans-1H-pirydo/"4f 3-"b7-indolu.Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 0,93 g (5f2 milimoli) 1-/4-chloro-1-butylo- oksazolidynoni-2 poddano reakcji z 1,0 g (3,5 milimoli) (±)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4, 4af5|9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo/4,3-b7indolu w 40 ml ketonu metylowoizobutylowego w obecnosci 1,46 g (13,8 milimoli) weglanu sodowego; Otrzymano, bez podania chromatografii wol¬ na zasade tytulowego produktu w postaci zywicznego osadu, który rozpuszczono w mieszaninie 10 ml /137 682 9 propanolu-2 i 10 ml acetonu i przeprowadzono w chlorowodorek, dodajac nadmiar eterowego roz¬ tworu chlorowodoru. Powoli krystalizujacy osad odsaczono i otrzymano 1,02 g tytulowego zwiaz¬ ku o RF = 0,65 (mieszanina 7:1 octanu etylu i metanolu)* Widmo IR (KBr): 1181, 1219, 1258, 1477, 1513, 1760 cm"1D Przyklad Viii 3-/6-bromoheksylo/-oksazolidynon-2* Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 3,85 g (0,0804 mola) wodorku sodowego w po¬ staci 50% zawiesiny w oleju poddano reakcji z 7,0 g (0,0804 mola) oksazolidynonu-2 i 24,5 ml (0,16 mola) 1,6-dwubromoheksanu w 180 ml dwumetyloformamidu, po czym mieszanine reakcyjna za- tezono do 1/10 objetosci* Do pozostalosci dodano 200 ml heksanu, odsaczono wytracone sole i z przesaczu oddzielono ciezka warstwe olejowa, która poddano chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, eluujac octanem etylu i kontrolujac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej* Polaczo¬ ne frakcje zawierajace czysty produkt odparowano i otrzymano 1,59 g oleistego tytulowego pro¬ duktu o RF = 0,5 (octan etylu)* Przyklad VIII, Chlorowodorek (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/4-/oksazolidy- non-2-y10-3/1 -heksyl'o-7-2,3,4,4a, 5,9b-szesciowodoro-4a, 9b-trans-1 H-pirydo/4,3-b/indolu* Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 1,59 g (63,5 milimoli) 3-/6-bromo-1-heksylo/- oksazolidynonu-2 i 0,91 g (31,8 milimoli) pirydoindolu przeprowadzono w wolna zasade tytulo¬ wego zwiazku, nie stosujac chromatografii* Otrzymany zywiczny produkt rozpuszczono w 30 ml acetonu, dodano nadmiar eterowego roztworu chlorowodorku i mieszanine odparowano do sucha* Pozostalosc zawieszono w mieszaninie 30 ml octanu etylu i 5 ml acetonu i po przesaczeniu otrzy¬ mano 0,90 g oczyszczonego tytulowego produktu* Analiza elementarna dla C25H,102N-5F2*HC1*0,75 H20; obliczono: C 61,77, H 6,72, N 0,31; znaleziono: C 61,72, H 6,44, N 8,02%* Przyklad IX. 3-/4-chloro-1-butylo/-2,3-dwuwodoro-2-benzo/(i7oksazoloni Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 5 g (0,037 mola) 2,3-dwuwodoro-2-benzo/d7 oksazolono /2-benzoksazolina produkowana przez firme Aldrich Chemical Co*) przeksztalcono w tytulowy zwiazek* Produkt wyodrebniono saczac mieszanine reakcyjna dla usuniecia soli i odparo¬ wujac przesacz pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymany oleisty produkt ekstrahowano heksanem i suszono pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymano 0,8 g tytulowego zwiazku* Przyklad X* Chlorowodorek (i)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/"4*-/2,3-dwuwodoro-2- benzo/ci/oksazonylo-3-/1 -butylq7-2,3,4,4a, 5»9b-szesciowodo ro-4a, 9b-trans-1 H-pirydo-/4,3-b7indolu * Ebstepujac w sposób opisany w przykladzie II, 0,79 g (3,5 milimoli) zwiazku chlorobuty- lowego z poprzedniego przykladu poddano reakcji z 500 mg (1,75 milimola) (±)-8-fluoro-5-/4- fluorofenylo/-2,3,4,4a,5f9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydoindolu# Mieszanine reakcyjna przesaczono i przesacz odparowano* Zywiczna pozostalosc poddano chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, eluujac octanem etylu