PT779283E - Monohidratos de derivados do acido aminobenzenosulfonico e metodo para a sua preparacao - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
MONOHIDRATOS DE DERIVADOS DO ÁCIDO AMINOBENZENOSULFÓNICO E MÉTODO
PARA A SUA PREPARAÇÃO Âmbito da Invenção A presente invenção está relacionada com os monohidratos de derivados do ácido aminobenzenosulfónico, com composições farmacêuticas compreendendo os referidos hidratos como ingredientes activos e com métodos para preparar os monohidratos de derivados do ácido aminobenzenosulfónico. Técnica Anterior
Os derivados do ácido aminobenzenosulfónico representados pela fórmula (I) seguinte:
onde R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em um grupo cicloalquilo em C3-C7, um grupo alquilo em C1-C4 halogenado, um átomo de halogénio ou um grupo arilo em C6-C12; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^Ce ou um grupo arilalquilo em C7-C121 que pode ter um ou mais substituintes seleccionados entre 0 grupo que consiste no grupo ciano, no grupo nitro, num grupo alcoxi em CrC6, num átomo de halogénio, num grupo alquilo em CrC6 e no grupo amino; e n representa um inteiro entre 1 e 4, são conhecidos por possuírem actividades inibitórias da hiperacumulação intracelular de Ca2+ (Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991). Também foi revelado que estes compostos são úteis para 0 tratamento terapêutico e preventivo de doenças cardíacas isquémicas como enfarte do miocárdio ou angina de peito, paragem cardíaca, hipertensão, arritmia e situações semelhantes [Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) Nos. (Hei) 3-7263/1991 e (Hei) 4-139127/1992). i
Entre estes compostos, o ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico (a substância referida no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991 e designada como Composto N.° 12 no Exemplo de Preparação 1 da Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 4-139127/1992) inibe notavelmente o influxo de iões cálcio para as células do músculo cardíaco e é extremamente seguro, esperando-se, assim, que o composto seja extremamente útil como ingrediente activo de um medicamento para o tratamento terapêutico e preventivo de doenças cardíacas.
Os métodos para a preparação destes compostos são referidos na Japanese Patent Publication (KOKOKU) No. (Hei) 6-86438/1994 e, de acordo com estes métodos, os compostos com a fórmula (I) acima são obtidos como cristais anidros. Contudo, de acordo com as pesquisas dos inventores da presente invenção, descobriu-se que estes cristais anidros são higroscópicos e podem, no final, formar monohidratos, quando são deixados em repouso, por absorção gradual de humidade para ganho peso. Quando os inventores efectuaram pesquisas dirigidas particularmente para a preparação de formulações para disponibilizar o ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico como um medicamento para o tratamento terapêutico e preventivo de doenças cardíacas, depararam com os problemas da substância não poder ser pesada com precisão devido a absorver gradualmente humidade, variar de peso durante os processos de produção e de não se conseguirem produzir, de uma forma estável, formulações constantes porque os teores do ingrediente activo flutuavam de lote para lote das formulações resultantes. De forma a disponibilizar medicamentos compreendendo os derivados do ácido aminobenzenosulfónico acima mencionados como ingredientes activos, é então desejável, do ponto de vista da produção e distribuição de medicamentos que sejam estáveis e possuam qualidades constantes garantidas, utilizar monohidratos em vez de cristais anidros.
As Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) Nos. (Hei) 3-7263/1991 e (Hei) 4-139127/1992 referem a presença de sais de adição ácida e sais de adição básica dos derivados do ácido aminobenzenosulfónico acima referidos. Contudo, as publicações não ensinam, nem sugerem que estes compostos possuam propriedades para formar hidratos. Além disso, embora as publicações refiram especificamente o ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico na forma livre (cristal anidro), elas não ensinam, nem sugerem se o composto forma ou não um monohidrato. 2
Geralmente, para a preparação de hidratos a partir de cristais anidros, usam-se determinados métodos, por exemplo, (1) um método no qual um cristal anidro é deixado numa sala humidificada com vapor de forma a ser adequadamente humidificado; ou (2) um método no qual um cristal anidro é activamente aspergido com vapor humidificado de forma a ser adequadamente humidificado. Contudo, quando se produzem grandes quantidades de hidratos, o método (1) acima requere um período prolongado de tempo para a humidificação e também apresenta a dificuldade de dificilmente poderem ser produzidos hidratos constantes, uma vez que o líquido condensado, formado na sala de vapor ou no recipiente, conduz a uma humidificação parcialmente desigual. O método (2) também apresenta a dificuldade de dificilmente poderem ser produzidos hidratos constantes, devido a uma humidificação parcialmente desigual quando um cristal anidro é disperso de forma insuficiente. Da mesma forma, em ambos os métodos (1) e (2), é difícil controlaras condições de humidificação e, concordantemente, é muito provável que seja absorvida mais humidade do que a quantidade desejada que é equivalente ao cristal anidro. Nesse caso, surge o problema do cristal anidro ter que ser todo preparado de novo. Os inventores da presente invenção tentaram preparar um monohidrato basicamente de acordo com o método (1) e, como descrito no Exemplo de Referência que se segue, confirmaram que o método apresentava problemas; por exemplo, a produção de monohidrato exigia um longo período de tempo, formava-se líquido condensado na sala de vapor ou no recipiente e o líquido condensado tinha que ser frequentemente limpo.
