DK160150B - Benzothiazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende samme - Google Patents

Benzothiazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende samme Download PDF

Info

Publication number
DK160150B
DK160150B DK053784A DK53784A DK160150B DK 160150 B DK160150 B DK 160150B DK 053784 A DK053784 A DK 053784A DK 53784 A DK53784 A DK 53784A DK 160150 B DK160150 B DK 160150B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
DK053784A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160150C (da
DK53784A (da
DK53784D0 (da
Inventor
Jun-Ichi Iwao
Tadashi Iso
Masayuki Oya
Original Assignee
Santen Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58019467A external-priority patent/JPS59144775A/ja
Priority claimed from JP58020990A external-priority patent/JPS59148771A/ja
Application filed by Santen Pharma Co Ltd filed Critical Santen Pharma Co Ltd
Publication of DK53784D0 publication Critical patent/DK53784D0/da
Publication of DK53784A publication Critical patent/DK53784A/da
Publication of DK160150B publication Critical patent/DK160150B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160150C publication Critical patent/DK160150C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

DK 160150 3 i
Opfindelsen angår hidtil ukendte benzothiazinderivater med den almene formel (I) hvor 10 R* betegner hydrogen, hydroxy, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkanoyloxy, (Cj-Cg)alkoxycarboxyloxy, tetrahydropyranyloxy, amino, (Cj-Cg)al kyl amino eller -O-A-(CH)m~B-R^
OH
2 R betegner hydrogen, (Cj-Cg)alkyl, halogen, nitro, hydroxy, 15 amino, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-CgJalkanoyloxy, (Cj-Cg)al kyl amino eller (Cj-Cg)alkoxycarbonyloxy, R3 betegner hydrogen, (C,-CK)alkyl eller -Z-(C=0) -R®, 4 5 10 n R og R er ens eller forskellige og betegner hydroxy, halogen, 20 (Cj-CjJalkoxy, /R /—^ p /—v o /“"\ -N , /. -N N-R , -N 4- r eller -N .0?
\r7 ' v_/ ' \-J
6 7 R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen, (Cj-Cg)alkyl, (C4-C7)cycloalkyl eller phenyl-(Cj-Cg)al kyl, hvor phenylkernen kan være substitueret med hydroxy, (Cj-Cg)al kyl eller (Cj-Cg)-al koxy, o R betegner hydrogen, (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkanoyl, (Cj-Cg)al-koxycarbonyl, carboxy, phenyl, phenyl carbonyl, phenyl-(Cj-Cg)alkyl, phenyl-(Cj-Cg)alkanoyl eller phenyl carbonyl-(Cj-Cg)-alkyl, hvorhos alkyl- og alkanoylgrupperne kan være substitueret med hydroxy, (Cj-Cg)alkoxy, carboxy, (Cj-Cg)alkoxycarbonyl, halogen, amino, (Cj-Cg)al kyl amino eller tetrahydropyranyloxy, og phenylkernen kan være substitueret med (Cj-Cg)alkyl, hydroxy, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkanoyl, (Cj-Cg)alkoxycarbonyl, halogen, amino eller (Cj-Cg)alkylamino, A, B og Z er ens eller forskellige og betegner (Cj-Cg)alkylen, og m og n er hver 0 eller 1, 3 1 og når R betegner hydrogen, eller n er 0, betegner R hydroxy eller 2 DK 1601506 -O-A-(CH) -B-R4 ' I m OH | samt salte heraf.
5
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I) samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er nye benzo-thiazinderivater. Hovedstrukturen af forbindelserne er 3-oxo-l,4-benzothiazin, hvorhos 2-sti11 ingen af benzothiazinringen er substitueret med en substitueret phenylgruppe.
2-Phenyl-3-oxo-l,4-benzothiazinderivater omtales af J.Krapcho (US ^ patent nr. 3.166.554 og GB patent nr. 960.612), Stearns et al., (US patent nr. 3.555.155) og Stanley, 0. et al., (CA patent nr.
717,979).
US patent nr. 3.166.554 og GB patent nr. 960.612 angår 2-phenyl-3- 20 oxo-I,4-benzothiazin, i hvilken phenyl kernen eventuelt er substitueret med halogen, og forbindelserne anvendes til behandling af parkinsons sygdom.
US patent nr. 3.555.155 angår 2-(alkoxyphenyl)benzothiazinderivater samt anvendelse som insekticid.
CA patent nr. 717.979 angår 2-(phenyl)benzothiazinderivater, hvor phenylgruppen er usubstitueret, samt anvendelse som anticholinergica og antihistamin.
30
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ikke alene nye med hensyn til den kemiske struktur, men er også nyttige til behandling af cardiovaskulære sygdomme, og en sådan virkning på cardiovaskulære sygdomme er ikke blevet fundet hos de kendte 2-phenyl-3-oxo-l,4-benzothiazin-35 derivater.
Cardiovaskulære sygdomme er angina cordis, arrhythmi, thombose m.fl., og til behandling heraf anvendes betablokkere, inhibitorer af 3 DK 1601508 bl odplade aggregat i on, cal ciumantagon ister tn.fl.
Fra de pharmakologiske undersøgelser fremgår det, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser en overlegen virkning på 5 bl odpiadeantiaggregateon og calciumantagonistvirkning, således at de er nyttige til behandling af cardiovaskulære sygdomme.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne opsummeres herefter og forklares i detaljer i eksemplerne.
10 Første trin vises ved følgende skema.
1S oo: · - oa«:·1 '3 I 3
R K
[III [III] [I] hvor X betegner halogen eller methansulfonyloxy.
20
Denne reaktion er en Friedel-Craft-lignende reaktion, som udføres uden specifik katalysator, men om nødvendig anvendes Lewis syre, såsom Al Cl2» som katalysator.
25 Alt efter substituenterne kan følgende reaktioner [ (1)-(3) ] følge.
(1) Første tilfælde: R* i formlen [I] er hydroxy (angivet ved formlen [IV]) 30 Forbindelsen [IV] omsættes med et halogenid med formlen [V] til dannelse af en forbindelse med formlen [VI], 35 4
DK 1601 SOB
5 * X-a-(S>m-B-R4 -> [V] [IV]
OH
i3 [VI] 15 hvor OH-gruppen og R^ kan være forbundet til frembringelse af en epoxyring.
20 Denne reaktion udføres i nærvær af base, såsom natriumhydrid, natriumethoxid, natriumhydroxidm.fi.
(l)-(a) Når R^ i formlen [VI] betegner halogen (formel [VII]) omsættes forbindelsen om nødvendigt med et aminderivat med formlen 25 [VIII] til dannelse af en forbindelse med formlen [IX],
OH
30 I 3 ° R [VII] [VIII]
OH
- occdcr-1-^ I 3 R [IX] Q R6 ^ hvor R betegner V , -n~Vr8, -A-r8 eller \j^/ \_( V_f · 5
DK 160160B
Denne reaktion udføres med eller uden base (natriumcarbonat, kaliumhydroxid, triethylamin m.fl.) i et organisk opløsningsmiddel (benzen, ethanol, dimethyl formamid m.fl.) eller uden opløsningsmiddel og om nødvendig i nærvær af en katalysator, såsom natriumiodid.
5 3 (2) Andet tilfælde: R i formlen [I] er hydrogen (angivet ved formlen [X]).
Forbindelsen med formlen [X] omsættes med et halogenid med formlen 10 [XI] til dannelse af en forbindelse med formlen [XII].
CCc®*2 + x~z~<c»vr5 —> 15 1 H [X] [XI] οαφ
z-(tpn-RS
O
[XII] 25
Denne reaktion udføres i nærvær af base, såsom natriumhydrid, natriumethoxid, natriumhydroxid m.fl.
(2)-(a) Når R5 i formlen [XII] er hydroxy forestres forbindelsen 30 [XII] om nødvendig med diazoalkan (diazomethan etc.), al kyl hal ogenid og base eller alkohol og syre.
Hvis R1 og/eller R2 i formlen [XII] er hydroxy, kan hydroxygruppen (grupperne) omdannes til en alkoxygruppe (-grupper) i forestrings- 1 2 35 trinnet. Esteren, hvori R og/eller R omdannes til alkoxy hydrolyseres om nødvendig med base.
(2)-(b) Når R5 i formlen [XII] er hydroxy (angivet ved formlen [XIII], omsættes forbindelsen [XIII] om nødvendig med et aminderivat
DK 160150 B
6 med formlen [VIII] til dannelse af en forbindelse med formlen [XIV].
5 + r9-h ØQÆ ( [VIII] ' r c) _r9 Z-(C)n-OH ‘δ’" [XIII] . [XIV] 10
Denne reaktion udføres ved Schotten-Baumannmetoden, blandet anhy-dridmetoden eller DCC-metoden, som er meget udbredt indenfor peptidsyntese.
1 2 15 Når R og/eller R er hydroxy, kan hydroxygruppen (-grupperne) på forhånd beskyttes med (Cj-Cg)alkanoyl eller tetrahydropyranyl, og beskyttelsesgruppen (-grupperne) kan fjernes ved hydrolyse.
(2)-(c) Når R1 i formlen [XIV] er hydroxy (angivet ved formlen 20 [XV]), kan reaktionen om nødvendig efterfølges af en reaktion med et halogenid med formlen [V], hvorved der frembringes en forbindelse med formlen [XVI].
25 oh O-A-(CH) -B-R4 Z-(C)n-R9 Cv] z-<g>n-R9 30 [xv] [XVIj
Denne reaktion udføres i nærvær af base, såsom natriumhydrid, natriumethoxid, natriumhydroxid rn.fl.
35 (2)-(d) Når R^ i formlen [XVI] er halogen (angivet ved formlen [XVII]), kan reaktionen om nødvendig efterfølges af en reaktion med et aminderivat med formlen [XVIII], hvorved der fremstilles en forbindelse med formlen [XIX].
DK 160150 B
7 fwor oh ‘^^NAGX:=:^0-A-(CH)m-B-halogen + R10-H -> 5 Z-{C) -R9 [XVIII] θ n [XVII] I 9
Z-(C) -R
H n o n [XIX] 15 yR6 ^ g ^ hvor R10 betegner ”N\ η · “NWN-R , r eller -&ΓΛ) ® · 20 Denne reaktion udføres i nærvær af base, såsom natriumhydrid, natriumethoxid, natriumhydroxid m.fl.
(3) Tredie tilfælde: I formlen [I] betegner R1 hydroxy, R^ hydrogen, -A-(CH)m-B-R4 og -Z-(C=0)n-R5 er angivet med den
25 I
OH
samme struktur.
Forbindelsen med formlen [XX] omsættes med et halogenid med formlen [XXI] til dannelse af en forbindelse med formlen [XXII].
30 35
DK 160150 B
8 OCC®»2 + r11-x^ØCX^®r2 B ™ ni°
R
[χχ] txxii] 10 hvor -A-(CH)m-B-R4 og -Z-(C=0)n-R5 er angivet ved R11.
OH
^ Denne reaktion udføres under anvendelse af overskud af halogenidet med formlen [XXI] i nærvær af base, såsom natriumhal ogenid, natrium-ethoxid, natriumhydroxidm.fi.
(3)-(a) Når R^ i formlen [XXII] er (C,-Cfi)alkyl indeholdende ?0 10 halogen (angivet ved formlen [XXIII]), efterfølges reaktionen om nødvendig ved omsætning med et aminderivat med formlen [VIII] til dannelse af en forbindelse med formlen [XXIV].
25 r/vV's>-(f=%"0~A]Lk~x s FSko Aik 9 R2 + R9-h 2
I ϋ XN O
Alk_X [VIII] Alk-R9 30 [XXXII] [XXIV] hvor Alk betegner (Cj-Cg)al kyl en.
or
Denne reaktion udføres under anvendelse af overskud af aminderivatet med formlen [VIII], som udøver en bases funktion.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan omdannes til syresalte. Disse salte opnås ved traditionelle metoder under
DK 160150 B
9 anvendelse af uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne er saltsyresalte, svovlsyresalte, phosphorsyresalte, mælkesyresalte, maleinsyresalte, fumarsyresalte, oxalsyresalte, citronsyresalte, 5 methansulfonsyresal te, benzoesyresalte, p-toluensulfonsyresal te m.fl. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også omdannes til metalsalte eller aminsalte, såsom natriumsalt, kaliumsalt, calciumsalt, ammoniumsalt, di ethyl ami nsalt, tri ethanol ami nsalt m.fl.
10
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan forefindes som stereoisomerer, når de indeholder et eller flere asymmetriske carbonatomer, og disse isomerer inkluderes i opfindelsen.
15 Herefter følger eksempler, og forbindelserne opsummeres i tabellerne 1-13.
EKSEMPEL 1 20 3,4-Di hydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothi azi n (forbin- delse nr. 2).
Til en omrørt opløsning af 2-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (30 g) og phenyl (17g) i vandfrit CHgClg (400 ml) 25 tilsattes A1C13 (24 g) i portioner under isafkøling.
Blandingen omrørtes i 3 timer under isafkøling og i 2 timer ved stuetemperatur og udhaldtes derefter i isvand (500 ml). Krystaller opsamledes ved filtrering til frembringelse af 30,6 g (79%) af 30 titel forbi ndel sen.
De fysiske data vises i tabel 1.
De i tabellerne 1 og 2 viste forbindelser fremstilles på lignende 35 måde.
10
DK 160150 B
EKSEMPEL 2 3.4- Di hydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoth i azi n (forbindelse nr. 3).
5
Til en omrørt opløsning af p-methoxyphenol (37,4 g) i vandfrit CHgClg (290 ml) tilsattes 2-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H- 1.4- benzothiazin (53,6 g). Blandingen omrørtes i 3,5 timer ved stuetemperatur. Krystallerne opsamledes ved filtrering til frem- 10 bringelse af 56,7 g (75%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 1.
De i tabellerne 1 og 2 viste forbindelser fremstilles på lignende 15 måde.
EKSEMPEL 3 3.4- Dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-3-oxo-20 2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.6) og 3.4- di hydro-4-(3-dimethylami nopropyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr. 7).
Til en omrørt opløsning af 2-chlor-3,4-dihydro-4-(3-dimethylamino-25 propyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (20 g) og phenol (7 g) i vandfrit CHgClg (200 ml) tilsattes AlCl^ (10 g) under isafkøling. Blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur og udhældtes i isvand. Det vandige lag vaskedes med ether og blev gjort alkalisk med 6N NaOH.
Den udskilte olie ekstraheredes med ethyl acetat, og det organiske 30 lag vaskedes med vand og mættet natriumchloridopløsning. Ethylace-tatopløsningen tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes in vacuo. Den opnåede rest kromatograferedes på silicagel til frembringelse af 1,7 g (8%) af forbindelse nr. 6 og 8,5 g (40%) af forbindelse nr. 7.
35
De fysiske data vises i tabel 1.
Den i tabel 1 viste forbindelse fremstilles på lignende måde.
5 EKSEMPEL 4 11
DK 160150 B
[3,4-Dihydro-2-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin- 4-yl]eddikesyre (forbindelse nr.16).
Til en omrørt opløsning af [2-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-4-yl]eddike-syre (7 g) og p-nitrophenol (4,6 g) i vandfrit CHgCl2 (70 ml) tilsattes AlClg (4,4 g). Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 8,5 timer, udhældtes i isvand og dekanteredes derefter til frembrin-10 gel se af en gummiagtig substans. Den gummiagtige substans opløstes i kaliumcarbonatopløsning og filtreredes. Filtratet vaskedes med CHClj og blev gjort sur med koncentreret HC1. Den udskilte olie ekstrahe-redes med ethyl acetat, og det organiske lag vaskedes med mættet natriumchloridopløsning. Opløsningen tørredes over vandfrit natrium-15 sulfat og koncentreredes in vacuo. Ethanol og benzen tilsattes til resten til frembringelse af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering til frembringelse af 4 g (41%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 2.
20 EKSEMPEL 5 [3,4-Di hydro-3-oxo-2-]4-[(tetrahydropyran-2-y1)oxy]pheny1]-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr.5).
25
Til en omrørt opløsning af 3,4-dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.2, 14 g) og 2,3-dihydro-pyran (37,2 ml) i ethyl acetat (120 ml) tilsattes ethyl acetat (13,6 ml) mættet med HCl-gas, og blandingen henstod natten over. Mættet 30 natriumhydrogencarbonatopløsning tilsattes til blandingen, og udskilte krystaller opsamledes ved filtrering. Ethyl acetatlaget af filtratet koncentreredes in-vacuo efter tørring over natriumsulfat.
Resten samt krystallerne blandes og oprensedes ved sil icagelsøjlekromatografi til frembringelse af 13,6 g (73%) af titel forbindelsen.
35
De fysiske data vises i tabel 1.
EKSEMPEL 6 5
DK 160150 B
12 3,4-Di hydro-4-(3-dimethylaminopropyl) -2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.7).
Til en omrørt opløsning af 50% natriumhydrid (0,37 g) i vandfrit dimethyl formamid (20 ml) tilsattes 3,4-dihydro-3-oxo-2-[4-[(tetrahy-dropyran-2-yl)oxy]phenyl]-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr. 5, 3g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (20 ml) under nitrogen-10 atmosfære og isafkøling, og blandingen omrørtes i 25 minutter. Til blandingen tilsattes en vandfri dimethylformamidopiøsning af γ-dimethyl aminopropyl chl orid (fremstillet ud fra 1,53 g γ-dimethylaminopropyl chl ori dhydrochl orid og 1,35 ml triethylamin). Reaktionsblandingen omrørtes 2,5 timer ved stuetemperatur og 2 timer ved 75°C 15 og udhældtes i en blanding af IN HC1 og isvand og vaskedes med ethyl acetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med 30% NaOH og ekstraheredes med ethylacetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Ethylacetat tilsattes til resten. Udskilte krystaller opsamledes ved 20 filtrering til frembringelse af 2,05 g (68%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 1.
De i tabel 2 og 3 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
25 EKSEMPEL 7 [3,4-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-ylleddi kesyremethyl ester (forbindelse nr.32).
30
Til en opløsning af [3,4-dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 17, 2,5 g) i ethylacetat (10 ml) tilsattes diazomethan opløst i ether, og blandingen henstod natten over. Blandingen koncentreredes in vacuo, og resten 35 oprensedes ved sil icagelsøjlekromatografi til frembringelse af 2,5 g (92%) af titel forbi ndel sen.