i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej* Polaczone frakcje zawierajace czysty produkt przerabiano i otrzymano wolna zasade tytu¬ lowego zwiazku w postaci zywicznego osadu po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem* Osad ten rozpuszczono w eterze etylowym i dodano nadmiar eterowego roztworu chlorowodoru* Otrzymana za¬ wiesine odparowano, otrzymujac 0,72 g stalego tytulowego produktu o Rp = 0,6 (octan etylu)* Analiza elementarna dla C23H2702N,F2*HC1*0,5 I^Oj obliczono: C 64,55, H 5f56, N 8,06j znale¬ ziono: C 64,20, H 5,02, N 8,03%* Przyklad XI* 2/4-acetyloplperazyno/etanol* 7,81 g (60 milimoli) 2-piperazynoetanolu i 8,36 ml (66 milimoli) trójetyloaminy rozpusz¬ czono w 100 ml chlorku metylenu i ochlodzono do temperatury 0-5°C* Nastepnie dodano 4,28 ml (60 milimoli) chlorku acetylu w 20 ml chlorku metylenu i mieszanine reakcyjna ogrzano do tem¬ peratury pokojowej, pozostawiono w ciagu 2 godzin i nastepnie odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem* Stala pozostalosc ucierano z czterema porcjami cieplego eteru etylowego.Polaczone przesacze odparowano, otrzymujac 7,5 g oleistego 2-/4~acetylo-piperazyno/-etanolu wolnego od trójetyloaminy i chlorowodorku trójetyloaminy (PNMR) o Rp = 0,3 (metanol: 10% kwas octowy)*10 137 682 Przyklad Xlii Chlorek 2-/4-acetylopiperazyno/-etylui Do ochlodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 3#0 g 2-/4- acetylopiperazyno/etanolu w 30 ml chlorku metylenu wkroplono nadmiar (10 ml) chlorku tionylu. Zaobserwowano wytracanie sie malej ilosci osadui Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut© 'Wytracony osad rozpuscil sie i mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem do suchai Pozostalby zywiczny osad rozpuszczono w 100 ml acetonu i odsaczono czesci nie¬ rozpuszczalne. Przesacz odparowano, a pozostaly olej poddano krystalizacji z mieszaniny 1:2 etanolu i octanu etylu• Otrzymano oczyszczony chlorek 2-/4-acetylopiperazyno/etylui Przyklad Xliii Bis-wodoromaleinian (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/2-/4-ace- tylopiperazyno/-etylq7-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo/*4,3-b7-indolu# Mieszanine 1,00 g (3,50 milimoli) (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2r3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro^a^b-trans-IH-pirydoA^-bJindolu, 0,885 g (3,90 milimoli) chlorku 2-/4-acetylopiperazy- no/etylu i 1,09 ml (7,80 milimoli) trójetyloaminy ogrzewano w ciagu 2 godzin w 75 ml bezwodne¬ go etanolu w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano wode i eter etylowy, rozdzielono warstwy i wodna ekstrahowano dwiema porcjami eteru etylowegoi Polaczone warstwy eterowe osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano, otrzymujac pier¬ wsza porcje produktu. Warstwe wodna zalkalizowano 10% roztworem wodorotlenku sodowego i ekstra¬ howano dwoma porcjami eteru etylowego.Polaczone, osuszone ekstrakty eterowe odparowano i otrzymano druga porcje produktu, która osuszono pod bardzo zmniejszonym cisnieniem dla usuniecia resztek trójetyloaminy. Polaczone obie porcje poddano chromatografii na 30 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine 1:1 octanu etylu i metanolu. Polaczone frakcje zawierajace czysty produkt odparowano, otrzymujac wolna zasade zwiazku tytulowego w postaci zywicznego osadu, który rozpuszczono w acetonie i dodano nadmiar kwasu maleinowegoi Tytulowy produkt wykrystalizowal w dwóch porcjach, które rekrysta- lizowano razem z mieszaniny acetonitrylu i metanolu. Otrzymano 428 mg produktu o temperaturze topnienia 203,5-204,5°C i jonie masowym m/e 440. Analiza elementarna dla C25H300N4F2* 2C4H4°4 obliczono: C 58,92, H 5,69, N 8,33? znaleziono: C 58r32, H 