Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
CS248020B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Willard M Welch Charles A Harbert
Description
translated from
Vynález se týká způsobu výroby nových hexahydro-trans- a tetrahydropyridoindolových sloučenin, které jsou užitečné jako neuroleptická činidla.
Úspěšná léčba schizofrenického chování za použití antipsychotických trankvilizačních činidel, jako chlorpromazinu, stimulovala výzkum směřující k nalezení nových neuroleptických činidel se zlešenými biologickými vlastnostmi. Jednu ze skupin takovýchto sloučenin tvoří 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indoly a 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indoly. Základní kruhové struktury těchto látek odpovídají vzorcům
Stereochemie v polohách 4a a 9b v hexahydro-derivátech může být cis nebo trans, přičemž každý z těchto isomerů může existovat v racemické (± ) nebo v některé z enantiomerních (+ nebo — ) forem. Příklady hexahydro- a tetrahydropyridoindolů užitečných jako trankvilizační činidla, neuroleptická činidla, analgetika, sedativa, svalově relaxační činidla a hypotensiva, jsou uvedeny v amerických patentových spisech č.
687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263,
141 980· a 4 '224 329.
Nyní byla objevena silná neuroleptícká účinnost u nových 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b] indolů a 2,3,4,5-tetrahy dr o-lH-pyrido [ 4,3-b ] indolů substituovaných v poloze 5 arylovou skupinou a v poloze ' 2 aminoalkylovou skupinou nebo karbonylaminoalkylovou skupinou, jejíž karbonylová skupina je buď dále substituována určitým zbytkem, jako vodíkem, alkylovou, arylovou, arylalkylovou nebo alkoxylovou skupinou, nebo je spojena s aminoskupinou dvojvazným zbytkem, jako alkanoskupinou [zbytek —(CH2)i—, kde i má hodnotu 3 až 5] nebo řetězcem se 3 až 6 atomy, obsahujícím různé druhy kombinace karbonylových skupin, alkanových skupin, alkenových skupin, o-benzenoskupiny
iminoskupiny, síry a kyslíku.
Neuroleptickými činidly podle vynálezu jsou ( + )-enantiomerní, směsné ( + )- - a { — )-enantiomerní nebo ( ± )-racemické 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b--ranstlHtpyridOt [4,3-bjindolové deriváty obecného vzorce I
A -Z ve kterém k je číslo o hodnotě 1 nebo 2, n je číslo o hodno-tě 2 až 9, p je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou -skupinu nebo ethylovou skupinu,
A znamená methanoskupinu (—CHz—), ethanoskupinu (—CH2CH2—— propanoskupinu (—CH2CH2CH2—), ethenoskupinu (—CH=CH—), Otbenzenoskupinu
nebo mono- či disubstituovanou o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze -skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, s tím omezením, že znamená-li A methanoskupinu, pak p má hodnotu 1, čímž jsou vyloučeny čtyřčlenné kruhy nespadající - do rozsahu vynálezu,
Z představuje methanoskupinu, kyslík, síru nebo skupinu NR2, kde R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu - nebo v kruhu mono- nebo disubstituovanou fenylovou či benzylovou skupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou -skupinu nebo ethylovou skupinu, obecného vzorce II
fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Z3 individuálně znamená kyslík, síru nebo zbytek vzorce NR2, a k, η, X, Y a R2 mají ' shora uvedený význam, a obecného vzorce IV
ve kterém
Q znamená zbytek vzorce
Z1 představuje methanoskupinu nebo zbytek vzorce NR2, k, η, X, Y, p a R2 mají shora uvedený význam,
A1 představuje atom kyslíku, zbytek vzorce NR3, methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu nebo o-benzenoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, přičemž jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, a
R3 má některý z významů uvedených výše pro R2, s tím omezením, že znamená-li A1 methanoskupinu, kyslík nebo zbytek NR3, má p hodnotu 1, čímž se opět vylučují čtyřčlenné kruhy nespadající do rozsahu vynálezu, obecného vzorce III
ve kterém k, X a Y mají shora uvedený význam, m je číslo o hodnotě 1 až 6 a
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku .v alkoxylo.vé části, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s . 1 . až 8 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu nebo v kruhu mono- nebo disubstituovanou fenylovou, benzylovou, benzovlovou, fenylacetylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jakož i 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b] indoly obecného vzorce V ve kterém
Qi představuje zbytek vzorce
O
-aAz5
-----A 3 O
A2 a Z2 společně a A3 a Z3 společně tvoří vždy ethanoskupinu, propanoskupinu, ethenoskupinu nebo o-benzenoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma suibstituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
A3 individuálně znamená methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu nebo o-benzenoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující
ve kterém k, η, X a Y mají shora uvedený význam,
R5 znamená atom vodíku a
R6 představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo
R- a R6 společně tvoří zbytek vzorce —(ČHJrC0 v němž r je číslo o hodnotě 3 až 5.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli ' shora defi248020 mu vzorci III obsahují jako terminální skupinu postranního řetězce zbytek nových sloučenin, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny jako účinné látky a způsob léčení psychóz a neuróz u pacientů vyžadujících podstatnou trankvilizaci, který spočívá v orálním nebo parenterálním (intravenózním, intramuskulárním nebo subkutánním] podání účinného množství některé z těchto látek, a to bud samotné, nebo jako komponenty farmaceutického prostředku.
Ve všech shora uvedených případech mají jednotlivé obecné symboly ve výhodných sloučeninách následující významy:
X znamená fluor, к má hodnotu 1,
Y znamená fluor (navázaný v para-poloze) a n má hodnotu 3 až 6 nebo m má hodnotu 2 až 4.
V případě 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4,9b-trans-lH-pyrido[4,3-b] indolů shora uvedených vzorců I až IV jsou výhodnými sloučeninami deriváty buď v racemické nebo zejména v ( + )-enantiomerní formě.
Nejvýhodnějšími sloučeninami odpovídajícími obecnému vzorci I jsou ty látky, v nichž A znamená ethanoskupinu, přičemž výhodnou podskupinu z těchto sloučenin tvoří látky, v nichž p má hodnotu 1 a Z představuje methylenovou skupinu, nebo p má hodnotu 0 a Z představuje kyslík.
Ve výhodných sloučeninách odpovídajících shora uvedenému vzorci II má p hodnotu 1, A1 představuje methanoskupinu a Z1 znamená zbytek NR2 (v této podskupině představuje R2 s výhodou vodík nebo benzyl) nebo p má hodnotu 0 a A1 představuje o-benzenoskupinu.
Výhodné sloučeniny odpovídající obecné-
Nejvýhodnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IV obsahují ve významu symbolu R4 alkanoylovou, alkoxykarbonylovou, benzylovou nebo fenylacetylovou skupinu, přičemž z této skupiny jsou nejvýhodnější látky s acetylovou skupinou ve významu symbolu R4.
V nejvýhodnějších sloučeninách obecného vzorce V znamená R5 atom vodíku a R6 acetylovou nebo ethoxykaribonylovou skupinu, nebo R5 a R6 společně tvoří zbytek — (СНг)з—CII o
Jako příklady terminálních skupin v postranním řetězci sloučenin vzorce I se uvádějí:
O
(ib)
2-piperidon-l-yl
2-pyrrolidinon-l-yl
(lál
2-perhydroazepinon-lyl
2-pyrrolin-5-on-l-yl
O
VJ
2,3-dihydro-2-indolon-l-yl
2-oxazolidinon-3-yl
2-oxazolon-3-yl
O
2-thiazolidinon-3-yl
О
Λ
-Ν Ο ( !ί.)
