CS248020B2 - Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives - Google Patents
Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS248020B2 CS248020B2 CS82344A CS34482A CS248020B2 CS 248020 B2 CS248020 B2 CS 248020B2 CS 82344 A CS82344 A CS 82344A CS 34482 A CS34482 A CS 34482A CS 248020 B2 CS248020 B2 CS 248020B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- radical
- fluorine
- atom
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- -1 bromo, methoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 36
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 150000008591 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJDZQYRTOJQQNF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexyl)piperidin-2-one Chemical compound BrCCCCCCN1CCCCC1=O KJDZQYRTOJQQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYZFLCYTROCEOJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=CC=CC2=C3CN=CC=C3N=C21 WYZFLCYTROCEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentanone Chemical compound CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical compound c1cc2ccc3[nH]cccc3c2n1 NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- ZNHWTCMEXMUSHN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(CCCl)CC1 ZNHWTCMEXMUSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGOMLFEVPNISR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(CCO)CC1 MRGOMLFEVPNISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFXNNGDEYWTROW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class C1C=C2N=CC=CC2=C2C1CCN2 UFXNNGDEYWTROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLJSMPWXANRUPO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromohexyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound BrCCCCCCN1CCOC1=O MLJSMPWXANRUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNOBJGDYDNVRE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)piperidin-2-one Chemical compound ClCCCCN1CCCCC1=O QCNOBJGDYDNVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLYEKVPUJOEPJ-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC#C CKLYEKVPUJOEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOTVCLRHMMHOU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 CFOTVCLRHMMHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2C1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZVDEOYICLPBI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutyl)-1,3-thiazolidine Chemical compound ClCCCCC1NCCS1 RQZVDEOYICLPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEOGODDAOCYBL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrCCN1C(=O)CNC1=O RCEOGODDAOCYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEQVEYREQGGOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClCCCCN1CCOC1=O MXEQVEYREQGGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZWBRTZNNMYSO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClCCCCN1C(=O)CSC1=O ISZWBRTZNNMYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSDYQSWHANEKRV-UHFFFAOYSA-N [S]N Chemical compound [S]N PSDYQSWHANEKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHCWOTZNBBOKK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[6-[8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]hexyl]carbamate Chemical compound C1N(CCCCCCNC(=O)OCC)CCC2=C1C1=CC(F)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 QXHCWOTZNBBOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTMNOZTYOUZRLK-UHFFFAOYSA-N n-[6-[8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]hexyl]acetamide Chemical compound C1N(CCCCCCNC(=O)C)CCC2=C1C1=CC(F)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 JTMNOZTYOUZRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N tolazoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NCCN1 JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002312 tolazoline Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových hexahydro-trans- a tetrahydropyridoindolových sloučenin, které jsou užitečné jako neuroleptická činidla.
Úspěšná léčba schizofrenického chování za použití antipsychotických trankvilizačních činidel, jako chlorpromazinu, stimulovala výzkum směřující k nalezení nových neuroleptických činidel se zlešenými biologickými vlastnostmi. Jednu ze skupin takovýchto sloučenin tvoří 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indoly a 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indoly. Základní kruhové struktury těchto látek odpovídají vzorcům
Stereochemie v polohách 4a a 9b v hexahydro-derivátech může být cis nebo trans, přičemž každý z těchto isomerů může existovat v racemické (± ) nebo v některé z enantiomerních (+ nebo — ) forem. Příklady hexahydro- a tetrahydropyridoindolů užitečných jako trankvilizační činidla, neuroleptická činidla, analgetika, sedativa, svalově relaxační činidla a hypotensiva, jsou uvedeny v amerických patentových spisech č.
687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263,
141 980· a 4 '224 329.
Nyní byla objevena silná neuroleptícká účinnost u nových 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b] indolů a 2,3,4,5-tetrahy dr o-lH-pyrido [ 4,3-b ] indolů substituovaných v poloze 5 arylovou skupinou a v poloze ' 2 aminoalkylovou skupinou nebo karbonylaminoalkylovou skupinou, jejíž karbonylová skupina je buď dále substituována určitým zbytkem, jako vodíkem, alkylovou, arylovou, arylalkylovou nebo alkoxylovou skupinou, nebo je spojena s aminoskupinou dvojvazným zbytkem, jako alkanoskupinou [zbytek —(CH2)i—, kde i má hodnotu 3 až 5] nebo řetězcem se 3 až 6 atomy, obsahujícím různé druhy kombinace karbonylových skupin, alkanových skupin, alkenových skupin, o-benzenoskupiny
iminoskupiny, síry a kyslíku.
Neuroleptickými činidly podle vynálezu jsou ( + )-enantiomerní, směsné ( + )- - a { — )-enantiomerní nebo ( ± )-racemické 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b--ranstlHtpyridOt [4,3-bjindolové deriváty obecného vzorce I
A -Z ve kterém k je číslo o hodnotě 1 nebo 2, n je číslo o hodno-tě 2 až 9, p je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou -skupinu nebo ethylovou skupinu,
A znamená methanoskupinu (—CHz—), ethanoskupinu (—CH2CH2—— propanoskupinu (—CH2CH2CH2—), ethenoskupinu (—CH=CH—), Otbenzenoskupinu
nebo mono- či disubstituovanou o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze -skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, s tím omezením, že znamená-li A methanoskupinu, pak p má hodnotu 1, čímž jsou vyloučeny čtyřčlenné kruhy nespadající - do rozsahu vynálezu,
Z představuje methanoskupinu, kyslík, síru nebo skupinu NR2, kde R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu - nebo v kruhu mono- nebo disubstituovanou fenylovou či benzylovou skupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou -skupinu nebo ethylovou skupinu, obecného vzorce II
fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Z3 individuálně znamená kyslík, síru nebo zbytek vzorce NR2, a k, η, X, Y a R2 mají ' shora uvedený význam, a obecného vzorce IV
ve kterém
Q znamená zbytek vzorce
Z1 představuje methanoskupinu nebo zbytek vzorce NR2, k, η, X, Y, p a R2 mají shora uvedený význam,
A1 představuje atom kyslíku, zbytek vzorce NR3, methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu nebo o-benzenoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, přičemž jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, a
R3 má některý z významů uvedených výše pro R2, s tím omezením, že znamená-li A1 methanoskupinu, kyslík nebo zbytek NR3, má p hodnotu 1, čímž se opět vylučují čtyřčlenné kruhy nespadající do rozsahu vynálezu, obecného vzorce III
ve kterém k, X a Y mají shora uvedený význam, m je číslo o hodnotě 1 až 6 a
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku .v alkoxylo.vé části, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s . 1 . až 8 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu nebo v kruhu mono- nebo disubstituovanou fenylovou, benzylovou, benzovlovou, fenylacetylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jakož i 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b] indoly obecného vzorce V ve kterém
Qi představuje zbytek vzorce
O
-aAz5
-----A 3 O
A2 a Z2 společně a A3 a Z3 společně tvoří vždy ethanoskupinu, propanoskupinu, ethenoskupinu nebo o-benzenoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma suibstituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
A3 individuálně znamená methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu nebo o-benzenoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující
ve kterém k, η, X a Y mají shora uvedený význam,
R5 znamená atom vodíku a
R6 představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo
R- a R6 společně tvoří zbytek vzorce —(ČHJrC0 v němž r je číslo o hodnotě 3 až 5.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli ' shora defi248020 mu vzorci III obsahují jako terminální skupinu postranního řetězce zbytek nových sloučenin, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny jako účinné látky a způsob léčení psychóz a neuróz u pacientů vyžadujících podstatnou trankvilizaci, který spočívá v orálním nebo parenterálním (intravenózním, intramuskulárním nebo subkutánním] podání účinného množství některé z těchto látek, a to bud samotné, nebo jako komponenty farmaceutického prostředku.
Ve všech shora uvedených případech mají jednotlivé obecné symboly ve výhodných sloučeninách následující významy:
X znamená fluor, к má hodnotu 1,
Y znamená fluor (navázaný v para-poloze) a n má hodnotu 3 až 6 nebo m má hodnotu 2 až 4.
V případě 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4,9b-trans-lH-pyrido[4,3-b] indolů shora uvedených vzorců I až IV jsou výhodnými sloučeninami deriváty buď v racemické nebo zejména v ( + )-enantiomerní formě.
Nejvýhodnějšími sloučeninami odpovídajícími obecnému vzorci I jsou ty látky, v nichž A znamená ethanoskupinu, přičemž výhodnou podskupinu z těchto sloučenin tvoří látky, v nichž p má hodnotu 1 a Z představuje methylenovou skupinu, nebo p má hodnotu 0 a Z představuje kyslík.
Ve výhodných sloučeninách odpovídajících shora uvedenému vzorci II má p hodnotu 1, A1 představuje methanoskupinu a Z1 znamená zbytek NR2 (v této podskupině představuje R2 s výhodou vodík nebo benzyl) nebo p má hodnotu 0 a A1 představuje o-benzenoskupinu.
Výhodné sloučeniny odpovídající obecné-
Nejvýhodnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IV obsahují ve významu symbolu R4 alkanoylovou, alkoxykarbonylovou, benzylovou nebo fenylacetylovou skupinu, přičemž z této skupiny jsou nejvýhodnější látky s acetylovou skupinou ve významu symbolu R4.