5,60, N 8,16%.Przyklad XIV. Bis-wodoromaleinian (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/2-/4-acety- lopiperazyno/etylq7-2,3,4,4at5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydoA,3-'b7-indolui 526 mg (1,63 milimola) chlorowodorku (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2f3,4,4a,5,9b-sze- sciowodoro-4a,9b-trans-pirydo/4,3-tj7indolu przeprowadzono w wolna zasade, która poddano reakcji z 407 mg (1,80 milimola) chlorku 2-/4-acetylopiperazyno/-etylu i 0,50 ml (3,6 milimoli) w 40 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine ogrzewano w ciajm 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wyodrebniono tytulowy zwiazek, oczyszczono, przeksztalcono w sól i rekry- stalizowano jak w poprzednim przykladzie. Otrzymano 340 mg produktu o temperaturze topnienia 195-196°C, skrecalnosci wlasciwej (c£ )D - 410,6 (c = 0,5, metanol) i jonie masowym m/e 440i Analiza elementarna dla C2cH,0NZt0F2 i 2 C^H^O^; obliczono C 58,92, H 5,69, N 8,33j znaleziono C 58,47, H 5,44, N 8,20%i Przyklad XV. 1-/4-chloro-1-butylo/-indolodion-2,3i 1|63 g (34 milimole) wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w oleju przemyto w atmos¬ ferze suchego azotu 50 ml eteru etylowego dla usuniecia oleju i natychmiast dodano 25 ml dwu- metyloformamidui Nastepnie dodano, wkraplajac w ciagu 1 godziny, roztwór 5 g (34 milimole) indolinodionu-2,3 (izatyna) i 21,6 g (18,6 ml, 0,17 milimola) 1,4-dwuchlorobutanu w 200 ml dwumetyloformamidu, utrzymujac temperature 25-28°Ci Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym mieszanine przesaczono, przesacz odparowano do objetosci 30 ml i rozcienczono 50 ml chlorku metylemu Mieszanine przesaczono, przesacz odparowano do sucha i pozostalosc zdyspergowano w 200 ml eteru etylowegoi Eter zdekantowano i odparowano otrzy¬ mujac 830 mg tytulowego zwiazku o R„ = 0,55 (1:1 octan etylu i heksan;.137 682 11 Przyklad XVI. Chlorowodorek (+)-8-5V4-fluorxfenylo/-2-/4-/indolinodion-2,3-ylo- ~l/-1-butylo/2,3,4,4a, 5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo/4,3-t*7indolu© Mieszanine 500 mg (1,75 milimola) (±)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-4a,9b-trans-1H"pirydoZ*4,3-b7indolu, 830 mg (3,5 milimoli) 1-/4-chloro-1-butylo/-indo- linodionu-2,3, 1,1 g (10,4 milimoli) bezwodnego weglanu sodowego oraz 5 mg jodku potasowego ogrzewano w ciagu 16 godzin w 20 ml ketonu metylowoizobutylowego* Mieszanine nastepnie odparo¬ wano do sucha i do pozostalosci dodano 50 ml chlorku metylenu i 50 ml wody. Faze wodna przemy¬ to 50 ml chlorku metylenu. Polaczone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezowym, przesaczono i odparowanoi Zywiczna pozostalosc poddano chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, eluujac octanem etylu i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Polaczone frakcje zawierajace czysty produkt odparowano do sucha i pozostalosc utarto z eterowym roztworem chlorowodoru. Otrzymano 226 mg tytulowego produktu. ^ridmo IR (K3r): 1447, 1520, 1623, 1724, 3390 cm"1.Przyklad XVII. 3-benzyloimidazolinodion-2f4.Do roztworu 25 g (0,25 mola) hydantoiny (imidazolidynodion-2,4) w 1 litrze 90% etanolu dodano 15 g (0,27 mola) wodorotlenku potasowego i calosc mieszano w ciagu 16 godzin. Sól po¬ tasowa odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C, otrzymujac 25,2 g produktu o temperaturze topnienia 271-272°C (z rozkladem).Mieszanine 5,5 g (0,04 mola) soli potasowej i 17,1 g (11,9 ml, 0,10 mola) bromku benzylu w 40 ml dwumatyloformamidu mieszano w ciagu 16 godzin w pokojowej temperaturze, a nastepnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Ochlodzona mieszani¬ ne reakcyjna przesaczono i przesacz odparowano. Oleista