Sumário da Invenção
Os inventores da presente invenção examinaram as causas dos problemas acima referidos e, em resultado disso, descobriram que o cristal anidro do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico se converte gradualmente em monohidrato por aquisição de uma molécula de água como água de cristalização, enquanto contacta com a humidade no ar e com a água usada no processo de produção da droga. Os inventores também descobriram que, uma vez o monohidrato formado, ele é estável e não sofre qualquer variação de peso por higroscopicidade; o monohidrato pode ser pesado com precisão quando usado num processo de formulação, podendo, assim, disponibilizar-se uma composição farmacêutica contendo um teor constante do ingrediente activo. A presente invenção foi conseguida com base nestas descobertas. Além disso, os inventores da presente invenção conduziram vários 3 estudos sobre métodos convenientes para preparar monohidratos de derivados do ácido aminobenzenosulfónico e, em resultado disso, conseguiram conceber a presente invenção. A presente invenção proporciona assim um monohidrato de um derivado do acido aminobenzenosulfónico representado pela fórmula (I) seguinte:
onde R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em CVCe, um grupo cicloalquilo em C3-C7, um grupo alquilo em C1-C4 halogenado, um átomo de halogénio ou um grupo arilo em C6-C12; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^Ce ou um grupo arilalquilo em C7-C12, que pode ter um ou mais substituintes seleccionados entre 0 grupo que consiste no grupo ciano, no grupo nitro, num grupo alcoxi em Ci-C6, num átomo de halogénio, num grupo alquilo em Ci-C6 e no grupo amino; e n representa um inteiro entre 1 e 4 (na patente, 0 termo “monohidrato” significa um cristal monohidratado). De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, é disponibilizado um monohidrato do referido derivado do ácido aminobenzenosulfónico, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em (VC6, R2 é um átomo de hidrogénio e n é 2. É disponibilizado um monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico como uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é disponibilizado um método para preparar 0 monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico representado pela fórmula (I) acima, que compreende o passo no qual um cristal anidro do referido derivado do ácido aminobenzenosulfónico é suspenso em água ou num solvente orgânico contendo água ou o referido cristal anidro é dissolvido em água ou num solvente orgânico contendo água, a solução resultante é submetida a um tratamento de cristalização e, em seguida, o cristal obtido é seco (na patente, 0 termo “cristal anidro” designa um cristal sem praticamente 4 qualquer água de cristal). De acordo com formas de realização preferidas do método acima descrito, é disponibilizado o método para preparar o monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-Ce, R2é um átomo de hidrogénio e n é 2 e o método para preparar o monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico no qual R1 é um grupo metilo, R2é um átomo de hidrogénio e n é 2.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é disponibilizado um monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico, que pode ser obtido através do passo no qual um cristal anidro do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico é suspenso em água ou num solvente orgânico contendo água ou o referido cristal anidro é dissolvido em água ou num solvente orgânico contendo água, a solução resultante é submetida a um tratamento de cristalização e, em seguida, o cristal obtido é seco; uma composição farmacêutica compreendendo o monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico representado pela fórmula (I) acima como um ingrediente activo; e a composição farmacêutica acima definida na qual o referido ingrediente activo é o ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico.
Breve Explicação dos Desenhos A Figura 1 mostra o resultado da análise térmica do monohidrato da presente invenção. Na figura, TG indica o resultado da análise termogravimética e DTA indica o resultado da análise de calorimetria diferencial. A Figura 2 mostra o resultado da análise térmica do cristal anidro referido no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991. Na figura, TG indica o resultado da análise termogravimética e DTA indica o resultado da análise de calorimetria diferencial. A Figura 3 mostra o espectro de difracção de raios-X de pós do monohidrato da presente invenção. Na figura, o eixo das abcissas indica o espaçamento de rede (d, angstrom) e o eixo das ordenadas indica a intensidade (I). 5 A Figura 4 mostra o espectro de difracção de raios-X de pós do cristal anidro referido no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991. Na figura, o eixo das abcissas indica o espaçamento de rede (d, angstrom) e o eixo das ordenadas indica a intensidade (I). A Figura 5 mostra a correlação entre a dose e a AUC para a evolução da concentração de radioactividade no soro, quando uma administração oral única do monohidrato marcado da presente invenção foi efectuada em ratos machos. A Figura 6 mostra a correlação entre a dose e a Cmax para a evolução da concentração de radioactividade no soro, quando uma administração oral única do monohidrato marcado da presente invenção foi efectuada em ratos machos.
Descrição Detalhada da Invenção
Os monohidratos de derivados do ácido aminobenzenosulfónico são monohidratos dos compostos representados pela fórmula (I) acima mencionada. Na fórmula, os exemplos do grupo alquilo em C^-Ce definidos por R1 incluem, por exemplo, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo sec-butilo, o grupo ter-butilo, o grupo pentilo, o grupo isopentilo, o grupo neopentilo, o grupo ter-pentilo, o grupo hexilo e o grupo isohexilo. Os exemplos do grupo cicloalquilo em C3-C7 incluem, por exemplo, o grupo ciclopropilo, o grupo ciclobutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo cicohexilo e o grupo cicloheptilo. Os exemplos do grupo alquilo em C1-C4 halogenado incluem, por exemplo, o grupo trifluorometilo, o grupo trifluoroetilo e o grupo pentafluoroetilo. Os exemplos do átomo de halogénio incluem o átomo de flúor, o átomo de cloro e o átomo de bromo. Os exemplos do grupo arilo em C6-Ci2 incluem, por exemplo, o grupo fenilo e o grupo naftilo.