V nejvýhodnějších sloučeninách obecného vzorce V znamená R5 atom vodíku a R6 acetylovou nebo ethoxykaribonylovou skupinu, nebo R5 a R6 společně tvoří zbytek — (СНг)з—CII o
Jako příklady terminálních skupin v postranním řetězci sloučenin vzorce I se uvádějí:
O
(ib)
2-piperidon-l-yl
2-pyrrolidinon-l-yl
(lál
2-perhydroazepinon-lyl
2-pyrrolin-5-on-l-yl
O
VJ
2,3-dihydro-2-indolon-l-yl
2-oxazolidinon-3-yl
2-oxazolon-3-yl
O
2-thiazolidinon-3-yl
О
Λ
-Ν Ο ( !ί.)
3-morfolon-4-yl
2·{1Η J-oxazolon-3-yl
O ©NH
4-imidazolin-2-on-l-yl
O
P O “N\-l (Ih)
4-oxazolidinoi>3-yl
O
Ло
Aj
Q л»
2,3-dihy dro-2-benz [ d ] oxazolon-3-yl
O
2-piperazon-l-yl
Jako příklady terminálních skupin v postranním řetězci se uvádějí:
O O p
-N
lllb)
2,3-piperidindion-l-yl
O
-N
2,3-indolindion-l-yl
3,5-isoxazolidindion-2-yl O ©NH N Ή f//c) l,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion-2-yl
l,2,4-triazolidin-3,5-dion-2-yl
2,4-imidazolidindion-l-yl
O
l,2,3,6-tetrahydro-3,6-pyridazindion-l-yl
3,5-pyrazolidindion-l-yl
10
Jako příklady terminálních skupin v postranním řetězci sloučenin vzorce IIJ se uvádí:
O (lila.)
l,l-dioxo-3; (2H) -benz [d ] isothiazolon-2-yl
2,X-ydhydro-2,3 (1H) -isoinddldidn-2-yl
(II Id)
2,4-thiazolidindion-3-yl
Х,4,5,6--еи^а1^^^)-1,3 (2H) -thiazin-^2,4-didn-X-nl
O /-NH
O H 'V o
(Hlf)
2,4-iia^idaii^ldiH^iíX3ni3-yl
2,4(lH,XH)-pyrimidlndion-X-yl
Sloučeniny podle vynálezu se snadno připravují postupy detailněji popsanými níže. Pro zjednodušení se v následující části 2,X,4,4a,5,9b-hexahydro-4,9 b-ttans-lH-pyrido[4,X-b]inloldvé jádro . a 2,X,4,5-tetrahndro-lHtpnrild[4,X-b]inlolóvé jádro obecných vzorců
v nichž k, X a Y mají shora uvedený význam, označují symboly R, resp. R“, nebo genericky jako R‘.
V zásadě je možno sloučeniny podle vynálezů synteticky připravit ze tří základních částí, jimiž jsou (a) (±)RH, ( + JRH nebo R“H, (b) a^-disubstituovaný alkan s ipřímým řetězcem (nebo prekursor tohoto alkanu), (c) terminální skupina postranního řetězce nebo prekursor této terminální skupiny
Syntézu 2-piperildntl-ylovýc'h derivátů [obecný vzorec I, v němž p má hodnotu 1, Z znamená methandskupinu a A znamená ethanoskupinu; obecný vzorec V, v němž R5 a R6 společně tvoří skupinu (CHžjSCOj podle vynálezu ilustruje následující základní metoda.
.llL+lbl IcL^JaH-i . (cl
O
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají n a R‘ shora uvedený význam a D představuje vyměnitelnou skupinu (chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu apod.). Tato nukleofilní substituce se provádí v inertním rozpouštědle, jako v nižším alifatickém ketonu (například acetonu, 2-butanonu, 3-methyl-2-butanonu nebo 3-methyl-2-pentanonu), nižším alkanolu (například ethanolu nebo 2-proppnolu), nebo nižším alfatickém amidu (například dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu). Výchozí pyridoindol (RH, R“H) se s výhodou udržuje ve formě mnohem reaktivnější volné báze přídavkem alespoň jednoho ekvivalentu báze, jako uhličitanu sodného, do reakční směsi. V případě, že D neznamená jod, je možno k zvýšení reakční rychlosti popřípadě přidat do reakční směsi jodidové ionty. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu. Obvykle se pracuje při zvýšené teplotě (například 50 až 150 °C), k zvýšení reakční rychlosti, teplota však nemá být tak vysoká, aby při ní docházelo k nežádoucí míře k tepelné degradaci produktů nebo/a reakčních složek.
Pyrido[4,3-b] indoly potřebné pro tyto syntézy a pro další syntézy detailněji diskutované níže je možno připravit postupy podle amerických patentových spisů č. 3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141980 a 4 224 '329.
Piperidonové deriváty jsou snadno dostupné reakcí aniontu 2-pipeгidρnu . s disubstituovaným alkanem vzorce D (CH2)nD, v němž Dan mají shora uvedený význam, přičemž zbytky ve významu symbolů D mohou být stejné nebo rozdílné. Bis-substituční reakce se omezuje na minimum použitím nadbytku reakčního činidla vzorce D-(CH2)nD nebo/a použitím takového činidla, v němž jedna ze skupin je snadněji vyměnitelná než skupina druhá [například Cl(CH2)nBr].
Reakční podmínky (rozpouštědlo a reakční teplota·) při této reakci obecně odpovídají příslušným reakčním podmínkám popsaným výše s tím, . že se nepoužívají protická rozpouštědla (například alkoholy), která jsou kyselejší než 2-piperidon.
Stejný postup je možno v široké míře upotřebit k syntéze mnoha dalších sloučenin podle vynálezu. Jedná se například o ty sloučeniny, v nichž terminálním zbytkem postranního řetězce je alkanoylaminoskupina, arkoxykarbonylaminoskupina, . zbytky vzorců Ib až lj, Ila až líc, lila až Uf a jejich N-substituované deriváty. V dalších případech, například u těch sloučenin, v nichž terminálním zbytkem postranního· řetězce je piperazinoskupina nebo zbytky · vzorců lid až líh, je rovněž možno použít stejný postup za předpokladu, že stejně reaktivní nebo reaktivnější dusíkové atomy jsou již substituovány, . jako· je tomu například v případě zbytků
Pokud substituentem je taková skupina jako benzylový zbytek, lze takovýto substituent odstranit . hydrogenolýzou za vzniku těch sloučenin, v nichž termiálním zbytkem postranního řetězce je nesubstituovaná · piperazinoskupina · nebo zbytek vzorce lid až líh. Tento postup ilustruje například následující reakční schéma:
RH CHPnN\_/N ~CHZ Cě> H5
—v CéH5--ť
Farmaceuticky upotřebitelné . soli sloučenin podle vynálezu je možno připravit působením buď cca 1 molekvivalentu, nebo· cca 2 molekvivalentů organické nebo . minerální kyseliny buď ve vodném, nebo· nevodném roztoku. Protože sloučeniny podle vynálezu obecně obsahují dvě bazické funkce, je možno, v závislosti na použitém počtu molekvivalentů kyseliny, připravit buď mono-soli, nebo bis-soli. Ty sloučeniny, které obsahují tři bazické funkce, mohou po-ř chopitelně tvořit tris-soli. V takovémto .případě je možno použít tří . molekvivalentů kyseliny. Mezi vhodné solitvorné kyseliny náležejí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina met-hansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová .a kyselina glukonová. Výslednousůl je možno izolovat odpařením rozpouštědla ve vakuu nebo tam, kde je to možné a vhodné, vysrážením.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako neuroleiptická činidla při léčbě mentálních poruch a . chorob - včetně schizofre248020 nie, psychos a neuros. Mezi symptomy vyžadující takového ošetření náležejí úzkostné stavy, stavy agresivity, .agitovanosti, deprese, halucinace, tense a emotivního ' nebo sociálního odcizení. Popisované deriváty obecně vykazují výraznou trankvilizační účinnost s nižším výskytem vedlejších účinků než mají v současné době používaná léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu je možno upravovat na řadu farmaceutických prostředků, které obsahují tyto deriváty buď samotné, nebo v kombinaci s . farmaceutickými nosiči, jako jsou inertní pevná ředidla, vodné roztoky nebo ' různá netoxické organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou být v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou želatinové kapsle, tablety, prášky, kosočtverečné pastilky, sirupy, injekční roztoky apod. Mezi shora uvedené nosiče náležejí voda, ethanol, želatina, laktosa, škroby, rostlinné oleje, přírodní vaselina, klovatiny, glykoly, mastek, benzoylalkoholy a jiné známé nosiče pro přípravu lékových forem. Je-li to žádoucí, mohou tyto prostředky obsahovat další materiály, jako konzervační přísady, . smáčedla, stabilizační činidla, kluzné látky, absorpční činidla, tlumivé látky a přísady k isotonické úpravě preparátů.