De fysiske data vises i tabel 2.
13
DK 160150 B
De i tabel 2 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 8 5 [3,4-Dihydro-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyremethylester (forbindelse nr.29).
Til en opløsning af [3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 14, 2,5 g) 10 i ethyl acetat (20 ml) indeholdende 1 dråbe fluorborsyre tilsattes diazomethan opløst i ether, og blandingen henstod natten over. Blandingen koncentreredes in vacuo til frembringelse af 1,9 g (70%) af titel forbindel sen.
15 De fysiske data vises i tabel 2.
De i tabel 2 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 9 20 [3,4-Dihydro-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr.20).
Til opløsningen af [3,4-dihydro-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-oxo-25 2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyremethylester (forbindelse nr. 29, 1,4 g) i methanol (20 ml) tilsattes 2N NaOH (4 ml), og blandingen omrørtes i 1 time. Til blandingen tilsattes vand (50 ml), og den blev gjort sur med IN HC1. Reaktionsproduktet ekstraheredes med ethyl acetat. Det organiske lag vaskedes med mættet natriumchlorid-30 opløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Benzen tilsattes til resten, og udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til dannelse af 0,85 g (63%) af titel forbindelsen.
35 Fysiske data vises i tabel 2.
De i tabel 2 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
DK 160150B
5 14 EKSEMPEL 10 [2-(4-Acetoxyphenyl)-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4-benzothi azi n-4-yl]eddi kesyre (forbindelse nr.26).
Til en opløsning af [3,4-dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 17, 49,2 g) i pyridin (150 ml) tilsattes eddikesyreanhydrid (22 ml), og blandingen henstod natten over. Reaktionsblandingen hældtes i en blanding af 6N HC1 og 10 is, og den udskilte olie ekstraheredes med ethyl acetat. Det organiske lag vaskedes med IN HC1, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Benzen og ether tilsattes til resten, og de udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til dannelse af 34,9 g (63%) af titel forbindel sen.
15
De fysiske data vises i tabel 2.
Den i tabel 2 viste forbindelse fremstilles på lignende måde.
20 EKSEMPEL 11 [2-(4-Acetoxyphenyl)-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4-benzothi azi n-4-yl]-acetamid (forbindelse nr.37).
25 Til en omrørt opløsning af [2-(4-acetoxyphenyl)-3,4-dihydro-3- oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 26, 4,6 g) og triethylamin (1,8 ml) i CH^Clg (45 ml) tilsattes dråbevis isobu-tylchlorformiat (1,7 ml) ved -12°C. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen i 10 minutter ved samme temperatur. Koncentreret 30 ammoniakvand (7,2 ml) tilsattes til blandingen. Blandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur og vaskedes med mættet natriumhy-drogencarbonatopløsning og IN HC1. Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo til frembringelse af 3,5 g (76%) af titel forbindel sen.
35
De fysiske data vises i tabel 3.
De i tabel 3 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 12
,5 DK 160150 B
[3,4-Dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]-acetamid (forbindelse nr.35).
5
Til en omrørt opløsning af [2-(4-acetoxyphenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]acetamid (forbindelse nr. 37, 3,5 g) i dioxan (20 ml) og ethanol (30 ml) tilsattes 2N NaOH (25 ml) under isvandafkøling. Blandingen omrørtes i 5 minutter og blev gjort sur 10 med 6N HC1. Den udskilte olie ekstraheredes med ethylacetat, og det organiske lag vaskedes med mættet natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo.
15 Benzen tilsattes til resten, og de udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til frembringelse af 2,4 g (78%) af titel forbindelsen.
Fysiske data vises i tabel 3.
20
Den i tabel 3 viste forbindelse fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 13 25 3,4-Dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-4-morpholinocarbonylmethyl-3-oxo- 2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.45).
Til en omrørt opløsning af [2-(4-acetoxyphenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-ylJeddikesyre (forbindelse nr. 26, 4 g) og 30 triethylamin (1,6 ml) i vandfrit CHgC^ (40 ml) tilsattes dråbevis isobutylchlorformiat (1,5 ml) ved -12°C. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen i 15 minutter ved samme temperatur. Der tilsattes morpholin (4,9 ml) til blandingen, og denne omrørtes i 1,5 timer ved stuetemperatur og udhældtes i 2N NaOH. Det vandige lag blev 35 gjort sur med IN HC1, og de udskilte krystaller omsamledes ved filtrering. Krystallerne vaskedes med natriumhydrogenopløsning, vand og ethanol til frembringelse af 2,08 g (48%) af titel forbindel sen.
Fysiske data vises i tabel 3.
16
DK 16 015 O B
De i tabel 3 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 14 5 3,4-Dihydro-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinocarbonylmethyl]-2-(-4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.44).
Til en omrørt opløsning af [2-(4-acetoxyphenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 26, 2,9 g) 10 og tri ethylamin (1,2 ml) i vandfrit CHgClg (30 ml) tilsattes dråbevis isobutylchlorformiat (1,1 ml) ved -18eC. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen i 20 minutter ved samme temperatur.
1-[2-[(Tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethylIpiperazin (2,6 g) tilsattes til blandingen, og denne omrørtes i 2,5 timer ved stuetemperatur, 15 udhældtes i IN HC1 og vaskedes med ethylaeetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med 2N NaOH og omrørt i 1 time. Den udskilte olie ekstraheredes med ethylaeetat, og det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Der tilsattes CHClj til resten, og de udskilte krystaller 20 opsamledes ved filtrering til frembringelse af 2,4 g (69%) af titel forbindel sen.
Fysiske data vises i tabel 3.
25 EKSEMPEL 15 3.4- Dihydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H- 1.4- benzothiazin (forbindelse nr.10).
30 Til en omrørt opløsning af 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphe-nyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr. 1, 5,2 g) i methanol (30 ml) tilsattes IN NaOH (26 ml) og epichlorhydrin (7 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter ved 50°C og natten over ved stuetemperatur.
35
Ethylaeetat tilsattes til blandingen, og det organiske lag vaskedes med mættet natriumchloridopløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vakuo. Den tilbageblevne olie oprensedes ved silicagelsøjlekromatografi til frembringelse af 2,9 g (47%) af
DK 160150 B
17 titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 1.
5 De i tabel 1 og 3 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 16 [3,4-Di hydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxypheny1]3-oxo-2H-1,4-10 benzothiazin-4-yl]acetamid (forbindelse nr.39).
Til en opløsning af 50% natriumhydrid (0,19 g) i vandfrit dimethyl -formamid (5 ml) tilsattes [3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphe-nyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]acetamid (forbindelse nr.34, 1,5 15 g) i vandfrit dimethyl formamid (15 ml) under en nitrogenatmosfære.
Efter denne tilsætning tilsattes epichlorhydrin (1,4 ml) til reaktionsblandingen, og blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur og i 30 minutter ved 50eC. Blandingen udhældtes i isvand, og den udskilte olie ekstraheredes med ethyl acetat. Det organiske lag 20 vaskedes med vand, IN NaOH og vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Methanol og isopropylether tilsattes til resten, og de udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til frembringelse af 1,39 g (80%) af titel forbindel sen.
25 De fysiske data vises i tabel 3.
De i tabellerne 1 og 3 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
30 EKSEMPEL 17 2-[2-(3-Chlorpropoxy)-5-methoxyphenyl]-3,4-di hydro-2H-1,4-benzo-thiazin (forbindelse nr.46).
35 Til en omrørt opløsning af 50% natriumhydrid (6,2 g) i vandfrit dimethyl formamid (20 ml) tilsattes dråbevis 3,4-dihydro-2-(2-hy-droxy-5-methoxyphenyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.l, 28,7 g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (100 ml). Efter denne tilsætning tilsattes 3-chlorpropylbromid (31,5 g) opløst i vandfrit
DK 160150 B
18 ethanol (50 ml), og reaktionsblandingen omrørtes kontinuerligt i 6 timer. Blandingen udhældtes i vand (800 ml), og den udskilte olie ekstraheredes med ethyl acetat (300 ml). Det organiske lag vaskedes med vand og mættet natriumchloridopløsning, tørredes over vandfrit 5 natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Den tilbageblevne olie rensedes ved si licage!søjlekromatografi til frembringelse af 15,6 g (43%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 4.
10
De i tabellerne 4, 5 og 9 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 18 15 3.4- Dihydro-2-[4-(3-dimethyl ami nopropoxy)phenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.72).
Til en omrørt opløsning af 50% natriumhydrid (1,2 g) i vandfrit 20 dimethyl formamid (5 ml) tilsattes dråbevis under nitrogenatmosfære 3.4- dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.4, 3,0 g) og 3-dimethylaminopropylchlorid (2,1 g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (12 ml).
25 Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur og i 3,5 timer ved 85-90°C og udhældes i vand (100 ml). Reaktionsproduktet ekstraheredes med benzen, og det organiske lag vaskedes med IN Κ0Η og mættet natriumchloridopløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vakuo. Den tilbageblevne 30 olie oprensedes ved sil icagelsøjlekromatografi til frembringelse af 1,5 g (38%) af titel forbi ndel sen.
De fysiske data vises i tabel 7.
35 De i tabellerne 6, 7 og 9-12 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 19 19
DK 160150 B
3.4- Dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-(N-methylcyclohexylami no)butoxy]- phenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothi azinoxalat (forbi ndel se 5 nr.63).
3.4- Dihydro-2-[2-(4-brombutoxy)-5-methoxyphenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.50, 1,1 g) og N-methyl-cyclohexylamin (3,4 g) opløstes i benzen (1 ml), og blandingen 10 omrørtes i 2 timer ved 105-110eC. Efter afkøling tilsattes IN HC1 (30 ml) til blandingen, og reaktionsproduktet ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag vaskedes med IN HC1, vand og IN NaOH, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Den tilbageblevne olie opløstes i ethylacetat (30 ml). Oxalsyre (0,3 g) 15 opløst i ethylacetat (10 ml) tilsattes til opløsningen under omrøring. Udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til frembringelse af 1,1 g (78%) af titel forbi ndel sen.
De fysiske data vises i tabel .6 20
De i tabellerne 6-11 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 20 25 3.4- Dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)-pi-perazino]propoxy]phenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothi azinhydrochlorid (forbindelse nr.74).
30 En acetoneopløsning (10 ml) af 2-[2-(3-chlorpropoxy)-5-methoxyphe-nyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (1,0 g) og natriumiodid (0,4 g) til bagesvaledes i 30 minutter. Præcipitatet frafiltreredes, og filtratet koncentreredes in vacuo. Til resten tilsattes 1-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)piperazin (1,0 g), natriumcarbonat (0,5 g) og 35 toluen (5 ml), og blandingen til bagesval edes i 4 timer. Efter afkøling tilsattes chloroform (30 ml) til reaktionsblandingen. Det organiske lag vaskedes med IN HC1, IN NaOH og mættet natriumchlorid-opløsning, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes in vakuo.
Den tilbageblevne olie opløstes i ethylacetat, og til opløsningen
DK 160150 B
20 tilsattes HC1/ethyl acetat. Udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til frembringelse af 1,2 g (64%) af titel forbi ndel sen.
De fysiske data vises i tabel 8.
5
De i tabellerne 6-12 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 21 10 2-[4-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopro-pyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.88).
Til en omrørt opløsning af 50% natriumhydrid (0,33 g) i vandfrit jg dimethyl formamid (10 ml) tilsattes dråbevi.s 3,4-dihydro-4-(3-di-methylami nopropyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothi azi n (forbindelse nr.7, 2,15 g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (10 ml), og reaktionsblandingen omrørtes i 15 minutter. Til blandingen tilsattes l-brom-3-chlorpropan (2,27 g) opløst i vandfrit ethanol (7 20 ml), og blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur og i 3 timer ved 40*0. Blandingen udhældtes i isvand, og reaktionsproduktet ekstraheredes med ethylacetat. Det organiske lag vaskedes med IN NaOH, vand og mættet natriumchloridopløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes in vacuo. Resten oprensedes ved 25 silicage!søjlekromatografi til frembringelse af 1,31 g (50%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 10.
3Q De i tabellerne 4, 5 og 10-11 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 22 35 4-(6-Chlorhexyl)-2-[4-(6-chlorhexyloxy)phenyl]-3,4-di hydro-3-oxo- 2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.87).
Til en omrørt opløsning af 50% natriumhydrid (1,0 g) i vandfrit dimethyl formamid (5 ml) tilsattes dråbevis og under en nitrogen-
DK 160150 B
21 atmosfære 3,4-dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothi azin (forbindelse nr.2, 2,6 g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (12 ml), og reaktionsblandingen omrørtes i 5 minutter. Til blandingen tilsattes 6-chlorhexylmethansulfonat (5,1 g), og blandingen omrørtes 5 i 3 timer ved stuetemperatur og udhældtes i isvand. Reaktionsproduktet ekstraheredes med ethyl acetat.
Det organiske lag vaskedes med IN KOH, vand og mættet natriumchlo-ridopløsning, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes in 10 vacuo. Resten oprensedes ved si licage!søjlekromatografi til frembringelse af 3,5 g (70%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 10.
15 De i tabellerne 9 og 10 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 23 20 3,4-Dihydro-2-[2-(3-dimethylami nopropoxy)-5-methoxyphenyl]-4-(3- dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazindioxalat (forbindelse nr.82).
Til en omrørt opløsning af 50% natriumhydrid (3 g) i vandfrit 25 dimethyl formamid tilsattes dråbevis vandfrit ethanol (10 ml). Til blandingen tilsattes 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)- 3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr. 1, 4g) opløst i vandfrit di methyl formamid (15 ml) og derefter γ-dimethylaminopropylchlond-hydrochlorid (5 g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (12 ml), og 30 reaktionsblandingen omrørtes i 5,5 timer ved 60eC. Blandingen udhældtes i vand, og reaktionsproduktet ekstraheredes med ethyl acetat. Det organiske lag vaskedes med IN KOH, vand og mættet natrium-chloridopløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Resten oprensedes ved sil icagelsøjlekromatografi 35 til frembringelse af 4,2 g (66%) af titel forbi ndel sen i den frie form.
Produktet opløstes i ethylacetat, og til opløsningen tilsattes 22
DK 1601 SOB
oxalsyre til dannelse af 5,1 g (57%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 9.
5 De i tabellerne 9 og 10 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
EKSEMPEL 24 10 3,4-Di hydro-4-(5-dimethyl ami nopentyl-2-[2-(5-dimethyl ami nopentyl- oxy)-5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazindicitrat (forbindelse nr.84).
En blanding af 4-(5-brompentyl-2-[2-(5-brompentyloxy)-5-methoxyphe-15 nyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr. 80, 0,55 g), en vandig 40% dimethyl ami nopløsning (1,3 ml) og benzen (1 ml) tilbagesval edes i 4,5 timer under omrøring. Der tilsættes chloroform til reaktionsblandingen, og det organiske lag vaskedes med vand, IN NaOH og mættet natriumchloridopiøsning, tørredes over vandfrit 20 magnesiumsulfat og koncentreredes in vakuo. Resten oprensedes ved sil icagelsøjlekromatografi til dannelse af 0,3 g (62%) af titel forbindelsen i den frie form. Produktet opløstes i ethylacetat, og til opløsningen tilsattes citronsyre til frembringelse af 0,35 g (41%) af titel forbindel sen.
25
De fysiske data vises i tabel 9.
De i tabellerne 9 og 10 viste forbindelser fremstilles på lignende måde.
30 EKSEMPEL 25 [3,4-Dihydro-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-]acetamid (forbindelse nr.93).
35
Til en omrørt opløsning af [2-[2-(3-chlorpropoxy)-5-methoxyphenyl3- 3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]acetamid (forbindelse nr. 92, 1,5 g), og kaliumiodid (0,3 g) i di methyl formamid (5 ml) tilsattes 40% vandig dimethylamin (2,4 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 2,5
DK 160150 B
23 timer ved 60eC og udhældtes i vand. Reaktionsproduktet ekstraheredes med ethyl acetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vakuo. Benzen tilsattes til resten, og de udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til 55 frembringelse af 1,22 g (80%) af titel forbindel sen.
De fysiske data vises i tabel 11.
De i tabellerne 11 og 12 viste forbindelser fremstilles på lignende 1D0 måde.
EKSEMPEL 26 3.4- Dihydro-4-[[4-(ethoxycarbonyl)piperazi no]carbonylmethyl]-2-1B5 [4-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)piperazino]propoxy]phenyl]-3-oxo-2H-l,4- benzothiazin (forbindelse nr.104).
En opløsning af 2-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-[[4-(ethoxycarbonyl)piperazino]carbonylmethyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 220 (forbindelse nr.103, 0,9 g) og natriumiodid (0,25 g) i acetone (5 ml) til bagesval edes i 1 time. Præcipitatet frafiltreredes, og filtratet koncentreredes in vakuo. Til resten tilsattes 4-(4-fluorbenzoyl)piperidin (0,7 g), kaliumcarbonat (0,51 g) og dimethyl-formamid (5 ml), og blandingen omrørtes i 1 time ved 50eC. Blandin-2S5 gen udhældtes i vand, og reaktionsproduktet ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Resten oprensedes ved silicagelsøjlekromatografi til frembringelse af 0,79 g (66%) af titel forbindel sen.
3®0
De fysiske data vises i tabel 12.
EKSEMPEL 27 355 2-[2-(3-tert-Buty1amino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.105).
3.4- Dihydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxy pheny1]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr.10, 0,8 g) og tert-butylamin (2,5 ml)
DK 160150 B
24 opløstes i ethanol (15 ml). Opløsningen til bagesvaledes i 1,5 timer og koncentreredes in vakuo efter afkøling. Resten opløstes i chloroform, og opløsningen vaskedes med 2N HC1, vand og IN NaOH. Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes 5 in vacuo til frembringelse af 0,9 g (93%) af titel forbindelsen.
De fysiske data vises i tabel 13. „
De i tabel 13 viste forbindelser fremstilledes på lignende måde.
10 EKSEMPEL 28 3.4- Di hydro-2-[5-methoxy-2-[2-hydroxy-3-(4-phenacylpi perazi no)-propoxy]phenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazindimaleat (forbin- 15 del se nr.107).