Os exemplos do grupo alquilo em CrC6 definidos por R2 incluem, por exemplo, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo sec-butilo, o grupo ter-butilo, o grupo pentilo, o grupo isopentilo, o grupo neopentilo, o grupo ter-pentilo, o grupo hexilo e o grupo isohexilo. Os exemplos do grupo arilalquilo em C7-C12 incluem, por exemplo, o grupo benzilo, o grupo fenetilo e o grupo naftilmetilo. O grupo arilalquilo pode ter um ou mais substituintes seleccionados entre o grupo que consiste no grupo ciano, no grupo nitro, num grupo alcoxi em Ci-Ce como, por exemplo, o grupo metoxi, o 6 grupo etoxi, o grupo propoxi, o grupo isopropoxi, o grupo butoxi, o grupo isobutoxi, o grupo ter-butoxi, o grupo pentiloxi, o grupo isopentiloxi, o grupo ter-pentiloxi ou o grupo hexiloxi, num átomo de halogénio como o átomo de flúor, o átomo de cloro ou o átomo de bromo, num grupo alquilo em CrC6 como, por exemplo, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo sec-butilo, o grupo ter-butilo, o grupo pentilo, o grupo isopentilo, o grupo neopentilo, o grupo ter-pentilo, o grupo hexilo e o grupo isohexilo e no grupo amino.
Um exemplo preferido dos monohidratos da presente invenção inclui os monohidratos dos compostos nos quais R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em Ci-C6, R2 é um átomo de hidrogénio e n é 2 na fórmula (I) acima mencionada. Os exemplos preferidos e específicos dos monohidratos da presente invenção incluem os monohidratos dos compostos referidos na tabela 1 apresentada abaixo.
Tabela 1
Composto n.° R1 R' N 1 H H 2 2 ch3 H 2 3 ch2ch3 H 2 4 (CH2)2CH3 H 2 5 CH(CH3)2 H 2 6 (CH2)3CH3 H 2 7 (CH2)4CH3 H 2 8 (CH2)5CH3 H 2 9 Fenilo H 2 10 H H 3 11 ch3 H 3 12 ch2ch3 H 3 13 (CH2)2CH3 H 3 14 CH(CH3)2 H 3 15 (CH2)3CH3 H 3 16 (CH2)4CH3 H 3 7 17 (CH2)5CH3 H 3 18 Fenilo H 3 19 Η ch3 2 20 ch3 ch3 2 21 CH2CH3 ch3 2 22 (CH2)2CH3 ch3 2 23 CH(CH3)2 ch3 2 24 Fenilo ch3 2 25 H (CH2)2CH3 2 26 CH3 (CH2)2CH3 2 ΤΙ ch2ch3 (CH2)2CH3 2 28 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 2 29 CH(CH3)2 (CH2)2CH3 2 30 Fenilo (CH2)2CH3 2 31 H Benzilo 2 32 ch3 Benzilo 2 33 ch2ch3 Benzilo 2 34 (CH2)2CH3 Benzilo 2 35 CH(CH3)2 Benzilo 2 36 ch3 2-Cianobenzilo 2 37 (CH2)2CH3 2-Cianobenzilo 2 38 ch3 3-Nitrobenzilo 2 39 (CH2)2CH3 3-Nitrobenzilo 2 40 ch3 4-Metoxibenzilo 3 41 (CH2)2CH3 4-Metoxibenzilo 3 42 ch3 3,4-Dimetoxibenzilo 3 43 (CH2)2CH3 3,4-Dimetoxibenzilo 3 44 ch3 2-Fluorobenzilo 3 45 (CH2)2CH3 3-Clorobenzilo 3 46 ch3 4-Bromobenzilo 3 47 (CH2)2CH3 2-Metilbenzilo 3 8 48 ch3 3-Etilbenzilo 3 49 (CH2)2CH3 4-Propilbenzilo 2 50 ch3 3-Aminobenzilo 2 51 (CH2)2CH3 4-Aminobenzilo 2
Os monohidratos dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima mencionados também estão no âmbito da presente invenção. Os exemplos desses sais incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos e sais de metais alcalino-terrosos como, por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio, sais de cálcio ou sais de alumínio; sais de amónio; sais de aminas como, por exemplo, sais de alquilaminas inferiores como a trietilamina, sais de hidroxi-alquilaminas inferiores como os sais de 2-hidroxietilamina, sais de bis-(2-hidroxietil)amina, sais de tris(hidroximetil)aminometano ou sais de N-metil-D-glucamina, sais de cicloalquilaminas como os sais de diciclohexilamina, sais de benzilamina como os sais de Ν,Ν-dibenziletilenodiamina ou sais de dibenzilaminas; sais de ácidos inorgânicos como, por exemplo, sais do ácido clorídrico, sais do ácido bromídrico, sais do ácido sulfúrico ou sais do ácido fosfórico; e sais de ácidos orgânicos como, por exemplo, sais do ácido fumárico, sais do ácido succínico, sais do ácido oxálico ou sais do ácido láctico.