pozostalosc rozpuszczono w chlorofor¬ mie, roztwór przemyto woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Osuszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, przesaczono i odparowano do sucha, a pozostalosc utarto z eterem. Otrzymano 3,0 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 139-140°C i jonie masowym m/e 190.Przyklad XVIIIi 3-benzylo-1-/4-bromo-1-butylo/-imidazolidynodion^2,4.Do 528 mg (11 milimoli) wodorku sodowego w postaci 50# zawiesiny w oleju wkroplono 1,9 g (10 milimoli) benzyloimidazoliny z poprzedniego przykladu i calosc mieszano w ciagu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Otrzymany roztwór wkroplono do roztworu 2,37 g (11 milimoli) 1,4- dwubromobutanu w 10 ml dwumetylo formamidui Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w pokojowej tem¬ peraturze, po czym wlano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Warstwe organiczna prze¬ myto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesa¬ czono i odparowano. Otrzymano 1,4 g oleistego tytulowego produktu.Widmo PNMR (CDCl^) cf: 1,6-2,0 (mf 4H), 3,2-3,6 (mf 4H), 3,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2- 7,5 (m, 5H).Przyklad XIX. Chlorowodorek (+)-8-fluoro-5-?/4-flurofenylo/-2-/4-/3-benzyloimida- zolidynodion-2,4-ylo-l/-1-butylo7-2,3,4,4a, 5,9b-szesciowodoro-4a, 9b-trans-1 H-pirydo-ZL, 3 9\J indolu. '' -¦ Mieszanine 573 mg (2 milimole) (<+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo-2,3,4a,5,9b-szesciowodoro- 4at9b-trans-1H-pirydo/'4f3-^7indolu, 1,3 g (4 milimole) bromobutyloimidazolidynodionu z po¬ przedniego przykladu, 1,3 g (10 milimoli) weglanu potasowego i 10 mg jodku potasowego mieszano w 25 ml ketonu metylowoizobutylowego w ciagu 4 dni w temperaturze pokojowej i nastepnie odpa¬ rowano. Oleista pozostalosc rozpuszczono w chloroformie, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i powtórnie odparowano0 Oleista pozostalosc poddano chromatografii na 150 ml zelu krzemionkowego. Mniej polarny pro¬ dukt uboczny eluowano chloroformem, a produkt mieszanina 99:1 chloroformu i metanolu. Polaczo¬ ne frakcje zawierajace czysty produkt odparowano i otrzymano 880 mg wolnej zasady, która roz¬ puszczono w eterze etylowym i wytracono 560 mg higroskopijnego chlorowodorku, dodajac eterowy roztwór chlorowodoru* Po rekrystalizacji z octanu etylu i nastepnie z mieszaniny chloroformu i octanu etylu otrzymano 250 mg niehigroskopijnego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 191-194°C (z rozkladem). Analiza elementarna dla C^^^^^^f obliczono: C 65,66, H 5,86, N 9,88; znaleziono: C 65,34, H 5,73, N 10,0996.12 137 682 Przyklad XX, 1,1-dwutlenek 2-/4-chloro-1-butylo/-3/2H/-benzo/47izotiazolonu* Mieszanine 5,6 g (0,027 mola) sacharynianu sodowego i 14,9 ml (0,135 mola) 1,4-dwuchlo- robutanu w 100 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w lazni parowej w ciagu 4 godzin. Mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly olej ekstrahowano 100 ml heksanu. Resztki heksanu usunieto pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 956 mg oleistego tytulowego produktu* Przyklad XXI, Chlorowodorek (_+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/"4-/l,1-dwuketo-3 /2H/-benzo/47izotiazolonylo-2/-1 -butylc-72,3,4,4a, 5, 9b-trans-1H-pirydo/*4,3-l27-indolu, Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 956 mg (3,5 milimoli) tytulowego zwiazku z poprzedniego przykladu, 500 mg (1,75 milimola) (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5, 9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo/4,3-b7indolu, 1,1 g (10,5 milimoli) bezwodnego wegla¬ nu sodowego i 5 mg jodku potasowego poddano reakcji w 20 ml ketonu metylowoizobutylowego.Calosc