JPWO2008066097A1 - カルボン酸誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として用いることができる化合物の提供。【解決手段】カルボン酸が２つの原子を介して6員単環芳香環と結合し、さらに該芳香環がリンカーを介して含窒素二環式環と結合していることを特徴とする新規なカルボン酸誘導体又はその塩が、優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。また、本発明のカルボン酸誘導体は優れたインスリン分泌促進作用、血糖低下作用を示したことから、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用な新規なカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病 (IDDM)とインスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)に大別される。インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。
最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症ならびに進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている。食後高血糖はたとえ軽度であっても心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような知見により、食後高血糖に対する薬物治療の必要性が認識されるようになっている。
現在、インスリン分泌促進剤としてはスルフォニルウレア尿素（SU）剤が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、SU剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。
GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された膵臓のβ細胞に高発現しているG蛋白質共役型受容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
従って、GPR40受容体アゴニストはインスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の是正が期待されることから、インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病の予防・治療剤として有用である。
特許文献１では、広範な化合物を含む式（Ａ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当する環Pが芳香環に限定されている。
Figure 2008066097
 （式中、環Pは置換基を有していてもよい芳香環を、環Qは
Figure 2008066097
 以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、X及びYはスペーサーを、
Figure 2008066097
 はカチオンを放出しうる基を示す。）
特許文献２では、式（Ｂ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当する環S1がベンゼン環に限定されている。
Figure 2008066097
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献３では、式（Ｃ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当する環S1がベンゼン環又はピリジン環に限定されている。
Figure 2008066097
 （式中S1はベンゼン環又はピリジン環を意味する。他の記号は当該公報参照。）
特許文献４では、式（Ｄ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当する部分がベンゼン環に限定されている。
Figure 2008066097
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献５では、広範な化合物を含む式（Ｅ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当する環Aに本願の含窒素二環式環の具体的な開示はない。
Figure 2008066097
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献６では、広範な化合物を含む式（Ｆ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当する環Bに本願の含窒素二環式環の具体的な開示はない。
Figure 2008066097
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献７では、広範な化合物を含む式（Ｇ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当するYがアリール又はヘテロアリールに限定されている。
Figure 2008066097
 （式中の、X1は-NH-を、X2は-C(R5)2-を、Yはアリール又はヘテロアリールを示す。他の記号は当該公報参照。）
特許文献８では、広範な化合物を含む式（Ｈ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、糖尿病、高血圧等の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当する部分に相当するPが芳香環、ヘテロ芳香環、（C3-C8）へテロシクロアルキレン又は（C3-C8）シクロアルキレンに限定されている。
Figure 2008066097
 （式中のAは-CO2H等を；L3は結合、（C1-C5）アルキレン又は（C2-C5）へテロアルキレンを；XはCR3R4、N(R5)、O又はS(O)nを；Mは芳香環、ヘテロ芳香環、（C5-C8）シクロアルキレン、アリール（C1-C4）アルキレン又はヘテロアリール（C1-C4）アルキレンを；L2は結合、（C1-C6）アルキレン、（C2-C6）アルキレン、オキシメチレン、O等を；Pは芳香環、ヘテロ芳香環、（C3-C8）へテロシクロアルキレン又は（C3-C8）シクロアルキレンを意味する。他の記号は当該公報参照。）
特許文献９では、式（Ｊ）で示される化合物がPPAR受容体アゴニスト作用を有し、糖尿病等の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願化合物の具体的な開示はない。
Figure 2008066097
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献１０では、式（Ｋ）で示される化合物がPPAR受容体アゴニスト作用を有し、糖尿病等の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、化合物（J）は1,3-ジカルボニル構造を有している。
Figure 2008066097
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献１１では、式（Ｌ）で示される化合物がPPAR受容体アゴニスト作用を有し、糖尿病等の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願の含窒素二環式環に相当するZにおいて本願の含窒素二環式環の具体的な開示はない。
Figure 2008066097
 （式中のQはC(O)OR6又はR6Aを；A1は結合、CH2、O又はSを；A2及びA3は独立してCH2、O又はSを；Yは結合、C1-C6アルキル又はC3-C6シクロアルキルを；Zはアリール、5乃至10員ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールを意味する。他の記号は当該公報参照。）
「ネイチャー(Nature)」、（英国）、2003年、422巻、p.173-176 国際公開第2004/041266号パンフレット 国際公開第2005/063729号パンフレット 国際公開第2005/063725号パンフレット 国際公開第2005/095338号パンフレット 国際公開第2004/106276号パンフレット 国際公開第2005/087710号パンフレット 国際公開第2005/051890号パンフレット 国際公開第2005/086661号パンフレット 国際公開第2005/040102号パンフレット 国際公開第2004/048338号パンフレット 国際公開第2005/19151号パンフレット
本発明は、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用なGPR40受容体アゴニスト作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、GPR40受容体アゴニスト作用を有する化合物について、鋭意研究したところ、カルボン酸が2つの原子を介して6員単環芳香環と結合し、さらに該芳香環がリンカーを介して含窒素二環式環と結合していることを特徴とする新規なカルボン酸誘導体又はその塩が優れたGPR40受容体アゴニスト作用を有することを見出した。さらに、これらのカルボン酸誘導体が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2008066097
 （式中の記号は、以下の意味を表す。
R1：-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-RA、-C(O)RB、-CO2RB又は-S(O)pRB。
ただし、R1における低級アルキレン、アリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

RA：シクロアルキル、アリール、へテロ環基、-S(O)pR0、-S(O)p-アリール、-S(O)p-ヘテロ環基、-C(O)R0、-C(O)-アリール、-C(O)-へテロ環基、-CO2R0、-OR0、-O-アリール、-O-へテロ環基、-N(R0)2、-N(R0)-アリール、-N(R0)-へテロ環基、-C(OR0)(アリール)2、-C(O)N(R0)-シクロアルキル又は-C(O)N(R0)-アリール。
ただし、RAにおけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

RB：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-O-アリール又は低級アルキレン-S(O)2NH2。
ただし、RBにおけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

R0：-H又は低級アルキル。
n及びp:同一又は互いに異なって、０、１又は２。

J:-C(R6)(R7)-、-O-又は-S-。

R2、R3、R6及びR7：同一又は互いに異なって、-H、ハロゲン、低級アルキル、-OR0、又は、アリール。
ただし、R2及びR3、R3及びR6、並びに、R6及びR7はそれぞれ一体となって、低級アルキレンを形成していてもよい。

R4：-H又は低級アルキル。

X:単結合、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-。
Y：-CH2-又は-C(O)-。
Z：C(-*)、C(R8)、N又はN(O)。ただし、Zにおける*は、Lへの結合を意味する。
X1及びX2：同一又は互いに異なって、C(R9)、N又はN(O)。
X3及びX4：同一又は互いに異なって、C(R10)、N又はN(O)。