Um exemplo da forma de realização especialmente preferida da presente invenção inclui, por exemplo, o monohidrato do composto de fórmula (I) onde R1 é um grupo metilo, R2 é um átomo de hidrogénio e n é 2. O cristal do monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico, disponibilizado como uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção, é distinto do cristal anidro do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico referido como Composto n.° 12 no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991. O monohidrato da presente invenção acima referido é estável por um longo período de tempo, e a água do cristal não é geralmente perdida quando ele é seco à temperatura ambiente. Contudo, quando aquecido à pressão ambiente ou sob pressão reduzida, a uma temperatura de 60°C ou superior, por exemplo, uma temperatura entre 100 e 120°C, o hidrato perderá gradualmente a água do cristal para originar o cristal anidro referido no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991. 9
Quanto ao monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico, uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção, serão descritas várias propriedades físico-químicas na secção de Exemplos, com referência a valores experimentais e espectros. Contudo, deve entender-se que estes espectros e valores experimentais são descritos com um fim de referência. O facto de um determinado cristal estar ou não no âmbito do monohidrato da presente invenção não deve ser decidido com base no critério do cristal apresentar ou não os mesmos espectros e valores experimentais que os descritos na presente especificação. Os peritos compreenderão facilmente que esses espectros e valores experimentais envolvem erros experimentais devido a factores que incluem o aparelho de medida, o processo de medida e as condições de medida e, concordantemente, a decisão deve ser tomada levando em consideração esses erros experimentais e usando critérios tais como se o cristal possui ou não sustancialmente as propriedades físico-químicas indicadas abaixo. Embora o método para produzir o monohidrato da presente invenção não esteja particularmente limitado, ele pode ser geralmente produzido preparando cristais anidros do composto de fórmula (I), de acordo com o método referido no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991 e, em seguida, contactando os cristais anidros com água, com a humidade existente num solvente ou com a humidade existente no ar, durante um período adequado de tempo. Contudo, para a preparação do i monohidrato da presente invenção, é preferível utilizar o método da presente invenção como explicado abaixo.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é disponibilizado um método para preparar o monohidrato dos derivados do ácido aminobenzenosulfóníco de fórmula (I), o qual compreende o passo no qual um cristal anidro do referido derivado do ácido aminobenzenosulfónico é suspenso em água ou num solvente orgânico contendo água ou o referido cristal anidro é dissolvido em água ou num solvente orgânico contendo água, a solução resultante é submetida a um tratamento de cristalização e, em seguida, o cristal obtido é seco. Os derivados do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I), utilizados como materiais de partida da presente invenção - os derivados do ácido aminobenzenosulfónico do método acima referido - podem ser preparados pelo método conhecido (Japanese Patent Publication (KOKOKU) No. (Hei) 6-86438/1994). Por exemplo, o ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico pode ser obtido por reacção do ácido 2-fluoro-5- metilbenzenosulfónico com piperazina num vaso selado, na presença de iodeto cuproso e pó 10 de cobre. Este composto corresponde ao composto de fórmula (I) no qual R1 é o grupo metilo, R2 é um átomo de hidrogénio e n é 2 (Composto n.° 2 na Tabela 1). O monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico pode ser obtido por suspensão do derivado do ácido aminobenzenosulfónico, representado pela fórmula (I), em água ou num solvente orgânico contendo água, recuperação dos cristais resultantes por filtração e secagem dos cristais. Como solvente orgânico, podem utilizar-se solventes miscíveis com água como o metanol, o etanol, o 2-propanol, a acetona e o tetrahidrofurano. O tratamento de suspensão pode ser, preferencialmente, efectuado com agitação, e a temperatura para o tratamento pode estar no intervalo entre uma temperatura ambiente e uma temperatura inferior ao aquecimento, preferencialmente 35°C ou inferior; uma temperatura ambiente pode ser suficiente. O volume de água ou de solvente orgânico contendo água não está particularmente limitado e pode ser seleccionado de forma a submergir adequadamente o derivado do ácido aminobenzenosulfónico com a fórmula (I) acima. Geralmente, o solvente pode ser utilizado numa quantidade de 1 a 50 vezes (v/p) o peso do derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I). Embora a razão da quantidade de água no solvente orgânico contendo água não esteja particularmente limitada, a água deve ser usada numa quantidade equimolar ou superior ao derivado do ácido aminobenzenosulfónico com a fórmula (I) acima. Um período de tempo para o tratamento de suspensão pode, geralmente, ser de 1 hora ou mais, preferencialmente, 2 horas ou mais, embora um tempo mais curto possa ser suficiente. Após o final do tratamento de suspensão, os cristais resultantes são recolhidos por filtração e, em seguida, secos para originar o monohidrato da presente invenção. Pode determinar-se apropriadamente uma pressão e uma temperatura para o processo de secagem considerando uma força de ligação da água do cristal, que constitui o monohidrato, ao cristal (isto é, a estabilidade do monohidrato). O final do processo de secagem pode ser determinado por observação de cessação de alteração de peso (isto é, uma diminuição) dos cristais. O monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico da presente invenção também pode ser preparado por sujeição de uma solução, obtida por dissolução do derivado do ácido aminobenzenosulfónico com a fórmula (I) acima em água ou num solvente orgânico contendo água, a um tratamento de cristalização e, em seguida, recuperação dos cristais resultantes por filtração e secagem dos cristais. Os exemplos do tratamento de cristalização incluem, por 11 exemplo, (a) um processo compreendendo o passo de dissolver o derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral em água ou num solvente orgânico contendo água, sob aquecimento ou sob refluxo, com agitação, e depois arrefecer a solução para permitir a precipitação e o crescimento dos cristais; (b) um processo compreendendo o passo de dissolver o derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral numa solução aquosa ácida ou basica ou num solvente orgânico contendo água e depois ajustar a concentração de hidrogeniões usando um ácido ou uma base para permitir a precipitação e o crescimento dos cristais; ou (c) dissolver o derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral em água ou num solvente orgânico contendo água e depois adicionar um solvente que reduz a solubilidade do derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral para permitir a precipitação e o crescimento dos cristais.
Como solvente orgânico, podem usar-se solventes orgânicos miscíveis com água como o metanol, o etanol, o 2-propanol, a acetona ou o tetrahidrofurano. Como ácido, podem utilizar-se ácidos minerais como os ácidos clorídrico ou sulfúrico ou ácidos orgânicos como os ácidos acético, metanosulfónico ou p-toluenosulfónico; como base, podem utilizar-se sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos como o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de bário, o hidróxido de cálcio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidrogenocarbonato de sódio ou o hidrogenocarbonato de potássio ou bases orgânicas como a piridina ou a trietilamina. Estes ácidos e bases podem ser usados como soluções diluídas ou dissolvidas em água ou em solventes orgânicos. A temperatura aplicada para dissolver o derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral; a quantidade de água, de solvente orgânico contendo água, de solvente básico ou de solvente ácido; a quantidade de um ácido ou de uma base utilizada para ajustar a concentração hidrogeníónica e a temperatura para o crescimento dos cristais precipitados podem ser adequadamente seleccionadas considerando a solubilidade do derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral no solvente usado.