ogrzewano w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowano i zywiczna pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac mie¬ szanina 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Proces kontrolowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Polaczone frakcje zawierajace czysty produkt odparowano, a zywiczna pozos¬ talosc rozpuszczono w eterze etylowym, dodano eterowy roztwór chlorowodoru i otrzymana zawie¬ sine odparowano. Otrzymano 339 mg tytulowego zwiazku o Rp = 0,45 (1:1, chlorek metylenu i octan etylu). Analiza elementarna dla C28H27N,0,SF2iHCl,H20; obliczono C 58,18, H 5,23, N 7,26; znaleziono: C 57,90, H 5,21, N 7,07%.Przyklad XXII, Chlorowodorek (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/4-/2,4-dwuwodo- ro-2,3/1H/-izoindolodionylo-2/-1-butylo7-2,3,4,4a,5,9b-szes ciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo /4,3-b7indolu.Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 0,985 g (3,5 milimoli) N-/4-bromo-1-butylo/- ftalimidu przeksztalcono w tytulowy zwiazek* Surowy produkt, wyodrebniony z wody i chlorku metylenu, poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina 1:1- octanu etylu i chlorku metylenu i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwowej* Polaczone frakcje zawierajace czysty produkt odparowano, a zywiczna pozostalosc rozpuszczono w eterze i przeprowadzono w chlorowodorek, dodajac eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymana zawiesine odparowano do sucha, a pozostalosc przekrystalizowano z acetonu, otrzymujac 425 -mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 169-171°C iRp=0,55 (1:1, octan etylu i chlorek metylenu).Analiza elementarna dla 020^7*^02F2.HCl.H20f obliczono: C 64,26, H 5,57, N 7,75? znaleziono: C 64,01, H 5,14, N 7,64%.Przyklad XXIII, 3-/4-chloro-1-butylo/tiazolidynodion-2,4.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 8 g (0,068 mola) tiazolidynodionu-2,4 przeksztalcono w tytulowy produkt. Mieszanine reakcyjna przesaczono i odparowano, a pozostaly olej utarto z chlorkiem metylenu, przesaczono i przesacz odparowano* Otrzymano oleisty tytu¬ lowy zwiazek o RF»0,2/4:1, octan etylu i metanol)* Przyklad XXIV* Chlorowodorek (+)-8-fluoro-5/4-fluorofenylo/-2-/"4-/tiazolidynodion- 2,4-ylO-3/-1 -butylo/-2,3,4, 4a, 5, 9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1 H-pirydo/"4,3-Ta7-indolu, Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 543 mg (2,62 milimoli) chlorobutylotiazoli- dyny z poprzedniego przykladu przeksztalcono w wolna zasade tytulowego zwiazku* Surowa wolna zasade poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac etanolem i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwowej* Polaczone frakcje zawierajace czysty produkt odparowano, a zywiczna pozostalosc rozpuszczono w eterze i dodano roztwór ete¬ rowy chlorowodoru* Po odparowaniu i zdyspergowaniu w heksanie otrzymano 479 mg higro skopijnego produktu. Analiza elementarna dla C2ZfH25F202N3SiHCli1»2H20 oDliczono: C 55,90, H 5,51, N 8,15; znaleziono: C 55,57, H 4,96, N 8,01%,137 682 13 Przyklad XXV, (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-Z2-/imidazolidynodion-2f4-ylo-3/ etylq7-2,3,4,4a, 5, 9a-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo/4,3-b7indol* Postepujac w sposób opisany w przykladzie IIf 573 mg (2 milimole)i (_+)-8-fluoro-5-/4-flu- orofenylo/-2,3,4,4a, 5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo^4,3-b7indolu poddano reakcji z 828 mg (4 milimole) 3-/2-bromoetylo/-imidazolidynodionu-2,4, otrzymujac tytulowy produkt* Mieszanine reakcyjna przesaczono, saczek przemyto chloroformem i polaczone przesacze odparo¬ wano do sucha* Stala pozostalosc poddano chromatografii