Sloučeniny .podle vynálezu se pacientům podávají řadou běžných aplikačních cest, jako orálně, intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Při .aplikaci se obecně začíná s malými dávkami, které se postupně zvyšují až k dosažení optimální dávky. Volba příslušné účinné látky a její dávky, lékové formy a způsobu podání v případě každého individuálního . pacienta je věcí ošetřujícího lékaře.
Při obvyklém průběhu léčby v humánní medicíně se účinná dávka sloučeniny podle vynálezu pohybuje zhruba od 0,1 mg denně do 100 mg denně. Pokud účinná látka má protrahovaný účinek, lze ji aplikovat méně často, jako každý druhý den nebo v jedné či dvou dílčích dávkách každý týden. .
Trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu je možno zjistit za použití standardního známého testu spočívajícího v antagonizování amfetaminem vyvolaných symtomů u krys. Tato metoda je ve vynikající korelaci s účinností .v humánní medicíně, jak popsali A. Weissman a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, str. 339 (1966) .a Quinton .a spol., . Nátuře 200, str. 178 (1963), a zejména pak Habert a spol., Molecular Pharmacology 17, str. 38 až 41 (1980). Při tomto testu se na základě blokování charakteristického chování vyvolaného podáním amfetaminu zjišťují in vivo neuroleptické účinky testovaných látek.
Skupiny po. 5 krysách se umístí do zakrytých klecí z plastické hmoty. Po krátké aklimatizaci v klecích se krysám intrapedltoneálně podá testovaná sloučenina v logaritmicky odstupňovaných dávkách (tj. ...
... 1, . 3, 2, 10, 32, ... mg/kg) a pak po 1, 5 a 24 hodinách intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfetamin-sulfátu. Vždy za 1 hodinu po podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání amfetaminu, projevující se pohybem krysy po kleci, které se hodnotí za použití stupnice o šesti bodech [viz Weissman a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, str. 339 až 32 (1966)). Shora zmíněná klasifikace představuje vzrůstající stupně účinku testované látky [viz Quinton a Halliwell, Nátuře (Londýn) 200, str. 17'8 až 179. (1963)] a čas zvolený pro vyhodnocování spadá do doby vrcholného účinku amfetaminu [Weissman, Psychopharmacologia 12, str. 142 .až 157 (1968)]. Výsledky se dichotomizují (viz Weissman a spol. ibid.) a na základě kvantálních údajů se stanoví přibližné hodnoty EDso. . Uvádějí se dávky pro hydrochloridy.
Jak vyplývá z výsledků shrnutých do níže uvedené tabulky I, dokládá tento test vynikající trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu v porovnání se standardní srovnávací látkou, jíž je chlorpromazin.
Tzv. „vnitřní“ trankvilizační neuroleptická účinnost sloučenin podle vynálezu se zjišťuje za použití stanovování vazby 3H-spiroperidolu na receptor dopaminu podle metody, kterou popsali Leysen .a spol., Biochem. Pharmacol. 27, str. 307 (1978) a přizpůsobili Buřt a spol., Mol. Pharmacol. 12, str. 800 až 812 (1976).
Samci krys (Sprague-Dawley CD, 250 až 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, Mass.) se dekapitují a jejich mozky se okamžitě vyjmou k izolaci corpus striatum. Tato tkáň se homogenizuje ve 40 objemech ledově chladného tris-pufru o pH 7,7 (50 mM tris [ hydroxymethyl ] aminomet-han-hydrochlorid). Hoinogenát se dvakrát odstřeďuje . vždy 10 minut při 50 000 g při teplotě 0 až 4 °C, přičemž intermediární sraženina se rehomogenizuje ve stejném objemu shora uvedeného pufru. .Finální sraženina se opatrně suspenduje v 90 objemech studeného 50 mM tris-pufru o pH 7,6, obsahujícího 120 mmolů chloridu sodného, 5 mmolů chloridu draselného, 2 mmoly chloridu vápenatého, 1 mmol chloridu hořečnatého, 0,1 % kyseliny askorbové a 10 μιηοΐύ pargylinu. Tkáňová suspenze se na 5 minut umístí do vodní lázně .o teplotě 37 °C, načež se až do použití chladí ledem. Inkubační směs sestává z 0,02 ml roztoku inhibitoru nebo nosného prostředí, 1,0 ml tkáňového preparátu a 0,10 ml 3H-spiroperidolu (New England Nuclear, 23,6 Ci/mmol) připraveného tak, aby jeho finální koncentrace činila 0,5 nM.
Zkumavky se inkubují postupně vždy 10 minut při teplotě 37 °C ve skupinách po třech, načež se z každé . inkuboční zkumavky 0,9 ml směsi zfiltruje ve vakuu přes filtr
Whatman GF/B. Po dvojnásobném promytí vždy 5 ml studeného tris-pufru o pH 7,7 se každý filtr přenese do scintilační nádoby s 10 ml - preparátu Ar;uasol-2 (New England Nuclear) a obsah každé nádoby se intenzívně promíchá. Vzorky se nechají přes noc stát při teplotě- místnosti, načež se na scintilačním počítači zjistí jejich radioaktivita. Množství vázané látky se vyjadřuje v počtu fentamol 3H-spiroperidolu, vázaných na miligram proteinu. Trojmo se provádějí rovněž kontrolní pokusy (nosné prostředí nebo- 107 M 1-butaclamol), slepý pokus (10_7 M d-butaclamol) a pokusy s roztoky inhi16 bitoru (čtyři koncentrace). - Za použití semilogaritmického papíru se pak zjistí koncentrace potlačující - vazbu o 50- % (ICso). Hodnoty IC50 uvedené v tabulce I představují průměr ze dvou nebo tří pokusů. Nerozpustné testované látky se rozpouštějí v ethanolu (koncentrace ethanolu ve finální inkubační směsi 1 až 2 %).
Z údajů uvedených v tabulce I - vyplývá, že - sloučeniny podle vynálezu vykazují - vynikající neuroleptickou účinnost.
TABULKA I
Neuroleptická účinnost lH-pyrido[4,3-b] indolů
(A )
Struktu- R1 raa) sloučeniny
A/B n Účinnost proti amfetaminub) (přibližné Inhibicehodnoty ED50 v mg/kg při vazbyc) intraperitoneálním podání ] H3-spiro1 hod. 5 hod. 24 hod. peridolu
IC50(nmol)
| 0 | ||||||
| (A) | -b -b | 4 4(4-) | 0,018 0,04 | 0,01—0,032 0,01 | 0,056 0,11 | 6,2 6,8 |
| 6 | 0,32-1 | < 0,32 | 0,32—1 | 9,5 | ||
| (A) | 4 | 0,057 | 0,008 | 0,057 | 10 | |
| vy 0 | 6 | < 0,1 | < 0,1 | 0,1—0,32 | 6,5 | |
| (A) | -A O | 4 | > 1 | 0,32—1,0 | ~ 0,32 | 28 |
| (A) | -Л° X—7 O Л ~N S | 4 | > 1 | 0,32—1,0 | ~ 3,2 | 42 |
| (A) | 4 | 0,18 | 0,11 | 0,36 | 12 |
Rl n Účinnost proti amfetaminub) [přibližné Inhibice hoOnntyEDsov mg/kkpři vazbyc) intraperitoneálním podání) H3-spiro1 hod. 5 hod. 24 hod. peridolu
IC50 (nmol)
Struktura3 ' sloučeniny
A/B (A) (A) (A) (A) (A) (A) (A) (B) (B) (B)
1—3,2 < 3,2 3,2—10 29
Г......Ά
N NCOCH 'V
—NHCOCHs
—HHCOOC2H5 chlorpromazin
| 4 | 3,6 | 1,1 | 0,57 | 27 |
| 2 | 0,57 | 0,57 | > 32 | 26 |
| 3 | 0,11 | 0,05 | > 0,32 | 14 |
| 6 | 0,18 | 0,033 | > 0,32 | 9,4 |
| 4 | 5,7 | 29 | ||
| ~ l,78d) | ~ l,78ď | 3,2—5,6n> | ||
| 4 | > 10 | 1—3,2 | > 10 | 15 |
| 2 | 0,18 | 0,06 | 0,57 | 25 |
| 4 | 1—3,2 | 0,32—1,0 | 0,32—1,0 | 17 |
| 2( + ) | 0,04 | 0,02 | 0,23 | 23 |
| 4 | 3,2—10 | ~ 3,2 | 3,2—10 | 32 |
| 6 | 0,32—1,0' | 0,32—1,0 | > 10 | 8,8 |
| 4 | ~ 1 | ~ 3,2 . | > 10 | 4,0 |
| 6 | 1—3,2 | 3,2 | > 10 | 6,8 |
| 5,3 | 8,5 | > 32 | 51 |
.. 4 8 0 2 0
Legenda:
a) pokud není uvedeno jinak pomocí znamének ( + ) nebo (—), představují testované sloučeniny racemické ( ± ) směsi bj jsou uváděna rozmezí, v nichž se pohybují hodnoty EDso pro· blokování hyperaktivity a chování vyvolaného amfetaminem [podrobnosti jsou uvedeny v textu] f
c) hodnoty I-CZso byly zjišťovány . graficky, obvykle za použití čtyř koncentrací testované látky ve shora uvedeném logaritmickém odstupňování. Obecně jsou uváděny hodnoty představující průměr ze dvou nebo tří stanovení (podrobnosti jsou uvedeny v textu ]
d) orální podání
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
P ř í k 1 a d 1 (- (c<lilc-r-iu3utyl)-2-^inijeirioou
3,87 g 50% disperze natriumhudridu v oleji (0,0807 mol) se za míchání suspenduje v 80 ml suchého dimethylformamidu a k suspenzi se za udržování teploty pomocí vodní lázně na 25 až 30 °C přikape během 1 hodiny roztok 44 ml (0,404 mol) 1,4-dichlorbutanu a 8 g . (0,0807 mol) 2-piperidonu ve 100‘ ml . dimethylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se sůl vzniklá jako vedlejší produkt odfiltruje a matečný louh se ve vakuu odpaří na desetinu původního objemu. Koncentrát se roztřepe mezi 100 ml vody a 100 ml . hexanu, spodní olejová fáze vzniklé třífázové směsi se oddělí, zředí se 50 ml methylenchloridu, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se
14,3 g olejovitého l“(4“chlor-ll-buty)]“2“piperidonu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
1,4 — 1,83 (4H, multiplet),
3,03 — 3,72 (6H, multiplet],
4,10 — 4,43 (2H, triplet, J = 7).