No processo (a) acima, a temperatura aplicada para dissolver o derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral pode, preferencialmente, ser, por exemplo, a temperatura de refluxo do solvente, e o volume de água ou de solvente orgânico contendo água pode, preferencialmente, ser o volume mínimo necessário para dissolver completamente o derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral, à 12 temperatura de refluxo do solvente. A temperatura aplicada para o crescimento dos cristais pode, preferencialmente, ser uma temperatura ambiente ou inferior, mais preferencialmente, 25°C ou inferior. A razão da quantidade de água do solvente orgânico contendo água não está particularmente limitada e pode ser adequadamente seleccionada tendo em consideração a solubilidade do derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) geral no solvente. O período de tempo para o crescimento dos cristais precipitados pode, geralmente, ser de 1 hora ou mais, preferencialmente, 2 horas ou mais. Após o final do crescimento, os cristais são recolhidos por filtração e secos para se obter o monohidrato da presente invenção. O processo de secagem pode ser efectuado de acordo com os métodos explicados acima.
Quando os monohidratos da presente invenção são os monohidratos dos sais dos compostos com a fórmula (I) acima, os monohidratos da presente invenção podem ser preparados por processos como, por exemplo, um processo compreendendo o passo de preparar o sal do derivado do ácido aminobenzenosulfónico de fórmula (I) acima por um método comum e depois preparar o monohidrato do sal resultante, de acordo com o método descrito acima; um processo compreendendo o passo de preparar o monohidrato do composto na forma livre, de acordo com o método da presente invenção, e depois converter o produto no monohidrato do sal por um método comum; ou um processo compreendendo o passo de preparar o sal por um método comum em simultâneo com o processo de preparar o monohidrato, de acordo com o método da presente invenção.
Os monohidratos da presente invenção são caracterizados por não apresentarem praticamente absorção de água e/ou higroscopicidade. Concordantemente, por exemplo, utilizando o monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico da presente invenção como ingrediente activo de uma composição farmacêutica, em vez do cristal anidro do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico referido no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Pulication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991, torna-se possível pesar com precisão o ingrediente activo e pode disponibilizar-se uma composição farmacêutica possuindo uma quantidade constante do ingrediente activo.
Os monohidratos da presente invenção são úteis para a produção de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento preventivo e terapêutico de doenças cardíacas 13 isquémicas como enfarta do miocárdio ou angina de peito, paragem cardíaca, hipertensão, arritmia e situações semelhantes. As formas das composições farmacêuticas não estão particularmente limitadas e os exemplos incluem, por exemplo, formulações para administração oral como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos “subtilized”, grânulos, soluções ou xaropes, ou formulações para administração parenteral como, por exemplo, injecções, infusões gota-a-gota, supositórios, formas para inalação, “patches”.
Para o fabrico das composições farmacêuticas acima referidas, podem usar-se, opcionalmente, aditivos farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis. Para a preparação das composições farmacêuticas adequadas para administração oral, transdérmica ou transmucosal, por exemplo, podem usar-se excipientes como glucose, lactose, D-manitol, amido ou celulose cristalina; desintegradores ou adjuvantes de desintegração como carboximetilcelulose, amido ou carboximetilcelulose de cálcio; agentes ligantes como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina; lubrificantes como estearato de magnésio ou talco; agentes de revestimento como hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, polietilenoglicol ou óxido de titânio; bases como vaselina, parafina líquida, polietilenoglicol, gelatina, terra de porcelana, glicerina, água purificada ou gordura hidrogenada. Aditivos farmacêuticos como, por exemplo, propulsores como “flons”, éter dietílico ou gases comprimidos; adesivos como poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, metilcelulose, poliisobutileno ou polibuteno; ou separadores em algodão ou plástico também podem ser utilizados.
Para a produção de composições farmacêuticas adequadas como injecções ou infusões gota-a-gota, podem usar-se aditivos farmacêuticos como, por exemplo, agentes de dissolução ou adjuvantes de dissolução que podem formar injecções aquosas ou injecções dissolvidas antes da utilização, como água destilada para injecção, solução salina fisiológica ou propilenoglicol; agentes isotónicos como glucose, cloreto de sódio, D-manitol ou glicerina; agentes modificadores do pH como ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, bases inorgânicas ou bases orgânicas. A presente invenção será explicada mais especificamente com referência aos exemplos que se seguem. Contudo, o âmbito da presente invenção não está limitado aos exemplos que se seguem. 14
Exemplos
Exemplo 1: Preparação do monohidrato da presente invenção (a) De acordo com o método descrito no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Pulication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991, fez-se reagir ácido 2-fluoro-5-metilbenzenosulfónico (0,76 g) e piperazina (3,44 g) num vaso selado, na presença de iodeto cuproso (0,76 g) e pó de cobre (0,26 g), a 160°C, durante 8 horas, e, em seguida, purificou-se o produto de reacção por cromatografia em sílica-gel (eluente: clorofórmio:metanol:ácido acético 100:100:3) para originar cristais anidros do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico (0,67 g, rendimento: 65,0%). (b) Introduziram-se os cristais anidros obtidos no processo (a) acima (0,4506 g) e água destilada (1,35 ml) num balão de fundo redondo de 5 ml e agitou-se a mistura a 5°C, durante 2 horas. Os cristais foram recuperados da suspensão por filtração sob vácuo, e os cristais que permaneceram no balão de fundo redondo foram recuperados por lavagem com o filtrado. Os cristais foram combinados e secos a 50°C e 90 mm Hg, durante 3 horas, para se obter o monohidrato do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico como cristais brancos (0,4485 g, rendimento: 93,0%). Do resultado da análise elementar apresentada abaixo, confirmou-se que o composto era o monohidrato.