na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac octanem etylu i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwowej* Polaczone frakcje zawierajace czysty produkt odparowano do sucha, a pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny chloroformu i heksanu* Otrzymano 444 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 195-197°C (z rozkladem). Dla celów analitycznych próbke 200 mg rekrystalizowano z metanolu, otrzymujac 180 mg produktu o temperaturze topnienia 191-193°C (z rozkladem)* Analiza elementarna dla C22H22F2N4°2i obllczono: C 64,07, H 5,38, N 13,58; znaleziono: C 63,72, H 5,47, N 13,45%.Przyklad XXVI* 3-/3-bromo-1-propylo/-imidazolidynodion-2,4* 5,5 g (0,04 mola) soli potasowej imidazolidynodionu-2,4 (hydantoina otrzymana wedlug przy¬ kladu XVII) i 14,3 ml (0,14 mola) 1,3-dwubromopropanu rozpuszczono w 50 ml dwumetyloformamidu i pozostawiono w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewano w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Mieszanine przesaczono, odparowano do sucha, a pozostalosc rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego* Otrzymano 950 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 103-106°C; Jon masowy m/e 22/220.Przyklad XXVII. Metanosulfonian (+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/3-/imidazolidy- nodion-2,4-ylo-3/-1-propylo7-2,3,4,4a, 5, 9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1 H-pirydoA, 3-t7-indolu.Mieszanine 573 mg (2 milimole) (i+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- 4a,9b-trans-1H-pirydo-/2f,3-b7indolu, 884 mg (4 milimole) 3-/3-bromo-1-propylo/-imidazolidyno- dionu-2,4, 1,06 g (10 milimoli) weglanu sodowego, 10 mg Jodku potasowego oraz 10 ml ketonu me¬ tylowoizobutylowego ogrzewano w ciagu 5 godzin w temperaturze 80-90°C* Proces kontrolowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, stosujac do elucji mieszanine 9:1 chlorofcrizu i meta¬ nolu, i stwierdzono calkowite zuzycie wyjsciowego pirydoindolu* Mieszanine przesaczono i prze¬ sacz odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w etanolu i dodano eter etylowy do zmetnie¬ nia i nastepnie pozostawiono w ciagu 16 godzin, po czym przesaczono i przesacz odparowano* Otrzy¬ mano 900 mg wolnej zasady tytulowego zwiazku* Zasade te rozpuszczono w etanolu i dodano dwa równowazniki kwasu metanosulfonowego. Tytulowy metanosulfonian krystalizowal po pewnym czasie* Po odsaczeniu otrzymano 530 mg produktu o temperaturze topnienia 246-249°C (z rozkladem); Jon masowy m/e 426* Analiza elementarna dla C23H24Na02F2»CH^S0,.0,331*20; obliczono: C 54,54, H 5,47, N 10,60; znaleziono: C 65,48, H 5,33, N 10,66%.Przyklad XXVIII. 3-/6-bromo-1-heksylo/imidazolidynodion-2,4.Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVI, z 24,2 g (0,10 mola) 1,6-dwubromoheksanu otrzymano tytulowy produkt. Mieszanine reakcyjna przesaczono, przesacz odparowano i oleista pozostalosc rozpuszczono w chloroformie* Roztwór chloroformowy przemyto woda i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i przesacz odparowano* Oleista pozostalosc poddano krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i heksanu, otrzymujac 3,7 g produktu o temperaturze topnienia 84-86°C; Jon masowy m/e 264/262.Przyklad XXIX* Chlorowodorek (^)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/6-/imidazolidy- nodion-2,4-ylo-3/-1-heksylq7-2,3,4, 4a, 5, 9b-szesciowodoro-1H-pirydo/"4, 3-1j7indolu* Ftostepujac w sposób opisany w przykladzie XXV, z 1,05 g (0,04 mola) 3-/6-bromo-1-heksylo/- imidazolidynodionu-2,4 otrzymano tytulowy zwiazek* Jako eluent podczas chromatografii stosowa¬ no mieszanine 19:1 chloroformu i metanolu. Z frakcji zawierajacych czysty produkt