3.4- Dihydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr.11, 1,6 g) og phenacylpi-perazin (1,0 g) opløstes i toluen (1 ml). Opløsningen omrørtes i 1,5 20 timer ved 110-120°C. Efter afkøling tilsattes 2N HCl (10 ml) til reaktionsblandingen, som omrørtes. Den ovenstående væske fjernedes ved dekantering. Til det tilbageblevne gummiagtige produkt tilsattes chloroform (30 ml) og IN NaOH (15 ml). Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Til den 25 tilbageblevne olie opløst i ethyl acetat tilsattes maleinsyre (1,1 g). Udskilte krystaller opsamledes ved filtrering til frembringelse af 3,0 g (84%) af titel forbinde!sen.
De fysiske data vises i tabel 13.
30 EKSEMPEL 29 3.4- Di hydro-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxyphenyl]-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazindioxalat (forbindelse 35 nr.82).
Til en omrørt opløsning af 50% natrimhydrid (0,24 g) i vandfrit dimethyl formamid (5 ml) tilsattes dråbevis og under en nitrogen-
DK 160150 B
25 atmosfære 3,4-dihydro-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxyphe-nyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin (forbindelse nr. 55, 0,74 g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (5 ml), og blandingen omrørtes kontinuerligt i 10 minutter.
5
Til reaktionsblandingen tilsattes γ-dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid (0,47 g) opløst i vandfrit dimethyl formamid (3 ml), og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Blandingen udhældtes i vand, og reaktionsproduktet ekstraheredes med ethylace-10 tat. Det organiske lag vaskedes med IN KOH, vand og mættet natrium-chloridopløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes in vacuo. Resten oprensedes ved sil icagelsøjlekromatografi. Produktet opløstes i ethyl acetat, og til opløsningen tilsattes oxalsyre til frembringelse af 1,1 g (87%) af titel forbindel sen.
15
De fysiske data vises i tabel 9.
Følgende forbindelser kan fremstilles ved lignende metoder som beskrevet i eksemplerne 1-29.
20 3.4- Dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[2-[3-(N-methylcyclohexyl-amino)propoxy]-5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 3.4- Di hydro-4-(3-dimethylami nopropyl)-2-[2-[4-(N-methylcyclohexyl-25 amino)butoxy]-5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 3.4- Di hydro-2-[2-(4-dimethylami nobutoxy)-5-methoxyphenyl]-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 30 3,4-Di hydro-4-(3-dimethylami nopropyl)-2-[4-[3-(N-methylcyclohexyl- ami no)propoxy]phenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 3.4- Di hydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[4-[4-(N-methylcyclohexyl-ami no)butoxy]phenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothi azi n 35 3.4- Di hydro-2-[4-(4-dimethylami nobutoxy)phenyl]-4-(3-dimethylami nopropyl )-3-oxo-2H-l, 4-benzothi azi n 2-[2-[4-(4-Benzoylpiperidino)butoxy]-5-methoxyphenyl]-3,4-dihydro-
DK 160150 B
26 4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 3.4- Dihydro-4-(3-dimethylami nopropyl)-2-[5-methoxy-2-[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)pi perazi no]butoxy]phenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzo- 5 thiazin 3.4- Di hydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)pi-peridino]butoxy]-5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 10 2-[4-(3-tert-Butylami no-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3,4-di hydro-3-oxo- 2H-l,4-benzothiazin 3.4- Di hydro-2-[4-[3-(N-methylcyclohexylami no)propoxy]phenyl]-4-[3-(N-methylcyclohexylami no)propyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothi azi n 15 3.4- Di hydro-2-[4-[3-(N-methylcyclohexylamino)propoxy]phenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin 3.4- Di hydro-2-[4-(3-dimethylaminopropoxy)phenyl]-4-[2-[4-(2-hydroxy- j 20 ethyl)piperazino]-2-oxoethyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 3.4- Dihydro-2-[2-[4-(N-methylcyclohexylami no)butoxy]-5-methoxyphenyl] -3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl]-N,N-dimethyl acetamid 25 3,4-Dihydro-2-[4-[3-[4-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]pipera- zino]propoxy]phenyl]-3-OXO-2H-1,4-benzothiazin 3.4- Dihydro-2-[4-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)piperidino]butoxy]phenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin 30 2-[4-[4-(4-Benzoyl pi peridino)butoxy]phenyl]-3,4-di hydro-3-oxo-2H- 1.4- benzothiazin 3.4- Di hydro-2-[2-[4-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)pi perazi no]butoxy]- 35 5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin 3.4- Dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[2-[4-[4-(2-hydroxy-2-phe-nylethyl)piperazino]butoxy]-5-methoxyphenyl]-3-oxo-2H-l,4-benzothia-zin.
DK 160150 B
27 till
i ! j | | J I
* | « i « » I « I« I I * * * r-. i co i ir> σί i O i n * i io J O co cm cn ir-- i cvj M i co ip^.cvj * ·— ivøvo i ^ o i <cr ro i <3- o i cn i ** io iro i ^ r-
^CO I r- in I r· r- Ir— I·— €Λ I Ir-»— I
i r-- i i i » f J
**·»!·* |*>* I * I ** ·* I·* · * " » rn 1»*^ i f— * I LO O Ir— I ΟΪ CM I VO I OO CD t
! O .- I «3- in i «3- ion I £ I I" o I
<3- o t in η i «3- — I*3" j in o i n i «3- cm j
fl « I »> Λ j ft * i « i * * i* i * * J
io s ι cn cn i co cm in i «— "3- ' n t ' SS 2 OOO r~- i— I O O 100 i « ^ i ·* k i e ^ _ in i— i in cu ι m cm i lo i in — i «3- in i in cm i ,— ,— I I— 1— I i— r— Il— ID I '— — I*— I 1 1— 1 * =i i i in i i i i u o o i co <j- i w in to lin«· i r- ro i t— r» i « § r- I o <t I CO S I r- « i io ro i co cm i o in i i_ incvi ι io cm i m cm ι io o i <d cm i t n cm i io cm i
S r-,- jr-i-lr-r- j ^ 2 ! ^ ^ I ^ ^ ^ J
^ «* * I Λ *1 I „ Λ I* |ΛΛ I * ** I * j i id tn ι cn cm i * i oo i *3- o ι Ί co i nio i ro ιο i cm o i ro ID i ro in i tn in i in in i S io cm lo i io cm ι ιο n cn i io «3- i cn co i io cm icon
Z-l—p-l 1—r— li— i— «3-1 r-r-^ I CM r- I ·— ·— I ·— r~ I
U3I I fM I I I I I
f. f, i t ♦> * I *> ·> t *· * I f * » IDin-l OOIO-3· « I CM Γ- I O CM 1 2 r~ ' ^ 52 !
η *3- ΙΟΙ to ΟΙ I co Ν ΟΙ I Nr- I o (O ID I -=3-1-- I CO «3- I
nnuii NtoicnnoiWN i w n 3 i cn cm i o *3- 1
fO ,_ f»^., ΓΟ^-ICOr— COtrOr— I CO r— Γ-- 1 OJ 1— I <M r- I
Il II 11 ! • 01 i i * * λ ! ! ^3 1 1 1 1 o» 1 1
CL, I I I I I *03 I I
O) ^ cn o II— i in O 1 cm i n 1 —' ' £ ! 4J rj r— CM I O ι O CM I ID I ID _ <£
Xo ~ = ICM^.CMI I - s- ! - ! iS ? ] ^ : £ w ,, . . o . . . ;·ο; . ! " S ! ' ! CD IOU. I Γ-- Ul I CM U. ι 00 LU ι ·- !IUJ! 5 i 1/3 s; i cn ι o s: ι in — i id 10 I— CM CM O II— I CM O I i— . t— !ΓΓ ! !
““ - j ! -< j j I ^ I I
yp >0 ^ i i i i i i i I-Q j] K «3-co ! cn r- i oo in in«— «3- ι η ι n co ι n o co ι / \ rn fl m co id , ΓΜ in ! CO ΓΜ i loms i cm i icm«3-idi i_f-‘ h i i i ; li i .s O .2 M j il i! •g c ii ! : j ! ; « 4JV) r— CM ! t— CM i «— CM | i-(\UD | U0 | CM CO | CM CO VO | £j 0) X ii i i * J J *©* so) · j ! · ! . ! w i : ! : i ! · " i—i zP ! ' aT5 j j j j j o ; = i S j = , = ; = ; X j g H - ! i 10 ; ! i i i ! ! ii i 1 ; ι I J ' I { II ! ! i· j
a: i i i =c i i i O1 i oi i x I
“ o o lo ΙΟ I —f IO ;9 !
Till I '1 I O I I I ' *
CM I «3" I CM I*3- j ' I00 ' T I
il I 1 ι I
Il II 11 1 1 ii 11 I 1 II |{
II II II
Il II II I
i II II 1 I ι II II i
ι I I I I CM I CM I
il II I V I I
ι ι I I I CO I CO I
m I I » (Ό 1 Ml I 3C I X I
o: zc 1 x * x » 1 x ι o ; o i 1 1 o 1 o « ^=T ^ ! I I I I I I I z i z i ι ι ι ι ι η i ro 1
j I I I I CM I CM I
I ( I I IX I X i « ! : i : ! s ι ϋ s <n \ . 1 1 1 1 1 1 1
rH I I I I I « I
Q) I I I I * * -g !!!!!!
C · It I I I I I
♦HH i cm ι cn i^t 1 tn iio ir^ i
Ia i i : i i : ! r° II!'''1
PM
DK 160150 B
28
'5 I CO I
* i <n i ] i r·* i <3* LTi i J crT ! i·-- CVJ I O I O i *3- ^ CM I ΙΛ J CM I i—
I Γ*- I f*“ I · CO
** * I · t*| * * σ> o i cr> t r·*·. i r^.
o 4*J i o co I r—
LO CVJ ro I LO i cvj i c\J
^ I J. i i ^ ^
I LO r— I *3" I CO I CVJ
E LO o I CO LO i?
U LO CO LO I LO i S , CM
U * » * I * * * i *
CO LO «3- O I CO i *+ i rO
^ o I LO I o I 2) ^ - - - ; - j ro ; r- I—I **#tf i« |*| *
«3- O CO I ·— l Td- I O
^ lo <— i in i co I ΙΛ σ\ *t N I LO Ir— o
CM «— 1— j '— 1 CO I CO
! i I
! 1 1 u ! j ! f i i ro <U ~ .3 ! d. ! — ! "" « u '* i s- , , 1-10 n ! g ' 1
CU M' U IH 11— I CTI
β 1 ^ i sr i co W ; ! ^ ! “ Φ ! ' ' '
-U I I
•U i J I
ps i ; ! jj ,06-¾ ro <— ! ro ro i N οι ι <ί i— rrt ό v-r co cn n ui i «a- vo i oo σι cn n i !
i-S 1 I I
£ ~ i I I
I OJ M . , ,
T) C II
^ O · [ II
ti s cm ro ' m ro i ir> co i lo lo 1—I Φ Λ ' .— .— I r— <— 1 ,— .—
Q) S <U J II
n w 11 h „ - i i co ! i ro i ro 1 :n i oc
CM CJ 3-IOIO
CU O ! 31 I O I o 1 ' i i i i
LO I I CO I LO
! I I
I CM I cm I
Pc i rc i cm CJ I O I 2Π s o i : oxi ;/7-
"“or S* \?c I ve I o I
“ J, v i o ' Ve cm 'i-iio
I CM , CM I CM
1 E 1 I
0,010 ! Λ ' i 1 i 0,010 ! ' i ii i
j *3- 1 CM I CM
'll CM I CM I I
^"ro ! ""ro ! I
o 5 : 5 ; ;
“ * i * ! = : aP
ro I ro i I o ^ ! 'Tm ! 1 S ! 5 ; ! <u * ' ! ! co · i i r-l 11 « i ! ! "ΰ 'it ΰ · 1 i· •Η (-1 CO ' θ' I Ο I <— -Q c ! ; .
Ji -11
O 1 i I
fe
DK 160150 B
29 i i , ; : ; :
I I ' III
I ' III
II I I I I i
ts |#> I «> *> I ft ^ I * * I * I * I
σι ir·'. i η n i n σι ioui ico ισι i ri. ilo IO-3- i co o i o co io i r> u; «3- o i cm i in o i *3" n i lo oo iio | | i— in I i— I i— lr-r- ) “ · ·“ ' ^ r-. i i i i 1 ' ' f, I» i * « I <» Λ I *· Λ I** 1**1 σι · i σι i co η ίσιο i «3- in i <3· i i— <— i o o i <— i s σι ion i cm η i in cn i cm cn i tn >— in iinr- i tn c\j iinntnito^· j in i - ® ! "“ 11-1- i f— *""" i ' ' to i i i
. j „ „ É«I«V I «s «I I ««#>1 «««I
co co i ^ i in cn i ro cnj i co un * i in uo i o oj i s cn I ID I OJ IO I CO CO I CO N <X> 1 o o i ·— *pt i
LO I— i CO I (D CM I U) CM j li) Γ0 g I N tVJ j [£ N I
7 „ c | I ~ i ·* *» I · * * I * * I * · I
E O UO I CO l'd'CO I OJ CO ισι»— OlOOlf^COI
u oj in i lo * ro co 1*3*10 i w r- co i cj ι ^ i
VO OJ I ID O I Γ"* CO IIOCOO>IUO^*OIOOJ IlOOJ I
#> r— i r— LO I r— r— | r— r— ^1" I i— r— r— I CO r— Ir— r— I
S- I f-». I I f>* I I I I
m ««.i* i*« I * «* l*>**l **!**!
^ CO O I LO Π f r— o I CO CO « I N (\J fO | ΙΟ ΙΛ I O CO I
—- ro on i oj *3* ι in co loooiocor—'ir^uo i C'J ! f", CO I N CM I N I N ^ r- I N CVJ I r- OJlf^COj
Qi ,— ,— I ,— CO I '— i— Ir—»— CO I *“— ·— ·— I OO i— I «— «— I
»—t li I I Ilt io co i io n i c co toinr^ioojcoiuoon i «tf; i tn^i r·-. o i co rr »— i o *3- oio co *3* i cn uo i w ^ i
O 5 I ΝΝΙΟ^ΐΛΜί«ί^Ι2^^Ι coco J CO ^ I
CO i CO i— I CO r- Cn- I Γ0 r— r— I CO »— r- I CO r· I CO r— I
^ ! I 10 I UO I I i ko i r-s i i x i »
ΠΖ I « I r—** I^IOI^-UOI * I * I
• udi ej i · r-N i ♦ u i * o i υ I υ »-> · • u o i ai -—s i ouotu I u . i φ icjuji 4J <u 1*001 Φ X I Φ i 10)1 I “O 1*001
vi *σ I I —" OJ I *O ID I Ό 1*0 I «—' j *“" U
I 2C | *—* O I -' «Ρ I W 4-> I I <ci
O* 4_> i jrt i I LU I UJ I r— I CO I
d) /-s co uj i «vii r— i i o*» O i co O i on icoi i.
4J U co o 1 «— I cn 1 <— U I if> O I »- j — „ !
_j n ι— O I r— X I r— X I OJ < i OJ C I
< i CM O I O I I I 11 9i s i i aj i i -u i ii ii i <y |
6 iiiei uj i i I CO I ΙΟ ς: I
CM 00 CM i -3-1 O '—-* I ,33 ' S! coin— I
o; o: oo ic i *— ι σι i i. o i <— «*— i . ,— o I *— | r— I <D I Φ 1 I * / <u i cm i 1 5. ! — ! ! !
V g 2 s| ! ! I ! I I
j O O U II 1 1 1 1 1 I // o o in * r>» oj * i— co 1 r>» cO j co co r— j co un J o oo | ) ' j\ OJ h CD N 1 ΙΛ ID > N ID · UOUO J r— «J· CO N ΙΟΙΟ* O'5 S“ i i i i i I i -5 o n i i ! i Mil
o · ii i ' ' ' i P
4J OJ II · 1 1 & (DAi .— CM I .— CM I »— CM ι r— CM II— CM C jr- CM VO [ i— CMj w IS oj ! ! ! i i I ! ι, II ι I 1 1 I il II I t 1 1 ! II I « 1 I .
: ! n ! ! ! ; o ^ CM nf* ! 31 ' O ! - ! cT1 ! ΙΙΙΌ _ a: CJIOIOICJIZI ι o ΓΙ’ 7iTl I I I ι I I 31 II ι iniinimitniini ini Æ ι ι ι ι 1 ' ' H i i 'i i i i i II i * i i * II i i 1 || I I 1 |l I I I t _ x*x*x IX IX I x *5
r- OIOIO IO IO IO lO
OC ι ι ι I i * i · » * I * i J
OJ I CNJ I OJ I OJ IOJ I^J- 1 ^ II I I 11 II I I Ilt II I i ι «
ti I I III
I i I III
I I I III
Il I » 11 II ι I 1 !