3-morfolon-4-yl
2·{1Η J-oxazolon-3-yl
O ©NH
4-imidazolin-2-on-l-yl
O
P O “N\-l (Ih)
4-oxazolidinoi>3-yl
O
Ло
Aj
Q л»
2,3-dihy dro-2-benz [ d ] oxazolon-3-yl
O
2-piperazon-l-yl
Jako příklady terminálních skupin v postranním řetězci se uvádějí:
O O p
-N
lllb)
2,3-piperidindion-l-yl
O
-N
2,3-indolindion-l-yl
3,5-isoxazolidindion-2-yl O ©NH N Ή f//c) l,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion-2-yl
l,2,4-triazolidin-3,5-dion-2-yl
2,4-imidazolidindion-l-yl
O
l,2,3,6-tetrahydro-3,6-pyridazindion-l-yl
3,5-pyrazolidindion-l-yl
10
Jako příklady terminálních skupin v postranním řetězci sloučenin vzorce IIJ se uvádí:
O (lila.)
l,l-dioxo-3; (2H) -benz [d ] isothiazolon-2-yl
2,X-ydhydro-2,3 (1H) -isoinddldidn-2-yl
(II Id)
2,4-thiazolidindion-3-yl
Х,4,5,6--еи^а1^^^)-1,3 (2H) -thiazin-^2,4-didn-X-nl
O /-NH
O H 'V o
(Hlf)
2,4-iia^idaii^ldiH^iíX3ni3-yl
2,4(lH,XH)-pyrimidlndion-X-yl
Sloučeniny podle vynálezu se snadno připravují postupy detailněji popsanými níže. Pro zjednodušení se v následující části 2,X,4,4a,5,9b-hexahydro-4,9 b-ttans-lH-pyrido[4,X-b]inloldvé jádro . a 2,X,4,5-tetrahndro-lHtpnrild[4,X-b]inlolóvé jádro obecných vzorců
v nichž k, X a Y mají shora uvedený význam, označují symboly R, resp. R“, nebo genericky jako R‘.
V zásadě je možno sloučeniny podle vynálezů synteticky připravit ze tří základních částí, jimiž jsou (a) (±)RH, ( + JRH nebo R“H, (b) a^-disubstituovaný alkan s ipřímým řetězcem (nebo prekursor tohoto alkanu), (c) terminální skupina postranního řetězce nebo prekursor této terminální skupiny
Syntézu 2-piperildntl-ylovýc'h derivátů [obecný vzorec I, v němž p má hodnotu 1, Z znamená methandskupinu a A znamená ethanoskupinu; obecný vzorec V, v němž R5 a R6 společně tvoří skupinu (CHžjSCOj podle vynálezu ilustruje následující základní metoda.
.llL+lbl IcL^JaH-i . (cl
O
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají n a R‘ shora uvedený význam a D představuje vyměnitelnou skupinu (chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu apod.). Tato nukleofilní substituce se provádí v inertním rozpouštědle, jako v nižším alifatickém ketonu (například acetonu, 2-butanonu, 3-methyl-2-butanonu nebo 3-methyl-2-pentanonu), nižším alkanolu (například ethanolu nebo 2-proppnolu), nebo nižším alfatickém amidu (například dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu). Výchozí pyridoindol (RH, R“H) se s výhodou udržuje ve formě mnohem reaktivnější volné báze přídavkem alespoň jednoho ekvivalentu báze, jako uhličitanu sodného, do reakční směsi. V případě, že D neznamená jod, je možno k zvýšení reakční rychlosti popřípadě přidat do reakční směsi jodidové ionty. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu. Obvykle se pracuje při zvýšené teplotě (například 50 až 150 °C), k zvýšení reakční rychlosti, teplota však nemá být tak vysoká, aby při ní docházelo k nežádoucí míře k tepelné degradaci produktů nebo/a reakčních složek.
Pyrido[4,3-b] indoly potřebné pro tyto syntézy a pro další syntézy detailněji diskutované níže je možno připravit postupy podle amerických patentových spisů č. 3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141980 a 4 224 '329.
Piperidonové deriváty jsou snadno dostupné reakcí aniontu 2-pipeгidρnu . s disubstituovaným alkanem vzorce D (CH2)nD, v němž Dan mají shora uvedený význam, přičemž zbytky ve významu symbolů D mohou být stejné nebo rozdílné. Bis-substituční reakce se omezuje na minimum použitím nadbytku reakčního činidla vzorce D-(CH2)nD nebo/a použitím takového činidla, v němž jedna ze skupin je snadněji vyměnitelná než skupina druhá [například Cl(CH2)nBr].
Reakční podmínky (rozpouštědlo a reakční teplota·) při této reakci obecně odpovídají příslušným reakčním podmínkám popsaným výše s tím, . že se nepoužívají protická rozpouštědla (například alkoholy), která jsou kyselejší než 2-piperidon.
Stejný postup je možno v široké míře upotřebit k syntéze mnoha dalších sloučenin podle vynálezu. Jedná se například o ty sloučeniny, v nichž terminálním zbytkem postranního řetězce je alkanoylaminoskupina, arkoxykarbonylaminoskupina, . zbytky vzorců Ib až lj, Ila až líc, lila až Uf a jejich N-substituované deriváty. V dalších případech, například u těch sloučenin, v nichž terminálním zbytkem postranního· řetězce je piperazinoskupina nebo zbytky · vzorců lid až líh, je rovněž možno použít stejný postup za předpokladu, že stejně reaktivní nebo reaktivnější dusíkové atomy jsou již substituovány, . jako· je tomu například v případě zbytků
Pokud substituentem je taková skupina jako benzylový zbytek, lze takovýto substituent odstranit . hydrogenolýzou za vzniku těch sloučenin, v nichž termiálním zbytkem postranního řetězce je nesubstituovaná · piperazinoskupina · nebo zbytek vzorce lid až líh. Tento postup ilustruje například následující reakční schéma:
RH CHPnN\_/N ~CHZ Cě> H5
—v CéH5--ť
Farmaceuticky upotřebitelné . soli sloučenin podle vynálezu je možno připravit působením buď cca 1 molekvivalentu, nebo· cca 2 molekvivalentů organické nebo . minerální kyseliny buď ve vodném, nebo· nevodném roztoku. Protože sloučeniny podle vynálezu obecně obsahují dvě bazické funkce, je možno, v závislosti na použitém počtu molekvivalentů kyseliny, připravit buď mono-soli, nebo bis-soli. Ty sloučeniny, které obsahují tři bazické funkce, mohou po-ř chopitelně tvořit tris-soli. V takovémto .případě je možno použít tří . molekvivalentů kyseliny. Mezi vhodné solitvorné kyseliny náležejí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina met-hansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová .a kyselina glukonová. Výslednousůl je možno izolovat odpařením rozpouštědla ve vakuu nebo tam, kde je to možné a vhodné, vysrážením.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako neuroleiptická činidla při léčbě mentálních poruch a . chorob - včetně schizofre248020 nie, psychos a neuros. Mezi symptomy vyžadující takového ošetření náležejí úzkostné stavy, stavy agresivity, .agitovanosti, deprese, halucinace, tense a emotivního ' nebo sociálního odcizení. Popisované deriváty obecně vykazují výraznou trankvilizační účinnost s nižším výskytem vedlejších účinků než mají v současné době používaná léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu je možno upravovat na řadu farmaceutických prostředků, které obsahují tyto deriváty buď samotné, nebo v kombinaci s . farmaceutickými nosiči, jako jsou inertní pevná ředidla, vodné roztoky nebo ' různá netoxické organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou být v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou želatinové kapsle, tablety, prášky, kosočtverečné pastilky, sirupy, injekční roztoky apod. Mezi shora uvedené nosiče náležejí voda, ethanol, želatina, laktosa, škroby, rostlinné oleje, přírodní vaselina, klovatiny, glykoly, mastek, benzoylalkoholy a jiné známé nosiče pro přípravu lékových forem. Je-li to žádoucí, mohou tyto prostředky obsahovat další materiály, jako konzervační přísady, . smáčedla, stabilizační činidla, kluzné látky, absorpční činidla, tlumivé látky a přísady k isotonické úpravě preparátů.
Sloučeniny .podle vynálezu se pacientům podávají řadou běžných aplikačních cest, jako orálně, intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Při .aplikaci se obecně začíná s malými dávkami, které se postupně zvyšují až k dosažení optimální dávky. Volba příslušné účinné látky a její dávky, lékové formy a způsobu podání v případě každého individuálního . pacienta je věcí ošetřujícího lékaře.
Při obvyklém průběhu léčby v humánní medicíně se účinná dávka sloučeniny podle vynálezu pohybuje zhruba od 0,1 mg denně do 100 mg denně. Pokud účinná látka má protrahovaný účinek, lze ji aplikovat méně často, jako každý druhý den nebo v jedné či dvou dílčích dávkách každý týden. .
Trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu je možno zjistit za použití standardního známého testu spočívajícího v antagonizování amfetaminem vyvolaných symtomů u krys. Tato metoda je ve vynikající korelaci s účinností .v humánní medicíně, jak popsali A. Weissman a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, str. 339 (1966) .a Quinton .a spol., . Nátuře 200, str. 178 (1963), a zejména pak Habert a spol., Molecular Pharmacology 17, str. 38 až 41 (1980). Při tomto testu se na základě blokování charakteristického chování vyvolaného podáním amfetaminu zjišťují in vivo neuroleptické účinky testovaných látek.
Skupiny po. 5 krysách se umístí do zakrytých klecí z plastické hmoty. Po krátké aklimatizaci v klecích se krysám intrapedltoneálně podá testovaná sloučenina v logaritmicky odstupňovaných dávkách (tj. ...
... 1, . 3, 2, 10, 32, ... mg/kg) a pak po 1, 5 a 24 hodinách intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfetamin-sulfátu. Vždy za 1 hodinu po podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání amfetaminu, projevující se pohybem krysy po kleci, které se hodnotí za použití stupnice o šesti bodech [viz Weissman a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, str. 339 až 32 (1966)). Shora zmíněná klasifikace představuje vzrůstající stupně účinku testované látky [viz Quinton a Halliwell, Nátuře (Londýn) 200, str. 17'8 až 179. (1963)] a čas zvolený pro vyhodnocování spadá do doby vrcholného účinku amfetaminu [Weissman, Psychopharmacologia 12, str. 142 .až 157 (1968)]. Výsledky se dichotomizují (viz Weissman a spol. ibid.) a na základě kvantálních údajů se stanoví přibližné hodnoty EDso. . Uvádějí se dávky pro hydrochloridy.
Jak vyplývá z výsledků shrnutých do níže uvedené tabulky I, dokládá tento test vynikající trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu v porovnání se standardní srovnávací látkou, jíž je chlorpromazin.
Tzv. „vnitřní“ trankvilizační neuroleptická účinnost sloučenin podle vynálezu se zjišťuje za použití stanovování vazby 3H-spiroperidolu na receptor dopaminu podle metody, kterou popsali Leysen .a spol., Biochem. Pharmacol. 27, str. 307 (1978) a přizpůsobili Buřt a spol., Mol. Pharmacol. 12, str. 800 až 812 (1976).
Samci krys (Sprague-Dawley CD, 250 až 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, Mass.) se dekapitují a jejich mozky se okamžitě vyjmou k izolaci corpus striatum. Tato tkáň se homogenizuje ve 40 objemech ledově chladného tris-pufru o pH 7,7 (50 mM tris [ hydroxymethyl ] aminomet-han-hydrochlorid). Hoinogenát se dvakrát odstřeďuje . vždy 10 minut při 50 000 g při teplotě 0 až 4 °C, přičemž intermediární sraženina se rehomogenizuje ve stejném objemu shora uvedeného pufru. .Finální sraženina se opatrně suspenduje v 90 objemech studeného 50 mM tris-pufru o pH 7,6, obsahujícího 120 mmolů chloridu sodného, 5 mmolů chloridu draselného, 2 mmoly chloridu vápenatého, 1 mmol chloridu hořečnatého, 0,1 % kyseliny askorbové a 10 μιηοΐύ pargylinu. Tkáňová suspenze se na 5 minut umístí do vodní lázně .o teplotě 37 °C, načež se až do použití chladí ledem. Inkubační směs sestává z 0,02 ml roztoku inhibitoru nebo nosného prostředí, 1,0 ml tkáňového preparátu a 0,10 ml 3H-spiroperidolu (New England Nuclear, 23,6 Ci/mmol) připraveného tak, aby jeho finální koncentrace činila 0,5 nM.
Zkumavky se inkubují postupně vždy 10 minut při teplotě 37 °C ve skupinách po třech, načež se z každé . inkuboční zkumavky 0,9 ml směsi zfiltruje ve vakuu přes filtr
Whatman GF/B. Po dvojnásobném promytí vždy 5 ml studeného tris-pufru o pH 7,7 se každý filtr přenese do scintilační nádoby s 10 ml - preparátu Ar;uasol-2 (New England Nuclear) a obsah každé nádoby se intenzívně promíchá. Vzorky se nechají přes noc stát při teplotě- místnosti, načež se na scintilačním počítači zjistí jejich radioaktivita. Množství vázané látky se vyjadřuje v počtu fentamol 3H-spiroperidolu, vázaných na miligram proteinu. Trojmo se provádějí rovněž kontrolní pokusy (nosné prostředí nebo- 107 M 1-butaclamol), slepý pokus (10_7 M d-butaclamol) a pokusy s roztoky inhi16 bitoru (čtyři koncentrace). - Za použití semilogaritmického papíru se pak zjistí koncentrace potlačující - vazbu o 50- % (ICso). Hodnoty IC50 uvedené v tabulce I představují průměr ze dvou nebo tří pokusů. Nerozpustné testované látky se rozpouštějí v ethanolu (koncentrace ethanolu ve finální inkubační směsi 1 až 2 %).
Z údajů uvedených v tabulce I - vyplývá, že - sloučeniny podle vynálezu vykazují - vynikající neuroleptickou účinnost.
TABULKA I
Neuroleptická účinnost lH-pyrido[4,3-b] indolů
(A )
Struktu- R1 raa) sloučeniny
A/B n Účinnost proti amfetaminub) (přibližné Inhibicehodnoty ED50 v mg/kg při vazbyc) intraperitoneálním podání ] H3-spiro1 hod. 5 hod. 24 hod. peridolu
IC50(nmol)
| 0 | ||||||
| (A) | -b -b | 4 4(4-) | 0,018 0,04 | 0,01—0,032 0,01 | 0,056 0,11 | 6,2 6,8 |
| 6 | 0,32-1 | < 0,32 | 0,32—1 | 9,5 | ||
| (A) | 4 | 0,057 | 0,008 | 0,057 | 10 | |
| vy 0 | 6 | < 0,1 | < 0,1 | 0,1—0,32 | 6,5 | |
| (A) | -A O | 4 | > 1 | 0,32—1,0 | ~ 0,32 | 28 |
| (A) | -Л° X—7 O Л ~N S | 4 | > 1 | 0,32—1,0 | ~ 3,2 | 42 |
| (A) | 4 | 0,18 | 0,11 | 0,36 | 12 |
Rl n Účinnost proti amfetaminub) [přibližné Inhibice hoOnntyEDsov mg/kkpři vazbyc) intraperitoneálním podání) H3-spiro1 hod. 5 hod. 24 hod. peridolu
IC50 (nmol)
Struktura3 ' sloučeniny
A/B (A) (A) (A) (A) (A) (A) (A) (B) (B) (B)
1—3,2 < 3,2 3,2—10 29
Г......Ά
N NCOCH 'V
—NHCOCHs
—HHCOOC2H5 chlorpromazin
| 4 | 3,6 | 1,1 | 0,57 | 27 |
| 2 | 0,57 | 0,57 | > 32 | 26 |
| 3 | 0,11 | 0,05 | > 0,32 | 14 |
| 6 | 0,18 | 0,033 | > 0,32 | 9,4 |
| 4 | 5,7 | 29 | ||
| ~ l,78d) | ~ l,78ď | 3,2—5,6n> | ||
| 4 | > 10 | 1—3,2 | > 10 | 15 |
| 2 | 0,18 | 0,06 | 0,57 | 25 |
| 4 | 1—3,2 | 0,32—1,0 | 0,32—1,0 | 17 |
| 2( + ) | 0,04 | 0,02 | 0,23 | 23 |
| 4 | 3,2—10 | ~ 3,2 | 3,2—10 | 32 |
| 6 | 0,32—1,0' | 0,32—1,0 | > 10 | 8,8 |
| 4 | ~ 1 | ~ 3,2 . | > 10 | 4,0 |
| 6 | 1—3,2 | 3,2 | > 10 | 6,8 |
| 5,3 | 8,5 | > 32 | 51 |
.. 4 8 0 2 0
Legenda:
a) pokud není uvedeno jinak pomocí znamének ( + ) nebo (—), představují testované sloučeniny racemické ( ± ) směsi bj jsou uváděna rozmezí, v nichž se pohybují hodnoty EDso pro· blokování hyperaktivity a chování vyvolaného amfetaminem [podrobnosti jsou uvedeny v textu] f
c) hodnoty I-CZso byly zjišťovány . graficky, obvykle za použití čtyř koncentrací testované látky ve shora uvedeném logaritmickém odstupňování. Obecně jsou uváděny hodnoty představující průměr ze dvou nebo tří stanovení (podrobnosti jsou uvedeny v textu ]
d) orální podání
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
P ř í k 1 a d 1 (- (c<lilc-r-iu3utyl)-2-^inijeirioou
3,87 g 50% disperze natriumhudridu v oleji (0,0807 mol) se za míchání suspenduje v 80 ml suchého dimethylformamidu a k suspenzi se za udržování teploty pomocí vodní lázně na 25 až 30 °C přikape během 1 hodiny roztok 44 ml (0,404 mol) 1,4-dichlorbutanu a 8 g . (0,0807 mol) 2-piperidonu ve 100‘ ml . dimethylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se sůl vzniklá jako vedlejší produkt odfiltruje a matečný louh se ve vakuu odpaří na desetinu původního objemu. Koncentrát se roztřepe mezi 100 ml vody a 100 ml . hexanu, spodní olejová fáze vzniklé třífázové směsi se oddělí, zředí se 50 ml methylenchloridu, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se
14,3 g olejovitého l“(4“chlor-ll-buty)]“2“piperidonu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
1,4 — 1,83 (4H, multiplet),
3,03 — 3,72 (6H, multiplet],
4,10 — 4,43 (2H, triplet, J = 7).