wyodrebniono wolna zasade w postaci oleju* Zasade rozpuszczono w etanolu i dodano etanoIowy roztwór chloro¬ wodoru* 'Wytracony chlorowodorek rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu, otrzymujac 220 mg czys¬ tego tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 168-171°C* Analiza elementarna dla C26H30F2N4°2#HC1#0»5H20? obliczono* c 60|75, H 6,28, N 10,90; znaleziono: C 60,47, H 5,90, N 10,82**14 137 682 Przyklad XXX. Chlorowodorek 8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/2-Z4-/piperydynon-2-ylo-l/ -1-butylo7-2,3,4,5-czterowodoro-1H-pirydo/4,3-la7indolu.Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 2 g (7,0 milimoli) 8-fluoro-5-/4-fluorofe- nylo/-2,3,4,5-czterowodoro-1H-pirydo^4,3-tj7indolu poddano reakcji z 1,98 g (10,5 milimoli) 1-/4-chloro-1-butylo/-piperydonu-2i Otrzymano surowa wolna zasade w postaci zywicznego osadu.Surowa zasade poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Frakcje za¬ wierajace czysty produkt odparowano do sucha, rozpuszczono w acetonie i tytulowy produkt wy¬ tracono dodajac eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymano 1,2 g produktu o temperaturze topnienia 202-205°C. Analiza elementarna dla C26H29F2N30.HCli0,5 H20; obliczono; C 64,65, H 6,21, N 8,70; znaleziono: C 64,75, H 6,37 i N 8,58%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4a, 9b-trans-szesciowodoro-1H-pirydoindolu w po¬ staci (+) enancjomeru lub (+) racematu i pochodnych 2f3,4,5-czterowodoro-1H-pirydoindolu o ogólnym wzorze R'- (CH2)nG, w którym R* oznacza grupe o wzorze 4, w którym k oznacza 1 lub 2, n oznacza 2-9; X i Y sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe metoksylowa, metylowa lub etylowa, G oznacza grupe o wzorze 5, wzorze 6, wzorze 7, wzorze 8, wzorze 9, lub wzorze 10, przy czym gdy G oznacza grupe o wzorze 10, wówczas n oznacza licz¬ be 2-6, zas linia przerywana oznacza wiazanie podwójne wystepujace wówczas gdy G oznacza grupe o wzorze 5, przy czym we wzorach 5-11 p oznacza 0 lub 1, A oznacza grupe metylenowa, etylenowa, propylenowa, etenylenowa lub grupe o-fenylenowa ewentualnie Jedno- lub dwupostawiona Jednako¬ wymi lub róznymi podstawnikami, takimi Jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa, przy czym gdy A oznacza grupe metylenowa, wówczas p oznacza 1, Z oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze NR , w którym R oznacza grupe (C1" C5)alkilawa, fenylowa, benzylowa albo grupe fenylowa lub benzylowa Jedno- lub podstawiona w pierscieniu jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa, Z oznacza grupe metylenowa albo grupe o wzorze 2 2 1 3 NR , w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom tlenu, grupe o wzorze NR , w któ- 3 2 rym R ma znaczenie podane dla R , grupe metylenowa, etylenowa, etenylenowa lub grupe o-feny- lowa ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylenowa, przy czym gdy A 3 2 2 oznacza atom tlenu, grupe o wzorze NR^ lub grupe metylenowa, wówczas p oznacza 1, Z i A ra¬ zem lub 7? i P? razem tworza grupe etylenowa, propylenowa, etenylenowa lub grupe o-fenylenowa ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa, P? oddzielnie oznacza grupe metylenowa, etylenowa, etenylenowa lub grupe o-fenylenowa ewentualnie jedno- lub dwupod¬ stawiona jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa, 7? oddzielnie oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze NR , w którym R ma wyzej podane znacznie, R oznacza atom wodoru, grupe (C^-Oalki- lowa, fenylowa, benzylowa, ((^-Cgjalkanoilowa, (Oj-Cgjalkoksykarbonylowa, benzoilowa, fenylo- acetylowa, (^-Cgjalkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa albo grupe fenylowa, benzylowa, benzoilo¬ wa, fenyloacetylowa