Análise elementar
Calculada para o monohidrato C: 48,16, H:6,61, N:10,21, S:11,69
Experimental C: 48,16, H: 6,55, N:10,09, S:11,87
Calculada para o cristal anidro (como referência) C: 51,54, H:6,29, N:10,93, S:12,51
Exemplo 2: Análise térmica do monohidrato da presente invenção (TG-DTA) O cristal anidro descrito no Exemplo 1 da Japanese Patent Unexamined Pulication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991 e o monohidrato da presente invenção foram submetidos a análise térmica num analisador térmico (RIGAKU TAS-200), sob atmosfera de azoto seco, usando amostras de 10 mg de cada um dos compostos. As medições foram efectuadas no intervalo 15 de temperatura entre 50 e 400°C, aplicando uma rampa de subida de temperatura de 5°C/min. Como cristais anidros foram usados aqueles obtidos no processo (a) acima.
Para o monohidrato da presente invenção, observou-se uma perda de peso e um pico de absorção térmica devido à libertação da água do cristal a cerca de 60°C. A perda de peso foi de 6,57%, o que correspondeu à libertação de uma molécula de água. Foram também observados picos de absorção térmica acompanhados por perdas de peso a cerca de 300°C e 320°C (Fig. 1). Por outro lado, o cristal anidro exibiu picos de absorção térmica acompanhados por perdas de peso a cerca de 300°C e 320°C, mas não se observou nenhuma perda de peso, nem nenhum pico de absorção térmica devido à libertação de água do cristal a temperaturas abaixo de 100°C (Fig. 2). Preparou-se uma amostra, in situ, por aquecimento do monohidrato, obtido no processo (b) acima, no analisador térmico, aquecendo até 110°C para remover a água do cristal; após arrefecimento até à temperatura ambiente, a análise térmica foi efectuada usando o peso convertido. Os resultados foram os obtidos para o produto anidro (Fig. 2).
Exemplo 3: Análise de difracção de raios-X do monohidrato da presente invenção Efectuou-se a análise de difracção de raios-X de pós do monohidrato da presente invenção à temperatura ambiente, sob um fluxo gasoso de azoto seco (50 ml/min), usando um difractómetro de raios-X (Philips, PW 1700). O perfil de difracção de raios-X obtido está ilustrado na figura 3. A análise de difracção de raios-X de pós do cristal anidro obtido pelo processo (a) acima, no Exemplo 1, também foi efectuada nas mesmas condições. O perfil de difracção de pós resultante está ilustrado na figura 4. O monohidrato e o cristal anidro originaram diferentes perfis de difracção de pós, o que confirmou que estes pós cristalinos eram diferentes um do outro. Após a análise do monohidrato, a amostra foi aquecida a 110°C para preparar cristais anidros, in situ. Após arrefecimento até 25°C, efectuou-se uma análise de difracção de raios-X de pós e, em resultado disso, obteve-se o mesmo perfil de difracção de pós que o ilustrado na figura 4. 16
Exemplo 4: Propriedade higroscópica do monohidrato da presente invenção Cada uma das amostras do monohidrato da presente invenção foi colocada num excicador ajustado para uma humidade relativa de 57% ou 98% e, em seguida, armazenada a 20°C, durante 16 dias. As variações de peso durante este período de tempo foram registadas. Como controlos, armazenaram-se também os cristais anidros obtidos pelo processo (a) acima, no Exemplo 1, num excicador ajustado para uma humidade relativa de 57% ou 98% e mediram-se as variações de peso. Os resultados estão ilustrados na Tabela 2 [na tabela, cada um dos valores (%) representa um auménto de peso]. Não se observou qualquer variação substancial de peso no monohidrato, em ambas as condições de humidade relativa. Por outro lado, no que diz respeito ao cristal anidro, observou-se um aumento de peso de cerca de 7%, que correspondeu a cerca de 1 mole de água do cristal.
Tabela 2
Cristal HR' (%) 0 dia 1 dia 3 dias 16 dias Cristal anidro 57 0,00 6,99 7,08 6,89 (%) Cristal anidro 98 0,00 7,35 7,36 7,12 Monohidrato 57. 0,00 0,11 0,20 0,21 Monohidrato 98 0,00 0,28 0,40 0,39 1 HR: humidade relativa (%)
Exemplo 5: Concentração no soro (1)
Um monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico marcado, representado pela fórmula (II) acima (a partir daqui designado por “composto marcado”), foi administrado oralmente a ratos machos (n = 3) numa dose de 1 mg/kg correspondendo a 0,94 mg/kg do I7 cristal anidro do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico (a partir daqui designado por "cristal anidro”). Mediram-se as radioactividades no soro e calculou-se o AUC (0-oo) (1039,86 ng eq.h/ml). O composto marcado foi também administrado intravenosamente a ratos machos (n = 3) numa dose de 0,3 mg/kg (correspondendo a 0,28 mg/kg do cristal anidro) e mediram-se as radioactividades no soro para calcular o AUC (0-oo) (816,28 ng eq.h/ml). Usando estes valores de AUC (0-oo) e as doses aplicadas, calculou-se a biodisponibilidade de acordo com a Equação 1 seguinte. <Equação 1>
Biodisponiblidade AUC (0 -co) para administração oral dose para administração intravenosa = --------------------------------------------- x ------------------------------------------ x 100 AUC (0-oo) para administração dose para administração oral
Intravenosa 1039,86 0,28 =----------- x ---------- x ioo = 38 (%) 816,28 0,94
Exemplo 6: Concentração no soro (2) O composto marcado foi administrado oralmente a ratos machos (n = 5) numa dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg ou 3 mg/kg (correspondendo a 0,094 mg/kg, 0,28 mg/kg, 0,94 mg/kg ou 2,8 mg/kg do cristal anidro, respectivamente) e as radioactividades no soro foram observadas. As Tmax, Cmax, t1/2 e AUC, calculadas a partir da evolução da radioactividade no soro, estão sumarizadas na Tabela 3. As correlações entre a AUC e a dose e entre a Cmax e a dose estão ilustradas nas Figuras 5 e 6. 18
Tabela 3
Dose (mg/kg) T max (h) C max (ng/ml) t Ά (h) AUC (ng.h/ml) 0,1 2,2 ± 0,5 16,2 ±2,6 1,77 ±0,34 64,1 ± 12,3 0,3 2,2 ± 0,5 69,0 ±17,8 1,33 ±0,09 270,5 ± 88,4 1 1,8 ±0,5 171,6 ± 31,1 1,64 ±0,17 574,4 ±113,2 3 2,0 ±0,0 501,5 ± 133,8 1,30 ±0,08 1769,2 ±498,4 Média ± D. Q. (n = 5)
Como ilustrado no Exemplo 4, o cristal anidro exibiu cerca de 7% de variação de peso (uma molécula de água corresponde a cerca de 7% do peso total do monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico). Aparentemente, o cristal anidro sofre aproximadamente um máximo de 7% de variação de peso por hidratação devido a absorção de humidade com o tempo. Assim, quando se medem os cristais obtidos como cristais anidros, as doses de administração da substância activa podem variar num intervalo entre 93 e 100% dependendo do grau de hidratação, uma vez que o grau de hidratação devido a absorção de humidade é desconhecido. Por outro lado, se os cristais forem pesados como monohidrato, as doses de administração da substância activa podem ser variadas num intervalo entre 100 e 107% pela mesma razão. Concordantemente, o processo de pesagem do cristal anidro pode provocar uma flutuação da dose da substância activa num intervalo entre 93 e 107% em relação a uma dose pretendida.