Příklad 2 (± PS-fluor-S-^-fluorfenyl)-.?-^-^-piperidon-l-ul)-l'butyli-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lHipyrido[ 4,3-b Jindol-hydrochloríd (metoda A)
Ve 20 ml O-methyl^-butanonu se smísí 496 mg (2,62 mmol) l-[4-chlor-l-lutul)-2-piperidonu, 500 mg (1,75 mmol) (±--8-fluori5-(4-fluorfenyli-2,3,441a,5,9b-hexahudro-4a,9b-lrans-lH-pyricdo[ 4,3-b ] indolu,
1,1 g (10,4 mmol) bezvodého uhličitanu sodného a 5 mg jodidu draselného, a výsledná suspenze se 16 hodin zahřívá k va ru pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu na pevný zbytek, který se roztřepe mezi 50 ml methylenchloridu a 50 ml vody. Vo-dná fáze se promyje 50 ml čerstvého methylenchloridu, organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu (1: 10) jako, elučního činidla. Průběh chromatografie . se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se na další pruskyřičnatý odparek, který se vyjme methylenchloridem a přidáním etherického chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Výsledná směs se odpaří na pánovitý zbytek, který se rozmíchá s 50 ml etheru a zfiltruje se. Získá se 532 mg sloučeniny uvedené · v názvu, o Rf = 0,4 (methanol — ethylacetát 1:4).
IC (KEr-echni-ka):
215, 1 468, 1 503, 1 605, 2 924, 3 394 crn'1.
Příklad 3 ( + ) -8-f luor-5- (4-fluorfenyl)-2-[ 4- (2-piperidon-l-yli-2-buiinllty]i-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-tгans-lH-purido[4,3-b]indol .
5,76 g 50·% disperze natriumhydridu v oleji (0,12 mol) se třikrát promyje hexanem a suspenduje se v 645 ml toluenu. K suspenzi natriumhydridu se za intenzivního míchání přidá 11,88 g (0,12 mol) 2-piperidonu ve 100 ml toluenu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 15 °C a během 30 minut se k ní přidá 14,28 g (0,12 mol) 2-propinylbromidu v 55 ml toluenu. Směs . se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se . zfiltruje a matečný louh ' se odpaří. Získá se první . podíl olejovitého 1-(2-propinul)-2-piρeridonu. Podle NMR spektroskopie má produkt čistotu 55 %. Výtěžek činí 7,87 g.
Ve druhém pokusu se množství disperze natriumhydridu zvýší na 7,2 g a tato disperze se suspenduje v 500 ml tetrahydrofuranu (namísto v toluenu). K izolaci produktu se reakční . směs opatrně vylije do směsi 17 ml (0,201 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 300 ml ledu, a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří, čímž se získá druhý podíl (13 g) (--З-рг opmy-)-2ipipedidonu,. jehož čistota podle NMR spektroskopie je 50' %.
11,0 g (34,2 mmol) ( + )-8-fluori5i·(3-f luorfenyl )-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a, 9b-trans-lH-purido[ 4,3-b ]indol-hydr ochloridu se převede na volnou bázi roztřepáním mezi ethylacetát a nadbytek zředěného roztoku hydroxidu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu к suchu. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 450 ml absolutního ethanolu, přidá se 3,41 ml 30% vodného roztoku formaldehydu (34,2 mmol) a výsledný roztok se za míchání zahřeje na 35 QC. Přidá se nejprve 5,1 g chloridu měďného a pak směs prvního a druhého podílu l-(2-propinyl)-2-piperidonu (podle zkoušky 4,67 g, 34,2 mmol) a výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vyčeří filtrací, zbytek na filtru se promyje ethanolein, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v minimálním objemu směsi ethylacetátu a methanolu (9 : : 1) a chromatografuje se na 650 g silikagelu. Sloupec se promyje nejprve ethylacetátem a pak promývá směsí ethylacetátu a methanolu (9:1), přičemž průběh chromátografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Střední frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se к suchu. Získá se 12,5 g sloučeniny uvedené v názvu [Rf --- 0,75 ve směsi ethylacetátu a methanolu 1 : 10) ve formě volné báze. Část této volné báze o hmotnosti 0,5 g se rozpustí v 50 ml etheru, roztok se za míchání nasytí chlorovodíkem a nechá se dva dny stát. Filtrací se získá 247 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 123 až 125 a optické rotaci [la]D 25 = +13,78° (methanol, c = 0,73).
Analýza:
pro C26H27ON3F2. HC1. 1,5 H2O
| vypočteno: 62,57 % C, | 6,26 % H, | 8,42 % N, |
| nalezeno: | ||
| 62,37 % C, | 6,25 % H, | 8,20 % N. |
| Příklad 4 |
( + )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl )-2-(4-(2-piperidon-l-yl)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[4,3-b]indol (metoda B)
12,4 g sloučeniny z předcházejícího příkladu ve formě volné báze se rozpustí ve 270 ml absolutního ethanolu, přidají se 3 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs se 90 minut hydrogenuje při teplotě místnosti. Po této době ustane spotřeba vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla (9:1). Průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se odpaří, čímž se získá 8,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volné báze o Rf = 0,3 (ethylacetát — methanol 9:1) a optické rotaci [И'п23 = +15,8° (c.= 0,5, methanol). Z 87 g této volné báze se reakcí s 35 mg benzensulfonove kyseliny získá 84 mg soli sloučeniny uvedené v názvu s kyselinou benzensulfonovou, tající při 138 až 141 °C. Z 85 mg volné báze a 26 mg kyseliny benzoové se analogicky získá sůl s kyselinou benzoovou o teplotě tání 42 až 44 qC a s kyselinou maleinovou sůl s kyselinou maleinovou, tající při cca 80 °C.
Příklad 5 ( i )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-(4-(2-piperidon-l-yl)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3 -b l.indol-bis (dihy drogenf osfát)
7,2 g (10,4 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volné báze, se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu а к roztoku se za intenzivního míchání přikape 3,76 g 85,5 % (32,8 mmol) kyseliny fosforečné ve 20 ml ethylacetátu, čímž se vysráží 12 g surové žádané soli. Tento surový materiál se rozpustí v 50 ml vroucího methanolu, přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se pozvolna ochladí na teplotu místnosti. Vyčištěná sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje a vysuší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Z ská se 8,49 g žádaného produktu o teplotě tání 197 až 198 °C a optické rotaci [a]D 23 = +16,61°.