Příklad 2 (± PS-fluor-S-^-fluorfenyl)-.?-^-^-piperidon-l-ul)-l'butyli-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lHipyrido[ 4,3-b Jindol-hydrochloríd (metoda A)
Ve 20 ml O-methyl^-butanonu se smísí 496 mg (2,62 mmol) l-[4-chlor-l-lutul)-2-piperidonu, 500 mg (1,75 mmol) (±--8-fluori5-(4-fluorfenyli-2,3,441a,5,9b-hexahudro-4a,9b-lrans-lH-pyricdo[ 4,3-b ] indolu,
1,1 g (10,4 mmol) bezvodého uhličitanu sodného a 5 mg jodidu draselného, a výsledná suspenze se 16 hodin zahřívá k va ru pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu na pevný zbytek, který se roztřepe mezi 50 ml methylenchloridu a 50 ml vody. Vo-dná fáze se promyje 50 ml čerstvého methylenchloridu, organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu (1: 10) jako, elučního činidla. Průběh chromatografie . se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se na další pruskyřičnatý odparek, který se vyjme methylenchloridem a přidáním etherického chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Výsledná směs se odpaří na pánovitý zbytek, který se rozmíchá s 50 ml etheru a zfiltruje se. Získá se 532 mg sloučeniny uvedené · v názvu, o Rf = 0,4 (methanol — ethylacetát 1:4).
IC (KEr-echni-ka):
215, 1 468, 1 503, 1 605, 2 924, 3 394 crn'1.
Příklad 3 ( + ) -8-f luor-5- (4-fluorfenyl)-2-[ 4- (2-piperidon-l-yli-2-buiinllty]i-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-tгans-lH-purido[4,3-b]indol .
5,76 g 50·% disperze natriumhydridu v oleji (0,12 mol) se třikrát promyje hexanem a suspenduje se v 645 ml toluenu. K suspenzi natriumhydridu se za intenzivního míchání přidá 11,88 g (0,12 mol) 2-piperidonu ve 100 ml toluenu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 15 °C a během 30 minut se k ní přidá 14,28 g (0,12 mol) 2-propinylbromidu v 55 ml toluenu. Směs . se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se . zfiltruje a matečný louh ' se odpaří. Získá se první . podíl olejovitého 1-(2-propinul)-2-piρeridonu. Podle NMR spektroskopie má produkt čistotu 55 %. Výtěžek činí 7,87 g.
Ve druhém pokusu se množství disperze natriumhydridu zvýší na 7,2 g a tato disperze se suspenduje v 500 ml tetrahydrofuranu (namísto v toluenu). K izolaci produktu se reakční . směs opatrně vylije do směsi 17 ml (0,201 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 300 ml ledu, a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří, čímž se získá druhý podíl (13 g) (--З-рг opmy-)-2ipipedidonu,. jehož čistota podle NMR spektroskopie je 50' %.
11,0 g (34,2 mmol) ( + )-8-fluori5i·(3-f luorfenyl )-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a, 9b-trans-lH-purido[ 4,3-b ]indol-hydr ochloridu se převede na volnou bázi roztřepáním mezi ethylacetát a nadbytek zředěného roztoku hydroxidu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu к suchu. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 450 ml absolutního ethanolu, přidá se 3,41 ml 30% vodného roztoku formaldehydu (34,2 mmol) a výsledný roztok se za míchání zahřeje na 35 QC. Přidá se nejprve 5,1 g chloridu měďného a pak směs prvního a druhého podílu l-(2-propinyl)-2-piperidonu (podle zkoušky 4,67 g, 34,2 mmol) a výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vyčeří filtrací, zbytek na filtru se promyje ethanolein, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v minimálním objemu směsi ethylacetátu a methanolu (9 : : 1) a chromatografuje se na 650 g silikagelu. Sloupec se promyje nejprve ethylacetátem a pak promývá směsí ethylacetátu a methanolu (9:1), přičemž průběh chromátografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Střední frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se к suchu. Získá se 12,5 g sloučeniny uvedené v názvu [Rf --- 0,75 ve směsi ethylacetátu a methanolu 1 : 10) ve formě volné báze. Část této volné báze o hmotnosti 0,5 g se rozpustí v 50 ml etheru, roztok se za míchání nasytí chlorovodíkem a nechá se dva dny stát. Filtrací se získá 247 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 123 až 125 a optické rotaci [la]D 25 = +13,78° (methanol, c = 0,73).
Analýza:
pro C26H27ON3F2. HC1. 1,5 H2O
| vypočteno: 62,57 % C, | 6,26 % H, | 8,42 % N, |
| nalezeno: | ||
| 62,37 % C, | 6,25 % H, | 8,20 % N. |
| Příklad 4 |
( + )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl )-2-(4-(2-piperidon-l-yl)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[4,3-b]indol (metoda B)
12,4 g sloučeniny z předcházejícího příkladu ve formě volné báze se rozpustí ve 270 ml absolutního ethanolu, přidají se 3 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs se 90 minut hydrogenuje při teplotě místnosti. Po této době ustane spotřeba vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla (9:1). Průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se odpaří, čímž se získá 8,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volné báze o Rf = 0,3 (ethylacetát — methanol 9:1) a optické rotaci [И'п23 = +15,8° (c.= 0,5, methanol). Z 87 g této volné báze se reakcí s 35 mg benzensulfonove kyseliny získá 84 mg soli sloučeniny uvedené v názvu s kyselinou benzensulfonovou, tající při 138 až 141 °C. Z 85 mg volné báze a 26 mg kyseliny benzoové se analogicky získá sůl s kyselinou benzoovou o teplotě tání 42 až 44 qC a s kyselinou maleinovou sůl s kyselinou maleinovou, tající při cca 80 °C.
Příklad 5 ( i )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-(4-(2-piperidon-l-yl)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3 -b l.indol-bis (dihy drogenf osfát)
7,2 g (10,4 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volné báze, se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu а к roztoku se za intenzivního míchání přikape 3,76 g 85,5 % (32,8 mmol) kyseliny fosforečné ve 20 ml ethylacetátu, čímž se vysráží 12 g surové žádané soli. Tento surový materiál se rozpustí v 50 ml vroucího methanolu, přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se pozvolna ochladí na teplotu místnosti. Vyčištěná sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje a vysuší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Z ská se 8,49 g žádaného produktu o teplotě tání 197 až 198 °C a optické rotaci [a]D 23 = +16,61°.
Analýza:
РГО C26H3iON3F2 . (H31PO1)2
| vypočteno: 49,14 % C, | 5,87 % H, | 6,62 % N, |
| nalezeno: | ||
| 48,93 % C, | 5,84 °/o H, | 6,68 % N. |
| Příklad 6 |
1- (6-brom-l-hexyl) -2-piperidon
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 3,63 g (0,15 mol) 50% disperze natriumhydridu v oleji nechá v dimethylfcrmamidu reagovat s 23,07 ml (0,15 mol) 1,6-dibromhexanu a 7,5 g (0,076 mol) 2-piperidonu. Reakční směs se zfiltruje, zahustí se a zbytek se vyjme 200 ml vody a 200 ml hexanu. Hexanová vrstva se oddělí a odpaří se na olejovitý odparek, který se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 3,66 g olejovitého l-( 6-brom-l-hexyl)-2-piperidonu.