II I I * * I
I I I I III
o: x i x ι x i x"i x ix I32 | !! I I 1 I *
(I 1 I II
ti ι i iii II I I ·'! II I I 11
0) I I I I I I I
w ι ι i i 1 ! * ^ !!!!!! ! 0) · I t 1 I I I .— » T) II 1 I I 1*1 d* cm i n ι μ- ; m ; ^ ^ ;» | S s ~ \ \ ^ ~ ^ i i U i i I I I I « O II i f ill
DK 160150B
30
I I . I I I I
* ·* I«** I i> j λ ft f « ·> ( λ ( ·> ( in w i cm cm i r*- i tn o t o w i cn σ ι σι i
«3* O I CO «d- ICO l o crv I r- «3- I CO tO I tO I
cm i o i cm i in r- i in cm i ^ cm i ro i i i crv ι ι ι i i
** I | « tø I » « < I * I I
crv <d- i o cm ico i r-«. .i--. i >— cm i cq »— ico i r*. r— i o w i to ~ i co co ι co o i n co i r- i rfcvj i m cm ι n cm i in w i in r) s i n i i < rv. j ι to i ii
1— r— I CO CO I θ'» * 1 *3* CO I co * I I- 1— ICO I
i to i n co i itv ud ι o i— o i ·— o σν i ud i
LD C\l I CO CM inro I CM I ud co m I in CO «tf I CO I
θ’—·* σ> i t ι ι i t i ,— * » tO I * * I · « 1 » * I ** ** *· l ** λ λ ι , j ι <— o i co r-*- ι i— co i o crv ι «3- ι·** i cn o *— ι in ι Ί e in iSJ ♦> I Ο r- I CO CM I CM CO I ID ID CVJ 1 σν N W I CO ι ] u in fO N I N W I tO O ir^.COOIUDCOOILncOOir^ I i
* I I I r**. 1 I I I
U + m I I «s ~ J ~ «s I * ~ r I ^ Λ ~ I I
co cm co »* ι id co i o co ι cm «— ·* ι *3· r-» t n i »— r-. ο ι «— ι
iZ CVJ IQ ID I W ΙΟ I CM cn Ii— ΝΝΙΜ«ίΝ|ΓθσνςΤΙ I
—- r-.cooir^co ι r^r- ι ςτ oi in ι n ^ ι— ι to co «— ι ι oc < II I I ll
*—« Λ Λ Λ | Λ Λ I **1***1** *1***1 * I
CO «— I— I o I to lomcoioco 1--1^ ocmi O cn I
•a- o cvj ι w sT ο ι lo t— iwcoi-iwsoicowni to co ι o^roi^r^uoi ©cm ιιη^οι^^Νΐ^-ίΜΐ r-·. — ι
n f r I CO I- N I CO r— |CO i— t— I CO »— (— ICO r— ι— | i— r- I
.1 I I to I I I I
I I I X I 1 I I
1 «-—» ( I to 1 I I 1
-—* I <0 I «—** I Ο I I I I
- · I XI· I - I I ---I I I
4J u l to I υ I (J CO I toi *1 I
y> OJ CO I ο I QJ I 0J r— I XI I· I
7 “ΌΧΙ ΙΙ*Ό IT3CJI to I Ο IX I
~ —tø I to O I ^ I -— X I ι— CJ I i— I Q. c
<0 s"* Ο I CM I I Ο I to I CM IS- I
U U ^ I r— I f— I CO I I II ΙΟ I
HO I— II UJ I CM to I CO co I I I I IE ι
η ι \ y p— I 111 r— X I r“ X I Ο I I ίΟ I
5 Ο ι CM I to I O I CO CM 1' CO I I
P l CM I ^d· 1— I I © I lOltO+Jl ο I I
CO -P I Ο I "— I Ο I LU * I -CM ι I
CO LU I r— CM I CTV » to CO I --- III
r- --- I Xlr- I CO X I ι I 1
r— I O I *— I f— O I I I I
I I I I I I I
flj I I I I I I I
π t II f 1 I f
4J ti I II I i t I
ctf ~ III I I II
to ν' O cn ] n ! «a- ! σ> ‘ J ι— ! o ! ud | 4-1 £ CD cn I cn i cn , M3 i TO I co ]
(-1 I I I I I I I
o t-J ι I ι ι I I I
^ !!{!!}! 60 1 II I I lid CM ^ I II ι ι ι ι .,-1 • t'l I I I * I I __i « -8S : i i : i i i .£> O · 1 I I I 1 1 l}-l Η a! J2 05 ! cn ! cn Jen ! cn ! cn [o ‘ii 2 ω : : : : : : ^ ; 0 I II I I I I -Θ-
I 11 I I I I CO
I I I I I I I i.
I II I I ι I II
I II I I 1*0 i co ι ι ι i co ι co ι m CO I X I ι CM 1 ι X I X ι Js CM X to I I— IO 1 I © 10 Οί ο I Ο Ι Ο IX 1 I Ο 1 O 1
I I I I I I I I X I I I I I
to ι in ι lo ito-i ico iin 1
I I I I III
I I I I I I 1 ι r ι ι ι it
I I I I I I I
I I I I I I CO I
CO 1 CO I CO I COI CO I CO c X I
X IX IX IX IX IX IO I
«— ©l©l©l©IOI©IOl
ac 0 10 10 IO IO IO IO I
I I I I I 1 I I I I I I ο I
CM I CM I CM I CM II 1
I I I I I I CM I
I I I I I I f
I I I I III
I I I I I I I
I I I l I I I
I I I I I 1 I
I I I I I I I
CC X IX IX IX IX IX IX I
I I I I I I I
I t I I III
I 1 I I I I I
0) ϊ i ! i ι ί !
(0 I I I I I I I
—I I I I I I I I
4J I I I I I I I
Ό cm! ! CM ι CO I I tO 2 1 C * I _ I * I ι · ι I ,n 1 .Lj cn ι ο ι ι— , cm , n , ι cn , „P >— |CM|CM ,CM |CM ,CM 1
•p C I II I I II
H - ι l I I I It
Ο I I ι ι ι I I
ft4 I II I III
DK 160150 B
31
I I I I I I I
I I I I I i i
ΛΛ I |> f> I ·* I·* I Λ I*·'* I »· “ I
co n i σι i— i i σι i cm i r> i — co i
li) lO Ir—io Ir— Ir— I N I VD f- I 00 CM I
(Π Γ— I ΙΛ <— I CM I CM ΙΟ I ro O I «3* O I
«s r I * * i « I* l * I * * I ·* * I
co 10 i m i— i ix) i σι* ι o ι o σι i co co i i— σι i co o i ^ ico i csi i ·— co i «—· r-* i Γ**»·— i ld w i cm i n icnj i ld o i m γ— i
^ ' r— I . r— I Ir— Ir— Ir— r— Ir—»— I
I till I I
* * 1«.» !»> I r I» I * « I " " |
i£> Ισιο I LO 100 Ir— I UD «3* I «3* O I
c*) io IOCSJ I CO I σι I I CO σι I CO r— I
r>*CO I in CO I CO O I *3* I OO ILD»— I LO CM I
r- T— I r- Γ- ι »— in I r- Ir— Ir— f— Ir— ι— I
I I Γ**· I I I I I
«3- o ι o σι i cm * i tn ι io i^to ι σι σι ι
CUO I in. vn I O CO I Lf) ΟΙ I U3 I lO Μ I O «4* I
^ σ> ι to co iinoiio^rioo ι in cm i in cm i
·“ CM I— I ,— ,— I ι— CO I«— I·"- 1 '— II— I— Olr— r— I
ι , I I I ir> I I
C *»#. |«tr I #.*!#.**( Λ ( * «» P-- I r. * —. I
ο io cm ι σι m icor^icomi^- ι ιο ^ί· i co co ι
I r- ^t· llOCMICOCOlin I ro o * I ID <»£> 10 I
* o «3- ir^ri· icooir^oivo ι r-> cm ο ι to co α> ι U CO r— J _ ι i— r— I r— r— If— | r— r— CD 1 r— ι— Cl
CQ ι ι ι ι ι rv I ' I
n I » *> ι + ·> t * «s I r I ·* * I " « I
—* cm σι ι m co 1^01^01^ i in co «ir-*co ι co σι ι o r^- co * cq i «3* co ι *3- cm i co ιλ i »t o i ot ο ^ ι ^ ι r-*· ·— ι r- ·— ir-tn i r·** n cm ι r^. ^ in ι
CO r— Γ·"* I CO r— N 1 r— r— I r“~ ι— I r— Γ**·* I r~~“ r— CO * r—” r- Γ'-'- I
I I I I I I I
I I I I I I I
I till I I
I till I I
I I I I ι ι I
ι ι ι in ι -—- ι ι ι
I | I Ο I X I X I I
ι ι ι in α> ι Ο ι Ο ι ι t ι ·ι«*ς:ι <ui <υι ι
• I I I GO ι Σ I Σ I I
4-1 CM I · ι 1 CM I I O ICO I I
jxi i sz i co ι»— ι <«? ι ι oo ι ι <υ*
o r— I Cl I Ch ---- I CM I r— lr— ,.ZjI
Ϊ7 I j» I ZC I I »— I Φ I <L> * . 1
Qj ^ ι I ο I I ο I U I I X I I Σ I rH I
4J Ο ι ε ι α> ι m cm ι oi ο ι o 1
HO Ο ι ία ΙΓ^ΣΙ ^ZCIOlUir^U I I
n, I-V I lOl^ir^OlCOctlCOC ι I
£ r— I I I CM '*—*' I Γ— 1 V™· —" I I
5 j ι ι ι ι ι ι
CO I I I I I I I
I I I I I I I
I I I I I I I
•U I ι I ι ι ι I
vi ι ι ι ι ι ι 1
rn I I I I I I I
^ ti I I I I I I „ I
O ** η ι in trooiiooioi'^iCMcn t cm co i u-i >> r~N I fr, icor^ifMf-i^i-coitncn tcntn ι o ι ι t ι ι ι ι <M % ^ I 111! ! !
P ι ι I I I I I
1-4 I I I I I ι ι " !!!!!!!
I I I I I I I
cd . ι ι ι i t ι ι H « u ι ι : : : : : Ό P i till ι * 0 · ι ι ι ι ι ι ι
t ι »a Q I I I I I I I
T: r; r— ι,— cm ir^co ir^.co ir^.co ir^co irvco ι QJ ·* ι ι ι ι ι ι ι S Φ ι ι ι ι ι ι ι
I I I I I t I
ι till I I
ι ι ι ι ι t ι
I I I I I ι I
I I I CO I I ι ι
I I CO I ni l ι— I CM I I
CM I IICIOIOIOI
01 zcixioioii izirci ι ι ι ι t ι in ι ι ι ι ι ι in ι in ι ι in ι ι ι ι ι ι ι ι * ι ι I 1 I · · f fill I 1
I CM I * * I · I
Γ0 I -—>. 1111 t I
li ro i co i ro ι n t rot cot 010:13:13:13:13:13:1 0 10 10 10 to to 10 1 01--10101010101 ce 0 · z < 1 1 « 11 1 1 1 1 1
I I I I CM I CM I CM I CSJ I <4- I
XJ- J X3- j j j j j J
I lilt · I
I till I I
I till < ι i ro i ro t ro ι cot tor
CÉ XIOCIZIXIZIZIZI
I 10 10 to 10 101 I I I I I I I I I ι ι ι
I till I I
v :::::::
CO 1 lift I I
i—i ι I I I I I I
fl) I I I I 1 I I
•Sm g : a : s : s : s : κ : s : •e c : :::: : : 0 ::::::: U-* 1 1 1 1 1 1 <
DK 160150 B
32
CO
lO
cvi cn io o * co in *“ ^ ! fl *> ko tn
«— CVJ
in o ko o CO »d- v t_7^ in »— < ' E ^ u· rt
* ID CO
S- £ il m ^ ^ '**' O CM C«
in ·— (U
EE t-· cm μ +j ^ cd 4-J 0) ϋ cd d d i-) <u <u ί>ι N N d 43 d d <u . -u ω (U n 4J cu 43 4J d χ Φ <u -u π Ή 43 Cd n) ι-l <U (U QJ d ; i (_) O i—I i—f ¢1) Uj
>—IO W ^ H
dj v— 4^ X 4>3 Jd
c O) Φ <U 4<! O
rn i—I f-H i—t CU d
O O O 1-1 O
G G G O g G -u cm cm co -) .. ^ ^ 44 Cd t! “ _ _ - ^ ^ ω g
S £ Λ ^ æ U U U U V
4j p q ο)ωωο)·Η
Td Td T5 Ti O
Q ^ i—1 i—I i—1 i—I T—i CM i3 O O O O Cd
43 45 45 43 O
CM <D <U Q) <U
v fl fl fl d n r—i . d d d d — <u ωμ wmhmi— 43 Od cd o · ...... .. ..
Μ Mtn o. co *- CM CO <T m V x *****
Σ (U
ro x
CSJ O
cn o Λ co
I— X
CSC o o
CO
Dl X
O I
OJ
W
rH
0) X) S·" ^ •Η M ro
^ β U O
DK 160150 B
33 i i i i i i m ro od im i lo o i ico i cn lo i cn o i co ^ lo ir^ i co co i i lo ι σ> o ιοοο i
LO ni CM ICO I LO *— I I CM I CO I LO CM I
f— I— t— «d*li— I f— ·— I Ir— I r— i— I ·— r— I
LO I I II I I I
r * *- in I * l »> r 1 In |nn I * * | •d· co cm ico i σι i *— i cn i ro rj· i ro cn i C\J Τ'"- f"-. η Ϊ o I o LO t o ισ> I LO N I co σ» 1
σι ^ N o i LO I LO CO I CM I CM I LO CO I LO CM I
N I I II I I I
r. Ct «S |n |nn| η I n I * * |nn | co no o * i io t *a· cn i o i cm i in σ> t cn i co o co o i co i lo r— i nt· i rv i oo r- i o lo er» i
i— in CM LO 1 LO l LO ^ I CM IPO I ID I LO CO ni I
CO r*· f— fv. I r~ I rmm r· I ^ I r-“ I r— I r— r— f*"» I
r— « «. » a I «. I n f· I a I o I ** n I " " I
I CO ni- co CO I .— ( CM LO I ni* I i— I O LO O I ni LO <n * E co co o co i r-- i lo ni- i m i loo i co m· m- i lc <- n i
U CM LO CO O I LO I rs. I LO I LO U) I i— «3* O I LO *3" r— I
CO i— r— I i— I τ— r— I i— Ir— I CO r— r— I i— r— r— I
i« i i i i i i i i_ nnnn| » | nn| η I **|n «*!***! CO CO LO I— «— I lO O I CM en I CM i cm lo i cm en o i o lo lo i o o f·*·" o i O"» r— icoh- i co im.— i n s n i m nf r- i
—- CO LO co CM I .— CM I CO ni I Γ"" IC^CM I CM ni CM I CO ni* CM I
CO r— r— i— I CO r— I CO r~ I r- \ i— r— | CO ·— .— | CO »— »— I
Q£ I I I I I I I
·—I A A A A I A A I A * | A I n A.|A> A r.|r. A «'I
O co CO CT> I CO OD I CM CM I O I CO ΟΙ I nj- CM N I CM CO CO I
nj- ID CM ,— I CM ni I i— CT» I CO I CM nj- I CO CH CO I Ο Γ"- ni I
nj* LO nf CM I 00 CM l nt ni- I CO I nt CM I CO nf- CM l ΓΟ ni CM I
CO «— .— <— I CO r— I CO·— I CO ICOr- I CO I— <— i co .— I
I I 1 I I I I
I I I I I 1 I
* o i « o i n i u ^—*· i i i i (j cm i o cm i ·" i qj o i n i cn ι cn i • aj x i qj m i ni ι tj cm ι in ι co ι η- ι
4J *a | T3 Ini' I —'XI.— I «— I I
V} —- I I —- Ilf— I I I I I
Q, I ι I CO ι I I I I « I I
77 ,— roincoi ι ι cn ι ι ι ι nr x < co x < ι x » ni- t i lo i 4J U ζΜ Ο I I— Oil— I Ο 1 η I CO ι f-"· ι
HO Ol Ol^r I I 4-> l r— I ι— I r— I
mv-x I ο ι I ο I ·— ι UJ I I I I
a co ι co ι ι n ι ι ι ι J5 f^xtcoxi ι cn ι ι ι ι
n co Ο I CO Ο I Ι,— Ι I I I
00 " ! 1 I I I I I I
I I I I I ι I
I I I I I I <
I I I ι ι I I
Γ— CM Φ I I I I I ι ι
da: 4J ι j j j j j J
rv\rS <"> r*.co ι σι co im r* ι ιο i r*^ i lo Ο ι cm η ι | / \ s·'? aiLD ι n r^· m lo i γ-- j cm i cm co j co co j d ι ι ι ι ι t ι j ο ο ι 1 ι ι ι j j / \ ref0 ^ ι ι ι ι ι ι ι
Hr—ο * ι ι ι ι ι ι ι
(HU I I I I I I I
g «3 : I ! ! ! ! I
•M w CM co ι io n (Oi ι- I .— I .— ι in in i tn co ι ^ j ^ ^ i " j " j
I I I I I ι I
I I I I I I I
I I I I I ι ι
I I I I I I I
CO 1 I CO I I I CO I I
XI I X I I I X I I
CM ο ι ι ο I ι I ο I I
d O IXIOIXIXIOIXI
|| III I III I
η ι ι in ι ι ι in ι ι I I I I I ι ι
I I I I CM I 1 I
I I I I CO ι ι ι m I I I I X I CM I CM ι
' I I I to IX IX I
, I I CO I CO ι ' I o I o 1
«—1 I IXIXIXI/|I/|I
<D I lOIOIOlOllOll
O r- X lXlOIOICMI*\XI\XI
rt ex: o ioioioixioioi
I IIIOIOIOICMICNJI
H CM i^fiilllOlXIXl I ICMIntlOlOIOl
ι I I I ο I ο 1 Ο I
ι ι ι ι O » * » » ' I I » I I I CM I 5? <
I I I I vj· I I I
I I II I I I
I I I I I I I
I I I I I I <
CM I CM I CM I CM I CM I CM t CM I
d x ιχιχιχιχιχιχι sc iziztziztziz;
I I I I I I I I I ι ι ι ι I
I I I I I ι ι
I I I I I I I
(lilt I I
I I I I I ι ι
I I I t t < I
S :!:!!!:
ι-H I I I I I t I
a) ι ι ι ι ι ι ι
*T1 I I I I I I I— I
% . « I I ι I 1+1 *rf iniLDir^icoicntoi
*H5 CO IcolCOlCOlCOICOI^I
rQ β I I I I I I »
u I I I I I I I
S 1,,1111 (2 j ; ι i : !
I I I I I I I
34 DK 160150 B
» * #v λ I · I ·» „o uo i (m id in i . i r*.