Analýza:
РГО C26H3iON3F2 . (H31PO1)2
| vypočteno: 49,14 % C, | 5,87 % H, | 6,62 % N, |
| nalezeno: | ||
| 48,93 % C, | 5,84 °/o H, | 6,68 % N. |
| Příklad 6 |
1- (6-brom-l-hexyl) -2-piperidon
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 3,63 g (0,15 mol) 50% disperze natriumhydridu v oleji nechá v dimethylfcrmamidu reagovat s 23,07 ml (0,15 mol) 1,6-dibromhexanu a 7,5 g (0,076 mol) 2-piperidonu. Reakční směs se zfiltruje, zahustí se a zbytek se vyjme 200 ml vody a 200 ml hexanu. Hexanová vrstva se oddělí a odpaří se na olejovitý odparek, který se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 3,66 g olejovitého l-( 6-brom-l-hexyl)-2-piperidonu.
Příklad 7 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[6-(2-piperidon-l-yl)-l-hexyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b]indol-hydrochlorid (metoda A)
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití dvojnásobných navážek připraví z l-(6-brom-l-hexyl)-2-piperidonu surová sloučenina uvedená v názvu, ve formě volné báze. Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu (1:9) jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zředí se nadbytkem etherického chlorovodíku a odpaří se. Získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
Analýza:
pro CzgHsíONsF? . HCI. 0,75 HzO
| vypočteno: 64,97 % C, | 7,34 % H, | 8,11 % N, |
| nalezeno: | ||
| 64,84 °/o C, | 7,04 % H, | 7,96 % N. |
| Příklad 8 |
3- (4-chlor-l-butyl )-2-oxazolídinon
Za použití postupu, který popsali Piper a spol. [J. Het. Chem. 4, str. 298 (1967)] se 4,8 g 50% disperze natriumhydridu v oleji (0,1 mol) promyje pentanem a suspenduje se ve 20 ml idimethylformamidu. К této suspenzi se za udržování teploty na 25 až 30 °C během 30 minut přikape roztok 8,7Z g (0,10 mol) 2-oxazolidinonu a 66 g (0,52 mol) 1,4-dichlorbutanu ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří na olejovitý zbytek, který se vyjme ethylacetátem, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se přes infusoriovou hlinku a znovu se odpaří ve vakuu. Získá se 16,5 g olejovitého materiálu tvořeného sloučeninou uvedenou v názvu, znečištěnou minerálním olejem z neúplně promytého natriumhydridu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
0,67 — 1,0 a 1,03 až 1,4 (minerální olej),
1,4 až 1,83 (multiplet, 4H),
3,03 až 3,72 (multiplet, 6H),
4,10 až 4,43 (triplet, 2H).
Příklad 9 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2-oxazolidinon-3-yl)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
Za použití postupu podle příkladu 2 se
0,93 g (5,2 mmol) l-(4-chlor-l-butyl)-2-oxazolidinonu a 1,0 g (3,5 mmol) (±)-8-fluor-5-(4-fluorf enyl )-2,3,4,4a,5,9b-hexahydrd-4a,9b~trans-lH-pyrido (4,3-b [indolu nechá reagovat ve 40 ml 3-methyl-2-butanonu v přítomnosti 1,46 g (13,8 mmol) uhličitanu sodného. Bez chromatografie se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze, jako pryskyřičnatý materál, který se vyjme směsí 10 ml 2-propanolu a 10 ml acetonu a. přidáním nadbytku etherického chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu, která z roztoku pomalu krystaluje, se izoluje filtrací.
Z'ská se 1,02 g žádaného produktu o Rf = 0,65 (ethylacetát — methanol 7:1].
IC (KB г-technika):
181, 1 219, 1 258, 1 477, 1 513, 1 760 cm’1.
Příklad 10
3- (6-bromhexyl) -2-oxazolidinon
Za použití postupu popsaného v příkladu se podrobí reakci 3,85 g 50% disperze natriumhydridu v oleji (0,0804 mol), 24,5 ml
1,6 díbromhexanu (0,16 mol) a 7,0 g (0,0804 mol) 2-oxazolidinonu v dimethylformamidu (celkem 180 ml). Reakční směs se zahusti na desetinu původního objemu, к odparku se přidá 200 ml hexanu, soli se odfiltrují a těžká olejovitá vrstva se z filtrátu oddělí. Tato olejovitá vrstva se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 1,59 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje o Rř = 0,5 (ethylacetát).
Příklad 11 { ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyI)-2-[4-(2-oxazolidinon-3-yl )-l-butyl )-2,3,4Ла,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido-.
14,3-b 1 indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu se reakcí 1,59 g (63,5 mmol) 3-(6-brom-1-hexyl)-2-oxazolidinonu a 0,91 g (31,8 mmol) pyridoindolu získá bez chromatografie pryskyřičnatá sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze. Tento pryskyřičnatý materiál se vyjme 30 ml acetonu, přidá se nadbytek etherického chlorovodíku a směs se odpaří к suchu. Triturací pevného zbytku ve směsi 30 ml ethylacetátu a 5 ml acetonu se získá 0,90 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza:
pro C2vH3iO2iN3F2. HCI. 0,75 H2O
| vypočteno: 61,77 % C, | 6,72 % H, | 8,31 % N, |
| nalezeno: | ||
| 61,72 % C, | 6,44 % H- | 8,02 % N. |
| P r í k 1 - a d 12 |
3-(4-clil.or-l-bi.ityl)-2,3-diiiydro-2-benzídjc^xazolon g (0,037 mol] 2,3-dihydiO-2-benz[d]oxazolonu se postupem popsaným v příkladu 1 převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Produkt se izoluje odfiltrováním solí z reakční směsi a odpařením filtrátu ve vakuu na olejov^ý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po extrakci hexanem a dalším odpaření ve vakuu 0,8 g žádaného produktu.
P ř i k 1 a d 13 (+ )-8-fluor-5-(4-flucrfeoyll-2-[4- (2,3-dibydro^-benz [ d]oxazolon-3-yl )-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-traiTS-lH-pyrido[ 4,3-b Jindol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 0,79 g (3,5 mmol) - chlorbutylderivátu z předcházejícího příkladu nechá reagovat s 500 mg (1,75 mmol) (± )-8-fluor-5-(4-f i iii^irf enyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9bReakční směs se zfiltruje a' filtrát se odpaří na první pryskyřičnatý zbytek. Tento první pryskyříčnatý zbytek se chromatografuje na silikagelu za no užití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a jejich odpařením ve vakuu se izoluje sloučenina uvedená v názvu jako druhý pryskyřičnatý zbytek. Tento druhý pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v etheru a k roztoku se přidá nadbytek etherického chlorovodíku. Odpařením vzniklé suspenze se získá 0,72 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o Rř - 0,6 (ethylacetát).
Analýza: pro C23H27O2N3F2 . HC1.0,5 H2O vypočteno:
64,55 % C, 5,56 0/0 H, 8,06 % 14, nalezeno:
64,20 % C, 5,02 % H 0 8,03 % N.
Ρ ϊ í k i a d 14
- - (4-acetyipiperazino) ethanol ochladí na 0· až 5 °C, přidá -se k němu 4,28 mililitru (60· mmol) acetylchloridu ve 20 -ml methylenchloridu, reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, při této teplotě se nechá 2 hodiny reagovat, načež se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek -se trituruje se čtyřmi podíly teplého etheru, trituráty se -spojí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci -se odpaří. Získá -se 7,5 g olejovitého 2-(4-acetylpiperazino)ethanolu (neobsahujícího podle NMR triethylamin a triethylamin-hydrochlorid) o Rf = 0,3 (methanol — 10% kyselina octová).
P ř i k 1 a d 15
2- (4-aaety ^рега/то) e th у 1c hlo r id
3,0 g 2-(4-acetylpiеeraziоo) ethanolu -se rozpustí ve 30 ml methyleochloridu, roztok -se ochladí na 0 až 5 °C a přikape se -k oěmu nadbytek thionylchloridu (10- ml), přičemž se vysráží určité množství -pryskyřicoatého a pevného materiálu. Reakční směs -se 90 minut - zahřívá k varu pod zpětným chladičem, během kteréžto doby -se tyto vysrážeoé materiály zoovu rozpustí. Výsledná -směs -se odpaří ve vakuu k suchu, pryskyřičnatý odparek -se vyjme 100 ml acetonu a nerozpustné podíly -se odfiltrují. Acetonový filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:2) -a z etheru poskytne vyčištěný 2- (4-acetylpiеeгazinc Jethylchlorid.