Příklad 7 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[6-(2-piperidon-l-yl)-l-hexyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b]indol-hydrochlorid (metoda A)
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití dvojnásobných navážek připraví z l-(6-brom-l-hexyl)-2-piperidonu surová sloučenina uvedená v názvu, ve formě volné báze. Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu (1:9) jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zředí se nadbytkem etherického chlorovodíku a odpaří se. Získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
Analýza:
pro CzgHsíONsF? . HCI. 0,75 HzO
| vypočteno: 64,97 % C, | 7,34 % H, | 8,11 % N, |
| nalezeno: | ||
| 64,84 °/o C, | 7,04 % H, | 7,96 % N. |
| Příklad 8 |
3- (4-chlor-l-butyl )-2-oxazolídinon
Za použití postupu, který popsali Piper a spol. [J. Het. Chem. 4, str. 298 (1967)] se 4,8 g 50% disperze natriumhydridu v oleji (0,1 mol) promyje pentanem a suspenduje se ve 20 ml idimethylformamidu. К této suspenzi se za udržování teploty na 25 až 30 °C během 30 minut přikape roztok 8,7Z g (0,10 mol) 2-oxazolidinonu a 66 g (0,52 mol) 1,4-dichlorbutanu ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří na olejovitý zbytek, který se vyjme ethylacetátem, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se přes infusoriovou hlinku a znovu se odpaří ve vakuu. Získá se 16,5 g olejovitého materiálu tvořeného sloučeninou uvedenou v názvu, znečištěnou minerálním olejem z neúplně promytého natriumhydridu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
0,67 — 1,0 a 1,03 až 1,4 (minerální olej),
1,4 až 1,83 (multiplet, 4H),
3,03 až 3,72 (multiplet, 6H),
4,10 až 4,43 (triplet, 2H).
Příklad 9 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2-oxazolidinon-3-yl)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
Za použití postupu podle příkladu 2 se
0,93 g (5,2 mmol) l-(4-chlor-l-butyl)-2-oxazolidinonu a 1,0 g (3,5 mmol) (±)-8-fluor-5-(4-fluorf enyl )-2,3,4,4a,5,9b-hexahydrd-4a,9b~trans-lH-pyrido (4,3-b [indolu nechá reagovat ve 40 ml 3-methyl-2-butanonu v přítomnosti 1,46 g (13,8 mmol) uhličitanu sodného. Bez chromatografie se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze, jako pryskyřičnatý materál, který se vyjme směsí 10 ml 2-propanolu a 10 ml acetonu a. přidáním nadbytku etherického chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu, která z roztoku pomalu krystaluje, se izoluje filtrací.
Z'ská se 1,02 g žádaného produktu o Rf = 0,65 (ethylacetát — methanol 7:1].
IC (KB г-technika):
181, 1 219, 1 258, 1 477, 1 513, 1 760 cm’1.
Příklad 10
3- (6-bromhexyl) -2-oxazolidinon
Za použití postupu popsaného v příkladu se podrobí reakci 3,85 g 50% disperze natriumhydridu v oleji (0,0804 mol), 24,5 ml
1,6 díbromhexanu (0,16 mol) a 7,0 g (0,0804 mol) 2-oxazolidinonu v dimethylformamidu (celkem 180 ml). Reakční směs se zahusti na desetinu původního objemu, к odparku se přidá 200 ml hexanu, soli se odfiltrují a těžká olejovitá vrstva se z filtrátu oddělí. Tato olejovitá vrstva se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 1,59 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje o Rř = 0,5 (ethylacetát).
Příklad 11 { ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyI)-2-[4-(2-oxazolidinon-3-yl )-l-butyl )-2,3,4Ла,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido-.
14,3-b 1 indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu se reakcí 1,59 g (63,5 mmol) 3-(6-brom-1-hexyl)-2-oxazolidinonu a 0,91 g (31,8 mmol) pyridoindolu získá bez chromatografie pryskyřičnatá sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze. Tento pryskyřičnatý materiál se vyjme 30 ml acetonu, přidá se nadbytek etherického chlorovodíku a směs se odpaří к suchu. Triturací pevného zbytku ve směsi 30 ml ethylacetátu a 5 ml acetonu se získá 0,90 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza:
pro C2vH3iO2iN3F2. HCI. 0,75 H2O
| vypočteno: 61,77 % C, | 6,72 % H, | 8,31 % N, |
| nalezeno: | ||
| 61,72 % C, | 6,44 % H- | 8,02 % N. |
| P r í k 1 - a d 12 |
3-(4-clil.or-l-bi.ityl)-2,3-diiiydro-2-benzídjc^xazolon g (0,037 mol] 2,3-dihydiO-2-benz[d]oxazolonu se postupem popsaným v příkladu 1 převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Produkt se izoluje odfiltrováním solí z reakční směsi a odpařením filtrátu ve vakuu na olejov^ý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po extrakci hexanem a dalším odpaření ve vakuu 0,8 g žádaného produktu.
P ř i k 1 a d 13 (+ )-8-fluor-5-(4-flucrfeoyll-2-[4- (2,3-dibydro^-benz [ d]oxazolon-3-yl )-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-traiTS-lH-pyrido[ 4,3-b Jindol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 0,79 g (3,5 mmol) - chlorbutylderivátu z předcházejícího příkladu nechá reagovat s 500 mg (1,75 mmol) (± )-8-fluor-5-(4-f i iii^irf enyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9bReakční směs se zfiltruje a' filtrát se odpaří na první pryskyřičnatý zbytek. Tento první pryskyříčnatý zbytek se chromatografuje na silikagelu za no užití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a jejich odpařením ve vakuu se izoluje sloučenina uvedená v názvu jako druhý pryskyřičnatý zbytek. Tento druhý pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v etheru a k roztoku se přidá nadbytek etherického chlorovodíku. Odpařením vzniklé suspenze se získá 0,72 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o Rř - 0,6 (ethylacetát).
Analýza: pro C23H27O2N3F2 . HC1.0,5 H2O vypočteno:
64,55 % C, 5,56 0/0 H, 8,06 % 14, nalezeno:
64,20 % C, 5,02 % H 0 8,03 % N.
Ρ ϊ í k i a d 14
- - (4-acetyipiperazino) ethanol ochladí na 0· až 5 °C, přidá -se k němu 4,28 mililitru (60· mmol) acetylchloridu ve 20 -ml methylenchloridu, reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, při této teplotě se nechá 2 hodiny reagovat, načež se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek -se trituruje se čtyřmi podíly teplého etheru, trituráty se -spojí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci -se odpaří. Získá -se 7,5 g olejovitého 2-(4-acetylpiperazino)ethanolu (neobsahujícího podle NMR triethylamin a triethylamin-hydrochlorid) o Rf = 0,3 (methanol — 10% kyselina octová).
P ř i k 1 a d 15
2- (4-aaety ^рега/то) e th у 1c hlo r id
3,0 g 2-(4-acetylpiеeraziоo) ethanolu -se rozpustí ve 30 ml methyleochloridu, roztok -se ochladí na 0 až 5 °C a přikape se -k oěmu nadbytek thionylchloridu (10- ml), přičemž se vysráží určité množství -pryskyřicoatého a pevného materiálu. Reakční směs -se 90 minut - zahřívá k varu pod zpětným chladičem, během kteréžto doby -se tyto vysrážeoé materiály zoovu rozpustí. Výsledná -směs -se odpaří ve vakuu k suchu, pryskyřičnatý odparek -se vyjme 100 ml acetonu a nerozpustné podíly -se odfiltrují. Acetonový filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:2) -a z etheru poskytne vyčištěný 2- (4-acetylpiеeгazinc Jethylchlorid.
Příklad 16 ( ± )-8-flucr-5-(4-flucrfenyl)-2-[2-(4-acetylpiperazino) eUiyll-Ž^Aáa^Ob-hexahydro-4a,9b-trans-l.H-pyrido [ 4,3-b ]indc]-bis-hydгogenmaleát
V 75 ml absolutního ethan^u -se smísí 1,00 g - (3,50 mmol) (±)-8-fluor-5- (4-fluorfeoyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydrc-4a,9b-traos)lH-pyrido[ 4,3-b] indolu, 0,885 g (3,90 mmol)
2- (4-acetylpiperazino )ethyichlcridu - a 1,09 mililitru (7,80 mmol) triethylaminu a -směs se 2 hodiny zahřívá - k - varu pod zpětným chladičem. Reakčoí -směs -se ochladí oa teplotu místnosti a odpaří -se ve vakuu -k suchu. Zbytek -se roztřepe mezi vodu a - ether a vodná -vrstva -se - extrahuje 2 podíly čerstvého etheru. Spojené etherické vrstvy se vysuší bezvodým -síranem hořečnatým a po filtraci -se odpaří, čímž -se získá první podíl produktu. Shora získaná vodná fáze - se zalkalizuje 10% hydroxidem -sodným a extrahuje se 2 podíly čerstvého etheru. Spojené etherické extrakty se vysuší a rovněž se odpaří k -suchu, čímž se získá druhý podíl produktu, z -něhož se ve vysokém - vakuu odstraní zbylý triethylamin. První a druhý podíl produktu se -spojí -a chromatografuje se na 30- g siiikageiu za použití - směsi -stejVe 100· ml methylenchloridu -se rozpustí
7,81 g (60 mmol) 2-piperazincethanclu a
8,36 ml (66 mmol) triethylaminu, roztok se ných dílů ethylacetátu a methanolu jako elučního- činidla.
Frakce obsahující -čistý produkt se spojí, odpaří -se na pryskyřičnatý odparek tvořený sloučeninou uvedenou v názvu ve formě volné báze. Tato volná báze se vyjme acetonem a k roztoku se přidá nadbytek kyseliny maleinové. Sloučenina uvedená v názvu vykrystaluje ve dvou podílech, -které se spojí a překrystalují ze -směsi acetonitrilu a methanolu. Získá se 428 mg žádaného produktu -o teplotě tání 203,5 až 204,5 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 440.