Como ilustrado no Exemplo 6, a concentração no soro do monohidrato da presente invenção exibe uma proporção linear directa com a dose de administração. Concordantemente, se o cristal anidro for pesado e administrado, a concentração no soro pode, de forma semelhante, flutuar no intervalo de 14%. Considerando o cálculo da absorbabilidade oral, no Exemplo 5, a absorbabilidade é calculada pela Equação 1 e, assim, os valores em denominador e em numerador na Equação 1, que representam as doses, podem flutuar de forma independente. Quando a média da biodisponibilidade com flutuações é considerada como 38%, obtêm-se os seguintes resultados: 19
Valor máximo = (107%/93%) x 38% = 43,72%
Valor mínimo = (93%/107%) x 38% = 33,03%
Os resultados indicam que o intervalo de flutuação da biodisponibilidade pode ser expandido para 33,03 ~ 43,72% (diferença = 10,69%).
Em contraste, os monohidratos da presente invenção são estáveis e não sofrem as flutuações acima mencionadas. Concordantemente, os monohidratos da presente invenção possuem vantagens tais como a determinação de uma dose para uma eficácia desejada e a certeza de um intervalo seguro de administração poderem ser facilmente determinados e várias formas de administração poderem ser escolhidas. Além disso, por exemplo, quando o monohidrato da presente invenção é utilizado como medicamento para o tratamento clínico de um paciente numa condição de paragem cardíaca, é clinicamente muito importante medir com precisão o efeito da melhoria das funções cardíacas e controlar apropriadamente a dose, dependendo das condições de melhoria. Usando o monohidrato da presente nvenção, a concentração da droga no soro pode ser adequadamente mantida e a produção do efeito pode ser controlada.
Exemplo 7: Preparação do monohidrato numa sala humedecida com vapor O vapor foi gerado por aquecimento de um banho de água a 50°C, numa estufa de plástico isolada do ar exterior. O cristal anidro do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico (4886,16 g), preparado pelo método descrito na Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. (Hei) 3-7263/1991, foi espalhado num recipiente plano inoxidável e deixado na estufa de plástico acima referida. Os cristais foram ocasionalmente dispersos, e o líquido condensado formado nas paredes internas da estufa e do recipiente inoxidável foi limpo. Após 22,5 horas, o aumento de peso parou e obtiveram-se, no total, 5217,65g de monohidrato do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico como cristais brancos. O resultado da análise elementar confirmou que os cristais eram os cristais de monohidrato. 20 C: 51,54, H:6,29, N.10,93, S:12,51 C: 48,16, H: 6,61, N:10,21, S:11,69 C: 47,98, H: 6,77, N:10,22, S:11,53
Análise elementar Calculada para o cristal anidro Calculada para o monohidrato Experimental
Exemplo 8: Preparação do monohidrato pelo processo de suspensão em água Colocou-se o cristal anidro de ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico (10,00 g) e água destilada (30 ml) num balão de fundo redondo de 100 ml e agitou-se a mistura a 5°C, durante 2 horas. Os cristais foram recolhidos da suspensão por filtração sob vácuo, e os cristais que permanecerem no balão de fundo redondo foram recolhidos por lavagem com água destilada (3 ml). Os cristais foram combinados e secos a 50°C e 90 mm Hg, durante 3 horas, para originar o monohidrato do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico como cristais brancos (10,36 g, rendimento: 96,8%). Após a continuação da secagem durante 27 horas, nas mesmas condições, o peso e o aspecto do monohidrato não variaram. O teor em água, determinado através de um medidor do teor em água Karl Fischer, foi de 6,96%, o que também confirmou que o produto era o monohidrato (teor calculado: 6,56%).