Příklad 16 ( ± )-8-flucr-5-(4-flucrfenyl)-2-[2-(4-acetylpiperazino) eUiyll-Ž^Aáa^Ob-hexahydro-4a,9b-trans-l.H-pyrido [ 4,3-b ]indc]-bis-hydгogenmaleát
V 75 ml absolutního ethan^u -se smísí 1,00 g - (3,50 mmol) (±)-8-fluor-5- (4-fluorfeoyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydrc-4a,9b-traos)lH-pyrido[ 4,3-b] indolu, 0,885 g (3,90 mmol)
2- (4-acetylpiperazino )ethyichlcridu - a 1,09 mililitru (7,80 mmol) triethylaminu a -směs se 2 hodiny zahřívá - k - varu pod zpětným chladičem. Reakčoí -směs -se ochladí oa teplotu místnosti a odpaří -se ve vakuu -k suchu. Zbytek -se roztřepe mezi vodu a - ether a vodná -vrstva -se - extrahuje 2 podíly čerstvého etheru. Spojené etherické vrstvy se vysuší bezvodým -síranem hořečnatým a po filtraci -se odpaří, čímž -se získá první podíl produktu. Shora získaná vodná fáze - se zalkalizuje 10% hydroxidem -sodným a extrahuje se 2 podíly čerstvého etheru. Spojené etherické extrakty se vysuší a rovněž se odpaří k -suchu, čímž se získá druhý podíl produktu, z -něhož se ve vysokém - vakuu odstraní zbylý triethylamin. První a druhý podíl produktu se -spojí -a chromatografuje se na 30- g siiikageiu za použití - směsi -stejVe 100· ml methylenchloridu -se rozpustí
7,81 g (60 mmol) 2-piperazincethanclu a
8,36 ml (66 mmol) triethylaminu, roztok se ných dílů ethylacetátu a methanolu jako elučního- činidla.
Frakce obsahující -čistý produkt se spojí, odpaří -se na pryskyřičnatý odparek tvořený sloučeninou uvedenou v názvu ve formě volné báze. Tato volná báze se vyjme acetonem a k roztoku se přidá nadbytek kyseliny maleinové. Sloučenina uvedená v názvu vykrystaluje ve dvou podílech, -které se spojí a překrystalují ze -směsi acetonitrilu a methanolu. Získá se 428 mg žádaného produktu -o teplotě tání 203,5 až 204,5 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 440.
Analýza:
pro C25H30ON4F2.2C4H4O4 vypočteno:
58,92 % -C, 5,69 % H, 8,33 % N, nalezeno:
58,32 % C, 5,60 % H, 8,16 % N.
Příklad 17 (+) -8-f luor-5- (4-f luorf enyl) -2- [ 2- (4-acety I plperazino) ethyl ]-2,3,4,4a,5,9b-heKahydro^ajOb-trans-lH-pyrido[ 4,3-b ] innol-bis-hydгogenmaleát
526 mg (1,63 mmol) ( + )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl )-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4,9b-trans-pyr ido [4,3-b] innol-Oydrochlorlnu se postupem popsaným v příkladu 3 převede na volnou bázi, která se smísí -s 407 mg (1,80 mmol) - 2-(4-acetylřiperazlno)etOy^ chloridu a 0,50- ml (3,6 mmol) triethylamlnu ve 40 ml absolutního ethanolu. Po tříhodinovém varu pod zpětným chladičem se sloučenina uvedená v názvu izoluje, vyčistí, převede na -sůl a - překrystaluje postupem popsaným v - předcházejícím příkladu.
Získá se 340 mg žádaného produktu o teplotě tání 195 až 196 °C a optické rotaci [>]D 25 - +10,6° (c = 0,5, methanol).
Hmotnostní spektrum: m/e = 440.
Analýza:
pro C25H50N4OF2 . 2C4H4O1 vypočteno:
58,92 % C, 5,69 % H, 8,33 % N, nalezeno:
58,47 % C, 5,44 % H, 8,20 % N.
Příklad 18
1- (4-chlor-l-butyl) -2,3-indolindlon
1,63 g (34 mmol) 50% olejové disperze natriumOydridu -se v atmosféře suchého dusíku zbaví -oleje promytím 50 ml etheru.
Ether se -oddekantuje -a k natrlumhynrinu zvlhčenému etherem se přidá 25 ml dime26 thylformamidu. Během 1 hodiny -se za udržování teploty na 25 až 28 °C přikape roztok 5 g (34 mmol) 2,3-mdolindionu (isatin) metOylformamidu. Výsledný roztok -se 1 -hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se reakční -směs zfiltruje, filtrát -se odpaří na objem 30- ml a zředí se 50 ml metOylencOloridu. Výsledná směs -se znovu zfiltruje, filtrát -se odpaří k -suchu a zbytek -se suspenduje ve 200 ml etheru. Ether -se od usazeniny odde-kant^e a odpaří -se, čímž se získá 830 mg - sloučeniny uvedené v -názvu o Rf = 0,55 (ethylacetát — hexan 1:1).
Příklad 19 ( ± (i8^uoI^-5-(4-^luorfenyl)i2i[4i(2,3i iindolindion-l-yl) -1-butyl ] -2,3,4,4a,5,9bihexahynrOi4a,9b--rans-lHipyrido[ 4,3-b ]innolihydrochlorid
Ve 20 ml - 3-methyli2-butanonu -se -smísí 830- mg (3,5 mmol) li(4-cOlorilbuΐyli-2,3i 500 mg (1,75 mmol) ( + )-8-f luori5i(4-f luorfenyl )i2,3,4,4a,5,9b-0exahydrOi4a,9b-tгanSi:lHíipyгido [ 4,3-b ] indolu, 1,1 g (10,4 mmol) bezvodého uhličitanu sodného a 5- mg jodidu draselného, a směs se 16 - hodin zahřívá -k varu pod zpětným chladičem, Reakční -směs -se odpaří k -suchu a zbytek se roztřepe mezi 50 ml methylenchloridu a 50 ml vody. Vodná fáze se promyje 50 ml methylenchloridu, organické vrstvy -se -spojí, vysuší -se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pryskyřičnatý zbytek. Tento zbytek -se chromatografuje na -silikagelu za použití ethylacetátu jako eiučníOo činidla, přičemž průběh, sloupcové - cOromatografe -se -sleduje cOromatografií na tenké vrstvě. Frakce -obsahující čistý produkt -se spojí a odpaří se k -suchu. Trituraci zbytku -s etherickým chlorovodíkem -se získá 226 mg sloučeniny uvedené v názvu.
IČ (KBr--echnika):
477, 1 520, 1 623, 1 724, 3 390 cm“1.
P ř í k 1 a d - 20 b-benzyl-4,4-imiaazolinin0ton
V 1 litru 90% ethanolu -se rozpustí 25 g (0,25 mol) Oynantoinu (2,4-^íi^i(^(azolidinПюп), - k roztoku -se přidá 15 g. (0,27 mol) hydroxidu draselného ve 125 ml ethanolu a -směs se 16 hodin míchá. Draselná -sůl se odfiltruje a vysuší -se za -sníženého tlaku při 80 °C. Získá se 26,2 g žádaného materiálu tajícího za rozkladu při 271 až 272 C,C.
Ve 40 ml dimethylformaminu -se -smísí
5,5 g (0,04 mol) draselné -soli a 17,1 g (11,9 mililitru, 0,10 mol) benzylbromidu, -směs -se
-míchá při teplotě místnosti -a pak se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční -směs -se zfiltruje a filtrát se odpaří na olejoviťý zbytek, který se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pevný odparek. Triturací tohoto pevného odparku s etherem se získá 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 139 až 140 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 190.