Analýza:
pro C25H30ON4F2.2C4H4O4 vypočteno:
58,92 % -C, 5,69 % H, 8,33 % N, nalezeno:
58,32 % C, 5,60 % H, 8,16 % N.
Příklad 17 (+) -8-f luor-5- (4-f luorf enyl) -2- [ 2- (4-acety I plperazino) ethyl ]-2,3,4,4a,5,9b-heKahydro^ajOb-trans-lH-pyrido[ 4,3-b ] innol-bis-hydгogenmaleát
526 mg (1,63 mmol) ( + )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl )-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4,9b-trans-pyr ido [4,3-b] innol-Oydrochlorlnu se postupem popsaným v příkladu 3 převede na volnou bázi, která se smísí -s 407 mg (1,80 mmol) - 2-(4-acetylřiperazlno)etOy^ chloridu a 0,50- ml (3,6 mmol) triethylamlnu ve 40 ml absolutního ethanolu. Po tříhodinovém varu pod zpětným chladičem se sloučenina uvedená v názvu izoluje, vyčistí, převede na -sůl a - překrystaluje postupem popsaným v - předcházejícím příkladu.
Získá se 340 mg žádaného produktu o teplotě tání 195 až 196 °C a optické rotaci [>]D 25 - +10,6° (c = 0,5, methanol).
Hmotnostní spektrum: m/e = 440.
Analýza:
pro C25H50N4OF2 . 2C4H4O1 vypočteno:
58,92 % C, 5,69 % H, 8,33 % N, nalezeno:
58,47 % C, 5,44 % H, 8,20 % N.
Příklad 18
1- (4-chlor-l-butyl) -2,3-indolindlon
1,63 g (34 mmol) 50% olejové disperze natriumOydridu -se v atmosféře suchého dusíku zbaví -oleje promytím 50 ml etheru.
Ether se -oddekantuje -a k natrlumhynrinu zvlhčenému etherem se přidá 25 ml dime26 thylformamidu. Během 1 hodiny -se za udržování teploty na 25 až 28 °C přikape roztok 5 g (34 mmol) 2,3-mdolindionu (isatin) metOylformamidu. Výsledný roztok -se 1 -hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se reakční -směs zfiltruje, filtrát -se odpaří na objem 30- ml a zředí se 50 ml metOylencOloridu. Výsledná směs -se znovu zfiltruje, filtrát -se odpaří k -suchu a zbytek -se suspenduje ve 200 ml etheru. Ether -se od usazeniny odde-kant^e a odpaří -se, čímž se získá 830 mg - sloučeniny uvedené v -názvu o Rf = 0,55 (ethylacetát — hexan 1:1).
Příklad 19 ( ± (i8^uoI^-5-(4-^luorfenyl)i2i[4i(2,3i iindolindion-l-yl) -1-butyl ] -2,3,4,4a,5,9bihexahynrOi4a,9b--rans-lHipyrido[ 4,3-b ]innolihydrochlorid
Ve 20 ml - 3-methyli2-butanonu -se -smísí 830- mg (3,5 mmol) li(4-cOlorilbuΐyli-2,3i 500 mg (1,75 mmol) ( + )-8-f luori5i(4-f luorfenyl )i2,3,4,4a,5,9b-0exahydrOi4a,9b-tгanSi:lHíipyгido [ 4,3-b ] indolu, 1,1 g (10,4 mmol) bezvodého uhličitanu sodného a 5- mg jodidu draselného, a směs se 16 - hodin zahřívá -k varu pod zpětným chladičem, Reakční -směs -se odpaří k -suchu a zbytek se roztřepe mezi 50 ml methylenchloridu a 50 ml vody. Vodná fáze se promyje 50 ml methylenchloridu, organické vrstvy -se -spojí, vysuší -se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pryskyřičnatý zbytek. Tento zbytek -se chromatografuje na -silikagelu za použití ethylacetátu jako eiučníOo činidla, přičemž průběh, sloupcové - cOromatografe -se -sleduje cOromatografií na tenké vrstvě. Frakce -obsahující čistý produkt -se spojí a odpaří se k -suchu. Trituraci zbytku -s etherickým chlorovodíkem -se získá 226 mg sloučeniny uvedené v názvu.
IČ (KBr--echnika):
477, 1 520, 1 623, 1 724, 3 390 cm“1.
P ř í k 1 a d - 20 b-benzyl-4,4-imiaazolinin0ton
V 1 litru 90% ethanolu -se rozpustí 25 g (0,25 mol) Oynantoinu (2,4-^íi^i(^(azolidinПюп), - k roztoku -se přidá 15 g. (0,27 mol) hydroxidu draselného ve 125 ml ethanolu a -směs se 16 hodin míchá. Draselná -sůl se odfiltruje a vysuší -se za -sníženého tlaku při 80 °C. Získá se 26,2 g žádaného materiálu tajícího za rozkladu při 271 až 272 C,C.
Ve 40 ml dimethylformaminu -se -smísí
5,5 g (0,04 mol) draselné -soli a 17,1 g (11,9 mililitru, 0,10 mol) benzylbromidu, -směs -se
-míchá při teplotě místnosti -a pak se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční -směs -se zfiltruje a filtrát se odpaří na olejoviťý zbytek, který se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pevný odparek. Triturací tohoto pevného odparku s etherem se získá 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 139 až 140 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 190.
Příklad 21 b-benzyl-l-(b-orom-l-bylyl )-2,4-imidazolidindion
K suspenzi natriumhydridu [528 mg (11 mmol) 50% disperze v oleji] se přikape 1,9 g (10 mmol) benzylimidazolinu z předcházejícího příkladu v 5 ml dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se přikape k 2,37 - g (11 mmol) 1,4-dibrombutanu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do- vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu -sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po - filtraci se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se -spojí a odpaří -se, čímž se získá
1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1.6 — 2,0 (multiplet, 4H),
3.2 -— 3,6 (multiplet, 4H),
3,8 - [singlet, 2H),
4.6 (singlet, 2H),
7.2 — 7,5 (multiplet, 5H).
Příklad 22 ( + )-8-fluor-5-(4-f luorf enyl )-2-(4-(3-benzy 1-2,4-imidazolidirldioo-l-yl) -1-butyl ]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydr o-4a,9b-trans-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
573 mg (2 mmol) (± ]-8-fluor-5-(4-fluorf enyl ] -2,3,4,4a,5,99-hexahydiO-4a,9b-trans-l.H-pyrido[4,3-l]indolu, 1,3 g (4 mmol) lromlutylimidazolidindionu z předcházejícího příkladu, 1,3 g (10 mmol) uhličitanu draselného a 10 mg jodidu draselného se smísí s 25 ml 4-methyl-2-pentanonu, směs se 4 dny míchá -při teplotě místnosti a pak se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se -bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci -se odpaří na -druhý olejovitý zbytek. Tento druhý olejovitý zbytek se chromatografuje na 150- ml silikagelu. Méně polární vedlejší produkt se odstraní elucí -chloroformem, načež -se produkt ze sloupce vymyje směsí chloroformu -a methanolu v poměru 99 :1. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a -odpařením se z nich získá 880 mg produktu ve formě volné báze. Tato volná báze se rozpustí v etheru -a přidáním etherického- chlorovodíku -se vysráží 560- mg hygroskopického hydrochloridu. Po překrystalování z ethylacetátu a -pak ze -směsi chloroformu a ethylacetátu se získá 250 mg -sloučeniny uvedené v názvu v nehygroskopické formě, tající za rozkladu při 191 -až 194 °C.
Analýza:
pro C31H32N4O2F2· . HCl vypočteno:
65,66 % C, 5,86 % H, 9,88 % N, nalezeno:
65,34 % C, 5,73 % H, 10,09 % N.
P r í k 1 a d 23
2- (Ι-οΜοι?-!·--^!)-3 (2Н)-Ьем№]1$аteiazolon-l,ltdioaid
5,6 g (0,027 mol] sodné soli sochařinu a - 14,9 ml (0,135 mol) 1,4-dichlorbutanu se smísí ve 100 ml dimethylformamidu a -směs se 4 hodiny zahřívá na parní lázni. Reakční směs -se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který -se extrahuje 100 -ml hexanu. Odstraněním zbylého hexanu z olejovitého -odparku odpařením ve vakuu se získá 956 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 24 (± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-(ll-tl,ltdiαaαt3 (2H) -benz [ d ] isothiazаlon-2-yl ] -1-buty 1}))2,3,4,4a,5,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b ] indаl-hydrochlаrid
Postupem popsaným v příkladu 2 se ve 20 ml 3-methyl-2-butanаnu nechá reagovat 956 mg [3,5 mmol) -sloučeniny z předcházejícího příkladu, 500 mg (1,75 mmol) (± )-8-f luoг-5-(4-tluoгf eny 1) -2,3,4,4 a,5,9b-hexahydro-4a,9b-transtlH-pyrido [ 4,3-b ] indolu, 1,1 g (10,5 mmol) - bezvodého uhličitanu sodného a 5 mg jodidu draselného. Po šestnáctihаdinovém varu - pod zpětným chladičem se reakční -směs odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se chrаmatografuje- na silikagelu za použití směsi stejných dílů methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie -se sleduje chromatαgrafií na - tenké vrstvě. Frakce obsahující žádaný produkt jako- jedinou komponentu -se spojí a odpaří se na druhý pryskyřičnatý zbytek. Tento druhý pryskyřičnatý zbytek -se rozpustí v etheru, roztok se okyselí etherickým chlo248020 rovodíkem a výsledná suspenze se odpaří.