,Ζ i in i ro i f< i io c\j j n J ^ ^ i «3*
A «, I ·* «" I * 1 *> I H
<T) CM I O CO I ICO I ^ ud i cd n i r*x in- i r^ ^ CM I «3" <d" 1 rj- I ‘Si i ,— r— l CM η- 1 i— In- I n— 1111 Οϊ «3* »COen I CO η— I ΟΊ *3* I LT>
O CM I O O 1 I— Γ-. 1 * CO CO I CO
ld ro ι ιο m i id i— i un cm i n .η— η- I CM r— 1 r— r— I r— n~ I r— ' * 1 ·* ·* 1 λ t» i * * I *.
i coin J«tf*OOirOCM I LO cn I cn O
e= CO N I CO r- CM I CTl CM 1 CO Γ*^ 1 CM CO
M unco I LO UO CM l LO CM I LO CM I m CM
W r-r— lCMr- r-ln-n- I n- n- Ir-n- « 1111 t A * I Λ Λ Λ I Λ*. I * * I ΛΛ i rn fv. O t «ίΓ ID *3" 1 f-* © I. i— - r- I Is»* v coooiC>Jcoioi^*co i un r>. i «3- uo __„ lO<tli5lOjlDCMj IOCM j LO CO I ID C\J \ ry 1111 t—< o ·> *> l * ** ·» 1 * * I · I Λ *
CO O 1 n o UD I 00^1 I O
CO CM Li) I N CO n i or*»*» I I O *d" n- ,— I CM η- η I COCO I CO ^ I CM ^ CO *— »— I CO CM *— I COr— I CO r— I COr—
I I I I
i i i i
I I I I
1 O I * I I
I CM I O I I o
• I IC I <U I LO —. I <D
Jj 1 1 “O I ·. o I Ό
Xj III I CM CM 1 *—" »5 CO I * I O IC i O* CQ Ir— ni r— I CM I m
(D'—s f— I CM IC I CO I i I UD
JJ O I O I I— I I I CM
HO I I I O I I IC I O
y. i 01 I I LO o i i · csi S! ^ uo 10 ni 1 *». j-> 1 B co 1 r- i 1 ΰ i σ* ui i n *-*
' tO η- 1 CM . O I LO I cr» >— 1 UO
* 1 II *Q) II II Jj
i i i i *T
i i i i O
S i i i i ‘ I
4J 1 J I I · ΓΓ 4-> ^ ^ I * i I o 2 £ *5 « ' ! ! e j, *3- '*3- i*a-i*a-cnico o- ø ø) ujii^iiDir-ioi«a- d 0 till „r, 0 i i i i T— 00 M-l 1111 0 ' ' i I 0 ·Η 1 · ! ! ! ! <u <-* <o u i J ! I Ό 0) CO T3 0 I i i i r-ι Ό
O · 1 i 1' O U
« Ϊ3 „ ! „ ί „ i„„ ! „ II
XI S<U η- I r- I li— r— I ,— ^9fi
Cd W 1111 p Όρη till H W
: ! ί : «.
! ! } ! · a I I II T- Q) 1 I II J< *rj
ni i II
n x i i i i Οί C_J i i i i O I IC IX I IC I 31
II I I I
Ln i i i i
j ! I J I
till I I I I
Q£ X I X I X I X I X i O » O r o i O i o
1 I I I 1 I I I I
CM I 1 «3* I ^ 1 *3* till
I I I X I
1 I LO I O 1
CM I CM I X I CM I
r"—» l r—n i CM I X I
n i n i o i o i r N
CC X IX I O f CM i
O I O I O IX I i J
^ 1 I (_J 1 O I
X I Z I t II II
• i ‘ i O iO i <U i i xz^ i i “ : ! ' ! 1 ! ø ! ! ! ! •p till c * 1 1 11 , , r— I CM 1 CO i ^ lun £ S i i i *3- i *Q P i i i i U 1111 O i i i i fci till
1 I I I
DK 160150 B
35 I I t I til I I I I « * I* I·* I* | *» Λ I « <3- i «3- c< i r-* i 1— 1 m cμ <r> i 00 r«*. 1 ud 1 s 10 i cm 1 m co ι^σι i co i cm cn 1 kt o i ro ^r r—r^. Ir— Ir— I <— Γ*» I»— r— |r—
r> I a I * I ~ * I ** I
[·*, «3· i rj- Os) IO I «d* θ'» I CM I CO
r·*. co I N ^ I CO I LO i— i^Ln I CM r— kJ- o l^-o I r— I CO O I «3* r- I ^ o r— *— I r— r— Ir— in I t— r— | r— r— |r-i— i 1 r*. 1 1 i A A I A A I A I Λ Λ I * * com I CO LO Ir— " I «3- «3" I CM ioom σ> o 1 σι o 1 o i— 1 m 1 s o 1 10 <j*
«t CNJ I *qf CM imOl^fO j «tf* CM j «tf* O
r* a a I »i r I aa|aa I * * I ** *
I Ϊ N I CM CO ILDOir^r^ I tO CO I "3· C\J
E co n icon 1 o no <t ισιη ι σι i— o idcvi ildcm i lo o i >— j cm ni«· cvi
A I II I N I
J. A A I I A A I A A l*A |AA
03 1000 I^J-O I CM r— Ir— CO ΙΙΟ(Τ} ·* I m CO
^ cor^. iior^ i i— «— i co o 1 od N ^ 1 co π
·—' ID CM I VO CM I IO CM lin CM CMIlD λ. OllO CM
,— ,— I ,— ,— I ,— r— |i-nlOlr^COIr-r
C£ I I I ΙΟ I I
_ A A I I AA|AA fAAAjA A
o ίο·— 1 m «tf- * 1 m co o 1 m cn co i— o 1 «tf- ud m 1 co «tf* 1 «tf- co oim m n i io r^· »— n co 1 π c 1 r— cm i ud cm m i ud co o 1 m cm ΓΟ f— CO I CM r— Γ*** I CO i— I *“ r— Γ*·* I r— «— i—|r—i—
I I I I I
i i 1 i i I t < 1 ! 1
· α (O * 1 1 J
• I φ x I 1 1 1 U I -o S I 101 1 v» cn i P 1 o 10 i .lo i m r— I i I CM I r— I O I *·*
r— I <nj A 1 i— 1 Ir— I
QJ « m ‘ iii 1 <n
4J o I I ]_ I 1 1 1 III
—i O 1 ' t I in i II
m I 1 10 1 co I - i £ « _
'X r— I ΤΓ Ir- I ΙΟ I CM
G r— I ΟΛ CO * I cn Ir— ισ» °f w ! 2: 3 ! ! ► : π I I I i 1 ,— ro i i i i i ^ 5 : : : : : ϋ ffV° 5 ! : i ! : 04\_yJ '!!!! >, I I I I I 60 o n n n j N- >— j <f* ; to o i >a- -- c
I_U ^ O Μ- { η n ; >3- J 10 to ] to |o ,H
/ \ μ p i i i i · i-i ir* : : : : % )—^ ^ ! 1 1 ! I ^ O i i ; : i 1 ^ H2 ! i i i ! ϊ <u^ π X 0) il I I l ..
V-/ I I I I 1 , ! ! ! ! ! j{
i i i i I <D
o- ; j j ; ! ti
t—i I I I I I
<U I I I I I
n Q. ro i <3- 1 m 1 ro i «et 1 m * i ! ! : ! η I I I I 1
I I I I I
I I I i i I I I 1 i i i i i i
I I I 1 I
I I I I t
I I I I I
or ,— 1 j— 1 j— 1 *— t u t u
o I CD I 03 ΙΟ I CO I CQ
I I I I i ll(«<
I I I I I
i i i i i
I I I I I
I I I I I
I I I I I
I 1 I I I
I I I 1 i
I I I I I
ro i i i ro · co t co Q: DC I X I S 1 3: 1 X 1 3=
I I IC_3 I C_> I CJ
I I I I I I I I
I I I I I
I I I I ( I I I I « I I I I 1 m i i i i i “ ! ! ! ! ! <u ! ! ! ! ! Ό 1 i i i i 0. to ' <" eo ·' σ> j o i *- •Hø ^ j ^ l"3- I-3- ! 10
Xi C 1 11 1 1 l·· 1 1 1 1 ' £ i i i i i
DK 160150 B
36 O i σι ir--. i r—* i r-··« « ^r LD I «3* I ^
Ir— I CO
00 I ·— i LO Γιο I LO 00 I ^ LO
r— I f— <3- I Γ— r- i i
A I ·* (AH
* lo i *> i σι to lo σ> i co o i o r^. i
Lo^iLooiin·— r—r^lf—COlr—«— «— cm i σ> vo t i— f-s. ! i i o r-*. i co ro
E <T» OJ I LO r- I LO CM
U CM f— I »— I - r—. t“ r «> « i ' « « I « * > i- o in i Is- o t lo co CO CM LO I LO to f O f-**
ϊέ r— CO l LO CM I LO CM
ry* η «ι i r * i a « ·—* ni* O I CO LO I CO ί-
Ο CO t O LO I LO LO
CM I CM ΓΟ I LO CO
CO »— I CO *— I i—
. JJ
4J r**. i i * *" i *" ! <Λ 0- i — ! « !
di S~\ 5 I I
CC 4J O LO g 1 ^ ‘ * ' '-'o ' uj ! cT ! r-.
ω ^ £ -— ID cn cm e p , r- ; n: tn ti
O I I
ν>| II
f I I
O I I
I II' O 2 il ^ Q ti’ «— J cft ! O co lo ^ *3- «a- J «3* J^fio _u ^ w ! !
)" \ CD I I
/ Λ ΓΟ II
qc ii ii \ \ 4J (/} ι ι O) X I— — J I— ! .—
S Φ *“ ~ I — , — CM
V I I
m ! ! I t
1-1 i I
o) \ ! 8 i i
Η II
o. ro i lo i ro
I I
t I
I I
I I
I I
I f ΓΥ* r— I ρ» I r* o ι o i cj
I I
I I
I I
I I
I I
I I
co ι ι ro
OL m 1 DZ I DI
I I CO
1 I I
i i i i i i i i i i
I I
ω ! !
tø I I
1— I I I
« ! !
^0 I I
• 5 ΰ 00 ! co ! Ό-
H M to i to 5 LO
•pc ! i
U I I
O I I
fe I «
DK 160150 B
37
(I i i ί I
lir ii i III ii i
III II I
» I* I* I** I Λ I#.#. |λ : CO ILD I CM I CO UD i «3- i r- i lo * ! m ir^s. i ro ι σ> co ir^. ιού»— i in cn } CO CM 1 CO I CM I *3* O I I LO CM « CO O , I— LO I i— li— If— »— Ir— li— r- li— CO , r·". i i i i i i i f. I «I I o I Λ Λ I* I r> r> I ·* ·* .
(O m t o> i ro i»— «3* i»— i co i *a* r·** , uo cn t r·* i ιιηο i o ir^co i <3- co : ^•oi^-cvji^j- i in n i un ι ιο w i^o : »— CO 1 I— LO Ir— I r— r— Ir— I r— i— 1 r— r— t ι ι ι ι i i <x> oo ι σ> * i co i co cn i co i o ro i oo in ! r-«* ir> i cn cm i cr> i cn ro i co ior^ i m »t \ ^Ol^fOI^J· I ΙΛ CVJ I LD ι LO CM l Kt t— .
t-~ C— I «— CO I ·— 1 r— f— I«— ι (Μ .— Οι I »- r— ,
i ι ι ι ι σι i J
* » i * * i * i ·* * i »> i ». ». (,ο ι * ».
σι CO I »t N ι CM I I— «— I .— I O CO I CO UD I
CTi o I CO ^ ι CO I N ίο I N N I «ΰ ** I C) »— ,
'T ^ CM 1 LO O I LO CO I LO CO I ^ lO I LO CO ^ 1 CM
* r- r— I r— f— I r— r— I r— t— I ι— N I CSJ r- LO I f— r— g I^^i^r^i^^ 1 * „ 1 * « ^ j * i
«3-0 i in ω iro * i o lo icnin ι o co * i w o J
* CO^tlOOltOr— ir^f^ I ,— C\J I N N ΙΌ I CO «3- *r lt> cm i io co t lo m i fo ifi i r^». o i«— ι—. i in n .
95 r_ I r— ,— I f— f"-. lOJf— >— I in Γ- Ol I f- Γ- I
3. 1 » 1 ^ 1 1 ^ i ^ I
. in 10 ior^ I^r^r i o 10 * i o in i o o co i in lo , CC- r>» CO I CO CO ι CO ro I 1— N ΙΠ | t\l η I O O co I LD o '— , *—* to CVJ Ir— CM i CO O I^J-^OI^TCM I *3- LO O I LO CO *3- , r- t~ I CO f— I CO r— I CO f— CO I CO f— ICOr— f— Ir— f“P^ III I I I | III t * I 1 I I I I I <J I ! I I I I I <D -P I ! ι ι i in ι . · ι ό uj i : „ ι ι ι - ι i — σ i ,, ι--. Il— I . * ir—. -—- I * I Ol O CO ICO I -C 1 «d" -U> I JZ I LO C i , M r— ·—«» 1 ^—» I Q. Ir— UJICL I «3* I «3* | r* rr P< 3=1 -Μ I t- I O I S- I «— « l§ CO , T ai/^. lOiiLtiioiiuioi · o \/ Sri ω i o ι E i <C i E ι i rc ι i cm ! io s; i ua u i to ι io—i <o ι o ι -u ;
^ H O CO ICOcCl I rj* I IC^-PlCMUjJ
‘ dJ ^ S .— '—^ I If— I* l CO LU I CO —** . I
00 3C w III II 1 ! S-Or i i ! i i i i Y Λ <U III II I vn o 4J ι ι ι I I I 60 I // jj r·- i erv vo i ro i «3· icor^iLDf^ir— cM^d- £ i \ co 10 ι 10 r- i in ι σ» i ro ld i «3-10 1 in lo r**» j t<> z-cc ^3 ! ! ! ! ! ! ! ^ \ / O ^ 1 1 1 1 1 1 !jy \_( o III II I I T3
O . i ! ! i ! i . i I
• III II I I ©.
Q) u I t I I I 1 jr/) o * i i i il i ! U W co σ> ι σ» o 1 σι 1 σ» i o 1 en o 1 co o ! o (U^ I CM I »— I r— ι r— CM ( f— CNJ ι r- Γ- N q) 5 1) ! ' ! i ! ! ί Ό
v»/ ' * 1 il I I
III II 1 i
III 11 I
III 11 I
III II ι
Ό ! : ! ! cv, ί ! J
Cl co i co i *3* i to i i^ico: t—I ι ι I I co ι I !
o I I i I x I I
rj III i ro O f i j
*- f I e! 91 e Γ? U! H
I 1 I I o ι ι I ι I I I I CM I O ι , I I I I X I O ι
I I I I o I I I
I I I III ^s. I , CO I ro I ΓΟ I co I 'll1 CO .
oL rc ix ix ix i ro i l 1 1 x <_? 10 10 * CJ IX I v · <-> ι
I I I I I I I I CJ I II
t I I III I i III 11 1 III II ι III 11 i i ro I ι I ι 1 I co
X IX IX IX IX IX IX
I I I I I toj t I I I ι I l j
III II I
III li <
I I I II I
<U III III ; tn III II I i rJ II» It I ! ι i >—- I 00 i CO i ^J· I ,
w I ι-k É4:l-Kl-KI J
Ό LDIVDir^» i co ι σ* * o · *— I
tn i lo 1 *jo »tf>«Lf>»vo»vo.
•H u ; : ! ! ! i : 6 a iii 11 ι Μ ι ι ι ι i i o tu
III I
, as , DK 160150 B
i i i i i r III t III i LD I 00 I LO I Ο Γ*1** 1 ΓΟ o ι ιο ιο ι in i o »— i co CNJ I LD I I in N I r—
r~ I i—· Γ-*. I r— I *— ,— I
I I ΙΟ I t ·. I «v a I #t r i I ο η I Λ c- i σι i r— iv. i co ι m cο ι on co i co i co co i _ . cm ι ο ι ld »· ι m w t csj i i m ι ι ι r »· ι *> rs ι ·> « ι ψ, cnj i ^ co ι co ι σι n ι icoo tin *> ι ίο γν ι CM I 1Λ W ftOr^ I CNJ I p\j Λ r— Ο·*— <— 1,— Olr— ·— » r~ c-— ι i co ι ι *7 ·· ι ·» «* i * ι ·* «* i „ 1 = ra*IC000lCM«<O^loN i *= in cm ι in co ι o cm ι «— tniXv w n in ι io cm ii— co ι in co ι X- Λ r— f— I r— J .— ι CM i— ι jT 1 1 1 1 £9 tnONiomiocoiOio ι cm io co ι m r*- i co co i lo <t ι— ι ^ O ι io cm ι ιο O lid «ί Ο ι in ^ r— t— ICNJ«— I CNJ ι— I CM «— Γ-. I ,_ m cm f o c- ι id co ι ιλ n co ι o in in i cnj id ι r*- ο ι w n η ι in ID i— I ^ CO I CO Cvj I «J- ^ Ο I in i— ι— I CO r— I CO r— I CO' t— i— I ,Z_
1(1 I
lit I
I «—» I 1 ι n
ι · ι I ι CNJ
. ^ ι υ ι ι ι i_ aj * I CD I * U I Ql_ *j Ο I T3 I I φ 1 t φ t — ι ι -S ι o
Q* TJ I 1 ι ο· O I CO CO
QJ n ^ i m I · ι CM I co ·<- π n ·«· i * in ^ * r-
ZJnO---l«-^lQ-lr^ I ι I
WO CNJ IC I Lf) DZ I S- ΐί—ΙΙ.
<D w r- Ο I ι— Ο I Ο I ι I CO
£ 4J| *-> I E i 3C I m C/3 I 111 I t Ld I η I cn O .* co o —' I *— I 1^-.+-3 I «— zz
ΙΟ I ο I I Ul I CN
r- I LT) I I — I ^S·
AJ I I I I
«ο, ! ! ! !
05 -U III I
4-1 4J III I
g ! ! ! ! 44 44 ; £ ; S ! £ ^ £ , t-1 ι ! r-4 CO tl) ttl 1 III t « II 11 0) M3 III I W M )-1 0) I J I ! 0) >v >v u r-4 · ! ! ! ! 5J CO to ¢)0)5-1 ι ι ι I >6 o) ¢) to η Ό C I 1 1 1 CO Ο O )4
^ O · 1 1 1 1 r-4 N J-4 CO
H M V e» o } os J Οι j o ; cn ο χω·^3 r-CMjr- Jr- J CVJ J^CV) Ο £ O t£
w I I I I
! ! ! ! Γ V <f ι ι ι ι **» v. >. *ic
III I
iif i
I I I I
till O- CO I f m I *3* I
lilt
I I I I
“ 9 ! $ ! $ ! @ !é t I I O I o ι ι ι c_) ι o CO I CO I CO I /s ι /\ tx ^ ι re ire ι f ] ι j j
v : v ,‘v : ^ J : J
iii ι
III I
111 I
111 I
CO I CO I CO ι CO I CO
co zz i nr ι re i n: ι ni cc ο ι ο ι O I CJ I o
I I I 1 I I 1 I I
111 I
<u ! ! ! ! CO III!
1-( I I I I
OJ ! ! ! !