Příklad 21 b-benzyl-l-(b-orom-l-bylyl )-2,4-imidazolidindion
K suspenzi natriumhydridu [528 mg (11 mmol) 50% disperze v oleji] se přikape 1,9 g (10 mmol) benzylimidazolinu z předcházejícího příkladu v 5 ml dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se přikape k 2,37 - g (11 mmol) 1,4-dibrombutanu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do- vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu -sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po - filtraci se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se -spojí a odpaří -se, čímž se získá
1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1.6 — 2,0 (multiplet, 4H),
3.2 -— 3,6 (multiplet, 4H),
3,8 - [singlet, 2H),
4.6 (singlet, 2H),
7.2 — 7,5 (multiplet, 5H).
Příklad 22 ( + )-8-fluor-5-(4-f luorf enyl )-2-(4-(3-benzy 1-2,4-imidazolidirldioo-l-yl) -1-butyl ]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydr o-4a,9b-trans-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
573 mg (2 mmol) (± ]-8-fluor-5-(4-fluorf enyl ] -2,3,4,4a,5,99-hexahydiO-4a,9b-trans-l.H-pyrido[4,3-l]indolu, 1,3 g (4 mmol) lromlutylimidazolidindionu z předcházejícího příkladu, 1,3 g (10 mmol) uhličitanu draselného a 10 mg jodidu draselného se smísí s 25 ml 4-methyl-2-pentanonu, směs se 4 dny míchá -při teplotě místnosti a pak se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se -bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci -se odpaří na -druhý olejovitý zbytek. Tento druhý olejovitý zbytek se chromatografuje na 150- ml silikagelu. Méně polární vedlejší produkt se odstraní elucí -chloroformem, načež -se produkt ze sloupce vymyje směsí chloroformu -a methanolu v poměru 99 :1. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a -odpařením se z nich získá 880 mg produktu ve formě volné báze. Tato volná báze se rozpustí v etheru -a přidáním etherického- chlorovodíku -se vysráží 560- mg hygroskopického hydrochloridu. Po překrystalování z ethylacetátu a -pak ze -směsi chloroformu a ethylacetátu se získá 250 mg -sloučeniny uvedené v názvu v nehygroskopické formě, tající za rozkladu při 191 -až 194 °C.
Analýza:
pro C31H32N4O2F2· . HCl vypočteno:
65,66 % C, 5,86 % H, 9,88 % N, nalezeno:
65,34 % C, 5,73 % H, 10,09 % N.
P r í k 1 a d 23
2- (Ι-οΜοι?-!·--^!)-3 (2Н)-Ьем№]1$аteiazolon-l,ltdioaid
5,6 g (0,027 mol] sodné soli sochařinu a - 14,9 ml (0,135 mol) 1,4-dichlorbutanu se smísí ve 100 ml dimethylformamidu a -směs se 4 hodiny zahřívá na parní lázni. Reakční směs -se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který -se extrahuje 100 -ml hexanu. Odstraněním zbylého hexanu z olejovitého -odparku odpařením ve vakuu se získá 956 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 24 (± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-(ll-tl,ltdiαaαt3 (2H) -benz [ d ] isothiazаlon-2-yl ] -1-buty 1}))2,3,4,4a,5,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b ] indаl-hydrochlаrid
Postupem popsaným v příkladu 2 se ve 20 ml 3-methyl-2-butanаnu nechá reagovat 956 mg [3,5 mmol) -sloučeniny z předcházejícího příkladu, 500 mg (1,75 mmol) (± )-8-f luoг-5-(4-tluoгf eny 1) -2,3,4,4 a,5,9b-hexahydro-4a,9b-transtlH-pyrido [ 4,3-b ] indolu, 1,1 g (10,5 mmol) - bezvodého uhličitanu sodného a 5 mg jodidu draselného. Po šestnáctihаdinovém varu - pod zpětným chladičem se reakční -směs odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se chrаmatografuje- na silikagelu za použití směsi stejných dílů methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie -se sleduje chromatαgrafií na - tenké vrstvě. Frakce obsahující žádaný produkt jako- jedinou komponentu -se spojí a odpaří se na druhý pryskyřičnatý zbytek. Tento druhý pryskyřičnatý zbytek -se rozpustí v etheru, roztok se okyselí etherickým chlo248020 rovodíkem a výsledná suspenze se odpaří.
Získá se 339 mg sloučeniny uvedené v názvu o Rf = 0,45 (methylenchlorid — ethylacetát 1:1).
Analýza:
pro C28H27N3O5SF2 . HC1. H2O vypočteno:
58,18 % C, 5,23 % H, 7,26 % N, nalezeno:
57,90 % C, 5,21 % H, 7,07 % H.
P ř í к 1 a d 25 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2,3-dihydro-2,3 (1H )isoindoldion-2-yl )-l-butyl ] -2,3,4,4a,5,9a-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 0,985 g (3,5 mmol) N-(4-brom-l-butyl)ftalimidu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Surový produkt izolovaný po roztřepání mezi vodu a methylenchlorid se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké, vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v etheru a převede se na hydrochlorid přidáním etherického chlorovodíku. Výsledná suspenze se odpaří к suchu a zbytek se krystaluje z acetonu. Získá se 425 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 169 až 171 °C a Rf = 0,55 (ethylacetát — methylenchlorid 1:1).
Analýza: pro C29H27N5O2F2. HC1. H2O vypočteno:
64,26 % C, 5,57 % H, 7,75 % N, nol Ρ7ΡΠ/Ί·
64,01 θ/ο С, 5,14 % Η, 7,64 θ/ο Ν.
Příklad 26
3- (4-chlor-l-butyl)-2,4-thiazolidindion
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 8 g (0,068 molu) 2,4-thiazolidindionu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se na olejovitý zbytek, který se trituruje s methylenchloridem. Pevné podíly se odfiltrují a filtrát se odpaří, čímž se získá žádaný produkt ve formě oleje o Rf = 0,2 (ethylacetát — methanol 4:1).
Příklad 27 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenýl)-2[ 4- (2,4-thiazolidindion-3-yI) -1-butyl ] -2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido( 4,3-b] indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 543 mg (2,62 mmolu) chlorbutylthiazolidinu. z předcházejícího příkladu převode na surovou sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě volné báze.
Surová báze se chromatografuje na silikagelu za použití ethanolu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v etheru. Roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem, odpaří se na pevný zbytek, který se znovu suspenduje v hexanu. Získá se 479 mg hygroskopické sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza: pro C24H21F2O21N3S . HC1. 1,2 H2O vypočteno:
55,90 % C, 5,51 % H, 8,15 % N, na^zeuo:
55,57 % C, 4,96 % H, 8.01 % N.
P г í к 1 a d 28 ( ± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [ 2- (2,4-imidazolidindion-3-y 1) ethyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4,9b-trans-ΙΗ-pyrido [4,3-b ]indol
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se reakcí 573 mg (2 mmoly) (±)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[ 4,3-b] indolu s 828 .miligramy (4 mmoly) 3-(2-bromethyl)-2,4-imidazolidindionu připraví sloučenina uvedená v názvu. Reakční směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje chloroformem, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se к suchu. Pevný zbytek se chromatografuje na 100 ml silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se к suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi chloroformu a hexanu. Získá se 444 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 195 až 197 °C. К analýze se 200 miligramů této látky dále překrystaluje z methanolu, čímž se získá 180 mg analyticky čistého produktu o teplotě tání 191 až 193p Celsia (rozklad).
Analýza: pro СягНзяЕзМЮя vypočteno:
64,07 % C, 5,38 θ/ο H, 13,58 % N, nalezeno:
63,72 % C, 5,47 % H, 13,45 % N.
3- [ 8-brom-l-propy 1) -2,4-Ímidazolidindion
Příklad 29
5,5 g (0,04 molu) draselné soli 2,4--midazollndionu (hydantoin; připraven postupem popsaným v příkladu 20) se nechá nejprve 16 hodin při teplotě místnosti a pak 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem reagovat s 14,3 ml (0,14 molu) 1,3-011^01^^panu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zfiltruje, odpaří se k suchu a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 950 mg žádaného produktu o teplotě tání 103 až 106 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 222/220.