Exemplo 9: Preparação do monohidrato pelo processo de cristalização a partir de água Colocou-se o cristal anidro de ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico (10,00 g) e água destilada (75 ml) num balão de fundo redondo de 200 ml e dissolveu-se muito bem os cristais por aquecimento sob refluxo, com agitação. A solução foi depois arrefecida para 5°C com agitação, continuando-se ainda a agitação durante 2 horas, à mesma temperatura. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração sob vácuo e lavados com água destilada (2 ml). Os cristais obtidos foram secos a 50°C sob 90 mm Hg, durante 3 horas, para originar o monohidrato do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico como cristais brancos (9,46 g, rendimento: 87,8%). Após a continuação da secagem durante 27 horas, nas mesmas condições, o peso e o aspecto do monohidrato não variaram. O teor em água, determinado através de um medidor do teor em água Karl Fischer, foi de 6,75%, o que também confirmou que o produto era o monohidrato.
Exemplo 10: Preparação do monohidrato pelo processo de cristalização a partir de etanol contendo água 21
Colocou-se o cristal anidro de ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico (10,00 g) e etanol contendo 50% (v/v) de água (80 ml) num balão de fundo redondo de 200 ml e dissolveu-se muito bem os cristais por aquecimento sob refluxo, com agitação. A solução foi depois arrefecida para 5°C com agitação, continuando-se a agitação durante mais 2 horas, à mesma temperatura. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração sob vácuo e lavados com etanol contendo 50% (v/v) de água (20 ml). Os cristais obtidos foram secos a 50°C sob 90 mm Hg, durante 3 horas, para originar o monohidrato do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico como cristais brancos (9,49 g, rendimento: 87,7%). Após a continuação da secagem durante 27 horas, nas mesmas condições, o peso e o aspecto do monohidrato não variaram. O teor em água, determinado através de um medidor do teor em água Karl Fischer, foi de 6,74%, o que também confirmou que o produto era o monohidrato. O monohidrato dos derivados do ácido aminobenzenosulfónico, preferencialmente, o monohidrato do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico, disponibilizados pela presente invenção, são estáveis à temperatura ambiente durante um longo período de tempo. Os monohidratos da presente invenção não apresentam praticamente qualquer variação de peso por absorção de humidade e podem ser pesados com precisão. Concordantemente, podem preparar-se composições farmacêuticas possuindo quantidades constantes dos derivados do ácido aminobenzenosulfónico, preferencialmente, do ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)benzenosulfónico, como ingredientes activos. Além disso, de acordo com os métodos da presente invenção, pode produzir-se, convenientemente e de forma reprodutível, o monohidrato dos derivados de ácido aminobenzenosulfónico, o qual é útil para o tratamento de doenças cardíacas.
Por MITSUBISHI CHEMICAL CORPORATION
Agente Oficia! aa Propriedade industrial Arco da Conceição. 3.1Ϊ- 1100 LISBOA 22
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1. Monohidrato de um derivado do ácido aminobenzenosulfónico representado pela fórmula (I) seguinte: R'R onde R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em Ci-C6, um grupo cicloalquilo em C3-C7, um grupo alquilo em CrC4 halogenado, um átomo de halogénio ou um grupo arilo em C6-Ci2; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em Ci-C6 ou um grupo arilalquilo em C7-C12, que pode ter um ou mais substituintes seleccionados entre o grupo que consiste no grupo ciano, no grupo nitro, num grupo alcoxi em C^Ce, num átomo de halogénio, num grupo alquilo em C^-Ce e no grupo amino; e n representa um inteiro entre 1 e 4.
- 2. Monohidrato do referido derivado do ácido aminobenzenosulfónico de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em CrC6, R2 é um átomo de hidrogénio e n é 2.
- 3. Monohidrato do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico, de acordo com a reivindicação 1.
- 4. Método para preparar o monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico, representado pela fórmula (I) acima, de acordo com a reivindicação 1, que compreende o passo no qual um cristal anidro do referido derivado do ácido aminobenzenosulfónico é suspenso em água ou num solvente orgânico contendo água ou o referido cristal anidro é dissolvido em água ou num solvente orgânico contendo água, a solução resultante é submetida a um tratamento de cristalização e, em seguida, o cristal obtido é seco. i
- 5. Método para preparar o monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico de acordo com a reivindicação 4, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em CrC6, R2 é um átomo de hidrogénio e n é 2.
- 6. Método para preparar o monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico de acordo com a reivindicação 4, no qual R1 é um grupo metilo, R2 é um átomo de hidrogénio e n é 2.
- 7. Monohidrato do ácido 2~(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico de acordo com a reivindicação 3, que pode ser obtido através do passo no qual um cristal anidro do ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico é suspenso em água ou num solvente orgânico contendo água ou o referido cristal anidro é dissolvido em água ou num solvente orgânico contendo água, a solução resultante é submetida a um tratamento de cristalização e, em seguida, o cristal obtido é seco.
- 8. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo o monohidrato do derivado do ácido aminobenzenosulfónico representado pela fórmula (I) acima, de acordo com a reivindicação 1.
- 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, na qual o referido ingrediente activo é o ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico.
- 10. Utilização do monohidrato do referido derivado do ácido aminobenzenosulfónico, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de uma composição farmacêutica compreendendo o referido monohidrato como ingrediente activo.
- 11. Utilização do monohidrato, de acordo com a reivindicação 3, para a produção de uma composição farmacêutica compreendendo o referido monohidrato como ingrediente activo. Lisboa, 2 2 MAIO 2000 Por MITSUBISHI CHEMICAL CORPORATIONAgente Oficial ao '-^opreciacie Industrial Arco da Conceição, 3,1! - 1100 LISBOA RESUMO MONOHIDRATOS DE DERIVADOS DO ÁCIDO AMINOBENZENOSULFÓNICO E MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇÃO Um monohidrato de um derivado do ácido aminobenzenosulfónico representado pela fórmula (I) seguinte, por exemplo, o ácido 2-(1-piperazinil)-5-metilbenzenosulfónico, que não apresenta praticamente qualquer variação de peso por absorção de humidade e pode ser pesado com precisão num processo de produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças cardíacas compreendendo o referido monohidrato.
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