*5 _ I _ I I I
p * £ I ^ I * I I
•H )4 cvj ! n ! <3- ' lo ! to C to j to J to j Ό J to
*4 I I I I
Ο ι I ι ι U< till
III I
DK 160150 B
39
1 I
i t i i t i o I CM ICO to I CO I CM * lo ico i t"·». i r^. ir— i un icoo
00 i ^ Ι»ςί* I I lO I ro j lA CO
* i « i * i ** i * i * i ** * LO Ir— iro i σι i n _ i icoto o*. Ir- I «— · IO I CO ^ Ih*. ior>.
*3- LO 1 LO ILOr^llO I LO LO I rr I LO r— r— ^ I r— Il— ^ I r— I i— Γ*«·. li—
- LO I I Γ-* I I I I
ο I #> I ·* I r I « * I *> I Λ *
CO f I CO I CO ~ 1 i— I LO CM I O
cm ico icocri icoco i o cm ir— in t m «3- in in iin linen i in «3· 1100 iinio 1 id w ' ,— f'- Ir— Ir— !>·. Ir— 1^ Il— i— Il— r~^ li— r— 1 .. .. I I ···>·> = o η i in icnco iino icor-' i cm o 1 cm m <-> r^i'-ir^nior-'ior^-iiocnicomioin
vor— I CO *3- I IO r— I IO CM .1 <£> CM lino I l'' CO
ir *“ f_ I l^- I1- I i I
CO »»I * · I .·| ««I .«i " * I « oiriicoiniocMiinoiicocoicor^ioi^.
— 10CM 1 *3- *3· i Γ-. ^r ir-.cn icoo· i σ r-. 1 r- o ID Μ I CO CM I 10 CM I CO CM I -3- CO I CO i— I ID rf Cl OC CM I— I OJ — li— r- li— i— ICMr— Ir— i— I CM i—- *3 *-· I I I I I I to Λ n i *> ·» i ·> * I ** ·* I * * I Λ ** i ** ** oro i o cn icoco ι^-co icvjlo i lo o ioo * cm <3- i lo lo i o lo i «3- r·*. i co r-«* ilo^t i cm r— lo ^ cvj 1 O CO i c\j co i o ro i cn ildcm i lo -c <0 ·— I CO r— I CO I— 1 CO r— I CO i— I r— i— I CO r- Γ-χ
I I I I I I
I I I I I I
I t I I i * ’ u I I I U I O 5 «
+J O) I I I a> I ω I I
- ^ *OI I LO I "O IX) I I
OZ OZ rv «*—· I <0 I s. I •‘-r” I w I- r— ILO
\ / £r _ I (O I c\j -—· i i IO I w \/ ® C? LO i ·— *-* i ro. -4-> I --- I i— --- I ,— I Or-s z u O o .— i i i r— lu i co ^ i rc i o i lo rn
i H o w I I I o I o I «— O 1 OO O I I CM 1 r- O
o. njw Ol +> I I U I 4-»l -«->1 +J| +·>
C I +-> 1 O UJ I <t I I LU I IUIILOUJI IUJ
CM Jz LxJlCOwif— w| •w'l w|^ "—' I ' "JZ C/J CM - Ir— ICO Ir- ICO ICT» I CTt O Ol I r— I CO I (O f cn I cj- *— CM I I I »— I CM’ I I r—
t I I I i I I
o I i I i . I »
I I I I i I I
/S. Q) I I I I I * π £ !!!!!! ^ o i i ; I j ; [,? ^ ss i s i r is i s ise i s }-Λ ^ III»»1
/ \ CO I I I I I I
<0 z—o: i i i 1 i i \_/ ^ I I I I i * o - s i ! ! I ! i \~J O · I I I * i « ^ ΰ CO σι ! CD ! Ol ! o ! o ί co o ! cn £ ’TI i— i *— I Γ- I CM 1 CM ·—
*-> ¢) I I I I I I
_ w I I I I I i !!!!!! -3 I—I I I I I I I *r-l « !!!!!! £ 2 i i i i I i Jj c3 i i i i I i
H I I I I i I rC
i i i t i i o o. co ico iin i cn in in in o i i i i i · μ
« f Ιφ i ($Ί β, !δ< Ϊ é· ! φ I
1 I I CJ I I I I
I I I I I CM I
i i i /'X, i n: i i
m i ni ni||i 01 ni _n 4J
cn oc ix ix IS c-1
<_> IO IO I I X I l_> IO
i i i i i i i o i i i i 5®
, I I III I M
O I I d) i i t
i i i i i I _ M
η I I I ' I η I n cfl
* I
: i 1 : : · : ' -3 <u i i i i i i CO I I I I < < ·· m i i ί i i i *
Ό r- I I ' T 1 i® 1 ' T
C. At I | i + i -fc I I * • V. ! CO ! ! o ! r- i cm I r? wrny LO I LO I LO I rx. i r^· It-x. (rv.
^ C i i i i i t U i i i i i i o i i i i i i pm !!!!!!
DK 160150 B
, I I I I I
40
I I
co i cn i r-* i od r-. i cn iiovo LO 1 i— I I Φ r· I Cl c UO Π I in-.— I <i U3 I »i o .— i ·— ro i «— m i r— i— i «— i ·— ·— I CO I I— I t t * I λ tf) I ft ‘ I#**» t o r I *> Λ O 1 CO I OD ** I CO LO I VO CO I OD ^ o i lo * i od co i co o i co co i od *“
LO I f CO I «ί O I LO CM I LO O I CM
f— I ·— I t— CO I «— >— Ir—·— I f— »— i i i i i λ I* ( * * I * * 1 #. *. I * *
1-*- I O «It"».© I CO CO I ΙΛ r- I M lO
co n i o un i r-* i vo i tt w t co co to*d‘iinfs-iinoicocM t to — i ud cm T III I ' I ' e rrl ΛΛ| rrliift I #. λ | ^ r,
π ro W i KO Ir- OJ I O UD i O ·— t O CO
UD CM1 CO co I r·*» i— I UD UD CO I CO <t· I UD r-v.
* co i— i in o i io n i co co «3· c ro cm i ud cm m ' ' I ' ' I . ' ’ · ^ I i ' ' V ^ “ I «* ♦* I r * I * λ f> I r *> I A · o cn i t— c\i i o ud i cm sr ud i co u> i ud ud co co ir^cvi t Kf co i ro oj o i oj m i co ud
in CM I UD r— l UD CM I CJD <3- O I CJD <3" I UD CO CM
7Z, CM I— I I— r- I CM i— I CM r- r— I CM r— I i— i— LD
III I I Γν.
cm <=j- i o od i o r*·*«· i co cm cn i «?*- <d- i o ud *»
I— CM I I— i CM U) l CM UD CM I O UD
<3· «=r i t π i ^ co i »3- «3- «a- CO r— ICO»— I CO«— I ΓΟ '— ·— l CO i— 1 cm »— od
Ilt II
111 II
• i i i 101
,1 I I I I o I
t> ^ I —- I I I XI . ’ I
m · I · I I t «·— I —- cs Q* U I U -—- 1 I I 10
i QJ /—s OJ I 0) 2: I I I UD I CM
i d n *o i x o i co i co iv i _ ic J-'’ — i «— co i «3· —. i i r<v i evi fl t-10 , rci i— nr i c\j m i cn m i r— i O)''-' CVI I CO O I Ol O 1 i— o i cm C Π ^ I CO I I +J I I 4-J I -lj i nr , rn CM nr I I— i i u i lu i i lu i _ O 4-1 — UJ ΟΙ I I-*--· 10 --- I * ---- 1 O 4J. r-4 _ m i +-5 i i n: i tr i <— i ld i r— lu cd ^ Λ 5 ^ ϋ i ^ s ,· - ! ~ :· ur : ~ ^ s
5 m S ! « ϋ ! ! : 2 ! U
iJQr s i i i i i i JLf £« ^ i i w ί Μ i i *sl
/ \ _ Ti v_/ M· i «— I CO I CM I j Ol _J
/ \ CO Q ' VO I tO I UD , I UD CO I UD
to 21—02 r-' 1 I I I I £ \ / I I I I I ^ )r<\ ~ i i i i i ^ Q) U ! ! I i ! " \>“V T-J r- III II ^ g *. ! : ! ! ! *
4J W I I _ I I I
ΟΙ O O i O i O i O i OD O i O
CO »SiS CM i CM i CM i CM | ·— CM j CM 4J
·* J" III II 1—i rH »II II td O) I I I I I 03 s i i i i i s
H I I I I I
I I I I I CO
I I I I I <j
Ol CO I «tf- I CO I CO i «3- I ^ fjj
I I I I 1 B
i 1^1 * I o I I I I I U_| I I I I I .Tj 111 II Jj CO I CO I I CO I CO I ” cos: coi cos: co 1 1 co zn coi co ac coi x o ZL· oz o 2: i is: o hz ce o s: i /\ o o o kj o o i ry-o 1 o o o 10 o o i ry-vi cm - v w i ? ;v γ«ί ? * 111 I CM II Ilt CM rrt cm i cm i s: i cm i cm i s: z s: i s: i o i s: i s: i o 'Γ
O I CD II ICJIOII U
CM I CM I 1 CM I CM 1 O
m i rrz i 1 :c 1 x 1 --j
O 1 O i I O I CJ I
I I I I 1 I I I I
I I I I I w I I I I I 0 i i i t i u
co i i i co i co i co 'S
Q2 :c i a: is: 1 ^ 1 ^ is: 2*
I I 10 I CJ » CJ rC
« : i ! 1 i : 1 3 tø I 1 I I i ^
»—I I I I I I
m i 1 1 i i ·· c . - S CM i ro i ^ i ~ S ^ «
• HU * I * 1 * I * I I
nS ^ I UD I UD I CO i cn •J-1^ |i^* i r- i i i r-»*
** I I I I I
O I I I I I
{x< I I t I I
III II
UK. IbU’lbUb 41
I I III
I I til I I lit
I I III
O -—* I VO CO I O tO I to I I r— -P » to *— i o lo t^roi in
fO ifl I ή· CVJ I in I- I rf LD I I N
f— QJ I f— I r— r— I r— Γ·*» I I r—
Cl I I II
► ·>—- le·« Ι/.Λ |ee| I« σ> i co o inn ι σ> to i co i in »i n i rs »i t co i— » r--. i r» ir^» ij- ιλ i ^j· w i lo cm i <4- o i i— in i— I-·*. I i— r— I r— r- I r- r- I »— li—
I I III
e e | e e | e e | e e | ·» I · on i o i n h-* i o cti i rt i c\j CO ^ 1 O r-*> I LO Γ-- IOr-l CO 1^ ^ί-oiincvj I to CM I LO C\| I i— 1 <· e e I e e 4_> | e e | » * | e | e C\J CM I LO N (Ο I N CJ1 ItOOl CM I <f
O CM I CO O (Dli— CD I tO <1- I Ο I lO
in cvj iion cir^nni to n i cm i to
r— r- r- \ f— r- | ^ ^ I 1 I
I e e | e e |ee I ~ « I * I
E co ·— i n lo i o cm * i cm co i r-» i co O CO^· IU3S(^lin^Nlli)N I r— I I— to cm i to n tt t to r— i co cm i ir^ e fmm r— I ^ r N I cvj r- N I CM f— I r- I «—
S_ I I 1 I I
CO »»|#>»e|««*l e « | ·> 1 ** v: CO Cf> lOtOCMlOr— Ol COCM I to I CO to *W«* tot^- I «d- I CM f-* *3” 1 CM Γ— I I— 1 CM o to cm i o> tf o i Ό ion i cn i cr> cm CC r~ r— I CM i— i— J n .— r— I CM i— 1 CM I CM «— f—t i i i i i
I I III
I I III
I I U I I I
I I . <U I i I
i i -o i i-ι
I 1^01 I I
I I LO CM I I I
• I I * X I I · 1 4J I I to I t SZ I sz
ο I I CO t * I Cl 1 CL
w ** r— I r— I r— I r- 1 S- I S_ cd br *r- i -Γ- i oc i -f- i o i o
I 0)-^ 0.0 1 IOIOI. El E
o. 4J O i i <u i i ro i <a
— 00 HO ' I to Σ I I I
S ~ : ! ui w ! '1 iirrV3 ! ! : 2 ! :: cUUJ * i : i i i T ,? Λ°- : : ::: )—λ cm οι i i ! ! ! s? f "3 « \ / O M- ! co Jcnr^cor··» J oo ! r» i— [ cm r~~\ X ' Ό- 'lo in co oo J oo «· O S - j i i „ '-' I I I I I r-1 I I I I I cti o-N I I I I I 03 ^ ^ : : ::: 2 P I I III >i
,-1 O · . I I I II CD
<u 4-103 CM ! JcOfUMJi ! Ol J Ο ·3- J C33 β
ja <U CM J r— Jr- CMCMCM Jr- CM CM [ r- Q
CO S 0) I I III Sh
Eh . I I I II 4_l
I I I I I »H
i : ::: « 1 1 1 I I zj I I I I I X* o. to in in in ι cn ι to ..
::::: 2 I i I I I "t*
I I III
I I III
I I III
I I III
I I CM I I CM I
i i -—.. i n i *—·» i n
- i in xi n i ^ x 4J
DC i. I r~ I X lix] Ο I X I iXj O ^ i i 2 i z i z i z: w I I 1 I I I I I I 0)
III«* U
::::: j»
I CM I CM I I CM I rH
t ____ i .—- « n i — i n qj * u : : =r 5 : xXø 5 g
I z i Z t Z I X I x TJ
Φ ! 1 j ' ! 1 j 1 ! 1 w I I I I * «-Μ 1111« ΤΓ ni I I III *}<
η* ! ! _ ! ! CM ! CM
M · I I ΊΓ I* I * I *
•l^i-4 O ' .— * CM 'co ! =!- J
XI β oo J oo ] oo J co j co J co o :::::
I I I I
i i III
DK 160150 B
42 • i i j j ! II II !
II II
II II J
« I I. I * * t * I J Λ * tO I N VO I CO I rn w-
ro i »S S
I CO 4-> i Ki- r- l tg S
Ψ— I f— fO l r— n- li— 1 _ , °1 I Q) I I I [ *"" ♦> i * c i * * i* ι Λ !·> I CO --- i O UD I σ> 1 p- m » *-r C- ‘ r-. i <3* ' o N I ^ S 5
^ r- i co lo i ur> c\j i ω ^ i ^ S S
r- m i ^ i »- r- i r— »— i r: ii i2M
i to i i » ^ ' 2 o * i o * i ro r·* i r-* m i _T 0 m ^ *— O I «— .— ICO N I Γ** CM I g g S* tno^iininjmw j ^ ^ j g g i S ^ - ^ . ! ”1 . ! Γ. ^ ! 2 2. ', 2 ^ j 2 ^ g « - I j« - j« « 1 22 1 £ £ ! 2 &
" (S * I «> K I · ft O I * Φ, I I
έ 2 2 ! ° 2 ! S 2 S ! 2 i? ! ~ ~ ! «Γ 2 .^. tO CM I 10 W lUDMjjlUDfO 1^5 !S2 £ --1--1-- 1 - - i 2 "1 i ~ 2 -1 o tn I <f n i UD LO i co r-- i „ io-cn cm i-» i to o in«rcnir-m i 5 " !Si2 σι ro i co ro i 01 <t i N tt i ™ S: Si £1 II II j ii ii !
I I 1 I J
. 1 1 I I ! 44 1111 i 2s- if It , o. ex to i i ii .
nj Οϊ I I I · I · I .
OJ ,, >? I a) I <D I -C I .C c- =c -P 1 I I *W I Ο- I O. o.
ο h o i i _ij i i- i s- , P* ^ <U ^ co i *T i g ι ο ι -o o i p σι i O i o i g i g §
0 ; 1 · 1 · * ·! « 1 I
0 - i ! ! ! i
1 O Q- -P 1 1 * I I
/ \ -5^ s. ^ CTI Jo J O J U-) cn coj to ir^cn 1 z_o 2 ^ 1 f" 1 ^ | u> *· vo| in intn
\ / " Ό ^ * * » 1 J
o % ! ! ! ! I
aj j-i 1 * 1 1 I
2 * e 1 1 11 1 rn ° ω 2 ; 2 ; s j 2 S S; 2 122 -j <u tu i n) ^ 2 « 11 11 ! “ tfl ^ i i i i 5° Η I I I I 1 J4 i i I I >> i i i i i to ::: =
i ι-ti B
e. co ! ^ i co. i co J co ! *o 3 j ; < ; i m
II II J
I I I I J csi I I 1 CM I J 4< I I I ^ I CO J m
-« _ i - i - iii^; !@ S
o i o i o t — i X / ; \ / i i i z i z: N-/ 4j 1 1 1 1 1 · - £
I i i i J CD
till CQ
I I 1 I ! Q) 1 1 1 1 1 ^ i r cm I cm I ; r I — I - I M „ to i i co i m 31 -X1 ci “ G i g i S i S / } 2
I I Z I Z I Z \J 4J
I I I I I I I ί , ·!-ί
II II J 1 CJ
ω ! ! ! ! j *h W I I I I J Ό
«—< iiiiJ
0) iiiii ·· TD J J J j i «Ij j. J * \ * I + J s to I rv J CO I cn ;o I «— rO C co ! co ! co * co * cr» ι σ\ 1 1 1 1 1
ο II II
Ut ιιιι!
DK 160150 B
43
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
f I
I« «I I » Λ ( Λ ·> cn cn i ^ in i «r cn »— * co r-» o i co cn
C\J I LD m LO I LD C\J
r— r— I f— r— Γ''». I r*· f“
I I
A A I A A A I A A
vor— i r-* cn o ι c-* cm co «3· I ^ r- (NJ i in s π CM I ίο »ί CM t mo co o
I I
AA I aaa| AAA
cn «d- i <3· η-. ·— i co co co Γννο I CO Ίί «ί I r r- CM i io ^ m I co ^ n »— ·— I r- r- I— I CSJ r— f— «—*. ' * ^ T cn <d- i cm in «ί i co ιλ cn
c cn CO I CO ΙΟ ΙΟ I r- CO
n cm i oi t cm i cn -«er co W f— f— I CM r— r- 1 CM r— i—
. AA t A A A I AAA
JZ LO O I O 00 CO I O 00 *=t*
52 COOO I CM N CO I CO !*>» IO
ιλ ro in 1 ro «ί cm i 1— «cj-csj i— *— Γ-- I CO r— r— ICO·— I—
£ A A A ! A A A ! A A A
o ^ co j mo cn ο i ^ co in in s n i r— cn 0 1 cm cn co 10 co o i *3· »j co i co «3· cm r- r— ·— I 00 r— r— | CO r— r- I t
I I
I I
f I
I I
i t at • I I · 0 i <—* i a> ·*-) Q* CM I CM co I *σ CO 0) a) κ-χ co ivoaci '— 3c a Q£ JJ n r— I 1— CJ I O ctf
I ZL rT « Ol co O
Q. ^ O I I I O I 10 0 , co at ^ i co i co u cm zc B co 1 cn rc t 1 x a) □- 0 r n in i 10 O i O i—!
iøV ' Γ ~ I s~ I
loo » i 0 : “ <0 ==- <-> ^ ^ \ / Ji « cvj r- in 0 co ct
\_/ ilO CO ΙΟ N <0 « N U
(Π) * : : -s ! j ,ΰ ! ! oj ti u i i 'o •a c ' ' d ο · ! j >-> j 00 0 co ! cn in _ CM ; Γ- rvl CM I ^ CM *
T— V-/ j J
l I I I
at i 1
J3 I I
cd ; I
H ! j I f
I I
I I
Q. CO I CO I CO
I t I f
t I
I I
t I
I I
I t
I I
I I
I OJ I
I CO I CO
cd r- i rc i /s x 0 i g i x /° i i · i z:
I I I
I I
I I
I I
at j !