Získá se 339 mg sloučeniny uvedené v názvu o Rf = 0,45 (methylenchlorid — ethylacetát 1:1).
Analýza:
pro C28H27N3O5SF2 . HC1. H2O vypočteno:
58,18 % C, 5,23 % H, 7,26 % N, nalezeno:
57,90 % C, 5,21 % H, 7,07 % H.
P ř í к 1 a d 25 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2,3-dihydro-2,3 (1H )isoindoldion-2-yl )-l-butyl ] -2,3,4,4a,5,9a-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 0,985 g (3,5 mmol) N-(4-brom-l-butyl)ftalimidu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Surový produkt izolovaný po roztřepání mezi vodu a methylenchlorid se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké, vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v etheru a převede se na hydrochlorid přidáním etherického chlorovodíku. Výsledná suspenze se odpaří к suchu a zbytek se krystaluje z acetonu. Získá se 425 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 169 až 171 °C a Rf = 0,55 (ethylacetát — methylenchlorid 1:1).
Analýza: pro C29H27N5O2F2. HC1. H2O vypočteno:
64,26 % C, 5,57 % H, 7,75 % N, nol Ρ7ΡΠ/Ί·
64,01 θ/ο С, 5,14 % Η, 7,64 θ/ο Ν.
Příklad 26
3- (4-chlor-l-butyl)-2,4-thiazolidindion
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 8 g (0,068 molu) 2,4-thiazolidindionu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se na olejovitý zbytek, který se trituruje s methylenchloridem. Pevné podíly se odfiltrují a filtrát se odpaří, čímž se získá žádaný produkt ve formě oleje o Rf = 0,2 (ethylacetát — methanol 4:1).
Příklad 27 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenýl)-2[ 4- (2,4-thiazolidindion-3-yI) -1-butyl ] -2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido( 4,3-b] indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 543 mg (2,62 mmolu) chlorbutylthiazolidinu. z předcházejícího příkladu převode na surovou sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě volné báze.
Surová báze se chromatografuje na silikagelu za použití ethanolu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v etheru. Roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem, odpaří se na pevný zbytek, který se znovu suspenduje v hexanu. Získá se 479 mg hygroskopické sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza: pro C24H21F2O21N3S . HC1. 1,2 H2O vypočteno:
55,90 % C, 5,51 % H, 8,15 % N, na^zeuo:
55,57 % C, 4,96 % H, 8.01 % N.
P г í к 1 a d 28 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [ 2- (2,4-imidazolidindion-3-y 1) ethyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4,9b-trans-ΙΗ-pyrido [4,3-b ]indol
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se reakcí 573 mg (2 mmoly) (±)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b] indolu s 828 .miligramy (4 mmoly) 3-(2-bromethyl)-2,4-imidazolidindionu připraví sloučenina uvedená v názvu. Reakční směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje chloroformem, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se к suchu. Pevný zbytek se chromatografuje na 100 ml silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se к suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi chloroformu a hexanu. Získá se 444 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 195 až 197 °C. К analýze se 200 miligramů této látky dále překrystaluje z methanolu, čímž se získá 180 mg analyticky čistého produktu o teplotě tání 191 až 193p Celsia (rozklad).
Analýza: pro СягНзяЕзМЮя vypočteno:
64,07 % C, 5,38 θ/ο H, 13,58 % N, nalezeno:
63,72 % C, 5,47 % H, 13,45 % N.
3- [ 8-brom-l-propy 1) -2,4-Ímidazolidindion
Příklad 29
5,5 g (0,04 molu) draselné soli 2,4--midazollndionu (hydantoin; připraven postupem popsaným v příkladu 20) se nechá nejprve 16 hodin při teplotě místnosti a pak 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem reagovat s 14,3 ml (0,14 molu) 1,3-011^01^^panu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zfiltruje, odpaří se k suchu a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 950 mg žádaného produktu o teplotě tání 103 až 106 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 222/220.
Příklad 30· ( ± )-8-Пиог-5-(4-НшвТепу1)-2- [ 3- (2,4 -^-i^ l<^N^iT<dion-3 -^1.) -1-propyl ] -2,3,4,4a,5,99-hexxhyd ro-4a,9b--rans-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-methansulfonát
Smísí se 573 mg (2 mmoly) ^--S-fluor-5-(4-fluorfenyl )-2,3,4,4a,5,9bihexaeydro-4a,9b-irans-lH-pyrldo[4,3-b)indolu, 884 mg (4 mmoly) 3-(3ibrom-l-propyl)-2,4-imldaz0i Jidindionu, 1,06 g (10 mmolů) uhličitanu solného, 10 mg jodidu draselného a 10 ml 4<;.iethyl-2-pentanonu, a směs se 5 hodin zahřívá na 80 až 90· CC. Z chromatografie na tenké vrstvě (chloroform — methanol 9:1) vyplývá, že · reakční směs již neobsahuje · žádný výchozí pyridoindol. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v ethanolu a k roztoku se až do zákalu přidává ether. Výsledná směs se nechá 16 hodin stát, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Získá se 900 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze. Tato volná báze se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidají 2 ekvivalenty methansulfonové kyseliny. Stáním vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu ve formě soli s methansulfonovou kyselinou. Po · odfiltrování se získá 530· mg žádaného produktu tajícího za rozkladu při 246 až 249 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 426.
Analýza:
pro C^HziNí-OzFž. CH1SO3.0,33 H2O vypočteno:
54,54 % C, 5,47 % H, 10,60 % N, nalezeno:
54,48 % C, 5,33 % H, 10,66 % N.
Příklad 31
3- (6-br om-l-hexyl)-2,4--midazolidindlon postupem popsaným v příkladu 29 převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok . se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se odpaří na olejovitý materiál, který po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu poskytne 3,7 g žádaného produktu o teplotě tání 84 až 86 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 264/262.
P ř í k 1 a d 32 (± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [ 6- (2,4--midazolldindion-3-yl) -1-hexyl ] -2,3,4,4a,5,9 b-h hxahydr o-lH-pyrido[ 4,3-b ) indol-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1,05 g (0,04 molu) S-^-brom-l-hexyl)-2,4-imidazolidindionu postupem' popsaným v příkladu 28 s tím rozdílem, že se při chromatografii používá jako eluční činidlo směs chloroformu a methanolu v poměru 19 : 1. Z ceromatograflckýce frakcí obsahujících čistý produkt se izoluje žádaná volná báze ve formě oleje. Tento olejovitý materiál · se rozpustí v ethanolu a přidáním ethanolického chlorovodíku se vysráží hydrochlorid. Po dvojnásobném překrystalování z · ethanolu se získá 220 mg sloučeniny uvedené v názvu ve vyčištěné formě. Produkt taje při 168 až 171 °C.
Analýza: pro C26H3oF;2N4h . HC1.0,5 H2O vypočteno:
60,75 % C, 6,28 % H, 10,90 % N, nalezeno:
60,47 % C, 5,90 % H, 10,82 % N.
P ř í k 1 a d 33
8-f luor-5- (4-f luorf enyl )-2-(4- (2-piperidoniliyl)ilibutyl)-2,3,4,5-tetraeydr0ilHi -pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se reakcí 2 g (7,0 mmolů) 8-fluori5i(4i -f luorfenyl) -2,3,4,5-ietraeydro-lH-pyrido[4,3-b)indolu s 1,98 g (10,5 mmolů) 1-(4-clllor-l-butyl)-2iplpeгldonu získá surová volná báze ve formě pryskyřičnatého materiálu. Tato surová báze se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se odpaří k suchu, odparek se vyjme acetonem a přidáním etherického chlorovodíku se vysráží sloučenina uvedená v názvu. Získá se 1,2 žádaného produktu o teplotě tání 202 až 205 °C.
24,2 g (0,10 molu) 1,6-dibromhexanu se
Analýza: pro C26H29F2N31O . HC1.0,5 H2O vypočteno:
64,65 % C, 6,21 % H, 8,70 % N, nalezeno:
64,75 % C, 6,37 % H, 8,58 % N.
Způsobem podle vynálezu se dále připraví následující sloučeniny:
( +)-8-fluor-5-( 4-f luorfenyl )-2-( 4-(4-benzylpiperazino)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[4,3-b] indol-tris-hy drochlorid;
Rf = 0,2 (methanol), m/e = 516.
8-f luor-5- (4-fluorfenyl) -2- (6-acetamido-1-hexyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol;
teplota tání 114 až 116 °C,
R = 0,6 (methanol — ethylacetát 1:1).