lub fenylosulfonylowa, które to grupy sa jedno- lub dwupodstawione jedna¬ kowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu albo grupa metoksylowa, metylowa lub etylowa, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamien¬ ny t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze R'-H, w którym R'ma , wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze D-/CH2/n-G, w którym n i G maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza nukleofilowa wymienialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub Jodu albo grupa o wzorze CH^S020-, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem.137 682 15 2i Sposób wedlug zastrzi 1f znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania chlorowodorku (i+)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/4-/piperydon-2-ylo-l/butylo-1 J2,3,4,4a, 5,9b-szesciowodoro-4a,4b-trans-1H-pirydo/^,3-la7 indolu lub chlorowodorku (±) 8-fluoro-5- /4-fluorofenylo/-2-^S-piperydon-2-ylo-l7heksylo-1/-2,3,4,4a, 5 f 9b-szeiciowodoro-4a, 4b-trans- 1H-pirydo/4f 3-127indolu, 1-/4-chlorobutylo-1/ piperydon-2 lub /6-bromoheksylo-l/piperydon-2 poddaje sie reakcji z (±) 8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5#9b-szesciowodoro-4a,9b- trans-1H-pirydo^4,3-la7indolemi 3i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (^)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2/2f-/oksazolidynon-1-ylo-3/butylo-l7~2,3,4,4a, 5, 9b-szescio- wodoru-4a,9b-trans-1H-pirydo/4,3-b7indolu lub (i)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/--/oksazo- lidynon-2-ylo-3/heksylo-l7-2,3,4,4a,5t9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo /4,3-1^7 indolu, 1-/4-chlorobutylo-l/ oksazolidynon-2 lub 1-/6-bromoheksylo-l/ oksazolidynon-2 poddaje sie reakcji z (±)-8-fluoro-5/4- fluorofenylo/-2,3,4,4a,5f9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo /4,3-b7 indolenu 4i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (±) 8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-Z"-4/tiazolidynodion-2,4-ylo-3/ butylo-l7-2,3,4,4af5,9b- szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydoZ4,3-"fe7 indolu, 3-/4-chlorobutylo-l/ tiazolidynodion-2,4 poddaje sie reakcji z (j:)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b- trans-1H-pirydo ^,3-b7 indolem. 5i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (i)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-^2-/4-acetylopiperazyno/ etylo7-2,3t4,4a,5f9b-szesciowodo- ro-4af9b-trans-1H-pirydo Af3-b7 indolu, chlorek 2-/4-acetylopiperazyno/etylu poddaje sie reakcji z (±)-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4,4a,599b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1 H-pirydo Ckf^-tJ indolem^ 9 o R'h + i(CH2)n-rQ — Ri(cH2)n-r^" Schemat / I! 0 RH + D-(CH2)n-ry^-CH^gHj R"(CH2)n- rQhCH jC^Hj — R (CH2)n-f(3H Schemat Z137 682 9bAN- mi llzór / 9 VntM 5 4 Nzór? ó Nzór 3 0 X fY), N i ¦N- fto- 0 0 -ff (CH?)D A-Z/ P -N- F}P -•O' -tfz2 9 Wt0r8 Wzór 9 Yizór 10137 682 X 9b O 6 i ^(CH2)nfC(C A-Z X ss N-(CH2)n-Q I (v\ -f ; t ±0.r iz. fHCH2)n-Q< -CCH2)m-|Qj ^- (CH^-NR*R6137 682 O II S" o o 1 I-Yzcr W -N O Anh \y o lizcr 19 O u /. \ Hzór 22 O H. -o Wzór 25 O Wzór 28 Wzór 17 O t Wzór 20 O N tfzdr 23 0 mór 26 0 *L o Wzór 29 N v l 0 Wzór 18 0 -N /-y^ 2/ /Vzdr ^137 682 o c o o n l\:ór 30 O ii _ -Oh 0 xt-k o Yizór36 9 ¦lij o Wzór 3/ 00 l! I! Wzór 34 0 "V Wzór 40 o ^—NH •Lr /fZCr 3.: 00 -N \ HzÓr 35 0 /—NH Ifizór 38 0 II H Wzór 41137 682 o -N \ O O o Wzór 4Z Wzór 43 O a t \ j l! O Wzór 44 OH y-i\ o Nzór 47 O -o CH3-N^o Wzór 49 0 ¦« 0 '—NH Ó Wzór 45 0 /f«V 46 0 rf^N-CH, ^0 Wzór 48 -rQi-CH3 Wzór50137 682 W^80^' ^ F Wzór52 ^0 Wzór 53 iOh -iOiojch. - /-fóJr 54 ##&- 55 3 ^^LN-chc^j Wzór 56 PL PL