CO I I
r—1 I I
c · : i Ή Μ I · * rO C CM ! CO ! «3* k cn J cn I cn O i i
p£-< I I
I I
I I
44 DK 160150 B
• I I I i t
* fill I
f-» I N O I CO O I IA N I cn I (Τ> ΓΟ I
r^. lor^coior^ i «d- n*. ir^ j o *a- r
I KO ro j^· I LO CO j rj- r- ICO | m CM I
η-* isoiiniifitninicoN ico ! co un 1'
Γ**'» CO ΙΙΛ ·“ fs.lin.r- NIN «ί I Γ-η | S (X) I
LO ILO ^a- I— 1(0 ^3* I— l«3- CM l^f l LO C\i I
i— fs I t**· fmm i·«· I r— r" i——1 i r—* r» | p· } r— r— I
Λ*Ι***»Ι* ··»!** J a I ø> øt { co co i μ w i co in in i 0¾ * o i i lo lo i o o in^i-i<t^i-iow i o <— i
r— low I^^CVJICO^-MIlflfO I LO CO I LO co I
1 E 1 ^ I r- ^ T— r- ( r- cn ! ' ' !
U Λ * I ** ~ Λ I ^ I · * I « ·* | « « I
lOr^^-IOCOLOICSJUD I CM CO I^TLO I
·> *— ico n ^icj n ^ico n i o r**. i to i i_ LO CM li-«iCMI01«iCVJIinrOCOl LO.— I LOCO i CO 1— <— I CO f—« ι— I CM f“ «— I f— I I— I— I t— r— I , ^ i i i r***· i i i r^»CMI<d"0>OIOCTtr— I N lo * I CO Γ"- I LO LO |
qT LOOlCMOCOlCMOCOlOO^CMI^rcOICJ»^· I
_c vo CO ICOlOCMirOlOCMIVOCOlOI LO CM | Γ-* I
f— I— ICOf— r— ICOi— I— Ir— I— r^l r— t— I CM t— I
I I I I I I
« « t * » I
CM CO iLfWOl^fOOl^OlOI CM CO I o CO o I
o-» lo icocoo>icocoffi!inw^i ,— <o i cm r*. i co ro ico lo cm i ro m cm i lo «d- «— i «d- co i cn *d- »— i
CO 1— ICO 1— .— I CO r— t— li— f— r— I CO r— | CM r— — I
I I I I I <
• 1 i I I X I .! I
*J 10 1*1 10 1¾ I
I CM I U I I α» i X I
·* i x i αι — i i s i « i Λ i i *o co i i m i ' i d) o i lo ii ^ i i «— i i i i j rj o ico i o ι cm i σ* i m — i
- _» n CM < I— CO I LO O I r— I LO CO I _Γ ΓΠ I
cc 7, 1 x i o i i ·— x ι ΓΤ o i
I QJ w I I I O I r— CO I I I (J I ^ -U I
CL g I oi XI l I O 1 LU I
^ CO O 1^01 I O I CO I O I . --- t
CM o I CO CO I S— I «— I CO CO I * I
X CMl^-aziCOlr-lLOXIm i o i o i *3" i if— o » §: i
I I I I I I *“ I
° 2 i : ί i i ;
OJk /—s I I I I I I
o: 3 65 ! ! ! ! ! ! Ιοά S'-' UD ! σι CO ! UD CO J <3* ! o ! in !
[7 o ^ <d-|-d-«d-|uDi£>! ΙΟ ; M in ] cn |tjO
/ \ ^ : : i ! i i .g \ f-u ~ i i : : ! \ ?
\ / · I I I II I QJ
/__\ 4J Jj ι ι ι ι ι I
/Λ\ ·ό c ! · j ' i * j-i
\U/ 3 « i i : ! i S -S
w ! i ! ! ! ! 03 ! i ! i ! ! 11 <n !!!!!!.
!!!!!! o _, CL ro I CO I CO I CO I CO I CO I jy Γ: ι ι ι ι ι f nd
QJ 1 I I I I I
rQ t I I I I i
Cd I I I I I I
H i i . i : i O i ι ι ι ι i T «
1 I I I I O I
I CM I I I CM ι O I
I «—* I CO I I — 1 CM I
*· I CO I /\ XI I co I X t ae *—»χι 1x1 o·»— » x i o 1
0101 V ,ΙΟΙΟΙ I I
I — I \ / I I —" I Zv I
ixtxi i z ι r > i ι I I I I III!
ι I I I I L J I
I I I I I Z I
I I I I 111
I I I I I I
I I I I I i
I I I I I I
I I I I I I
ι I I CM I CM I CM I
I I I CO I CO I CO I
CM I CM I CM I X I X I X I
0£ XI X IX 10 1010 I
z »X IX I —" I **—^ I '—' ι
IttlllZIXIZ I
ι I I I I I I I ι
1 I I I I I
I I I I I t I I I I I 1 <D I I I I I ι » : ! : : ! i
*7. I I I i 1 I
OJ I I 1 I I t Ό I I I I I i C J 1 1 1 JT 1 i *H μ m i lo ! r** ! co ! σι ! o *
j2 c en ; en ] en 1 en j σ» [ o J
μ ι ι i t t * i
o I I 1 I I I
ft« I I I I I I
I I I
45
DK 160150 B
tD i ro i co ud i J-n r-» i r-* i in cm i cm co i nj- i «3* O i cvj
I I I
id i o i in nr i co *3* cn i .— i vo, r-» cm nf η|- I ID I sj· i— 1 r- i ^ I r“m I r~“ r + I » I « * I ·
Cv O I r-^ I CO C-v i _ o- ro ir--. i r-* cm i nf rJ^s nf O I LD 1 nf CM i nf ε ·» i ·* t * *· t *v u σ>οΐΓΝ.ιη i cn co i cn
Or- I O CO I O 00 * O
£ in r— I UD CM I ID CM I LD
* 1 j f-~ 1 " i ^ “ i “ ·*~ «ι « I f. «I I « «> I ·» r^iDir^r- i co co » *3* o i «^r r— i o rv * o
VD r— I UD CO I CD CO I UD
—< ^ <— I <— r— I i— i— I r-
I I I
ni· ID I O CD I LO O I 00 id ro i o ni* l id ro i id
<D CM I nf nr I CD nj· I <D
r- r- ( CO r- J *“ I
t I I
* lul I
•U I QJ I I
M i "O ·*—-* i i CL 1^01 1 £7 ~ I . CM I »
r. ϊϊ · I ID X I ID I
i·* U jz » i cn i _c I—I O CL I O I I I O.
QJ w L- I O II I S-
«— O I CM X I I O
.¾ e i o i i ε W ίο i i -P i cr> i cd
I LJ 1 I
i co -— i i I CO I < a) iii' ij jj iii tti U J i ! (50 (β >% *3- i<r»t— ico i >— uo +-1 d •U ί N Γ-. I CM LO ICO I CO CO j_l ·Η d ό '— ; * ! nj r-ι i-1
op ! J j 03 to <U
'w iii ni ni ti i i i }_i aj !-i 1 ! ! ! >5 n aj , O μ >, ·ο ^ o) u ! i i d m c 2 £ I I I -H iu -Θ- 2 p i i < <u cd cn i—i O I I I , g flj 4->W r— I CO LO I f— 1 o UD ^ 5 || cd S <u iii «
H w i i i ·· «· O
! ! — cm ω ! ! ! * -x -o
I I I
I t I
Q_ CO i CO I CO I CO
I I I
I I I
I I i
I I I
i I I Lu i : 'id
I CO I I O
oc i X l 1— I O
Ί? r i ό i i li
I I I
I I I
I I I
I I ID I LD
I I X t X
I I CM I CM
i i o i o O I o I O I o ! f Ί ! s : s : ^ : a i a.
I i ( } i c J
I I vz I Z
i i i i i
I I I
i i i
QJ III
W III
r! ! ! !
I CM I I
Ό i*i i d * I CM 1 ro I ni- Γ} £ 2 ! 2 ! 2 ! 2
jQ C I I I
U iii
o III
lu III
I I I I I
DK 160150B
46
•fill I I I f-. I I
! 1 1 «3* I I
» i i i i I I I I 1
<7> I CO I UD I Lfi (t I CO If— kO
i lo co i s «ί i cn o co i r-*. i o i n ^ i ix> g j «3- co o i m i*o«d· O I O r— i ^ N i li) σι O I N CM I N CO ^ o in i co ^ i i— co i co σ> c\i i o co i σ*ι r-·* cd tn^icoo i ud o i m co w i io w i m »j ±j K I r— r— I i— »— I t— r— p— I «— I CVJ i— φ — - » i « « i « « i - « » i « » c » » o >t r- i οι η i cn cm icocor— ir-^σι i o cn in cd co *3- i σι n i in i— i in i— «a- i cn o i io o »— ,—i
ΙΛΟ 1 ^ I— I ΙΟ m I lo OO I UD CO lOinCM
„ ····!«« 1---1--1^-- 4-1 cn cn lom it—in i co Μ- ι om i <3- co »a- <u x_,·' IDr- I ID I— I Ol n l*3-«3-lOIOr- I CO CO ^ — co cm i in cm i co cm i σι « w i n n ir— incM ^ _ I I ' ' I ’ ' t ' ' I ' ' 1-1 O ε «»i·« r - - i---! - - i - — — >-, ihji; -- u co co i «3- o i O in icMcocMicomicMr-.cn hr, T- in cn i id er i cn m ir^mcoinr-ir-οσι « -i. I - cm cm i io cm i er n t >— n- cm i cn co i cm m cm _h ri .i S- CO r— Ir— i— ICM>— irOi— i— I CM i— I CO r— i— 7
V r ω i i i i i O
' O - - I - - I - i - · - i - - i - · - g V c— >— o en i >3- r— i o cn icMcocMicon-ior— σι i. o in iioco icocnoicot^oiioco icMinio _ Y—Y . ae -T cn irncM ιη6·Λΐΐ4<ίηι η<ί i co io co /Λ] . i—< co .— i cn i— im>— r— i co r— ·— icni— i cn i— ·— { ) m i i i i i 44 IV.ZJ C i i i i i dj
Joe i i i i . i 3 _t « !!!!*! o / V cn ^ 1 « -—* i -—- — i i Pd co 2—tt 0) ** i i · i · O i i O) \ , π ™ * tu I U CVJ I t Tri \ / ri »— 1 —*ια;^ια>3:ι i Έ
J-( h* C-> I O I “O O I “O I I H
/✓—v\ Ή 4J n CM I CO CM I W w | c— II - i . ·Η ff Λ\ rH co i t co rc i zc i i j= i si \l )/ U cl «— Oli— I O i «tf* CO I CL I CL * \S~y/ n£r 1 ι i «tf- ι i o ae *i t- I l. ,, \-f O QJ (111 I f— I CVJ O I O I O ~ -DO i 3a i ae 1 ,o « £ i h *—1 ,—( n <nj ae i r- o ι i o i i o ' rs t <o cd ni W CO O i co -Hl +-> t ro i i co u r— -Μ I LU 1 ΙΛ UJ I Cvj 3C I I fll 6 uji w i w i o o i i ,,
CO Ir- I C\J '— I 1 H
ι t ι i i I I I i I co i i i i i §
ni 1 I I i i U
?5 I I I I I 4J
fy, 55 ro i^r ico«d-ico ico too fJ
°7 P~ O x-N O) I CO I CM CO I CO l ri- ICO , = 7 ^ tn? J i ! ! I £ 5 jq ΰ . ! ! ! ! ix ! ! ! ! ! tn 0-0 a: ^ J * XØ· a flg I ! ! ! ! V m O 1 1 1 ι I r-l
Im rn-uiD i r- 1 r-~ co i i t~- i r- cd _//° ^ I j CM CM I CM J CM [ CM rø / \ _ (U S tt) I I I I i tt) ,L L nw ό ι ι ι ι i 44
°? F_o: r ι ι ι i 1 Y
W -S !!·!!! 2 /rSs ·£ ^ ! : 1 - ! - *1 O I O I O I o t O I o 5
I ι I I o ι I I I I I
t I CVJ t I I T3
i I IC I I I
• I o I I I ..
! ! A ! ! ! c : ’ Γ 1 : ! ! * o£ ar ja: ι γ J i a: 13: ia: ! ! ! ! i 4J oo I I I II 1-4 pi ! i il cd ·η ! ι ι co t—i £ ! ! ! CM ! ! CM ? tt) _ ι ι ι i i . ae i a: M tj
^ __ 1 ro i ro i z · ι o I se U
Γ/. oc.xiacriiot^to cqoj <y 1 CJ I CJ) 1 O 12: ι c_3 i>rri
Xi ι i ‘ « i cvj i ro i cvi £ 5;
ert ι ι i ae ι * ι ae co P
r, i ι ι o i cvj i o U Ό- ^ ι ! I I I 31 I i 03 tt) ! ! ! ! ϋ ! „
W I I I III ^ U
’.—I I I I I I
QJ I 1 I I t · ό \ 7 \ ? \ i 7 J »o P · ix) i vo ir^ too i en io ΤΓ ^ tri Li O to IO lo io Ir- |c - i" i" i- i- i"
O I I I 1 I
Uh
DK 160150 B
47
Farmakologiske aktiviteter.
Calciumantagonister har ikke blot potentielle fordelagtige virkninger ved behandling af mange sygdomme, men tjener også som værdi -5 fulde undersøgelsesredskaber til at klarlægge excitationskontraktionskobling i forskellige muskeltyper (A.Fleckenstein, Ann.
Rev.Pharmacol., 17, 149-166, 1977). Vi undersøgte derfor de foreliggende forbindelsers calciumantagonistvirkning.
10 Farmakologisk test I
Aktionspotentialerne på den glatte muskulatur i uterus, teniae col i og portåren er afhængig af calciumioner, og derfor er disse glatmu-skulaturpræparater nyttige til undersøgelse af calciumantagonister.
15 Vi målte forbindelsernes calciumantagonistakti vitet ved en metode, hvortil anvendes et marsvin teniae col i præparat.
Isoleret marsvin teniae col i suspenderedes i et 20 ml organbad med Krebs-opløsning ved 32°C og gennembobledes med 5% kuldioxid i 20 oxygen. Efter ækvilibrering vaskedes musklen med Ca++-fri Krebsopløsning, og da musklen var afslappet til basalniveau blev den suspenderet i Krebs-opløsning uden Ca++ og med høj K.
Musklen blev udsat for testforbindelsen i 5 minutter før tilsætning 25 af CaClg, og den kontraktion, der fremkaldtes af CaC^ (3xlO"S), optegnedes isotonisk. Calciumantagonistaktiviteten blev angivet ved den koncentration af testforbindelsen, som fremkaldte 50% hæmning af en Ca++-fremkaldt kontraktion (ICjq).
30 Som det fremgår af tabel 14 havde forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse calciumantagonistaktivitet.
Blodplader spiller ikke blot en vigtig rolle i hæmostase, men også i thrombose. Bl odpiadehyperaggregationsevne fører til en stigning i 35 antallet af cirkulerende blodpladeaggregater, som kan bidrage til udvikling af hjertearrythmi, hjertestop eller myocardial i nfarkti on.
Disse cardiovaskulære sygdomme kan forhindres ved at hæmme blodpla-deaggregation. Vi undersøgte derfor testforbindelsernes indvirkning på blodpladeaggregation in vitro og fandt, at de har en
DK 160150 B I
48 anti aggregate onsåktivitet.
i i
Farmakologisk test II
5 Der blev opnået blod fra en bedøvet kanin, og der tilsattes 0,1 volumen 3,8% natriumcitrat som et antikoaguleringsmiddel. Blodplade-rig plasma (PRP) isoleredes ved centrifugering ved 650 omdr.pr.min. i 10 minutter ved stuetemperatur. Efter præinkubering af PRP (0,25 ml) med forskellige koncentrationer af testforbindelserne (14 μΐ) i 1° 1 minut ved 37°C tilsattes collagen (3 øg/ml: slutkoncentration) eller ADP (3mM: slutkoncentration) for at inducere aggregation, og aggregationsprofil erne måltes med et RIKADENKI-aggregometer med 6 kanaler. I kontrolforsøget anvendtes sal in i stedet for testforbindelsen.
15
Anti aggregationsaktiviteten udtryktes som den koncentration af testforbindelsen, som frembragte 50% hæmning af kontrol svaret.
Som det fremgår af tabel 15 havde forbindelserne ifølge den fore-20 liggende opfindelse en antiaggregationsaktivitet.
TABEL 14
Calcium-antigonistakti vitet 25
Forbindelse nr. , _IC^q ΓΜ1 58 2,6 x 10'6 59 2,0 x 10'6 30 61 2,5 X 10"6 62 1,6 x 10“6 64 3,0 x 10'6 65 1,8 X 10"6 68 1,9 X 10"6 35 71 2,0 x 10"6 72 2,6 x 10‘6 73 3,4 x 10‘6 75 3,0 x 10"6 77 1,6 x 10‘6
DK 160150B
49 79 3,9 x ΙΟ"6 107 3,8 x ΙΟ'6 5 TABEL 15
Anti aggregati onsakti vi tet Forbindelse nr. _IC^q ΓΜΊ 10 55 3,2 x 10"6 57 3,2 x 10"6 63 3,2 x 10'6 67 1,6 x 10"6 15 76 3,2 x 10"6 78 3,5 x 10"6 82 3,2 x 10"6 105 1,0 x 10'6 106 1,3 x 10"6 20
Toxicitetstest
De foreliggende forbindelsers akutte toxicitet vises i tabel 16.