Příklad 30· ( ± )-8-Пиог-5-(4-НшвТепу1)-2- [ 3- (2,4 -^-i^ l<^N^iT<dion-3 -^1.) -1-propyl ] -2,3,4,4a,5,99-hexxhyd ro-4a,9b--rans-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-methansulfonát
Smísí se 573 mg (2 mmoly) ^--S-fluor-5-(4-fluorfenyl )-2,3,4,4a,5,9bihexaeydro-4a,9b-irans-lH-pyrldo[4,3-b)indolu, 884 mg (4 mmoly) 3-(3ibrom-l-propyl)-2,4-imldaz0i Jidindionu, 1,06 g (10 mmolů) uhličitanu solného, 10 mg jodidu draselného a 10 ml 4<;.iethyl-2-pentanonu, a směs se 5 hodin zahřívá na 80 až 90· CC. Z chromatografie na tenké vrstvě (chloroform — methanol 9:1) vyplývá, že · reakční směs již neobsahuje · žádný výchozí pyridoindol. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v ethanolu a k roztoku se až do zákalu přidává ether. Výsledná směs se nechá 16 hodin stát, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Získá se 900 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze. Tato volná báze se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidají 2 ekvivalenty methansulfonové kyseliny. Stáním vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu ve formě soli s methansulfonovou kyselinou. Po · odfiltrování se získá 530· mg žádaného produktu tajícího za rozkladu při 246 až 249 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 426.
Analýza:
pro C^HziNí-OzFž. CH1SO3.0,33 H2O vypočteno:
54,54 % C, 5,47 % H, 10,60 % N, nalezeno:
54,48 % C, 5,33 % H, 10,66 % N.
Příklad 31
3- (6-br om-l-hexyl)-2,4--midazolidindlon postupem popsaným v příkladu 29 převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok . se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se odpaří na olejovitý materiál, který po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu poskytne 3,7 g žádaného produktu o teplotě tání 84 až 86 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 264/262.
P ř í k 1 a d 32 (± )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [ 6- (2,4--midazolldindion-3-yl) -1-hexyl ] -2,3,4,4a,5,9 b-h hxahydr o-lH-pyrido[ 4,3-b ) indol-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1,05 g (0,04 molu) S-^-brom-l-hexyl)-2,4-imidazolidindionu postupem' popsaným v příkladu 28 s tím rozdílem, že se při chromatografii používá jako eluční činidlo směs chloroformu a methanolu v poměru 19 : 1. Z ceromatograflckýce frakcí obsahujících čistý produkt se izoluje žádaná volná báze ve formě oleje. Tento olejovitý materiál · se rozpustí v ethanolu a přidáním ethanolického chlorovodíku se vysráží hydrochlorid. Po dvojnásobném překrystalování z · ethanolu se získá 220 mg sloučeniny uvedené v názvu ve vyčištěné formě. Produkt taje při 168 až 171 °C.
Analýza: pro C26H3oF;2N4h . HC1.0,5 H2O vypočteno:
60,75 % C, 6,28 % H, 10,90 % N, nalezeno:
60,47 % C, 5,90 % H, 10,82 % N.
P ř í k 1 a d 33
8-f luor-5- (4-f luorf enyl )-2-(4- (2-piperidoniliyl)ilibutyl)-2,3,4,5-tetraeydr0ilHi -pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se reakcí 2 g (7,0 mmolů) 8-fluori5i(4i -f luorfenyl) -2,3,4,5-ietraeydro-lH-pyrido[4,3-b)indolu s 1,98 g (10,5 mmolů) 1-(4-clllor-l-butyl)-2iplpeгldonu získá surová volná báze ve formě pryskyřičnatého materiálu. Tato surová báze se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se odpaří k suchu, odparek se vyjme acetonem a přidáním etherického chlorovodíku se vysráží sloučenina uvedená v názvu. Získá se 1,2 žádaného produktu o teplotě tání 202 až 205 °C.
24,2 g (0,10 molu) 1,6-dibromhexanu se
Analýza: pro C26H29F2N31O . HC1.0,5 H2O vypočteno:
64,65 % C, 6,21 % H, 8,70 % N, nalezeno:
64,75 % C, 6,37 % H, 8,58 % N.
Způsobem podle vynálezu se dále připraví následující sloučeniny:
( +)-8-fluor-5-( 4-f luorfenyl )-2-( 4-(4-benzylpiperazino)-l-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido[4,3-b] indol-tris-hy drochlorid;
Rf = 0,2 (methanol), m/e = 516.
8-f luor-5- (4-fluorfenyl) -2- (6-acetamido-1-hexyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol;
teplota tání 114 až 116 °C,
R = 0,6 (methanol — ethylacetát 1:1).
8-fluor-5- (4-fluorfenyl )-2-( 6-ethoxykarbonylamino-l-hexyl )-2,3,4,5-tetrahydíO-lH-pyrído [4,3-b ] indol; teplota tání 159 až 162 °C.
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby ( + )-enantiomerních nebo (± )-racemických 4a,9b-trans-hexahydro-lH-pyridoindolových derivátů obecného vzorce VI s tím, že znamená-li G zbytek vzorce o 4R'_(CH2)n-G (VI) ve kterémR‘ představuje zbytek vzorce VII к je číslo o hodnotě 1 nebo 2, n je číslo o hodnotě 2 až 9, každý ze symbolů X a Y představuje atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,G znamená zbytek vzorceOO
0 0 \ / ζ--ζ 0 O xo 0 II ,---4 nabc> -Ν N \__/ O pak n má hodnotu 6 nebo nižší, p je číslo o hodnotě 0 nebo 1,A znamená methanoskupinu, ethanoskupinu, propanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzenoskupinu nebo mono- či disubstituovanou o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty nezávisle na sobě znamenají vždy atom fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu s tím, že znamená-li A methanoskupinu, pak p má hodnotu 1,Z představuje methanoskupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR2,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo na kruhu mono- nebo disubstituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu, kde jednotlivé substituenty nezávisle na sobě znamenají vždy atom fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,Z1 představuje methanoskupinu nebo zbytek vzorce NR2,A1 znamená atom kyslíku, zbytek vzorce NR3, methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzenoskupinu nebo mono- či disubstituovanou o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty nezávisle na sobě znamenají vždy atom fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu aR3 má některý z významů uvedených výše pro symbol R2,R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, alkylsulfonylo248020 vou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylsulfonyldvdu skupinu nebo v kruhu mononebo lisubstitudvandu fennldvdu, benzylovou, benzdylovdu, fenylacetylovou nebo fe^lsu^^^^ skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methodyskuplnu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,Z2 a A2 společně a ZX a AX splečně tvoří ethanoskupinu, propanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzenoskupinu nebo monoči disubstitudvandu o-benzenoskupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru či bromu, methodyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,AX samostatně představuje methanoskupinu, ethanoskupinu, ethenoskupinu, o-benzendskupinu nebo mono- či disubstituovanou d-benzendskupinu, kde jednotlivé substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru či bromu, methodyskupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, aZX samostatně představuje kyslík, síru nebo skupinu NR2, a, jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obočného vzorce VIIIR‘—H (VIII) ve kterémR‘ má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IXD-(CH2)„G (IX) ve kterém n a G mají shora uvedený význam, aD představuje nukleofilní dlštěpitslndu skupinu, jako chlor, brom, jod nebo methansulfonnlddnskupinu, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svojí farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou. - 2. Způsob podle 'bodu 1 , vyznačupcí -se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného· vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X znamená atom fluoru,Y · představuje atom fluoru v · para-poloze, n je číslo o hodnotě X až 6,G představuje zbytek vzorceA, znamená ethanoskupinu, p má hodnotu 1 aZ představuje methanoskupinu.X. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ss jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VIII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X znamená fluor,Y představuje atom fluoru v para-poloze, n má hodnotu X až 6,G představuje zbytek vzorce-NIΛ-k — zA znamená sthandskupinu, p' má hodnotu 0 aZ představuje kyslík.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VIII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X představuje atom fluoru,Y znamená atom fluoru v para-poloze, n má hodnotu X až 6 aG znamená zbytek vzorceO I!
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VIII a IX, za vzniku produktů obecného vzorce VI, ve kterémR‘ představuje zbytek obecného vzorce VII, kde k má hodnotu 1,X znamená atom fluoru,Y představuje atom fluoru v para-poloze,G znamená zbytek vzorce-f/ 'n-C-CHo a-II on má hodnotu 2 až 4.