R5：低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキル。

R8、R9及びR10：同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキル。

ただし、R6及びR10は一体となって、低級アルキレン、-O-低級アルキレン又は低級アルキレン-O-を形成していてもよい。

L：-O-低級アルキレン、低級アルキレン-O-、-N(R11)-低級アルキレン、低級アルキレン-N(R11)-、-O-低級アルキレン-O-、-N(R11)-低級アルキレン-N(R11)-、-O-低級アルキレン-N(R11)-又は-N(R11)-低級アルキレン-O-。
R11:-H、低級アルキル又は-C(O)R0。以下同様。）
また、本願は、一般式(Ｉ)で示される化合物又はその塩を有効成分とする医薬、殊にGPR40アゴニストにも関する。
更に、本願は、GPR40アゴニスト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び／又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、糖尿病の予防及び／又は治療方法にも関する。
即ち、
（１）式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）GPR40アゴニストである（１）記載の医薬組成物。
（３）インスリン分泌促進剤である（１）記載の医薬組成物。
（４）糖尿病予防及び／又は治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）GPR40アゴニスト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び／又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（６）式（Ｉ）記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿病の予防及び／又は治療方法。
本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の定義において「低級アルキル」及び「低級アルキレン」とは、特に断らない限り、直鎖又は分枝状の、好ましくは炭素数が１〜６（以後、C1-6と略す）の炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」として好ましくはC1-6アルキル（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等）である。より好ましくはC1-4アルキルであり、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
「低級アルキレン」として好ましくはC1-6アルキレン（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等）である。より好ましくはC1-5アルキレンであり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示す。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル（フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロプロピル基等）を意味する。好ましくは１−５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、トリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルであり、特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
「シクロアルケニル」はC3-10シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合が複数個あってもよい。好ましくはシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルである。より好ましくは、C5-10シクロアルケニルであり、特に好ましくは、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンと縮合した環基を包含する。好ましくはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル基であり、より好ましくはフェニル又はナフチルであり、さらにより好ましくは、フェニルである。
「ヘテロ環基」とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員（好ましくは５〜７員）ヘテロ環、ii）当該単環ヘテロ環と、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜１４員（好ましくは９〜１１員）ヘテロ環及び三環式１１〜２０員（好ましくは１２〜１５員）ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
「ヘテロ環基」として好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロナフチリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、カルバゾリル、キヌクリジニルであり、より好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり、特に好ましくは、ピペリジニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリルである。
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
R1におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」;RAにおけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」;並びにRBにおけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」として、好ましくは、下記G群から選択される基である。
G群：ハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、アリール、ヘテロ環基、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)S(O)2-アリール、低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール及び低級アルキレン-へテロ環基。
ただし、G群におけるアリール及びヘテロ環基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよい。
R1における置換されていてもよい「低級アルキレン」における置換基として、好ましくは、ハロゲン及び-OR0から選択される基である。
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（ａ）R1として、好ましくは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基、又は、低級アルキレン-O-アリールである。ただし、アリール及びヘテロ環基はハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい。R1として、より好ましくは、フェニル、ピリジル、低級アルキレン-フェニル、低級アルキレン-O-フェニルである。ただし、フェニル及びピリジルはハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい。
（ｂ）Xとして、好ましくは-CH2-又は-O-であり、より好ましくは-CH2-である。
（ｃ）Yとして、好ましくは-CH2-である。
（ｄ）Zとして、好ましくはCH、C(低級アルキル)、C(-*)又はNであり、より好ましくは、CH、C(低級アルキル)、Nである。
（ｅ）Lとして、好ましくは-O-低級アルキレン、-NH-低級アルキレン、-低級アルキレン-O-又は低級アルキレン-NH-であり、より好ましくは、*-CH2-NH-又は*-CH2-O-である。ただし、*はR1が結合している含窒素二環式環基への結合を意味する。
（ｆ）X1及びX2として、好ましくは同一又は互いに異なって、CH又はNであり、より好ましくはCHである。
（ｇ）X3及びX4として、好ましくは同一又は互いに異なって、CH又はC(ハロゲン)であり、より好ましくは一方がCHであり他方がC(ハロゲン)である。
（ｈ）Jとして、好ましくは-C(R6)(R7)-である。
（ｉ）R2、R3、R6及びR7として、好ましくは、-Hである。或いは、別の態様として好ましくはR2及びR7が-Hであり、R3及びR6が一体となって低級アルキレンであり、より好ましくは、R2及びR7が-Hであり、R3及びR6が一体となってメチレンである。
（ｊ）R4として、好ましくは-Hである。
（ｌ）R5として、好ましくはハロゲン若しくは低級アルキルである。
（ｍ）ｎとして、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
（ｎ）R1が結合している含窒素二環式環基が1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基の場合、Lの置換位置として好ましくは、5位又は7位であり、より好ましくは5位である。R1が結合している含窒素二環式環基が5,6,7,8-テトラヒドロナフチリジル基の場合、Lの置換位置として好ましくは、2位又は4位である。
別の好ましい態様としては、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。
また、一般式（Ｉ）に示される本発明化合物の別の好ましい態様を以下に示す。
（１）Jが-C(R6)(R7)-である式（Ｉ）記載の化合物。
（２）X及びYが-CH2-である（１）記載の化合物。
（３）Lが*-CH2-NH-又は*-CH2-O-（ただし、*はR1が結合している含窒素二環式環基への結合を意味する）である（２）記載の化合物。
（４）ZがCH、C(低級アルキル)、C(-*)（ただし、*はLへの結合を意味する）又はNである（３）記載の化合物。
（５）ｎが0;又はｎが１であり、R5がハロゲン若しくは低級アルキルである（４）記載の化合物。
（６）X1及びX2が同一又は互いに異なってCH又はNであり、X3及びX4が同一又は互いに異なってCH又はC(ハロゲン)である（５）記載の化合物。
（７）R2、R3、R6及びR7がHである（６）の化合物。
（８）R4が-Hである（７）記載の化合物。
（９）R1が、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環基又は低級アルキレン-O-アリール（ただし、R1におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい）である（８）記載の化合物。
（１０）3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸、
3-[2-フルオロ-4-({[8-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸、
3-(2-フルオロ-4-{[(8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸、
3-{2-フルオロ-4-[({1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
3-{2-フルオロ-4-[({1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
3-{4-[({1-[2-(3-クロロフェノキシ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル}メチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸、
3-[2-フルオロ-4-({[1-(3-フルオロフェニル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
3-[2-フルオロ-4-({[8-メチル-1-(3-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、及び、
3-[4-({[1-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。
また、化合物（Ｉ）は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)体、(S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、本発明化合物は、置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（製法1）
Figure 2008066097
 （式中の、La及びLbは一方は-OH又は-N(Rp)H、他方は、低級アルキレン-OH、-O-低級アルキレン-OH又は-N(R11)-低級アルキレン-OHを、Rpは保護基を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。Rpの保護基は、光延反応の保護基として用いられるものであれば何ら限定されないが、例えば、2-ニトロベンゼンスルホニル基等が用いることができる。Rpの脱保護は、前記「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の方法を用いることができる。
反応は、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ-t-ブチル、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等のアゾ試薬の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類を用いることができる。
（製法２）
Figure 2008066097
 （式中の記号は以下を示す。
L1a及びL1b：一方は-OH、他方は、低級アルキレン-Lv、-O-低級アルキレン-Lv又は-N(R11)-低級アルキレン-Lv。
L1：低級アルキレン-O-、-O-低級アルキレン、-O-低級アルキレン-O-、-N(R11)-低級アルキレン-O-又は-O-低級アルキレン-N(R11)-。
Lv：脱離基。以下同様。）
本製法は、化合物（３）と化合物（４）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ-a）を得る方法である。ここで、Lvの脱離基としては、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。本反応は、塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。
（製法３）
Figure 2008066097
 （式中の記号は以下を示す。
L2a及びL2b：一方は-N(R11)-H、他方は、低級アルキレン-Lv、-O-低級アルキレン-Lv又は-N(R11)-低級アルキレン-Lv。
L2：低級アルキレン-N(R11)-、-N(R11)-低級アルキレン、-O-低級アルキレン-N(R11)-、-N(R11)-低級アルキレン-O-又は-N(R11)-低級アルキレン-N(R11)-。
以下同様。）
本製法は、化合物（５）と化合物（６）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ-b）を得る方法である。
反応は、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（製法４）
Figure 2008066097
 （式中の記号は以下を示す。
L2c及びL2d：一方は-N(R11)H、他方は、-CHO、C1-5アルキレン-CHO、-O-C1-5アルキレン-CHO又は-N(R11)-C1-5アルキレン-CHO。以下同様。）
本製法は、化合物（７）と化合物（８）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ-b）を得る方法である。
反応は、化合物（７）と化合物（８）とを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離できる場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行っても良い。また、前記還元剤での処理の代わりにメタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、0℃から加熱下で行うことが好ましい。
（製法５）
Figure 2008066097
 （式中、R3a及びR6aはそれぞれR3及びR6、或いは、R3a及びR6aが一体となって低級アルキレン又は結合を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（９）のキノリン環を還元し、本発明化合物（Ｉ-c）を得る方法である。
反応は、アルコール類、酢酸等の溶媒中、塩化ニッケル及び水素化ホウ素ナトリウム、または、シアン化水素化ホウ素ナトリウムの存在下、冷却下〜加熱下で行うことができる。
R3a及びR6aが、一体となって結合の場合、二重結合の還元も同時に行うことができる。
（製法６）
Figure 2008066097
 本製法は、化合物（１０）の二重結合を還元し、本発明化合物（Ｉ-d）を得る方法である。
反応は、水素雰囲気下、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（１０）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌することにより行われる。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。
或いは、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸等の溶媒中、塩化ニッケル及び水素化ホウ素ナトリウム、または、シアン化水素化ホウ素ナトリウムの存在下、冷却下〜加熱下で行うことができる。
（製法７）
Figure 2008066097
 （R1aは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基又は低級アルキレン-RAを意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（Ｉ-e）と化合物（１１）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ-f）を得る方法である。
反応は製法３と同様にして行うことができる。
（製法８）
Figure 2008066097
 （式中、R1ba及びR1bbは、（Ｉ-ｈ）においてそれらが結合する炭素原子と一体となって形成する低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル又は低級アルキレン-RAの残部を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１２）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ-ｈ）を得る方法である。
反応は製法４と同様にして行うことができる。
（製法９）
Figure 2008066097
 本製法は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１３）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ-i）を得る方法である。
反応は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１３）とを等量若しくは一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、の芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン又は水、或いはこれらの混合物が挙げられる。縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（１３）を反応性誘導体へ導いた後にアミン化合物（Ｉ−ｇ）と反応させる方法も用いることができる。ここにカルボン酸の反応性誘導体としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（Ｉ−ｇ）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
（製法１０）
Figure 2008066097
 本製法は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１４）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ−ｊ）を得る方法である。
反応は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（製法１１）
Figure 2008066097
 （R1cはアリール又は芳香族へテロ環基を、Lv1は脱離基を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１５）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ−ｋ）を得る方法である。Lv1の脱離基としては、例えば、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１５）とを等量若しくは一方を過剰量用い、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及び、塩基存在下、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウムが、ホスフィンリガンドとしては例えば、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（BINAP）、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン等を、塩基としては例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム等を用いることができる。
（製法１２）
Figure 2008066097
 （Arはアリールを意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１６）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ−ｍ）を得る方法である。
反応は、化合物（Ｉ−ｇ）と化合物（１６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、酢酸銅存在下、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で行うことができる。
（製法１３）
Figure 2008066097
 （式中、Ｒは低級アルキルを意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（Ｉ−ｎ）を加水分解し、本発明化合物（Ｉ−ｏ）を得る方法である。
反応は、前記「プロテクティブ・グループス・オーガニック・シンセシス」に記載の方法により行うことができる。例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物からアルキル化、アミド化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
(原料化合物の製法)
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物(I)の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本発明化合物の薬理活性は、以下に示す試験方法により確認された。
試験方法１：GPR40アゴニスト活性測定
i)ヒトGPR40のクローニング
以下に示す手順に従って、ヒトgenomic DNA（Clontech社）をテンプレートとして、PCR法により、GPR40の全長配列を取得した。
配列番号1で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーとして、配列番号2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマーとして用いた。なお、前記フォワードプライマー及びリバースプライマーの各々の5'末端には、XbaI認識部位を含む塩基配列が付加されている。PCRは、Taq DNAポリメラーゼ（Ex Taq DNA polymerase；タカラバイオ社）を用いて、5％ジメチルスルホキシド（DMSO）存在下で、94℃（15秒間）／55℃（30秒間）／72℃（1分間）からなるサイクルを30回繰り返した。その結果、約0.9kbpのDNA断片が増幅された。このDNA断片をXbaIで消化した後、プラスミドpEF-BOS-dhfr（Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990）のXbaI部位に挿入することにより、プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を得た。
プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40におけるGPR40遺伝子の塩基配列は、DNAシークエンサー（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems社）を用いてジデオキシターミネーター法により決定した。GPR40遺伝子の塩基配列は、配列番号3で表される塩基配列のとおりであった。配列番号3で表される塩基配列は、903塩基のオープンリーディングフレーム（ORF）を有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列（300アミノ酸）は、配列番号4で表されるアミノ酸配列のとおりであった。

ii)GPR40安定発現細胞の取得
GPR40タンパク質を発現させる細胞としてCHO dhfr-細胞(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)遺伝子欠失のCHO細胞)を使用した。また、GPR40タンパク質を発現させるための発現プラスミドとして、前記i)で得られたプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を用いた。6ウェルプレート（旭テクノグラス社）に、CHO dhfr-細胞を、80-90％コンフルエントとなるように、10％牛胎児血清（FCS）を含むαMEM培地中で播種して一晩培養後、１ウェル当たり2μgのプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を、トランスフェクション試薬（Lipofectamine2000; Invitrogen社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入から24時間培養した後、細胞を希釈して播種し直した。その際、10％ FCSを含むαMEM培地から、10％ FCSを含むが、核酸を含まないαMEM培地に変更した。20日間培養したのち、形成された細胞のコロニーを個別に回収して培養してGPR40を安定に発現するCHO細胞を取得した。この中から内在性リガンドであるオレイン酸、リノール酸に反応性の高い細胞を選択した。

iii)GPR40アゴニスト活性測定
本試験は細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、FLIPR（登録商標、モレキュラーデバイス社）で測定した。以下、試験方法について示す。
ヒトGPR40を発現させたCHO細胞株を384穴ブラックプレート（ベクトン・デッキンソン社）に1穴あたり6×103個で撒き、CO2インキュベーターで一晩培養した。
発光色素はCalcium-3 アッセイキット（モレキュラーデバイス社）を使用し、1瓶に対してHBSS-HEPESバッファー（PH7.4、1×HBSS、20mM HEPES、インビトロジェン社）10mlに溶解した。プロベネシド（シグマ社）35.68mgを1M NaOH 250μlで溶解後、HBSS-HEPESバッファー250μlを加えて調整した。蛍光色素溶液はプレート1枚あたり、HBSS-HEPESバッファー16ml、蛍光色素640μl、32μlプロベネシドを混合し、調整した。プレートの培地を除き、蛍光色素溶液を１穴あたり40μl分注後、室温で2時間インキュベートした。被検化合物はDMSOで溶解後、HBSS-HEPESバッファーで希釈し、10μlをプレートに分注により、反応を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPRで測定した。測定1分後の蛍光強度変化の用量反応曲線により、被検化合物のEC50値を算出した。
試験結果を、表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
Figure 2008066097
試験方法２：MIN6細胞を用いたインスリン分泌促進作用
本試験は、マウス膵β細胞株であるMIN6細胞を用いて被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下、試験方法を示す。
96穴プレートに5x104個/穴(200μl)になるようにMIN6細胞を撒いた。培地は10% FBS、55μM 2-メルカプトエタノール、100U/mlペニシリン 100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM（25mMグルコース）を用いた。2日後に培地をアスピレーターで除き、37℃に暖めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES（116 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、0.25 mM CaCl2、25 mM NaHCO3、0.005% FFA Free BSA、24 mM HEPES（pH 7.4））200 μlで一度洗い、再度、同緩衝液200μlをいれて1時間、37℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、再度、緩衝液で洗浄（200μl）後、2.8mM または22.4 mM グルコースを含むKRB-HEPESに所定の濃度の被検化合物を添加したものを、各穴に100 μlずつ加え、2時間37℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、100倍希釈して、インスリン濃度をインスリンRIAキット（アマシャムRI社）を用いて定量した。活性値はコントロール(DMSO)100%に対する化合物1μM添加時の相対活性値(%)で示した。
試験結果を、表２に示す。その結果、本発明化合物は優れたインスリン分泌促進作用を有することが確認された。
Figure 2008066097
試験方法３：正常マウス単回経口糖負荷試験
本試験は正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後の血糖抑制作用について検討した。以下、試験方法を示す。
1週間予備飼育した雄性ICRマウス（6週齢）を一晩絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は0.5%メチルセルロース懸濁液とし、グルコース（2g/kg）負荷30分前に10mg/kg経口投与した。対照群は0.5%メチルセルロース投与とした。グルコース負荷30分時の対照群に対する血糖低下率（%）を算出した。
試験結果を、表３に示す。その結果、本発明化合物は優れた血糖低下作用を有することが確認された。
Figure 2008066097
また、いくつかの本発明化合物について、体内動態が優れていること、GPR40アゴニスト作用が薬物相互作用の原因となるシトクロームP450(CYP)阻害作用やQt延長の原因となるHERG阻害活性と十分に乖離していることが確認された。
上記の各試験の結果、本発明化合物は優れたGPR40アゴニスト作用を有することが確認された。このことから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等の疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
本発明化合物は、前述の本発明化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を製造例に示す。
製造例１
ジエチルホスホノ酢酸エチル(38ml)のTHF(120ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、7.0g)を加え、氷冷下30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、2-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド(20g)のTHF(200ml)溶液を滴下し、氷冷下1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、(2E)-3-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)アクリル酸エチル(30g)を無色油状物として得た。
製造例２
(2E)-3-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)アクリル酸エチル(30g)、N-ブロモコハク酸イミド(31g)、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(1.2g)及び四塩化炭素(360ml)の混合物を加熱還流下10時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、(2E)-3-[4-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル]アクリル酸エチル(42g)を無色固体として得た。
製造例３
(2E)-3-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)アクリル酸エチル(16.36g)の四塩化炭素(500ml)溶液にN-ブロモコハク酸イミド(30.76g)と2,2'-アゾイソブチロニトリル(645mg)を加え、加熱還流下21時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた黄色油状物(24.91g)をアセトン(581ml)及び水(119ml)に溶解し、硝酸銀(34.69g)を加え、反応混合物を遮光下、室温で15時間撹拌した。析出物を濾過にて除去し、得られた濾液に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、(2E)-3-[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アクリル酸エチル(4.70g)を黄色油状物として得た。
製造例４
(2E)-3-[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アクリル酸エチル(4.00g)のエタノール(40ml)及びTHF(40ml)溶液に窒素雰囲気下、氷-メタノール浴にて冷却下、塩化ニッケル(II) 六水和物(1.06g)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.35g)を少しずつ加えた。反応混合物を氷冷下1.5時間撹拌後、室温まで昇温し、1.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下10%クエン酸水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去することにより、3-[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸エチル(3.81g)を薄黄色油状物として得た。
製造例５
3-[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸エチル(1.73g)のジクロロメタン(35ml)溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(6.50g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)中に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、3-(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)プロパン酸エチル(1.41g)を薄黄色油状物として得た。
製造例６
rel-(1R,2R)-2-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸(1.30g)のメタノール(26ml)溶液に氷冷下、塩化チオニル(0.75ml)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣にメタノール、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣を減圧下乾燥して、rel-(1R,2R)-2-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(1.25g)を淡褐色油状物として得た。
製造例７
rel-(1R,2R)-2-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(1.93g)のピリジン(15ml)溶液に氷冷下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.46g)を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を分液後、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、rel-(1R,2R)-2-(4-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(3.30g)を淡黄色油状物として得た。
製造例８
3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(10.0g)のジオキサン(26ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(10.4g)を加え、90℃で20時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(14.9g)を無色油状物として得た。
製造例９
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルメタノール(5.29g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(10.6g)及びジオキサン(50ml)の混合物を80℃で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、5-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(7.64g)を淡黄色油状物として得た。
製造例１０
8-ホルミル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(11g)のエタノール(160ml)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(3.2g)を加え、氷冷下40分撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、8-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(10g)を無色油状物として得た。
製造例１１
4-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロポ-1-エン-1-イル]-3-ニトロ安息香酸メチル(11.4g)のメタノール(325ml)及びTHF(325ml)溶液に10%パラジウム-活性炭(4.50g)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に1M塩酸(190ml)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、生じた固体を濾取することにより、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(34.8g)を淡緑色固体として得た。
製造例１２
2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(500mg)、ヨードベンゼン(0.41ml)、ヨウ化銅(I) (44mg)、1,10-フェナントロリン(44mg)、40%フッ化カリウム-アルミナ(1.77g)及びトルエン(15ml)の混合物を加熱還流下1日間撹拌した。反応混合物にヨードベンゼン(0.41ml)及びヨウ化銅(I)(44mg)を加え、更に加熱還流下、2日間撹拌を行った。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、2-オキソ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(150mg)を淡黄色固体として得た。
製造例１３
2-オキソ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(530mg)のTHF(5ml)及びメタノール(1ml)溶液に対して、1M水酸化ナトリウム水溶液(5.7ml)を加え、室温で1週間撹拌を行った。減圧下溶媒を留去後、残渣に1M塩酸を加え、pH3〜4とし、生じた固体を濾取した。減圧下乾燥することにより2-オキソ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドキノリン-7-カルボン酸(385mg)を白色固体として得た。
製造例１４
2-オキソ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドキノリン-7-カルボン酸(385mg)、4-メチルモルホリン(0.19ml)のTHF(5ml)混合物に氷冷下、クロロギ酸イソブチル(0.21ml)を滴下した。その温度で30分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(82mg)及びメタノール(1ml)を加えた。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、7-(ヒドロキシメチル)-1-フェニル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(306mg)を白色固体として得た。
製造例１５
7-ジメトキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(500mg)、ブロモベンゼン(0.55ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(44mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(46mg)、リン酸三カリウム(2.04g)及びジメトキシエタン(10ml)の混合物を90℃で、12時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧留去し、7-(ジメトキシメチル)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(1.14g)を黒色油状物として得た。
製造例１６
7-(ジメトキシメチル)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(1.14g)のTHF(10ml)溶液に3M塩酸(20ml)を加え、室温で2時間撹拌した。3M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール(10ml)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(76mg)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、(8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メタノール(556mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例１７
3-アミノ-2-メチル安息香酸(25.0g)、グリセロール(49.9g)、ホウ酸(7.5g)及びニトロベンゼン(13.6g)の混合物に濃硫酸(32.0ml)を加え、160℃にて12時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、水(110ml)及び水酸化ナトリウム(59.5g)を加え、1日間静置した。この反応混合物をデカンテーションし、上澄み液のみを移した。得られた上澄み液に酢酸(37.9ml)を加えた。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた黒色固体にメタノール(250ml)及び濃硫酸(9.1ml)を加え、加熱還流下2日間撹拌を行った。反応混合物を室温まで放冷後、炭酸水素ナトリウム(35.9g)を少量ずつ加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を濾別し、濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、8-メチルキノリン-7-カルボン酸メチル(10.6g)を淡黄色固体として得た。
製造例１８
8-メチルキノリン-7-カルボン酸メチル(8.00g)及び塩化ニッケル(II) 六水和物(2.84g)のメタノール(80ml)溶液に、氷-メタノール浴にて冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(1.50g)を少量ずつ加え、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて溶媒を減圧下留去した。残渣に水、酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(8.27g)を淡黄色油状物として得た。
製造例１９
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(3.28g)、トリフェニルビスムチン(11.3g)、酢酸銅(II)(3.12g)及びジクロロエタン(30ml)の混合物を80℃で12時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(4.36g)を淡黄色油状物として得た。
製造例２０
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-オール(1.0g)、2-メチルプロパナール(1.2ml)及びジクロロエタン(10ml)の混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.3g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、1-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-オール(1.4g)を褐色油状物として得た。
製造例２１
6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(1.00g)のDMF(20ml)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0ml)とベンジルブロミド(1.00ml)を加え、反応混合物を60℃にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(80ml)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、4-ベンジル-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(1.49g)を橙色固体として得た。
製造例２２
4-ベンジル-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(1.46g)のエタノール(24ml)及び水(6ml)溶液に還元鉄(1.51g)と塩化アンモニウム(290mg)を加え、反応混合物を加熱還流下、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト濾過した。エタノールで洗浄し、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、4-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-アミン(1.19g)を薄茶色固体として得た。
製造例２３
水素化アルミニウムリチウム(410mg)のTHF(30ml)懸濁液に窒素雰囲気下、0℃で8-メチル-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(1.78g)のTHF(5.6ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。水(1.67ml)及び15%水酸化ナトリウム水溶液(0.40ml)を加え、室温で1時間撹拌を行った。不溶物を濾過にて除去後、濾液を減圧下濃縮し、(8-メチル-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタノール(1.52g)を無色油状物として得た。
製造例２４
(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタノール(2.0g)、二酸化マンガン(3.6g)及びクロロホルム(40ml)の混合物を60℃で12時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルバルデヒド(1.6g)を黄色油状物として得た。
製造例２５
(2E)-3-[4-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル]アクリル酸エチル(8.0g)、8-キノリノール(4.2g)及びDMF(150ml)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、1.2g)を加え、氷冷下2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、(2E)-3-{2-フルオロ-4-[(キノリン-8-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリル酸エチル(9.0g)を淡黄色固体として得た。
製造例２６
7-(ブロモメチル)キノリン 塩酸塩(0.45g)、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(0.55g)及びDMF(5ml)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、0.19g)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-(キノリン-7-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.32g)を無色固体として得た。
製造例２７
(6-{[(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル(659mg)のメタノール(10ml)及びTHF(5ml)溶液に10%パラジウム-活性炭(80mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で8時間撹拌した。触媒をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル(389mg)を薄桃色油状物として得た。
製造例２８
(2E)-3-(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}-2-フルオロフェニル)アクリル酸エチル(1.23g)のTHF(1.5ml)溶液に氷冷下4M塩化水素ジオキサン溶液(6.0ml)を加え、氷冷下12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣を減圧下乾燥して、(2E)-3-(4-{[(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}-2-フルオロフェニル)アクリル酸エチル(0.98g)を黄色油状物として得た。
製造例２９
rel-(1R,2R)-2-(4-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル](キノリン-8-イルメチル)アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(4.24g)の酢酸(65ml)溶液に氷冷下、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(1.54g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、rel-(1R,2R)-2-(4-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル](1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメチル)アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(3.41g)を淡黄色アモルファス固体として得た。
製造例３０
rel-8-[({4-[(1R,2R)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル]フェニル}アミノ)メチル]-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(800mg)のジクロロメタン溶液(10ml)に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物(0.31ml)を加え、氷冷下2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣を減圧下乾燥してrel-8-{[{4-[(1R,2R)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル]フェニル}(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(940mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例３１
3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルメチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(670mg)、1-ブロモ-2-メチルベンゼン(0.35ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(26.9mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(28.0mg)、リン酸三カリウム(1.25g)及びジメトキシエタン(6.7ml)の混合物を加熱還流下、2日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル){[1-(2-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(527mg)を黄色油状物として得た。
製造例３２
3-[2-フルオロ-4-([(2-ニトロフェニル)スルホニル]{[1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(1.17g)、エタノール(12ml)及びTHF(6ml)の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(67mg)を加え、氷冷下5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(1.15g)を無色油状物として得た。
製造例３３
(6-{[(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル][(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル(1.56g)のDMF(20ml)溶液に、氷冷下メルカプト酢酸(0.36ml)及び水酸化リチウム 一水和物(430mg)を加え、室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、(6-{[(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル(670mg)を薄黄色シロップ状物質として得た。
製造例３４
3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル){[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(291mg)のTHF(4.7ml)溶液に、1MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(1.18ml)を加え、室温で1日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル){[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(234mg)を無色油状物としてを得た。
製造例３５
3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(600mg)、2-フルオロフェノール(230mg)、トリブチルホスフィン(0.38ml)及びTHF(6ml)の混合物に氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(390mg)を加え、室温で3日間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-(2-フルオロ-4-{({1-[2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル}メチル)[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(610mg)を黄色油状物として得た。
製造例３６
3-{4-[{[1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(1.50g)のジオキサン(2ml)溶液に、4M塩化水素ジオキサン溶液(13ml)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH7とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、[7-({[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロフェニル](トリフルオロアセチル)アミノ}メチル)-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]酢酸(1.40g)を黄色油状物として得た。
製造例３７
[7-({[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロフェニル](トリフルオロアセチル)アミノ}メチル)-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]酢酸(429mg)、モルホリン(0.17ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(138mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml)のDMF(5ml)溶液に対し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(376mg)を加え、室温で3日間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧留去し、3-{2-フルオロ-4-[{[8-メチル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(356mg)を黄色油状物として得た。
製造例３８
3-{2-フルオロ-4-[{[1-(2-ヒドロキシエチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(1.20g)、トリエチルアミン(0.45ml)及び酢酸エチル(15ml)の混合物に，メタンスルホニルクロリド(0.24ml)を滴下し、室温で3時間撹拌した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル](トリフルオロアセチル)アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.13g)を無色油状物として得た。
製造例３９
3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル](トリフルオロアセチル)アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(574mg)及びヨウ化カリウム(162mg)のDMF(10ml)溶液にピペリジン(0.48ml)を加え、70℃で1日間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、3-{2-フルオロ-4-[{[8-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(515mg)を無色油状物として得た。
製造例４０
3-アミノ-4-クロロ安息香酸(25.35g)、3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(37.0g)及びホウ酸(9.20g)の混合物に撹拌しながら濃硫酸(30ml)を加えた。その後グリセリン(37ml)を加え、混合物をガラス棒でかき混ぜながら徐々に155℃付近まで昇温した。その後冷却管を取り付け、反応混合物を160℃にて3時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に氷冷下、水(200ml)を加え、水酸化ナトリウム(約50g)を少しずつ加え、そのまま30分間撹拌した。次いで氷冷下酢酸(50ml)及び水(100ml)を加え、生じた固体を濾取し、水(100ml程度)で洗浄した。得られたペースト状固体にメタノール(200ml)及びトルエン(200ml)を加え、減圧下濃縮した(同様の操作を2度繰り返した)。得られた残渣を減圧下乾燥することにより、茶褐色固体(42.78g)を得た。得られた茶褐色固体のメタノール(500ml)懸濁液に氷冷下、濃硫酸(30ml)をゆっくり加え、反応混合物を加熱還流下19時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(700ml)及びクロロホルム(200ml)を少しずつ加えた。さらに炭酸水素ナトリウム(20g)を少しずつ加え、氷冷下10分間撹拌した。混合物をセライト濾過し、不溶物を除去後、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、8-クロロキノリン-5-カルボン酸メチル(22.97g)を薄黄色固体として得た。
製造例４１
(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(25.00g)、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸エチル(6.24g)、ジイソプロピルエチルアミン(43ml)、ヨウ化カリウム(10.00g)及びDMF(60ml)の混合物を120℃で21時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸エチル(9.67g)を淡黄色油状物として得た。
製造例４２
[1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メタノール(1.53g)、トリエチルアミン(4.5ml)及びDMSO(15ml)の混合物に室温にて三酸化硫黄-ピリジン錯体(2.57g)のDMSO(15ml)溶液を滴下し、10分間撹拌した。反応混合物に水(120ml)を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルバルデヒド(1.44g)を黄色油状物として得た。
製造例４３
8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸メチル(1.05g)のDMF(20ml)溶液に(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(2.60g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.5ml)及びヨウ化カリウム(850mg)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(7.80g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14ml)及びヨウ化カリウム(850mg)を加え、再度反応混合物を130℃で23時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(3.90g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7ml)及びヨウ化カリウム(850mg)を加え、再度反応混合物を150℃にて5時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に水(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、黄色固体(1.75g)を得た。得られた黄色固体のTHF(30ml)溶液に、氷冷下水素化アルミニウムリチウム(200mg)を加え、室温まで昇温後、1.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水(1.0ml)を滴下にてゆっくり加え、5分間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加えた後、セライト濾過し、THFにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、[8-メチル-1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メタノール(1.48g)を薄黄色シロップ状物質として得た。
製造例４４
7-(ジメトキシメチル)-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(207mg)のTHF(3ml)溶液に3M塩酸(5ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に3M水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(10ml)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(16mg)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に水（20ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより(8-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メタノール(144mg)を黄色油状物として得た。
製造例４５
7-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(3.0g)のピリジン(30ml)溶液に氷冷下にてベンゾイルクロリド(2.5ml)を加え、室温で12時間撹拌した。水を加え10分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、7-[(ベンゾイルオキシ)メチル]-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(3.95g)を淡黄色油状物として得た。
製造例４６
安息香酸 (8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル(880mg)、 1-ブロモ-2-メチルベンゼン(0.57ml)、酢酸パラジウム(II)(35mg)、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.94ml)及びナトリウム tert-ブトキシド(460mg)にトルエン(13.2ml)を加えた。この混合物をマイクロ波(microwave)反応装置(Biotage社)を用いて、封管中150℃にて18時間反応させた。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾別し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、安息香酸 [8-メチル-1-(2-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル(658mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例４７
安息香酸 [8-メチル-1-(2-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル(640mg)のメタノール(6.4ml)及びTHF(6.4ml)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.5ml)を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、[8-メチル-1-(2-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メタノール(364mg)を白色固体として得た。
製造例４８
1-(4-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(700mg)のDMF(7ml)溶液に炭酸カリウム(718mg)及び4-メチルベンゼンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-メチルブチル(1.16g)を加え、反応混合物を70℃で24時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェニル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸メチル(935mg)を無色油状物として得た。
製造例４９
3-{2-フルオロ-4-[{[4-(2-フェノキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-8-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(472mg)のクロロホルム(15ml)溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸(650mg)を加え、室温まで昇温後、1.5時間撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(40ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、3-{4-[{[1,1-ジオキシド-4-(2-フェノキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-8-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(364mg)を薄黄色アモルファス固体として得た。
製造例１〜４９の方法と同様にして、後記表に示す製造例５０〜１９７の化合物を製造した。製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを表４〜３１に示す。
実施例１
3-(2-フルオロ-4-{[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸エチル(186mg)、メタノール(3ml)及びTHF(3ml)の混合物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.21ml)を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に10％クエン酸水溶液を加えて、pH5〜6とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた無色油状物(119mg)のメタノール(3ml)及びTHF(3ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.26ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に2-プロパノール-ジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、3-(2-フルオロ-4-{[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸ナトリウム(95mg)を淡黄色結晶として得た。
実施例２
3-{2-フルオロ-4-[{[1-(4-ヒドロキシブチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ}プロパン酸エチル(430mg)のメタノール(3ml)及びTHF(10ml)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、室温で12時間撹拌した。1M塩酸(5ml)を滴下にて加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、得られた黄色油状物質(411mg)のTHF(10ml)溶液に、4M塩化水素ジオキサン溶液(1ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にTHF-ジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、3-[2-フルオロ-4-({[1-(4-ヒドロキシブチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸 二塩酸塩(404mg)を白色固体として得た。
実施例３
3-[2-フルオロ-4-([(2-ニトロフェニル)スルホニル]{[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(707mg)、メルカプト酢酸(0.152ml)及びDMF(10ml)の混合物に氷冷下水酸化リチウム 一水和物(184mg)を加え、室温まで昇温後、2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた油状物(349mg)、メタノール(3ml)及びTHF(3ml)の混合物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.27ml)を加え、室温で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に10％クエン酸水溶液を加えて、pH5〜6とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した後、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.74ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え結晶化させ、生じた結晶を加熱溶解後、室温まで放冷し再結晶した。濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸ナトリウム(122mg)を無色結晶として得た。
実施例４
3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル](トリフルオロアセチル)アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.00g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.12ml)及びDMF(10ml)の混合物に臭化ベンジル(0.53ml)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた黄色油状物(1.09g)のメタノール(5ml)及びTHF(10ml)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、室温で12時間撹拌した。1M塩酸(5mL)を滴下にて加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、得られた黄色油状物(1.07g)のTHF(10ml)溶液に、4M塩化水素ジオキサン溶液(1ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にTHFを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、3-(4-{[(1-ベンジル-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル]アミノ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸 二塩酸塩(823mg)を白色固体として得た。
実施例５
3-{2-フルオロ-4-[{[1-(2-ヒドロキシエチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(1.00g)、2-クロロフェノール(504mg)、トリブチルホスフィン(0.73ml)及びTHF(10ml)の混合物に室温にて1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(741mg)を加え、室温で2日間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた淡黄色油状物(741mg)、メタノール(5ml)及びTHF(5ml)の混合物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に1M塩酸(5.0ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をTHFに溶解し、4M塩化水素ジオキサン溶液(1ml)、次いでジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取した。減圧下加熱乾燥することにより、3-{4-[({1-[2-(2-クロロフェノキシ)エチル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル}メチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸 二塩酸塩(587mg)を淡黄色固体として得た。
実施例６
3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル](トリフルオロアセチル)アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(500mg)、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.15ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(49mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(51mg)及びリン酸三カリウム(910mg)の混合物にトルエン(8ml)を加えた。この混合物をマイクロ波(microwave)反応装置(Biotage社)を用いて、封管中170℃にて60分間反応させた。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾別し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた薄黄色シロップ状物質(241mg)のTHF(3ml)-エタノール(3ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(3.0ml)及び水(10ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をTHFに溶解し、4M塩化水素ジオキサン溶液(2ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて固化させ濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、3-[2-フルオロ-4-({[1-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩(172mg)を薄黄色固体として得た。
実施例７
{6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメチル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸イソプロピル(200mg)のピリジン(2ml)溶液に無水酢酸(0.06ml)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去することにより、薄黄色シロップ状物質(229mg)を得た。得られた薄黄色シロップ状物質(229mg)をTHF(2ml)-エタノール(2ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(3.0ml)及び水(20ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、得られた薄黄色シロップ状物質(145mg)のTHF(5ml)-メタノール(5ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.39ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を2-プロパノール-ジエチルエーテルにて結晶化させ、濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、(6-{[(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸ナトリウム(104mg)を微黄色結晶として得た。
実施例８
3-{2-フルオロ-4-[{[8-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルのTHF(5ml)-エタノール(5ml)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(70mg)を加え、反応混合物を室温まで昇温し、2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、1M塩酸(10ml)を加え、5分間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去することにより、黄褐色シロップ状物質(501mg)を得た。得られた黄褐色シロップ状物質(501mg)のTHF(5ml)-エタノール(5ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(3.0ml)及び水(20ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をTHF(15ml)に溶解し、4M塩化水素ジオキサン溶液(2ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル(20ml)を加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸 二塩酸塩(437mg)を得た。
実施例９
3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル](トリフルオロアセチル)アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.00g)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.99g)、リン酸三カリウム(4.55g)及びヨウ化カリウム(711mg)にDMF(15ml)を加えた。この混合物をマイクロ波(microwave)反応装置(Biotage社)を用いて、封管中175℃にて60分間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた黄色油状物(220mg)のメタノール(5ml)及びTHF(10ml)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、室温で12時間撹拌した。1M塩酸(5ml)を滴下にて加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、得られた黄色油状物(170mg)のTHF(10ml)溶液に、4M塩化水素ジオキサン溶液(1ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にTHF-ジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、3-[2-フルオロ-4-({[8-メチル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸 三塩酸塩(183mg)を白色固体として得た。
実施例１０
rel-(1R,2R)-2-{4-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメチル)(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸メチル(333mg)、フェニルアセトアルデヒド(0.30ml)、酢酸(2滴)及びジクロロメタン(3ml)の混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(490mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物にフェニルアセトアルデヒド(0.30ml)を加え、更に室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、メタノール(1.0ml)及び水素化ホウ素ナトリウム(87mg)を加え氷冷下3時間撹拌し、過剰量のフェニルアセトアルデヒドを消失させた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた無色油状物(506mg)、メタノール(5ml)及びTHF(5ml)の混合物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.7ml)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に10％クエン酸水溶液を加えて、pH5〜6とした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた油状物を分取HPLC （関東化学社、Mightysil RP-18 GP (20 x 250 mm、 5μm)）により精製し、油状物を得た。得られた油状物をアセトニトリルに溶解し、水を加え生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥してrel-(1R,2R)-2-[4-({[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メチル}アミノ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸(35mg)を淡黄色固体として得た。
実施例１１
4-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-アミン(370mg)と3-(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)プロパン酸エチル(356mg)のジクロロメタン(8ml)溶液にチタニウム(IV)イソプロポキシド(0.91ml)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下エタノール(8ml)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(90mg)を加え、そのまま1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に1M塩酸(10ml)を滴下して加え、室温にて1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて液性をpH9〜10に調整し、析出物をセライト濾過により除去した。濾液をクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、黄色シロップ状物質(371mg)を得た。得られた黄色シロップ状物質(371mg)のTHF(6ml)-エタノール(6ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(4.0ml)及び水(20ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた薄黄色アモルファス固体(344mg)をTHF(5ml)-エタノール(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.80ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を水-2-プロパノール-ジエチルエーテルで固体化することにより、3-(4-{[(4-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)アミノ]メチル}-2-フルオロフェニル)プロパン酸ナトリウム(316mg)を薄黄色固体として得た。
実施例１２
{6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメチル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸イソプロピル(200mg)のピリジン(2ml)溶液にシクロプロパンカルボン酸クロリド(0.06ml)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下留去することにより、薄黄色シロップ状物質(241mg)を得た。得られた薄黄色シロップ状物質(241mg)をTHF(2ml)-エタノール(2ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(3.0ml)及び水(20ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた薄黄色アモルファス固体(171mg)をTHF(5ml)-メタノール(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.42ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を2-プロパノール-ジエチルエーテルにて結晶化させ、濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、[6-({[1-(シクロプロピルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム(158mg)を薄黄色結晶として得た。
実施例１３
{6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメチル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸イソプロピル(200mg)のピリジン(2ml)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(0.09ml)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下留去することにより、薄黄色シロップ状物質(243mg)を得た。得られた薄黄色シロップ状物質(243mg)をTHF(2ml)-エタノール(2ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(3.0ml)及び水(20ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた薄黄色アモルファス固体(193mg)をTHF(5ml)-メタノール(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.41ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を2-プロパノール-ジエチルエーテルにて固化させ、濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、[6-({[1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム(165mg)を微黄色固体として得た。
実施例１４
3-[2-フルオロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(250mg)、フェニルアセトアルデヒド(840mg)、酢酸(2滴)及びジクロロエタン(5ml)の混合物に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(440mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた油状物(310mg)のメタノール(3ml)溶液に室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液を加えて、pH5〜6とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、無色油状物(96mg)を得た。得られた無色油状物のエタノール溶液(2ml)に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.22ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、3-(2-フルオロ-4-{[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸ナトリウム(66mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
実施例１５
3-{4-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパン酸エチル(14mg)をジクロロエタン-酢酸混合溶液(1ml,9:1(v/v))に溶解し、N-(4-ホルミルフェニル)アセトアミド(13mg)に加え室温で30分間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25mg)を加え室温で3日間撹拌した。その後溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え抽出操作を行った。有機層を濃縮し、残渣をエタノール(1ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.16ml)を加え60℃で18時間撹拌した。放冷した後に、1M塩酸(0.16ml)を加え室温で10分間撹拌し、その後濃縮した。残渣を分取HPLC(ウォーターズ（Waters)社、SunFire Prep C18 OBD (19 x 100 mm, 5μm)）で精製し、3-[4-({[1-(4-アセトアミドベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]オキシ}メチル)フェニル]プロパン酸(2.8mg)を得た。
実施例１６
2-クロロ安息香酸(13mg)をジクロロエタン(0.5ml)に溶解し、オキザリルクロリド(9μl)およびDMF-ジクロロエタン混合溶液(5μl,1:1(v/v))を加え室温で30分間撹拌した。その後3-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イルメトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル(14mg)をジクロロエタン(0.3ml)に溶解したものとトリエチルアミン(0.025ml)を加え40℃で18時間撹拌した。室温まで放冷した後、その溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え抽出操作を行った。有機層を濃縮し、残渣をエタノール(1ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2ml)を加え、室温で3時間その後45℃で18時間撹拌した。放冷した後に、1M塩酸(0.2ml)を加え、室温で10分間撹拌し、その後濃縮した。残渣を分取HPLC(ウォーターズ（Waters)社、SunFire Prep C18 OBD (19 x 100 mm、 5μm)）で精製し、3-(4-{[1-(2-クロロベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸(8.8mg)を得た。
実施例１７
3-{4-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパン酸エチル(14mg)をDMF(0.5ml)に溶解し、1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(23mg)に加え、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.042ml)を加えて60℃で18時間撹拌した。放冷した後、その溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え抽出操作を行った。有機層を濃縮し、残渣をエタノール(1ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2ml)を加え、50℃で18時間撹拌した。放冷した後に、1M塩酸(0.2ml)を加え、室温で10分間撹拌し、その後濃縮した。残渣を分取HPLC(ウォーターズ（Waters)社、SunFire Prep C18 OBD (19 x 100 mm、 5μm)）で精製し、3-[4-({[1-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]オキシ}メチル)フェニル]プロパン酸(10.9mg)を得た。
実施例１８
3-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イルメトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル(14mg)をピリジン(0.5ml)に溶解し、3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(15mg)に加え室温で4日間撹拌した。その後、その溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え抽出操作を行った。有機層を濃縮し、残渣をエタノール(1ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2ml)を加え、50℃で18時間撹拌した。放冷した後に、1M塩酸(0.2ml)を加え室温で10分間撹拌し、その後濃縮した。残渣を分取HPLC(ウォーターズ（Waters)社、 SunFire Prep C18 OBD (19 x 100 mm、 5μm)）で精製し、3-[2-フルオロ-4-({1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}メトキシフェニル)プロパン酸(8.4mg)を得た。
実施例１９
1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-オール(0.44g)、3-[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸エチル(0.30g)、トリブチルホスフィン(0.43ml)及びTHF(3.0ml)の混合物に氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.43g)を加え、室温で2日間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]オキシ}メチル)フェニル]プロパン酸エチル(0.16g)を無色油状物として得た。
実施例２０
5-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.930g)、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(1.12g)、トリブチルホスフィン(1.31ml)及びTHF(9.0ml)の混合物に氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.43g)を加え、室温で12時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、5-{[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.08g)を無色油状物として得た。
実施例２１
7-ホルミル-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(480mg)及び3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(368mg)のジクロロエタン(5ml)溶液に、酢酸(0.14ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(480mg)を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、7-({[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(740mg)を無色油状物として得た。
実施例２２
(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル(1.468g)及び8-ホルミル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.85g)のジクロロメタン(25ml)溶液にチタニウム(IV)イソプロポキシド(2.50ml)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に氷冷下、エタノール(25ml)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(270mg)を加え、そのまま1時間撹拌した。氷冷下反応混合物に10%クエン酸水溶液(20ml)を加え、室温まで昇温後15分間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて液性をpH9〜10に調整し、析出物をセライト濾過にて除去した。濾液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、[6-({[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸イソプロピル(2.17g)を無色アモルファス固体として得た。
実施例２３
3-(2-フルオロ-4-{[(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル(0.45g)、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.91g)及びジクロロエタン(4.5ml)の混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.20g)及び酢酸(0.19ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-(2-フルオロ-4-{[メチル(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル(0.38g)を無色油状物として得た。
実施例２４
(2E)-3-{4-[(キノリン-8-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリル酸メチル(1.16g)、塩化ニッケル(II)六水和物(0.26g)及びメタノール(20ml)の混合物に氷-メタノール浴にて冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(0.41g)を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-{4-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパン酸メチル(0.82g)を無色油状物として得た。
実施例２５
3-[2-フルオロ-4-(キノリン-7-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(320mg)、塩化ニッケル(II) 六水和物(65mg)及びメタノール(5ml)の混合物に氷-メタノール浴にて冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(210mg)を加え、氷冷下2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(170mg)を無色油状物として得た。
実施例２６
(2E)-3-(2-フルオロ-4-{[(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}フェニル)アクリル酸エチル(980mg)、塩化ニッケル(II) 六水和物(180mg)、メタノール(10ml)及びTHF(10ml)の混合物に氷-メタノール浴にて冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(110mg)を加え、氷-メタノール浴にて冷却下5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-(2-フルオロ-4-{[(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル(900mg)を無色油状物として得た。
実施例２７
8-{[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3.2g)のTHF(15ml)溶液に氷冷下、4M塩化水素ジオキサン溶液(15ml)を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1.8g)を無色油状物として得た。
実施例２８
3-{4-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパン酸メチル(0.82g)、ベンズアルデヒド(0.38ml)、酢酸(0.43ml)及びジクロロエタン(10ml)の混合物に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.6g)を加え、室温で9時間撹拌した。反応混合物にベンズアルデヒド(0.38ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.80g)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-(4-{[(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)プロパン酸メチル(0.82g)を無色アモルファス固体として得た。
実施例２９
3-(4-{(tert-ブトキシカルボニル)[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル]アミノ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(648mg)に室温で4M塩化水素ジオキサン溶液(15ml)を加え、30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、3-(2-フルオロ-4-{[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(496mg)を褐色油状物として得た。
実施例３０
3-{2-フルオロ-4-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパン酸エチル(400mg)、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(680mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.58ml)及びDMF(4ml)の混合物を80℃にて12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-({[1-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]オキシ}メチル)フェニル]プロパン酸エチル(240mg)を無色油状物として得た。
実施例３１
3-[2-フルオロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(200mg)のピリジン(2ml)溶液に室温にてベンゾイルクロリド(0.13ml)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-{4-[(1-ベンゾイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル(220mg)を淡黄色油状物として得た。
実施例３２
3-[2-フルオロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(200mg)のピリジン(2ml)溶液に室温にてベンゼンスルホニルクロリド(0.14ml)を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-(2-フルオロ-4-{[1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸エチル(230mg)を無色油状物として得た。
実施例３３
3-(2-フルオロ-4-{[(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル(450mg)のピリジン(5ml)溶液に室温で無水酢酸(0.254ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-(4-{[アセチル(1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]メチル}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(430mg)を無色油状物として得た。
実施例３４
3-[2-フルオロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(280mg)、トリフェニルビスムチン(520mg)、酢酸銅(II)(140mg)及びジクロロエタン(3ml)の混合物を100℃で12時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-{2-フルオロ-4-[(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル(120mg)を淡黄色油状物として得た。
実施例３５
3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-メトキシ-2-フェニルビニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(200mg)、10%パラジウム-活性炭(44mg)、エタノール(1.5ml)及びTHF(1.5ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-メトキシ-2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(130mg)を淡黄色油状物として得た。
実施例３６
メチル[4-({[1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)ベンジル]マロン酸ジエチル(955mg)のTHF(10ml)及びエタノール(10ml)の溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(9.0ml)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(9.0ml)及び水(30ml)を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF(10ml)及びエタノール(10ml)に溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)を加え、70℃で8時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に1M塩酸(25ml)及び水(30ml)を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジオキサン(20ml)に溶解し、120℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸(10ml)を加え、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を130℃で17時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、褐色固体(454mg)を得た。得られた褐色固体をTHF(10ml)及びエタノール(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.02ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル(15ml)を加え、1時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下60℃で乾燥することにより、2-メチル-3-[4-({[1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸ナトリウム(400mg)を薄褐色固体として得た。
実施例３７
7-(ジメトキメチル)-1-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(665mg)のTHF(10ml)溶液に3M塩酸(5ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に3M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(10ml)に溶解し、3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(465mg)、酢酸(0.18ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(606mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、3-[2-フルオロ-4-({[8-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(735mg)を黄色固体として得た。
実施例３８
[8-メチル-1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メタノール(1.48g)及び3-(2-フルオロ-4-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(2.17g)のTHF(20ml)溶液に、トリブチルホスフィン(3.10ml)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.13g)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。析出物を濾別し、THFにて洗浄後、濾液にシリカゲル(10g)を加え、減圧下濃縮した。得られた担持物を塩基性シリカゲル(富士シリシア社製)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、黄色シロップ状物質(4.79g)を得た。得られた黄色シロップ状物質のDMF(35ml)溶液に氷冷下、メルカプト酢酸(1.05ml)及び水酸化リチウム 一水和物(1.25g)を加え、室温まで昇温後、2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)及び水(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア社製)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、薄黄色シロップ状物質(2.24g)を得た。得られた薄黄色シロップ状物質をさらにODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)にて精製することにより、3-[2-フルオロ-4-({[8-メチル-1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(1.32g)を無色固体として得た。
実施例３９
[1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メタノール(400mg)及び3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(450mg)のTHF(20ml)溶液に、トリブチルホスフィン(0.45ml)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(460mg)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。析出物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、白色固体(393mg)を得た。得られた白色固体、エタノール(5ml)及びTHF(5ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、室温で20時間撹拌した。反応溶液に1M塩酸(3.0ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(5ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.823ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取した。減圧下加熱乾燥することにより、3-(2-フルオロ-4-{[1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸ナトリウム(328mg)を白色固体として得た。
実施例４０
3-[2-フルオロ-4-([(2-ニトロフェニル)スルホニル]{[1-(3-フェニルプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(591mg)、メルカプト酢酸(0.13ml)及びDMF(6ml)の混合物に氷冷下水酸化リチウム 一水和物(150mg)を加え、室温まで昇温後、2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、3-[2-フルオロ-4-({[1-(3-フェニルプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(401mg)を淡黄色油状物として得た。
実施例１〜４０の方法と同様にして、後記表に示す実施例４１〜４７８の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造及び製造法を表３２〜１０９に、物理化学的データを表１１０〜１３３に示す。
また、表１３４〜１３６に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
また、後記表中以下の略号を用いる。
PEx：製造例、Ex:実施例、No：化合物番号、EI:EI-MSにおけるm/z値（特に断らない限り(M)+。）、CI：CI-MSにおけるm/z値(特に断らない限り（M+H)+。）、ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M+H)+。）、ESI-：ESI-MS（陰イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M-H)-。）、FAB+：FAB-MS（陽イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M+H)+。）、FAB-：FAB-MS（陰イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M-H)-。）、NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3：CD3OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、PSyn：製造法（数字は、その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造例化合物を製造したことを示す。数字の前にEがある場合はその番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造例化合物を製造したことを示す。）Syn：製造法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて実施例化合物を製造したことを示す。数字の前にPがある場合はその番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様にして、対応する原料を用いて実施例化合物を製造したことを示す。）、Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、Boc:tert-ブトキシカルボニル、Ns:2-ニトロベンゼンスルホニル。また、構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であることを意味する。）また、
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 はE又はZの二重結合を意味する。
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本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用である。
以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 2008066097
     （式中の記号は、以下の意味を表す。
    R1：-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-RA、-C(O)RB、-CO2RB又は-S(O)pRB。
    ただし、R1における低級アルキレン、アリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

    RA：シクロアルキル、アリール、へテロ環基、-S(O)pR0、-S(O)p-アリール、-S(O)p-ヘテロ環基、-C(O)R0、-C(O)-アリール、-C(O)-へテロ環基、-CO2R0、-OR0、-O-アリール、-O-へテロ環基、-N(R0)2、-N(R0)-アリール、-N(R0)-へテロ環基、-C(OR0)(アリール)2、-C(O)N(R0)-シクロアルキル又は-C(O)N(R0)-アリール。
    ただし、RAにおけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

    RB：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-O-アリール又は低級アルキレン-S(O)2NH2。
    ただし、RBにおけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

    R0：-H又は低級アルキル。
    n及びp:同一又は互いに異なって、０、１又は２。

    J:-C(R6)(R7)-、-O-又は-S-。

    R2、R3、R6及びR7：同一又は互いに異なって、-H、ハロゲン、低級アルキル、-OR0、又は、アリール。
    ただし、R2及びR3、R3及びR6、並びに、R6及びR7はそれぞれ一体となって、低級アルキレンを形成していてもよい。

    R4：-H又は低級アルキル。

    X:単結合、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-。
    Y：-CH2-又は-C(O)-。
    Z：C(-*)、C(R8)、N又はN(O)。ただし、Zにおける*は、Lへの結合を意味する。
    X1及びX2：同一又は互いに異なって、C(R9)、N又はN(O)。
    X3及びX4：同一又は互いに異なって、C(R10)、N又はN(O)。

    R5：低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキル。

    R8、R9及びR10：同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキル。

    ただし、R6及びR10は一体となって、低級アルキレン、-O-低級アルキレン又は低級アルキレン-O-を形成していてもよい。

    L：-O-低級アルキレン、低級アルキレン-O-、-N(R11)-低級アルキレン、低級アルキレン-N(R11)-、-O-低級アルキレン-O-、-N(R11)-低級アルキレン-N(R11)-、-O-低級アルキレン-N(R11)-又は-N(R11)-低級アルキレン-O-。
    R11:-H、低級アルキル又は-C(O)R0。）
  2. Jが-C(R6)(R7)-である請求の範囲１記載の化合物。
  3. X及びYが-CH2-である請求の範囲２記載の化合物。
  4. Lが*-CH2-NH-又は*-CH2-O-（ただし、*はR1が結合している含窒素二環式環基への結合を意味する）である請求の範囲３記載の化合物。
  5. ZがCH、C(低級アルキル)、C(-*)（ただし、*はLへの結合を意味する）又はNである請求の範囲４記載の化合物。
  6. ｎが0;又はｎが１であり、R5がハロゲン若しくは低級アルキルである請求の範囲５記載の化合物。
  7. X1及びX2が同一又は互いに異なってCH又はNであり、X3及びX4が同一又は互いに異なってCH又はC(ハロゲン)である請求の範囲６記載の化合物。
  8. R2、R3、R6及びR7がHである請求の範囲７記載の化合物。
  9. R4が-Hである請求の範囲８記載の化合物。
  10. R1が、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環基又は低級アルキレン-O-アリール（ただし、R1におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい）である請求の範囲９記載の化合物。
  11. 3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
    3-[2-フルオロ-4-({[1-(2-フェノキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
    3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸、
    3-[2-フルオロ-4-({[8-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
    3-(2-フルオロ-4-{[(8-メチル-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸、
    3-(2-フルオロ-4-{[(8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸、
    3-{2-フルオロ-4-[({1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
    3-{2-フルオロ-4-[({1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
    3-{4-[({1-[2-(3-クロロフェノキシ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル}メチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸、
    3-[2-フルオロ-4-({[1-(3-フルオロフェニル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、
    3-[2-フルオロ-4-({[8-メチル-1-(3-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸、及び、
    3-[4-({[1-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]メチル}アミノ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
    からなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  13. GPR40アゴニストである請求の範囲１２記載の医薬組成物。
  14. インスリン分泌促進剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
  15. 糖尿病予防及び／又は治療薬である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
  16. GPR40アゴニスト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び／または治療薬の製造のための、請求の範囲1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  17. 請求の範囲１記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿病の予防及び／又は治療方法。
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