8-fluor-5- (4-fluorfenyl )-2-( 6-ethoxykarbonylamino-l-hexyl )-2,3,4,5-tetrahydíO-lH-pyrído [4,3-b ] indol; teplota tání 159 až 162 °C.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby ( + )-enantiomerních nebo (± )-racemických 4a,9b-trans-hexahydro-lH-pyridoindolových derivátů obecného vzorce VI s tím, že znamená-li G zbytek vzorce o 4R'_(CH2)n-G (VI) ve kterémR‘ představuje zbytek vzorce VII к je číslo o hodnotě 1 nebo 2, n je číslo o hodnotě 2 až 9, každý ze symbolů X a Y představuje atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,G znamená zbytek vzorceOO
0 0 \ / ζ--ζ 0 O xo 0 II ,---4 nabc> -Ν N \__/ O pak n má hodnotu 6 nebo nižší, p je číslo o hodnotě 0 nebo 1,A znamená methanoskupinu, ethanoskupinu, propanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzenoskupinu nebo mono- či disubstituovanou o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty nezávisle na sobě znamenají vždy atom fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu s tím, že znamená-li A methanoskupinu, pak p má hodnotu 1,Z představuje methanoskupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR2,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo na kruhu mono- nebo disubstituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu, kde jednotlivé substituenty nezávisle na sobě znamenají vždy atom fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,Z1 představuje methanoskupinu nebo zbytek vzorce NR2,A1 znamená atom kyslíku, zbytek vzorce NR3, methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzenoskupinu nebo mono- či disubstituovanou o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty nezávisle na sobě znamenají vždy atom fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu aR3 má některý z významů uvedených výše pro symbol R2,R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, alkylsulfonylo248020 vou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylsulfonyldvdu skupinu nebo v kruhu mononebo lisubstitudvandu fennldvdu, benzylovou, benzdylovdu, fenylacetylovou nebo fe^lsu^^^^ skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methodyskuplnu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,Z2 a A2 společně a ZX a AX splečně tvoří ethanoskupinu, propanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzenoskupinu nebo monoči disubstitudvandu o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru či bromu, methodyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,AX samostatně představuje methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzendskupinu nebo mono- či disubstituovanou d-benzendskupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru či bromu, methodyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, aZX samostatně představuje kyslík, síru nebo skupinu NR2, a, jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obočného vzorce VIIIR‘—H (VIII) ve kterémR‘ má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IXD-(CH2)„G (IX) ve kterém n a G mají shora uvedený význam, aD představuje nukleofilní dlštěpitslndu skupinu, jako chlor, brom, jod nebo methansulfonnlddnskupinu, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svojí farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou. - 2. Způsob podle 'bodu 1 , vyznačupcí -se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného· vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X znamená atom fluoru,Y · představuje atom fluoru v · para-poloze, n je číslo o hodnotě X až 6,G představuje zbytek vzorceA, znamená ethanoskupinu, p má hodnotu 1 aZ představuje methanoskupinu.X. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ss jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VIII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X znamená fluor,Y představuje atom fluoru v para-poloze, n má hodnotu X až 6,G představuje zbytek vzorce-NIΛ-k — zA znamená sthandskupinu, p' má hodnotu 0 aZ představuje kyslík.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VIII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X představuje atom fluoru,Y znamená atom fluoru v para-poloze, n má hodnotu X až 6 aG znamená zbytek vzorceO I!
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VIII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X znamená atom fluoru,Y představuje atom fluoru v para-poloze,G znamená zbytek vzorce-f/ 'n-C-CHo a-II on má hodnotu 2 až 4.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS838646A CS248044B2 (cs) | 1981-01-16 | 1983-11-21 | Způsob výroby (+ j-enantiomerníeh nebo ( +)-racemických 4a,9b-tran8-hexahydro-lH-pyridolndolových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/225,569 US4337250A (en) | 1979-07-30 | 1981-01-16 | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248020B2 true CS248020B2 (en) | 1987-01-15 |
Family
ID=22845384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82344A CS248020B2 (en) | 1981-01-16 | 1982-01-18 | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4337250A (cs) |
| EP (1) | EP0060610B1 (cs) |
| JP (2) | JPS57139078A (cs) |
| KR (1) | KR860001819B1 (cs) |
| AR (1) | AR230283A1 (cs) |
| AT (1) | ATE15372T1 (cs) |
| AU (1) | AU528710B2 (cs) |
| CA (1) | CA1177830A (cs) |
| CS (1) | CS248020B2 (cs) |
| DD (3) | DD208980A5 (cs) |
| DE (1) | DE3265922D1 (cs) |
| DK (1) | DK15282A (cs) |
| EG (1) | EG15796A (cs) |
| ES (11) | ES508809A0 (cs) |
| FI (1) | FI71936C (cs) |
| GR (1) | GR74757B (cs) |
| HU (1) | HU189090B (cs) |
| IE (1) | IE51954B1 (cs) |
| IL (1) | IL64774A (cs) |
| NO (1) | NO159090C (cs) |
| NZ (1) | NZ199473A (cs) |
| PH (1) | PH19614A (cs) |
| PL (2) | PL138924B1 (cs) |
| PT (1) | PT74283A (cs) |
| SU (2) | SU1179930A3 (cs) |
| YU (1) | YU45854B (cs) |
| ZA (1) | ZA82264B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| JPH01140486A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-06-01 | Hitachi Ltd | ブロッホラインメモリ駆動回路 |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| TW470745B (en) * | 1996-05-23 | 2002-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives |
| US5879444A (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-09 | Bayer Corporation | Organic pigment compositions |
| WO2003014118A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company | THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687961A (en) * | 1971-05-03 | 1972-08-29 | Abbott Lab | 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline |
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (cs) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| SE7702301L (sv) * | 1976-04-08 | 1977-10-09 | Endo Lab | Trans-hexahydro-pyrido-indoler |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4252811A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
-
1981
- 1981-01-16 US US06/225,569 patent/US4337250A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-12 NZ NZ199473A patent/NZ199473A/en unknown
- 1982-01-12 JP JP57003237A patent/JPS57139078A/ja active Granted
- 1982-01-14 GR GR67010A patent/GR74757B/el unknown
- 1982-01-14 EP EP82300200A patent/EP0060610B1/en not_active Expired
- 1982-01-14 IL IL64774A patent/IL64774A/xx unknown
- 1982-01-14 AT AT82300200T patent/ATE15372T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-14 CA CA000394123A patent/CA1177830A/en not_active Expired
- 1982-01-14 DE DE8282300200T patent/DE3265922D1/de not_active Expired
- 1982-01-14 IE IE61/82A patent/IE51954B1/en unknown
- 1982-01-15 ES ES508809A patent/ES508809A0/es active Granted
- 1982-01-15 DD DD82236804A patent/DD208980A5/de unknown
- 1982-01-15 AU AU79552/82A patent/AU528710B2/en not_active Ceased
- 1982-01-15 DD DD82250220A patent/DD211348A5/de unknown
- 1982-01-15 ZA ZA82264A patent/ZA82264B/xx unknown
- 1982-01-15 PH PH26744A patent/PH19614A/en unknown
- 1982-01-15 HU HU82117A patent/HU189090B/hu unknown
- 1982-01-15 PT PT74283A patent/PT74283A/pt unknown
- 1982-01-15 NO NO820112A patent/NO159090C/no unknown
- 1982-01-15 DD DD82265316A patent/DD222027A5/de unknown
- 1982-01-15 KR KR8200154A patent/KR860001819B1/ko not_active Expired
- 1982-01-15 SU SU823384201A patent/SU1179930A3/ru active
- 1982-01-15 FI FI820138A patent/FI71936C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-15 DK DK15282A patent/DK15282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-15 YU YU9882A patent/YU45854B/sh unknown
- 1982-01-16 EG EG18/82A patent/EG15796A/xx active
- 1982-01-18 CS CS82344A patent/CS248020B2/cs unknown
- 1982-02-22 PL PL1982241179A patent/PL138924B1/pl unknown
- 1982-02-22 PL PL1982235180A patent/PL137682B1/pl unknown
- 1982-10-05 AR AR290872A patent/AR230283A1/es active
- 1982-12-15 SU SU823521750A patent/SU1152522A3/ru active
- 1982-12-16 ES ES518295A patent/ES8401964A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518288A patent/ES8401962A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518293A patent/ES518293A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518294A patent/ES518294A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518289A patent/ES8404851A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518292A patent/ES518292A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518296A patent/ES8401965A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518297A patent/ES518297A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518290A patent/ES8405002A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518291A patent/ES518291A0/es active Granted
-
1985
- 1985-02-12 JP JP60025100A patent/JPS60185780A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP314A (en) | "Heteroaryl amides as novel acetylcholinesterase inhibitors" | |
| BG107460A (bg) | Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията | |
| US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| NZ225706A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| PL169744B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| NZ250682A (en) | Heterotricyclyloxoalkyl substituted piperidine, piperazine and 4-benzylpiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CZ297220B6 (cs) | Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| IL90309A (en) | Derivatives of 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4925850A (en) | Derivatives of 2-((4-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics | |
| FI83220C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| JP2519734B2 (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4432978A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH0240381A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| AU618648B2 (en) | New indole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| JPH0733744A (ja) | インダゾール誘導体およびその塩 | |
| EP0971926A1 (fr) | DERIVES DE DIHYDROPYRAZINO 1,2-$i(A)]INDOLE-1-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| JP2986184B2 (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 |