25 Hanrotter af stammen ddy-SLC (4 uger gamle, vægt 19-21 g) anbragtes i et avlsrum med konstant temperatur og fugtighed (23±1°C, 55±5%), og de fik en fri pillediæt og vand ad libitum i 1 uge. Rotter, der udviste normal vækst, udvalgtes til prøven.
30 Testforbindelserne suspenderedes i en 0,5% traganthsuspension og blev indgivet oralt i en dosis på 0,5 ml/ 20 g legemsvægt.
TABEL 16
Forbindelse nr. LD^q fmq/kq) 35 73 500-1000 77 > 1280
Forbindelserne kan indgives enten oralt eller parenteralt.
DK 160150 B
50
Dosisformen er tabletter, kapsler, granula, pulver, suppositorier, injektion m.v. Dosis indstilles afhængig af symptomer, dosisform mv., men den daglige dosis er sædvanligvis fra 1 til 5000 mg, fortrinsvis fra 10 til 1000 mg i en eller nogie få opdelte doser.
5 Eksempler på formulation angives nedenfor.
a) tab!et
Forbindelse nr. 55 3q mg laciose 150 mg 10 krystallinsk cellulose 5q mg calciumcarboxymethylcellulose η mg magnesiumstearat 3 mg tota1 240 mg 15
Forbindelse nr. 62 50 mg
Lactose 120 mg
Krystallinsk cellulose gg mg
Calciumcarboxymethylcellulose η mg 20 Magnesiumstearat 3 fflg
Total 240 mg
Forbindelse nr. 65 60 mg 25 Lactose m mg
Krystallinsk cellulose % gg mg
Calciumcarboxymethylcellulose η mg
Magnesiumstearat 3 mg 30 Total 250 mg
Forbindelse nr. 67 4q mg
Lactose 150 mg
Krystallinsk cellulose 50 mg 35 Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 ^
Total 250 mg
DK 160150 B
51
Forbindelse nr. 68 70 mg
Lactose 110 mg
Krystallinsk cellulose 60 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg 5 Magnesiumstearat 3 mg
Total 250 mg
Tabletterne kan behandles med den almindelige filmbelægning og 10 yderligere med en sukkerbelægning.
b) Granula
Forbindelse nr. 73 30 mg
Polyvinyl pyrrol idon 25 mg 15 Lactose 385 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talkum 10 mg
Total 500 mg 20
Forbindelse nr. 77 50 mg
Polyvinyl pyrrol idon 25 mg
Lactose 365 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg 25 Talkum 10 mg
Total 500 mg c) Pulver 30 Forbindelse nr. 82 30 mg
Lactose 500 mg
Stivelse 440 mg
Kolloidalt siliciumoxid 30 mg 35 Total 1000 mg
Forbindelse nr. 105 50 mg
Lactose 480 mg
Stivelse 440 mg 52
DK 160150 B
Kolloidalt siliciumoxid 30 mg
Total 1000 mg 5 d) Kapsel
Forbindelse nr. 106 30 mg
Lactose 102 mg
Krystallinsk cellulose 56 mg
Kolloidalt siliciumoxid 2 mg 10 ---
Total 190 mg
Forbindelse nr. 107 50 mg
Glycerol 329,8 mg 15 Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg i
Total 380 mg 20 25 30 35

Claims (10)

1. Benzothiazinderivater med den almene formel (I) 5 l3 ίο ir hvor R* betegner hydrogen, hydroxy, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkanoyloxy, (Cj-CgJalkoxycarboxyloxy, tetrahydropyranyloxy, amino, (Cj-Cg)al kyl ami no eller -0-A-(CH)m~B-R^ IR I ia OH 2 R betegner hydrogen, (Cj-CgJalkyl, halogen, nitro, hydroxy, amino, (Cj-CgJalkoxy, (Cj-CgJalkanoyloxy, (Cj-Cg)al kyl amino eller (Cj-Cg)alkoxycarbonyloxy, R3 betegner hydrogen, (C^Cj-Jalkyl eller -Z-(C=0) -R5, on 4 5 i o π R og R er ens eller forskellige og betegner hydroxy, halogen, (Cj-CgJalkoxy, r6 ^ -Nx 7 , -t/ N-R8, -N^V R8 eller -N O; \ f \ f N—' ^ R6 og R^er ens eller forskellige og betegner hydrogen, (Cj-Cg)alkyl, (C4-C7)cycloalkyl eller phenyl-(Cj-Cg)al kyl, hvor phenylkernen kan være substitueret med hydroxy, (Cj-Cg)al kyl eller (Cj-Cg)-alkoxy, R8 betegner hydrogen, (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkanoyl, (Cj-Cg)al-30 koxycarbonyl, carboxy, phenyl, phenyl carbonyl, phenyl-(Cj- Cg)alkyl, phenyl-(Cj-Cg)alkanoyl eller phenyl carbonyl-(Cj-Cg)-alkyl, hvorhos alkyl- og alkanoylgrupperne kan være substitueret med hydroxy, (Cj-CgJalkoxy, carboxy, (Cj-CgJalkoxycarbonyl, halogen, amino, (Cj-Cg)al kyl ami no eller tetrahydropyranyloxy, 35 og phenylkernen kan være substitueret med (Cj-Cg)alkyl, hy droxy, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkanoyl, (Cj-Cg)alkoxycarbonyl, halogen, amino eller (Cj-Cg)alkyl amino, A, B og Z er ens eller forskellige og betegner (Cj-Cg)al kyl en, og DK 160150 B m og n er hver 0 eller 1, 3 1 og når R betegner hydrogen, eller n er 0, betegner R hydroxy eller -O-A-(CH) -B-R4 v I 'm OH 3 samt salte heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner hydroxy, methoxy, acetyloxy, tetrahydropyranyloxy, iso-butyloxycarboxyloxy eller dimethyl amino. 10 2
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner hydrogen, methyl, methoxy, hydroxy, chlor eller nitro. 3
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R 13 betegner hydrogen eller methyl. 4
5 R3 [VII] [VIII] OH I 3 k [IX] R6 hvor R betegner -[/ n-r8, -n~V-r8 eller -n p ; 15. w ^ ^ når R i formlen [I] betegner hydrogen (formel [X]) omsættes forbindelsen eventuelt med et halogenid med formlen [XI] til dannelse af en forbindelse med formlen [XII] 20 οζχ®ϊ * «—„ν'5 —>
25 H [x] [XI] 30 1 5 z-(S>rTR O [XII] c 35 når R i formlen [XII] er hydroxy kan reaktionen efterfølges af 1 2 forestring, og hvis R og/eller R i formlen [XII] er hydroxy, kan hydroxygruppen (grupperne) omdannes til en alkoxygruppe (-grupper) og eventuelt hydrolyseres, DK 160150 B når R® i formlen [XII] er hydroxy (formel [XIII]) kan forbindelsen eventuelt omsættes med et aminderivat med formlen [VIII] til dannelse af en forbindelse med formlen [XIV] ! (XX®*2 + r9-h 00^ I [VIII] Lfc) _r9 Z-(C)„-OH 5 n 10 o [XIII] [XIV] 1 2 når R og/eller R er hydroxy, kan hydroxygruppen (-grupperne) på forhånd beskyttes med (Cj-Cg)alkanoyl eller tetrahydropyranyl, og 15 beskyttelsesgruppen kan fjernes ved hydrolyse, når R* i formlen [XIV] er hydroxy (formel [XV]), kan forbindelsen eventuelt omsættes med et halogenid med formlen [V], til dannelse af en forbindelse med formlen [XVI] 20 [xvi], ?H
0-A-(CH)m-B-R* occ®" 25 2-(C)n-R9 (V1 2-(g)n-R9 [XV] [XVI] 4 og når R i formlen [XVI] er halogen (formel [XVII]), kan forbin-30 del sen eventuelt omsættes med et aminderivat med formlen [XVIII], til dannelse af en forbindelse med formlen [XIX] 35 DK 160150 B °h ^^N'^X:::1ASO_A_(CH)m“B“halogen + r1°“H -> 1 9 c Z-(C) -R [XVIII] o ΰ n [XVII] I q Z- (C) -R " n O [XIX] 15 r6 hvor iru betegner -N 7 , -n n-r , -N-4—r eller -N^o '· R '—' w i 3 4 20 når R i formlen [I] er hydroxy, R er hydrogen og -A-(CH)m-B-R OH og -Z-(C=0) -R® er betydningen for den samme struktur (formel [XX]) omsættes forbindelsen eventuelt med et hal ogenid med formlen [XXI] til dannelse af en forbindelse med formlen [XXII] 25 . orixC .ocK§C“ 30 1 γυυτι N 0 H LXXIJ lu R [xx] [XXII] hvor -A-(CH)m-B-R* og -Z-(C=0)n~R5 er betydningen for R11, OH 35 DK 160150 B og når R11 i formlen [XXII] er (C^-Cgjalkyl indeholdende halogen (formlen [XXIII]), omsættes forbindelsen eventuelt med et amin-derivat med formlen [VIII] til dannelse af en forbindelse med formlen [XXIV] 5 QOPZT. ..-..occar*’
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner chlor eller brom. 70 5
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner chlor, brom, hydroxy, methoxy, amino eller dimethyl amino. C
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R og R^ hver betegner hydrogen, methyl, cyclohexyl, tert-butyl eller 3,4-dimethoxyphenethyl. Q
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er ethoxycarbonyl, hydroxyethyl, benzoyl, benzyl, 4-f1 uorbenzoyl, benzoylmethyl, 3,4-dimethoxyphenethyl eller 3,4,5-trimethoxyphen- 30 ethyl.
9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formel I ifølge krav 1 i en tilstrækkelig mængde til at behandle cardiovaskulære sygdomme. 35
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1 1» M DK 160150 B 5 hvor R1 betegner hydrogen, hydroxy, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkanoyloxy, (Cj-CgJalkoxyoarboxyloxy, tetrahydropyranyloxy, amino, (Cj-Cg)alkyl amino eller -0-A-(CH)m-B-R^
10 OH 2 R betegner hydrogen, (Cj-CgJalkyl, halogen, nitro, hydroxy, amino, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkanoyloxy, (Cj-Cg)alkylamino eller (Cj-Cg)alkoxycarbonyloxy, R3 betegner hydrogen, (C,-C,.)alkyl eller -Z-(C=0) -R5, 15 4 5 1 0 n R og R er ens eller forskellige og betegner hydroxy, halogen, (Cj-Cg)alkoxy, -N/R? , -t/ M-R8, R8 eller \r/ w
20 R6 og R^er ens eller forskellige og betegner hydrogen, (Cj-Cg)alkyl, (C^-Cy)cycloalkyl eller phenyl-(Cj-Cg)al kyl, hvor phenylkernen kan være substitueret med hydroxy, (Cj-Cg)alkyl eller (Cj-Cg)-alkoxy, Q R betegner hydrogen, (Cj-Cg)al kyl, (Cj-Cg)alkanoyl, (Cj-Cg)al- 25 koxycarbonyl, carboxy, phenyl, phenyl carbonyl, phenyl-(Cj- Cg)alkyl, phenyl-(Cj-Cg)alkanoyl eller phenyl carbonyl-(Cj-Cg)-alkyl, hvorhos alkyl- og alkanoylgrupperne kan være substitueret med hydroxy, (Cj-Cg)alkoxy, carboxy, (Cj-Cg)alkoxycarbonyl, halogen, amino, (C,-Cfi)al kyl amino eller tetrahydropyranyloxy, in 10 og phenylkernen kan være substitueret med (Cj-Cg)alkyl, hydroxy, (Cj-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkanoyl, (Cj-Cg)alkoxycarbonyl, halogen, amino eller (Cj-CgJalkyl amino, A, B og Z er ens eller forskellige og betegner (Cj-Cg)al kyl en, og OC 03. og n er hver 0 eller 1, 3 1 og når R betegner hydrogen, eller n er 0, betegner R hydroxy eller -O-A-(CH) -B-R4 x I 'm OH ; DK 160150 samt salte heraf, kendetegnet ved, at et halogenid med den almene formel [II] omsættes med en forbindelse med den almene formel [III] oa · I 3 i -3 R R I [II] [III] [I] 10 hvor X betegner halogen eller methansulfonyloxy, og at reaktionen eventuelt efterfølges af følgende reaktioner: når R1 i formlen [I] betegner hydroxy (formlen [IV]) omsættes 15 forbindelsen med et halogenid med formlen [V] til dannelse af forbindelsen med formlen [VI], • OCC®” * —>· I3 [V] [IV]
25 OH Ος^Γ»-'-'4 30 tVI1 A hvor OH-gruppen og R kan være sammensluttet til frembringelse af en epoxyring, og 35 Λ når R i formlen [VI] betegner halogen (formel [VII]) kan forbindelsen eventuelt omsættes med et aminderivat med formlen [VIII] til dannelse af forbindelsen med formlen [IX], DK 160150 B OH ^^ocr,“,”-B-haio9en * ^
10. I 9 Alk-X [VIII] Alk-IT [XXIII] [XXIV] 15 hvor Alk betegner (Cj-Cg)alkylen. 20 25 30 35
DK053784A 1983-02-07 1984-02-07 Benzothiazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende samme DK160150C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58019467A JPS59144775A (ja) 1983-02-07 1983-02-07 ヒドロキシフエニルベンゾチアジン誘導体およびその製造法
JP1946783 1983-02-07
JP58020990A JPS59148771A (ja) 1983-02-09 1983-02-09 ベンゾチアジン誘導体
JP2099083 1983-02-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK53784D0 DK53784D0 (da) 1984-02-07
DK53784A DK53784A (da) 1984-08-08
DK160150B true DK160150B (da) 1991-02-04
DK160150C DK160150C (da) 1991-07-01

Family

ID=26356296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK053784A DK160150C (da) 1983-02-07 1984-02-07 Benzothiazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende samme

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4584300A (da)
EP (1) EP0116368B1 (da)
KR (1) KR910005706B1 (da)
AU (1) AU570667B2 (da)
CA (1) CA1245650A (da)
DE (1) DE3466987D1 (da)
DK (1) DK160150C (da)
ES (2) ES529462A0 (da)
FI (1) FI81344C (da)
NO (1) NO164169C (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347173A1 (de) * 1983-12-27 1985-07-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
IE58312B1 (en) * 1984-05-18 1993-09-08 Union Pharma Scient Appl Heterocyclic derivatives, processes for their preparation and drugs in which they are present, which are useful especially as aldose reductase inhibitors
EP0186310A1 (en) * 1984-11-28 1986-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use
WO1987000837A1 (en) * 1985-07-29 1987-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel benzothiazine derivatives
KR890004196B1 (ko) * 1985-07-29 1989-10-27 산텐세이야꾸가부시끼가이샤 신규 벤조티아진 유도체의 제조방법
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3614363A1 (de) * 1986-04-28 1987-10-29 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3614355A1 (de) * 1986-04-28 1987-10-29 Hoechst Ag Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung , sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3724366A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3726759A1 (de) * 1987-08-12 1989-03-09 Hoechst Ag Benzothiazinon-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung
CA2035147A1 (en) * 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5496815A (en) * 1990-02-08 1996-03-05 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
TW213468B (da) * 1991-06-29 1993-09-21 Hoechst Ag
US5547952A (en) * 1993-12-09 1996-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 3-oxo-1,4-benzothiazine derivatives
IL137656A0 (en) * 1998-03-31 2001-10-31 Warner Lambert Co Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors
US6713477B1 (en) 2000-04-19 2004-03-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivatives
JP4856537B2 (ja) * 2004-03-02 2012-01-18 大日本住友製薬株式会社 ベンゾチアジン−３−オン化合物及びその製造中間体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3166554A (en) * 1965-01-19 Certificate of correction
US3555155A (en) * 1968-06-03 1971-01-12 Squibb & Sons Inc Method of controlling insects
US3923709A (en) * 1974-08-30 1975-12-02 Monsanto Co 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazines and benzoxazines
US4078062A (en) * 1976-10-28 1978-03-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones
DE3347173A1 (de) * 1983-12-27 1985-07-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES8601942A1 (es) 1985-11-01
FI840482A (fi) 1984-08-08
AU2376784A (en) 1984-08-16
DE3466987D1 (de) 1987-12-03
US4584300A (en) 1986-04-22
FI81344C (fi) 1990-10-10
EP0116368A1 (en) 1984-08-22
FI81344B (fi) 1990-06-29
KR840007592A (ko) 1984-12-08
ES529462A0 (es) 1985-11-01
DK160150C (da) 1991-07-01
KR910005706B1 (ko) 1991-08-02
NO840434L (no) 1984-08-08
FI840482A0 (fi) 1984-02-06
ES544140A0 (es) 1987-07-01
NO164169C (no) 1990-09-05
CA1245650A (en) 1988-11-29
EP0116368B1 (en) 1987-10-28
ES8706654A1 (es) 1987-07-01
DK53784A (da) 1984-08-08
AU570667B2 (en) 1988-03-24
NO164169B (no) 1990-05-28
DK53784D0 (da) 1984-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160150B (da) Benzothiazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende samme
JPS62192380A (ja) インドリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
US5021420A (en) Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them
JPH02191256A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
IE58020B1 (en) Piperazine derivatives
CZ131788A3 (en) Heterocyclic arylpiperazinyl derivatives and process for preparing thereof
US5130313A (en) Serotonin antagonists, their preparation and medications containing them
CS227024B2 (en) Method of preparing new pyrimidinones
HU177959B (en) Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives
NO315320B1 (no) Triazolforbindelser, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse
WO2005066165A1 (en) N-substituted piperidine and piperazine derivatives
DK158984B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
FI93956B (fi) Menetelmä uusien piperatsinyylialkyyli-3(2H)-pyridatsinonien valmistamiseksi
FI91752B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US5434149A (en) Thiadiazinones
WO1983000865A1 (en) Benzothiazoline compounds
JPS6140674B2 (da)
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
JPS6338005B2 (da)
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
WO2000020417A1 (fr) Composes de pyridazine condenses, leur procede de preparation et leur utilisation
NZ551545A (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
FI77238B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed