TW200838526A - Carboxylic acid derivatives - Google Patents

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TW200838526A
TW200838526A TW096145156A TW96145156A TW200838526A TW 200838526 A TW200838526 A TW 200838526A TW 096145156 A TW096145156 A TW 096145156A TW 96145156 A TW96145156 A TW 96145156A TW 200838526 A TW200838526 A TW 200838526A
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phenyl
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Kenji Negoro
Kei Ohnuki
Toshio Kurosaki
Fumiyoshi Iwasaki
Yasuhiro Yonetoku
Kazuyuki Tsuchiya
Norio Asai
Shigeru Yoshida
Takatoshi Soga
Daisuke Suzuki
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Astellas Pharma Inc
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Description

200838526 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明乃醫藥用途，特別是做爲胰島素分泌促進劑、 糖尿病之預防•治療劑有用之新穎之羧酸衍生物或其製藥 學上容許之鹽類有關。 【先前技術】
糖尿病乃慢性高血糖爲主要症狀之疾病，由胰島素作 用之絕對性或相對性不足而致病。臨床上從其特徵大別爲 胰島素依賴性糖尿病（IDDM )及非胰島素依賴性糖尿病 (NIDDM )二類。非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM )中， 從胰臟/3細胞分泌胰島素之降低乃主要致病原因之一，特 別在初期之胰島素分泌障礙可看到飯後高血糖。 最近，依據大規模之臨床試驗結果，確知飯後高血糖 之控制對於糖尿病倂發症之發病及其發展之抑制上甚爲重 φ 要。另外，據報告僅在飯後高血糖時期發生動脈硬化，由 飯後輕度高血糖之持續所致心血管疾病等提高死亡率。顯 示飯後高血糖雖然輕微也會成爲心血管死亡之獨立之危險 因素。由上述發現對於飯後高血糖之藥物治療之必要性已 獲重要。 現在，胰島素分泌促進劑雖然以磺醯基尿素劑（SU ) 爲主流，但已知容易引起低血糖，長期使用時由於胰藏之 疲弊會造成二次無效等。另外，SU劑對於食間之血糖控 制雖然有效，然而對於抑制飯後之過血糖有其困難。 - 5- 200838526 GPR40乃做爲脂肪酸之受體確認之胰臟/3細胞中大量 顯現之G蛋白質共軛型受體，據報告和脂肪酸之胰島素分 泌作用有相關（參照非專利文獻Ο 。 因此，GPR40受體激動劑依據胰島素分泌促進作用， 可期待其調控飯後高血糖，所以可做爲胰島素依賴性糖尿 病（IDDM )，非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM )及其境
界型（耐糖能•空腹時血糖値異常）輕度糖尿病之預防· 治療劑有益用途。 專利文獻1中報告包含廣範化合物之式（A )所示化 合物具有GPR40受體調節作用，可提供胰島素分泌促進 藥或糖尿病之預防•治療藥有益用途。然而，相當於本發 明之含氮二環狀環之P環限定於芳環。 [化1]
(A)
(式中，P環係可具有取代基之芳環，Q環示下式基 以外，示可具有取代基之芳環， [化2] -γ-〇 X及γ示隔離物’下式示能釋放陽離子之基）。 ~ 6 - 200838526 [化3] -ο 專利文獻2中，式（Β )所示化合物具有GPR40受體 調節作用，據報告做爲胰島素分泌促進藥或糖尿病之預防 •治療藥有用。然而，相當於本發明之含氮二環狀環之S1 環限定於苯環。
(式中之符號參照該專利文獻）。 專利文獻3中報告式（C )所示化合物具有GPR40受 ^ 體調節作用，可供胰島素分泌促進藥或糖尿病之預防•治 療藥有益用途。然而，相當於本發明之含氮二環狀環之S1 環限定在苯環或吡啶環。 [化5]
R:XhE-®^0 200838526 (式中，s1示苯環或吡啶環。其他符號參照該專利公 報）。 專利文獻4中報告式（D )所示化合物具有GPR40受 體調節作用，可做爲胰島素分泌促進藥或糖尿病之預防· 治療藥有益用途。然而，相當於本發明之含氮二環狀環部 份僅限定在苯環。
(式中符號參照該專利公報）。 專利文獻5中報告式（E )所示廣範化合物具有
GPR40受體調節作用，可供胰島素分泌促進藥或糖尿病之 預防•治療藥有益用途。然而，相當於本發明之含氮二環 狀環之A環並無本發明之含氮二環狀環之具體公告。 [化7]
Xd—COR1 (E) (式中符號參照該專利公報）。 專利文獻6中報告式（F )所示廣範之化合物具有 GPR40受體調節作用，可供胰島素分泌促進藥或糖尿病之 預防•治療藥有益用途。然而，相當於本發明之含氮二環 -8 - 200838526 狀環之B環並無本發明之含氮二環狀環之具體公告。 [化8]
(F)
(式中符號參照該專利公報）。 專利文獻7中報告式（G )所示廣範之化合物具有 GPR40受體調節作用，可供糖尿病、肥胖之預防•治療藥 有益用途。然而，相當於本發明之含氮二環狀環之Y限定 在芳基或雜芳基。 [化9]
(式中之X1示-NH- ’ X2示-c ( R5 ) 2-，Y示芳基或 雜方基。其他符號參照該專利公報）。 專利文獻8中報告式（Η )所示廣範之化合物具有 GPR40受體調節作用，可供糖尿病、高血壓等之預防•治 療藥有益用途。然而，相當於本發明之含氮二環狀環部份 之Ρ限定在芳環、雜芳環、（c3-C8)雜伸環烷基或（c3_ C8)伸環烷基。 200838526 m〇i Q - LLP - ιΛμ-Χ - LlA (Η) (式中之Α示=C02H等；L3示結合鍵’ （G-Cs)伸 烷基或（C2-C5)雜伸烷基；X示CR3R4、N ( R5) 、Ο或
S(〇) η，Μ示芳環、雜芳環、（c5-c8)伸環院基、芳基 (Cl-C4 )伸烷基或雜芳基（Ci-C4 )伸烷基；l2示結合鍵 ，（Ci-G )伸烷基、（C2-C6 )伸烷基、氧化伸甲基、0 等；P示芳環、雜芳環、（C3-C8 )雜伸環院基或（C3-c8 )伸環烷基。其他符號參照該專利公報）° 專利文獻9中報告式（J)所示化合物具有PPAR受體 激動劑作用，可供糖尿病等之預防•治療藥有益用途。然 而，並無本發明化合物之具體公告。
(J) (式中符號參照該專利公報）。 專利文獻10中報告式（K)所示化合物具有PPAR受 體激動劑作用，可供糖尿病等之預防•治療藥有益用途。 然而’化合物（J)具有1，3-二羰基構造。 -10- 200838526 [化 12]
(K) (式中符號參照該專利公報）。 專利文獻1 1中報告式（L )所示化合物具有PPAR受 體激動劑作用，可供糖尿病等之預防•治療藥有益用途。 φ 然而，相當於本發明之含氮二環狀環之Z，並無本發明之 含氮二瓌狀環之具體公告。 [化 13]
(L)
(式中之Q示C(O) OR6或R6A; A1示結合鍵、cH2 、〇或S ; A2及A3獨自示CH2、Ο或S ; Y示結合鍵、Ci-C6嫁基或C”C6環烷基；Z示芳基，5〜10節環雜芳基、雙 # g、雙雜芳基。其他符號參照該專利公報）。 非專利文獻1: Nature，（英國）2003年422卷，173- 176頁 專利文獻1 :國際專利第2004/04 U66號公報 專利文獻2 :國際專利第20〇5/063 729號公報 專利文獻3 :國際專利第2005/063725號公報 -11 - 200838526
專利文獻4 :國際專利第2005/0953 3 8號公報 專利文獻5 :國際專利第2004/1 06276號公報 專利文獻6 :國際專利第2005/0877 1 0號公報 專利文獻7 ··國際專利第2005/05 1 890號公報 專利文獻8 :國際專利第2005/08666 1號公報 專利文獻9 :國際專利第2005/0401 02號公報 專利文獻10 :國際專利第2004/04833 8號公報 專利文獻11 :國際專利第2005/1 9 1 5 1號公報 【發明內容】 [發明擬解決之課題] 本發明之目的在提供做爲胰島素分泌促進劑、糖尿病 之預防•治療劑有用之具有GPR40受體激動劑作用之新 穎化合物。 φ [解決課題之方法] 本發明人就具有GPR40受體激動劑作用之化合物銳 意硏究結果，發現當羧酸介2個原子結合在6節單環芳環 ，且該芳環介連接子結合在含氮二環狀環爲特徵之新穎之 羧酸衍生物或其鹽類，具有優異之GPR40受體激動劑作 用。更發現該羧酸衍生物具有優異之胰島素分泌促進作用 ，並具有負荷糖後之血糖上升之強大抑制作用，終於完成 了本發明。 即’本發明乃下式（I )所示羧酸衍生物或其製藥學 -12- 200838526 上容許之鹽有關。 1；化 14]
〇 (式中符號之意義如下。
R1示-H、低級烷基、鹵化低級烷基、環烷基、芳基、 雜環基、低級伸烷基-RA、_c(o)rb、-co2rb 或-s(〇)pRB。 但是R1中之低級伸烷基、芳基及雜環基可分別具有取代^ 基。 · RA示環烷基、芳基、雜環基、-S ( 〇 ) PRG、-S ( 〇 ) P-芳基、-S ( 〇 ) P-雜環基、-C ( Ο ) RG、-C ( 〇 )-芳基、 C (0)-雜環基、-co2rq、-ORG、-〇-芳基、-0-雜環基、 N ( Rg) 2、-N ( Rg)-芳基、-N ( Rg)-雜環基、-C ( 〇r0 )(芳基）2、-C ( Ο ) N ( RG )-環烷基或-C ( 〇 ) N ( R〇 )-芳基。 但是，ra中之芳基及雜環基可分別具有取代基。 rb不低級院基、鹵化低級院基、运院基、芳基、1 p 基、低級伸院基-環垸基、低級伸院基-芳基、低級伸垸其 雜環基、低級伸烷基-〇rg、低級伸烷基·0-芳其、成 •、现低級 伸烷基-S ( Ο ) 2NH2。 但是rb中之芳基及雜環基可分別具有取代其。 V示-H或低級烷基。 -13- 200838526 η及ρτκ相同或不同數値，示〇、1或2。 J 示-C ( R6 )( R7 )-、-0·或-S-。 R 、R 、R及R7可爲相同或不同，示-H、鹵素、低 級院基、-OR^或芳基。 但是，R2及R3、r3及r6、以及r6及r7分別可成爲 一體而形成低級伸院基。 R4示-H或低級烷基。
X 示單鍵結合、-CH2-、- (CH2) 2-、-0-、-S-、-S ( O ) ·或-S ( O ) 2 - 〇 Υ 示-€1!2-或 rc ( ο )-。 Ζ 示 C(-氺）、C(R8) *示結合在L上。 X1及X2可爲相同或不同 、N或N(0)。但是Z中之 ，示 C(R9) 、N或N(0) X3及X4可爲相同或不同，示C(R1G) 、>^或N(0
R5示低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基、-OR0或-Ο-鹵 化低級院基。 R8、R9及R1()可爲相同或不同、示-Η、低級烷基、鹵 素、鹵化低級烷基、-OM或-〇-鹵化低級烷基。， 但是R6及R1C)可成爲一體形成低級伸烷基、-〇-低級 伸烷基或低級伸烷基-〇-。 L示-Ο-低級伸烷基、低級伸烷基-〇-、-N ( R11 )-低 級伸烷基、低級伸烷基-N ( R11 ) -、-0-低級伸烷基-0-、- 14- 200838526 N ( R11 )-低級伸烷基·Ν ( R11 ) ·、-Ο-低級伸烷基-N ( R11)-或-N(Rn)-低級伸烷基-Ο-。 R11示-Η、低級烷基或-C ( Ο ) RG。下文中皆相同）。 又，本發明也有關以一般式（I )所示化合物或其鹽 爲有效成份之醫藥，特別是GPR40激動劑。
更加之，本發明也有關製造GPR40激動劑、胰島素 分泌促進劑、或糖尿病之預防及/或治療藥用之式（I )所 示化合物或其製藥學上容許之鹽之使用，以及投予有效量 之由式（I )所示化合物或其製藥學上容許之鹽於病患者 而構成糖尿病之預防及/或治療方法。 即，本發明包括下列項目： (1 ) 由式（I )所記載化合物或其製藥學上容許 之鹽，製藥學上容許之載體而構成醫藥組成物。 (2 ) ( 1 )項所記載之醫藥組成物，其中做爲 GPR40激動劑。 (3 ) ( 1 )項所記載之醫藥組成物，其中做爲胰 島素分泌促進劑。 (4) ( 1 )項所記載之醫藥組成物，其中做爲糖 尿病之預防及/或治療藥。 (5 ) 提供GPR40激動劑、胰島素分泌促進劑、 或糖尿病之預防及/或治療藥之製造爲目的之式（I)所記 載之化合物或其製藥學上容許之鹽之使用。 (6) 包括投予有效量之式（I )所記載之化合物 或其鹽於病患者之糖尿病之預防及/或治療方法。 -15- 200838526 [發明之效果] 本發明化合物由於具有優異之GPR4〇激動劑作用’ 可供胰島素分泌促進劑、糖尿病（胰島素依賴性·糖尿病（ IDDM)、非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM ))及其境界 型（耐糖能•空腹時血糖値異常）輕度糖尿病）等之 GPR40關連疾病之預防·治療齊ij用途。
【實施方式】 [實施發明之最佳形態] 本發明詳細說明如下。 本說明書中之定義裡，「低級烷基」及「低級伸烷基 」倘若無特別說明，包括直鏈狀、岐鏈狀之碳數爲1〜6 ( 下文中簡稱爲)之烴鏈。 「低級烷基」以CrCs烷基（甲基、乙基、正丙基、 φ 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基 、正己基等）爲佳，其中，更佳爲C! -4烷基，最佳爲甲基 、乙基、正丙基、異丙基。 「低級伸烷基」以Ci_6伸烷基（伸甲基、伸乙基、伸 丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、丙烯基、甲基伸甲基、 乙基伸乙基、1，2-二甲基伸乙基、1，1，2,2-四甲基伸乙基等 )爲佳，其中以C1 _5伸烷基爲較佳，尤以伸甲基、伸乙基 、伸丙基爲最佳。 「鹵素」指氟、氯、溴及碘。 -16- 200838526 「幽化低級烷基」乃指以一個以上之鹵素所取代之 Ci-6院基（鍤》甲基、一^氯甲基、三氯甲基、2,2,2 -二氣乙 基、五氟乙基、六氟丙基等）。其中以1〜5個鹵素取代之 低級烷基爲佳，更佳爲三氟甲基。 「環院基」指C3i1()之飽和烴環基，可具有橋鍵。其 中以C3_8環烷基爲佳，更佳爲環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基，尤以環丙基、環丁基、環戊基
、環己基爲最佳。 「環烯基」指C 3 . 1 Q環烯基、可具有橋鍵、可具有複 數個雙鍵結合。以環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環 己二烯基爲佳，更佳爲C5_1G環烯基，尤以環戊烯基及環 己烯基爲最佳。 「芳基」指c6_14之單環至三環狀芳族烴環基，包括 由C5-8環院及C5-8環燒所縮合而成之環基。以苯基、萘基 、四氫萘基、茚基、莽基爲佳，較佳爲苯基或萘基，尤以 φ 苯基爲最佳。 「雜環基」指i)含有1〜4個選擇自〇、S及N之雜 原子單環3〜8節（5〜7節爲佳）雜環，ii)由該單環雜環 、單環雜環、苯環、C5_8環烷及C5_8環烯所構成群中選擇 之1或2個環經縮環而形成之含有1〜5個選擇自0、S及 N之雜原子而成二環狀8〜14節（以9〜11節爲佳）雜環及 三環狀11〜2 0節（以12〜15節爲佳）雜環所構成環基。環 原子之S或N可氧化而構成一氧化物或二氧化物。 「雜環基」之例如氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡 -17- 200838526 咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡Π并基、高六氫吡D并基、環氧 乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、味啉 基、高味啉基、四氫噻吩基、四氫噻吡喃基、噻味啉基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧 啶基、吡畊基、呋喃基、噻吩基、噚唑基、噚二唑基、噻 唑基、噻二唑基、吲哚基、苯駢咪唑基、喹啉基、喹唑基 、喹of啉基、α奈啶基、苯駢呋喃基、苯駢噻吩基、苯駢of
唑基、苯駢噻唑基、二氫吲哚基、二氫苯駢咪唑基、二氫 苯駢呋喃基、四氫喹啉基、苯駢二of茂基、二氫苯駢二〇萼 畊基、四氫α奈啶基、二氫吡啶駢of Π并基、咔唑基、琨啶基 。其中，以吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡D并基、四氫呋 喃基、四氫吡喃基、味啉基、吡啶基、嘧啶基、吡B并基、 呋喃基、噻吩基、D碧D坐基、α碧二哩基、噻D坐基、噻二π坐基 、吲哚基、苯駢咪唑基、喹啉基、喹唑基、喹噚啉基、苯 駢呋喃基、苯駢噻吩基、苯駢，唑基、苯駢噻唑基爲較佳 ’尤以六氫吡啶基、味啉基、吡U并基' 吡啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、D碧唑基、噻唑基、吲哚基、苯駢呋喃基 、苯駢噻吩基、喹啉基爲最佳。 「可具有取代基」乃指「不具有取代基」或「具有 1〜5個相同或不同取代基」。又，具有複數個取代基時， 該取代基可爲相同或互異之基。 R1中’可分別具有之取代基之 「芳基 」及 「雜環基」 ‘中，可分別具有之取代基之Γ ‘芳基 」及r _雜環基」 及RB中，可分別具有之取代基之「 芳基」 1及「雜環 -18-
200838526 基」，以由下列G群中選擇之基爲佳。 G群：鹵素、-CN、低級烷基、鹵化低級烷基、 、-0-鹵化低級烷基、酮基、芳基、雜環基、-N ( R0) N ( R° ) C ( 〇 ) 、-N ( RG ) S ( Ο ) 2-芳基、低級 基-OR0、-0-低級伸烷基-oV、低級伸烷基-芳基及低 烷基·雜環基。 但是，G群中之芳基及雜環基可具有鹵素、低級 、鹵化低級烷基、或-〇-鹵化低級烷基等取代基。 r 1中，可具有之取代基之「低級伸烷基」中之取 ，以選擇自鹵素及-oV之基爲佳。 本發明之適佳形態如下。 (a ) R1示低級院基、鹵化低級院基、芳基 環基、低級伸烷基-0RG、低級伸烷基-芳基、低級伸% 雜環基或低級伸烷基-〇 -芳基爲佳。但是芳基及雜環 具有選擇自鹵素、-CN、低級烷基、鹵化低級烷基、 及-〇-鹵化低級烷基中之基爲取代基。R1以苯基、吡 、低級伸院基-苯基、低級伸院基-〇 -苯基爲較佳。但 基及吡啶基可具有選擇自鹵素、-CN、低級烷基、鹵 級烷基、-〇RG及-0-鹵化低級烷基中之基爲其取代基。 (b) X示-CH2-或-〇-爲佳，其中以-CH2-爲 (c) Y 示-CH2-爲佳。 (d ) Z示C Η、C (低級垸基）、C ( - * )或 佳，其中以C Η、C (低級烷基）、Ν爲較佳。 -OR0 2 > - 伸烷 級伸 烷基 代基 、雜 七甘 T：碁_ 基可 -OR0 啶基 是苯 化低 較佳 N爲 -19- 200838526 (e ) L示-O-低級伸烷基、·ΝΗ_低級伸烷基、-低 級伸烷基-〇-或低級伸烷基-ΝΗ-爲佳，其中以* -CH2-NH-或* -CH2-0-爲較佳。但是*示R1所結合之含氮二環狀環 基上之結合位置。 (f) X1及X2可爲相同或互異，示CH或N爲佳 ，其中以C Η爲較佳。
(g ) X3及X4可爲相同或互異，示CH或C (鹵 素）爲佳，其中以一方爲CH，他方爲C (鹵素）爲較佳 (h) J 示-C ( R6) ( R7)-爲佳。 (i ) R2、R3、R6及R7示-H爲佳。或另一形態中，以 R2及R7示-H，R3及R6形成一體而爲低級伸烷基爲佳， 更佳爲R2及R7示-H，R3及R6形成一體爲伸甲基。 (j ) R4示-H爲佳。 (1 ) R5示鹵素或低級烷基爲佳。 (m) η示0或1爲佳，以示0爲更佳。 (η)當R1所結合之含氮二環狀環基爲1，2,3,4·四氫 喹啉基時，L之取代位置以5-位或7-位爲佳，以5-位爲更 佳。R1所結合之含氮二環狀環基爲5,6,7,8-四氫α奈啶基時 ’ L之取代位置以2-位或4-位爲佳。 另一適佳形態中，以由上述（a )〜（η )所記載之各 個適佳之基所組成之化合物爲佳。 又，一般式（I )所示本發明化合物之另一適佳形態 如下。 -20- 200838526 (1 ) J係-C ( R6 ) ( R7 )-之式（I )所示化合物 〇 (2) (3 ) X及Y係-ch2-之（1 )項所記載之化合物。 L 係 * -CH2-NH-或 * -CH2-0-(但是 * 爲 R1 所結合之售 (氮二環狀環上之結合位置）之（2 )項所記載 之化合物。 (4 ) Z係CH、C (低級烷基）、C ( - * )(但是 ，*指結合在L )或N之（3 )項所記載之化合物。 (5 ) η係〇 ;或η係1，R5係鹵素或低級烷基之 (4 )項所記載之化合物。 (6 ) X1及X2係相同或互異而示CH或Ν，X3及 X4係相同或互異而示CH或C (鹵素）之（5 )項所記載 之化合物。 (7 ) R2、R3、R6及R7係Η之（6 )項所記載之 化合物。 φ ( 8) R4係-Η之（7 )項所記載之化合物。 (9 ) R1係低級烷基、鹵化低級烷基、芳基、雜 環基、低級伸烷基-OV、低級伸烷基-芳基、低級伸烷基-雜環基或低級伸烷基芳基（但是R1中之芳基及環烷基 可分別具有選擇自鹵素、-CN、低級烷基、鹵化低級烷基 、-及-〇-鹵化低級烷基之基爲其取代基）之（8 )項所 記載之化合物。 (10) 選擇自下列所構成群之式（I )所記載之化 合物或其製藥學上容許之鹽。 -21 - 200838526 3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基 ]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3-[2-氟-4-({[1-(2-苯氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3-[2-氟-4_{[(8-甲基-1-丙基-1，2,354-四氫喹_-7-基] 甲基]胺基}苯基）丙酸，
3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-苯乙基）-1，2,3，4-四氫喹 啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3- ( 2-氟_4-{[ ( 8-甲基-1-苯基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基 )甲基]胺基}苯基）丙酸， 3- ( 2-氟-4-{[ ( 8-苯基- 5,6,7,8-四氫-1，8-α奈啶-2-基） 甲基]胺基}苯基）丙酸， 3-{2 -氣- 4- [ ( {1-[2- ( 4 -甲氧基苯基）乙基]-1，2,3,4· 四氫喹啉胃5-基}甲基）胺基]苯基}丙酸， 3-{2-氟- 4-[ ( {1-[2- ( 4-氟苯氧基）乙基]-1，2,3,4-四 氣唾琳-5-基}甲基）胺基]苯基}丙酸’ 3-{4-[ ( {1-[2- ( 3-氯苯氧基）乙基]-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基}甲基）胺基]-2-氟苯基}丙酸， 3-[2-氟-4- ( {[1- ( 3-氟苯基）-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹 啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(3-甲苯基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸，及 3-[4-({[1-(3,4-二氟苯基）-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹 啉-7-基]甲基}胺基）-2-氟苯基]丙酸。 -22- 200838526 本發明之化合物隨取代基之種類可能存在有其他之互 變異構物或幾何異構物。本說明書中僅記載該異構物之一 種形態，但是本發明包括該異構物，純離之異構物或該異 構物之混合物。 又，化合物（I)有時具有不對稱碳原子或軸不對稱 之情形，據此，存在有（R ) 、（ S )光學異構物。本發明 包括該光學異構物之混合物或其純離之光學異構物。
加之’本發明也包括化合物（I )之藥理學上容許之 藥物前體。藥理學上容許之藥物前體乃指藉加溶劑分解或 生理學條件下具有可變換爲本發明之胺基、OH、c〇2H等 之基之化合物。形成藥物前體之基，例如Prog. Med.，5, 2 1 57-2 1 6 1 ( 1 9 85 )或「醫藥品之開發」（廣川書店出版 ，1990年）第7卷，分子設計，163-198頁所記載之基。 又，本發明化合物隨取代基之種類，也會形成酸加成 鹽或跟鹼形成鹽，該鹽祗要是製藥學上容許範圍內之鹽， ^ 皆包括在本發明範圍。具體而言，鹽酸、溴氫酸、碘氫酸 、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草 丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石 酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、 或谷胺酸等有機酸之間之酸加成鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁 等之無機鹼、甲胺、乙胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有 機鹼之間之鹽或銨鹽等。 再加之，本發明也包括本發明化合物及其製藥學上容 許之鹽之各種水合物或溶劑合物及結晶多形物質。又，本 -23- 200838526 發明也包括使用各種放射性或非放射性同位素標識之化合 物。 (製造方法）
本發明化合物及其製藥學上可容許之鹽，可利用基於 其基本架構或取代基之種類之特徵，適用各種周知之合成 方法而製造之。該時隨官能基種類，在原料至中間化合物 之階段使用適當之保護基（容易轉換成爲該官能基之基） 取代該官能基爲製造技巧上有效之方法。該官能基之例如 胺基、羥基、羧基等，該保護基之例如Greene及Wuts所 著「Protective Groups in Organic Synthesis」 （第 3 版， 1 9 99年）所記載之保護基等，可依據反應條件而選擇適當 者使用。該方法乃導入該保護基進行反應後，隨必要而去 除保護基而製得所期待之化合物。 又，化合物（I )之藥物前體和上述保護基相同，可 在原料至中間化合物之階段導入特定之基，或使用化合物 (I )進行反應而製造之。反應使用一般之酯化、醯胺化 、脫水等由從業者適用周知方法而進行。 本發明化合物之典型之製造方法說明如下。各種製法 可參照該說明之參考文獻而進行。又’本發明之製造方法 不侷限於下述例舉範圍。 (製法1 ) -24 - 200838526 [化 15]
(式中之I/及Lb# —方爲-〇H或-N(RP) η，他方 爲低級伸烷基-〇Η、-0-低級伸烷基- OH或-Ν ( R11 )-低級 伸烷基-OH、Rp意指保護基。下文中皆同）。
本製法乃由化合物（1 )和化合物（2 )反應，而製得 本發明化合物（I )之方法。RP之保護基祗要是光延反應 上使用之保護基並無特別限制，例如可採用2-硝基苯磺醯 基等。RP之脫保護基可利用上述「Protective Groups in Organic Syntheis」所記載方法。 反應係將化合物（1 )及化合物（2 )以等量或一方爲 過多量使用，在三苯膦、三丁膦等膦及偶氮基二羧酸二乙 酯、偶氮基二羧酸二第三丁酯、1，1’-(偶氮基二羰基） Ο 二-六氫吡啶等之偶氮基試劑之存在下，在對於反應不活 性之溶劑中，自冷卻至加熱迴流範圍之溫度下，較佳在〇 t至80 °C下，一般攪拌0.1小時〜5日而進行。該溶劑之 例如苯、甲苯、二甲苯等之芳族烴類、二乙醚、四氫呋喃 (THF )、二噁烷、二甲氧基乙烷等之醚類、二氯甲院、 1，2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類可供使用。 (製法2 ) -25- 200838526 [化 16]
(式中之符號意義如下。
Lia及Llb: —方示-OH，另一方示低級伸烷基-Lv、-〇 -低級伸院基-L v或-N ( R 1 1 )-低級伸垸基-L v。 L 1 :低級伸垸基-Ο -、- 〇 -低級伸院基、-〇 _低級伸院 基-〇-、-N ( R11 )-低級伸烷基、或低級伸烷基_N ( R1 1 ) 。
Lv :脫離基。下文中皆相同）。 本製法乃使化合物（3 )及化合物（4 )反應，而製得 本發明化合物（I-a)之方法。反應中所使用Lv之脫離基 ’例如鹵素、甲磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基等。 反應將化合物（3 )及化合物（4 )以等量或一方使用 過多量，在驗之存在下’於對反應不活性之溶劑中，自冷 卻下至加熱迴流範圍之溫度下，較佳爲〇 °C至8 0 °C下，一 般攪拌0.1小時〜5日而進行。溶劑並無特別限制，例如可 使用芳族烴類、醚類、鹵化烴類、N，N-二甲基甲醯胺（
DMF )、二甲基乙醯胺（DMA) 、N-甲基吡咯烷酮（NMP )、二甲亞颯（DMSO )、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。 該鹼之例如可使用三乙胺、Ν，Ν·二異丙基乙胺、1，8-二氮 雜二環[5.4·0]-7-十一烯、n-丁基鋰等之有機鹼、碳酸鈉、 碳酸鉀、氫化鈉、第三丁氧基鉀等之無機鹼。本反應以氯 -26- 200838526 化四正丁基銨等之相間移動觸媒之存在下進行，有時其效 果較佳。 (製法3 ) [似7]
(式中之符號意義如下。 L2a及L2b : —方爲-N ( R11 ) -H，另一方爲低級伸烷 基-Lv、_〇-低級伸烷基-Lv或-N ( R11 ) ·低級伸烷基-Lv。
L2 :低級伸烷基-N ( R11 ) -、-N ( R11 )-低級伸烷基 、-〇-低級伸烷基-N ( R11 ) -、-N ( R11 )-低級伸烷基- 0-、或-N ( R11 )-低級伸烷基-N ( R11 ) ·。下文中皆相同） 本製法乃使化合物（5 )及化合物（6 )反應，而製成 本發明化合物（I - b )之方法。 反應將化合物（5 )及化合物（6 )以等量或一方使用 過多量，在對反應不活性之溶劑中，或不使用溶劑下，自 冷卻下至加熱迴流範圍之溫度下，較佳爲〇°C至8 0°C中’ 一般攪拌0.1小時至5日而進行。該溶劑並無特別限制’ 例如可使用芳族烴類、醚類、鹵化烴類、N，N-二甲基甲醯 胺、二甲亞颯、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。在三乙胺、 -27- 200838526 N，N -二異丙基乙胺或N -甲基味啉等之有機驗、或氫化鈉 、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氫氧化鉀等之無機鹼之存在 下反應，就反應順利用進行而言，有時較爲有利。 (製法4 ) [化 18]
(式中之符號意義如下。 L2c 及 L2d : —方爲-N ( R11 ) Η，另一方爲-CHO、Ch 伸烷基- CHO、-O-Cm 伸烷基- CHO、或-N ( R1 1 ) -Ch 伸 烷基- CHO。下文中皆相同）。
本製法使化合物（7 )及化合物（8 )反應，而製得本 發明化合物（I-b)之方法。 反應乃使用化合物（7 )及化合物（8 )以等量或一方 爲過多量，於還原劑之存在下，在對反應不活性之溶劑中 ，自-45 °C至加熱迴流範圍溫度下，較佳爲〇它〜室溫下， 一般攪拌0 · 1小時至5日而進行。所使用溶劑並無特別限 制，例如甲醇、乙醇等醇類、醚類、鹵化烴類、芳族烴類 、乙腈或其混合物。該還原劑之例如氰化硼氫化鈉、三乙 醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。另外，有時利用分子篩等 之脫水劑、或乙酸、鹽酸、異丙氧基鈦（IV )配位化合物 -28- 200838526
等之酸之存在下進行，反應可較順利達成。隨反應種類， 可在反應系內產生之中間化合物之亞胺化合物加以安定地 分離時，先取得該亞妝化合物後’另行還原反應亦可行。 又，替代使用上述還原劑處理，改用在甲醇、乙醇、乙酸 乙酯等溶劑中，乙酸、鹽酸等酸之共存下或不存在下，使 用還原觸媒（例如鈀碳、阮尼鎳觸媒等）亦可進行。該時 ，反應在常壓至50大氣壓之氫氣條件下，在〇°C至加熱下 進行爲較佳。 (製法5 ) W 匕 19]
(式中，R3a及R6a分別示R3及R6、或R3a及R6a形 成一體成爲低級伸烷基、或示結合鍵。下文中皆相同）。 本製法乃還原化合物（9 )之喹啉環，而製得本發明 化合物（I - c )之方法。 反應乃在醇類、乙酸等之溶劑中，氯化鎳及硼氫化鈉 或氰化硼氫化鈉之存在下，自冷卻下至加熱下進行。 R3a& R6a形成一體而成爲鍵結合時，該雙鍵結合之 還原可同時進行。 (製法6 ) •29- 200838526 [化 20]
本製法乃還原化合物（10)之雙鍵結合而製得本發明 化合物（I - d )之方法。
反應乃在氫氣氛圍下，甲醇 '乙醇、2-丙醇等之醇類 、二乙醚、四氫呋喃、二嚀烷、二甲氧基乙烷等之醚類、 水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等之溶劑中.，金屬觸媒 之存在下，將化合物（1 〇 )，一般攪拌1小時至5日而進 行。該反應一般在冷卻下至加熱下’較佳在室溫下進行。 該金屬觸媒之例如鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等之鈀觸媒、白 金片、氧化鉛等之白金觸媒、還原鎳、阮尼鎳等之鎳觸媒 、四個三苯膦氯化鍺等之鍺觸媒、還原性鐵等之鐵觸媒等 或在甲醇、乙醇等醇類、乙酸等之溶劑中，在氯化鎳 及硼氫化鈉、或氰化硼氫化鈉之存在下，自冷卻至加熱之 條件下進行反應亦行。 (製法7 ) [化 21]
(I-e) (I-f) •30 200838526 (式中’ Rla示低級烷基' 鹵化低級烷基、環烷基、 芳基、雜環基或低級伸烷基-RA。下文中皆相同）。 本製法乃使化合物（I-e)及化合物（i）反應，而製 得本發明化合物（I - f )之方法。 反應可依照製法3相同方法進行。
(製法8 ) [化 22]
(式中，Rlba及Rlbb意指（I-h)中，和其所結合之 碳原子可成爲一體形成之低級烷基、鹵化低級烷基或低級 伸烷基-RA之殘留部份。下文中皆相同）。 本製法乃使化合物（I-g )及化合物（1 2 )反應，而製 得本發明化合物（I-h )之方法。 反應可依照製法4相同方法而進行。 (製法9 ) [化 23]
-31 - 200838526 本製法乃使化合物（I-g )及化合物（13 )反應，而製 得本發明化合物（Ι-i)之方法。
反應使用化合物（I-g )及化合物（1 3 )以等量或一方 爲過多量，在縮合劑之存在下，於對反應不活性之溶劑中 ，自冷卻下至加熱下，較佳爲-2(TC〜60 °C下，一般攪拌 0.1小時至5日而進行。該溶劑並無特別限制，例如芳族 烴類、鹵化烴類、醚類、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞颯、 乙酸乙酯、乙腈、吡啶或水或其混合物皆可使用。該縮合 劑之例如1 - ( 3 -二甲胺基丙基）-3 ·乙基碳化二亞胺、二 環己基碳化二亞胺、1，1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮化 物、磷醯氯等，但是非侷限於上述例舉範圍。對於反應而 言，有時使用添加劑（例如1 -羥基苯駢三唑等）爲較佳。 另外’三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基味啉等有機 鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等之無機鹼之存在下反 應’有時對於反應之進行較爲順利而有利。 又’將羧酸（1 3 )變換爲反應性衍生物後，再和胺化 物（I-g )反應之方法也可採用。該羧酸之反應性衍生物， 例如使用磷醯氯、硫醯氯等之鹵化劑反應所得酸鹵化物， 或以氯甲酸異丁酯等反應所得混合酸酐，1 -羥基苯駢三唑 等縮合所得活性酯等。該反應性衍生物及化合物（I-g )之 反應’可在鹵化烴類、芳族烴類、醚類等對於反應不活性 之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳爲-20 ΐ〜60 T：下進行 -32- 200838526 (製法1 0 ) [化 24]
本製法乃使化合物（I · g )及化合物（1 4 )反應，而製 得本發明化合物（I -j )之方法。 反應乃使用化合物（I - g )及化合物（1 4 )以等量或一 方爲過多量，在鹵化烴類、芳族烴類、醚類等對於反應不 活性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳在-20 °C〜60 °C下 進行。爲順利進行反應，有時可在三乙胺、N，N-二異丙基 乙胺或N-甲基味啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧 化鉀等之無機鹼之存在下進行。 (製法1 1 ) [化 25]
(式中’ Rle示芳基或芳族雜環基，Lv1示脫離基。下 -33- 200838526 文中皆相同）。 本製法乃使用化合物（I-g )及化合物（丨5 )反應，而 製得本發明化合物（I-k )之方法。Lv〗之脫離基，例如鹵 素、三氟甲磺醯氧基等。
反應乃使用化合物（I · g )及化合物（15 )以等量或一 方爲過多量，在鈀觸媒、膦配位體及鹼之存在下，於芳族 烴類、醚類等對於反應不活性之溶劑中，自冷卻下至加熱 下進行。該鈀觸媒之例如乙酸鈀、二苄叉丙酮鈀，該膦配 位體之例如2,2’-雙（二苯基膦基）n，—聯萘（BINAP) 、一環己基（2’，4’，6’-二異丙基聯苯-2-基）膦等，該驗之 例如碳酸鉋、磷酸鉀等可供使用。 (製法1 2 )
[化 26]
(式中，Ar示芳基。下文中皆相同）。 本製法乃使用化合物（I - g )及化合物（1 6 )反應，而 製得本發明化合物（I-m)之方法。 反應乃使用化合物（I _ g )及化合物（1 6 )以等量或一 方爲過多量。在乙酸酮之存在下，在醚類、芳族烴類、鹵 化烴類、DMF等對於反應不活性之溶劑中，自冷卻下至加 -34- 200838526 熱下之溫度進行。 (製法1 3 ) [化 27]
(式中，R示低級烷基。下文中皆相同）。 本製法乃水解化合物（1 -n )而製得本發明化合物（1-〇 )之方法。 反應可按照上述「Protective Graups in 0rganic Synthesis」中所記載方法進行。例如在芳族烴類、醚類、 鹵化烴類、醇類、DMF、DMA、NMP、DMSO、D比卩定、水 φ 等對於反應不活性之溶劑中，於硫酸、鹽酸、溴氫酸等之 無機酸。甲酸、乙酸等之有機酸等之存在下’或氫氧化鋰 、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或錢等 之鹼之存在下，自冷卻下至加熱下之溫度範圍進行。 再加之，式（I )所示若千化合物可藉上述所得本胃 明化合物施予烷基化、醯胺化、氧化、還原、水解等，將 業者一般採用之步驟加以任意組配而製造之。 (原料化合物之製法） -35- 200838526 製造本發明化合物所使用之原料，例如可按照下述製 造例舉所記載方法，周知方法或就業者而言自明之方法， 或其修飾方法而製造之。 本發明化合物可做爲遊離化合物，其製藥學上容許之 鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形物質分離並精製之。 本發明化合物（I)之製藥學上容許之鹽，可藉一般製鹽 方法而製造之。
該分離、精製方法，可適用萃取，分別結晶法，各種 劃分層析法等一般化學方法而進行。 各種之異構物藉選擇適當之原料化合物，或利用異構 物間之物理化學性質之差異而分離之。例如光學異構物可 利用一般光學離析法（例如導成光學活性之鹼或酸之間之 非對映立體異構物之鹽，加以分別結晶化或利用不對稱性 分離管等之層析法等）導出立體化學上純萃之異構物。或 用適當化學活性之原料化合物而製造之。 本發明化合物之藥理活性可藉下列試驗方法確認之。 試驗方法1 : GPR40激動劑活性之測定 1 )人 GPR40 之選殖（cloning) 按照下列操作以人基因組DNA ( Clontech公司提供） 爲模板，藉PCR法，獲得GPR40之全部序列。 使用序列號碼1所示鹼基序列而構成低聚核苷酸作爲 正向啓動子，另用序列號碼2所示鹼基序列而構成低聚核 苷酸作爲反向啓動子。又，上述正向啓動子及反向啓動子 -36- 200838526 之各個5,末端上加成以含有Xbal認識部位之鹼基序列。 PCR 乃使用 Taq DNA 聚合酶（Ex Taq DNA polymerase，
寶生技公司提供），在5%二甲亞颯（DMSO)之存在下， 重複 30 次之 94T： ( 15 秒鐘）/5 5°C ( 30 秒鐘）/72°C ( 1 分鐘）而構成之循環操作。其結果，大約0.9kbp之DNA 片段被擴增。該DNA片段用Xbal消化後藉插入在質體 pEF-BOS-dhfr (參照 Nucleic Acids Research，18，5322, 1 990 )之 Xbal 部位，而得質體 pEF-BOS-dhfir-GPR40。 質體pEF-BOS-dhfr-GPR40中之GPR40基因之鹼基序 列，藉 DNA 序列分析儀（ABI377 DNA Sequencer;
Applied Biosystems公司製品）依照雙脫氧終止子法決定 之。GPR40基因之鹼基序列如同序列號碼3所示鹼基序列 。該序列號碼3所示鹼基序列具有903鹼基之可譯框架（ open reading frame，簡稱ORF)，由該ORF可預測之胺 基酸序列（3 00胺基酸）乃如序列號碼4所示胺基酸序列 ii ) GPR40安定表達細胞之獲得 使用 CHO dhfr'細胞（二氫葉酸還原酶（dhfr )基因 缺失之CHO細胞）做爲GPR40蛋白質表達細胞。另外， 使用前述i)項所得之質體pEF-BOS-dhfr-GPH40做爲表達 GPR4 0蛋白質用之表達質體。在6孔平板（旭科技公司） 中，將CHO dhfr_細胞成爲80〜90%匯合溶解播種在含有 10%牛胎兒血清（FCS )之α MEM培養基中培養—夜後， -37- 200838526
使用轉移感染試劑（Lipofectamine 2000; Invitrogen公司 製品）每孔計將2 之質體pEF-BOS-dhfr-GPR40進行基 因導入操作。導入基因後培養24小時，再稀釋細胞重新 播種。該時，從含有10% FCS之α MEM培養基變更爲雖 含有10% FCS但不含核酸之α MEM培養基。培養20日之 後分別回收所形成之細胞群落，培養而得可安定表達 GPR40之CHO細胞。就中選擇對內在性配位體之對油酸 、亞油酸反應高之細胞。 iii) GPR40激動齊[1活性之測定 本試驗乃以細胞內鈣濃度之變動爲指標，藉FLIPR ( 商標登記，Moleculoir Device公司製品）測定之。該試驗 如下所示。 將表達人GPR40之CHO細胞株在3 84孔黑色平板（ 貝克敦•迪克遜公司製品）上每孔播種6x 1 03個細胞然後 在C02培養機中培養一夜。 使用15 - 3分析測定套具（Molecular Device公司製品 )做爲發光色素，對於1瓶以10ml之HBSS-HEPES緩衝 液（pH7.4’ lxHBSS’ 20mM HEPES，Invitrogen 公司製品 )溶解之。使用25 0μ1之1M氫氧化鈉溶解3 5.68ml之羧 苯磺二丙胺（Sigma公司製品）之後，加入250μ1之 HBSS-HEPES緩衝液並調整之。每一個平板計，混合16ml HBSS-HEPES緩衝液’ 640μ1之螢光色素，32μ1之羧苯磺 二丙胺，調整成爲螢光色素溶液。除去平板中之培養基， -38- 200838526 每一孔中注入40 μΐ之螢光色素溶液後，在室溫下保溫2 小時。使用 DMSO溶解被檢驗化合物之後，用 HBSS-HEPES緩衝液稀釋，藉分別注入1〇μ1於平板，而開始反 應，再用FLIPR測定細胞內鈣濃度之變化。從測定1分鐘 後之螢光強度變化之用量反應曲線，計算出被檢驗化合物 之EC5G値。
該試驗結果示於表1中 合物之號碼。 。符號
Ex代表下述實施例化
[表 1]_ Ex EC5〇 ( μΜ ) 57 0.097 73 0.073 74 0.075 86 0.019 87 0.082 89 0.62 104 0.42 176 0.091 188 0.036 211 0.93 215 0.32 424 0.13 43 7 0.73 453 0.025 455 0.3 6 試驗方法2 :使用MIN6細胞之胰島素分泌促進作用 本試驗使用鼠胰臟/3細胞株之MIN6細胞株探討被檢 驗化合物之胰島素分泌促進作用。試驗方法如下所示。 -39- 200838526 播種MIN6細胞於96孔平板中成爲5xl04個/孔（ 200μ1 )。培養基用含10% FBS，55μΜ 2-氫硫基乙醇，
1 OOU/ml青黴素，lOOpg/ml鏈黴素之DMEM ( 25mM葡萄 糖）。2日後用吸氣器除去培養基，使用加溫到3 7°C之含 有 2.8mM蔔萄糖之 KRB-HEPES (含 1 16mM氯化鈉、 4.7mM氯化鉀、1.2mM磷酸二氫鉀、1.2mM硫酸鎂、 0.25mM二氯化鈣、25mM碳酸氫鈉、0.005%不含FFA之 BSA，24mM HEPES ( ρΗ7.4 ) 200μ1 洗滌一次，再放入 2〇〇μ1之相同之緩衝液，在37°C下保溫1小時。使用吸氣 器除去上述緩衝液，再用緩衝液洗淨（200 μΐ )後，將含 有2.8mM或22.4mM葡萄糖之KRB-HEPES中添加所定濃 度之被檢驗化合物者，在平板中每孔加入1 00 μΐ，在37°G 下保溫2小時。分取上述試料，稀釋100倍，使用胰島素 RIA套劑（Amersham RI公司製品）定量胰島素濃度。對 於對照組（DMSO ) 100%之添力日ΙμΜ化合物時之相對活 性値（％ )代表活性値。 該試驗結果示於表2。由該結果確知本發明化合物具 有優異之胰島素分泌促進作用。 [表2]
Ex 胰島素分泌促進作用（％) 57 167 104 162 試驗方法3 :正常鼠單次經口糖負荷試驗 本試驗使用正常鼠探討被檢驗化合物之糖負荷後之血 -40- 200838526 糖抑制作用。試驗方法如下所示。 飼育1星期之雄性IC R鼠（6週齡）令之絕食1夜， 而做爲被檢驗動物。被檢驗化合物調製成0·5°/◎甲基纖維 素懸濁液，在負荷葡萄糖（2g/kg ) 30分鐘前經口投予 l〇mg/kg。對照群投予0.5%甲基纖維素。計算負荷葡萄糖 3 〇分鐘時之對於對照群之血糖降低率（％ )。 該試驗結果示於表3。由該結果確知本發明化合物具
有優異之血糖降低作用。 [表3]
Ex 血糖降低率（％) 89 21 104 20 188 24 453 24 另外，就若干本發明化合物也確知具有優異之體內動 態，GPR40激動劑作用會成爲藥物相互作用之原因的細胞 色素P450 ( CYP )抑制用或Qt延長之原因之HERG抑制 活性有充分之背離。 上述各試驗之結果，確知本發明化合物具有優異之 GPR40激動劑作用。由此可知本發明化合物可供胰島素分 泌促進劑、糖尿病（胰島素依賴性糖尿病（IDDM )、非 胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)及其境界型（耐糖能•空 腹時血糖値異常）輕度糖尿病）等疾病之預防•治療劑有 益用途。 含有1種或2種以上之本發明化合物（I )或其鹽爲 41 - 200838526 有效成份之製劑，可藉該領域中一般使用之藥劑用載劑、 賦形劑等使用一般方法調製之。 投予形態例如以錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑 、液劑等經口投予，或以關節內、靜脈內、肌肉內等注射 劑、坐劑、點眼劑、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑 、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予之 任意形態。
本發明中之經口投予用之固體組成物，可使用錠劑、 散劑、顆粒劑等。該固體組成物中，混合以1種或2種上 之有效成份以及至少1種之不活性之賦形劑，例如乳糖、 甘露糖醇、蔔萄糖、羥基丙基纖維素、微晶狀纖維素、澱 粉、聚乙烯吡咯烷酮、及/或矽酸鋁酸顧等而成。該組成 物可依照一般方法，含有不活性之添加劑，例如硬脂酸鎂 等之潤滑劑、或羧甲基澱粉鈉等之崩解劑、安定化劑、溶 解輔助劑。錠劑或九劑在必要時可藉糖衣或胃溶性或腸溶 性物質所構成薄膜包覆之。 經口投予用之液體組成物包括藥劑上容許之乳濁劑、 溶液劑、懸濁劑、糖獎劑或酏劑等，也包含一般所用例如 精製水或乙醇等不活性之稀釋劑。該液體組成物除不活性 之稀釋劑外可含可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑等之輔助劑、 甘味劑、風味劑、防腐劑等。 非經口投予用之注射劑含有無菌之水性或非水性之溶 液劑、懸濁劑或乳濁劑。水性之溶劑含有注射用蒸餾水或 生理食鹽溶液。非水溶性之溶劑，例如丙二醇、聚乙二醇 -42 - 200838526 或橄欖油等植物性油、乙醇等醇類、或聚山梨酸酯8 0 (藥 局方名稱）等。該組成物尙可含有等滲劑、防腐劑、濕潤 劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔助劑。該注射劑 可藉例如經由去除細菌之濾器之過濾，調配殺菌劑或照射 而進行無菌化處理。另外，可製成無菌之固體組成物，在 使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑而使用。
外用劑包括軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、泥敷 劑、噴霧劑、洗滌劑、點眼劑、眼軟膏等。包含一般所用 之軟膏基劑、洗滌基劑、水性或非水性之液劑、懸濁劑、 乳劑等。軟膏或洗滌液基劑之例如聚乙二醇、丙二醇、白 色凡士林、白蠟、聚氧化乙烯硬化蓖蔴籽油、單硬脂酸甘 油酯、硬脂醇、鯨躐醇、聚氧乙烯月桂醇醚、倍半油酸山 梨聚糖酯等。> 吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑使用固體、液體或半固 體狀者，依照周知方法製造之。例如添加周知之賦形劑、 更可適度添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑 、安定劑或增黏劑等。投予之際可使用吸入或吹送用裝置 。例如使用計量投予吸入裝置等周知之裝置或噴霧器，將 化合物單獨或經配方成之混合物之粉末，或調配以醫藥上 容許之®劑做成溶液或懸濁液而投予之。乾燥粉末吸入器 等可採用單次或多次投予用者，也可使用乾燥粉末或含粉 末膠囊。或利用適當之驅出劑，例如氯氟烷、氫氟烷或二 氧化碳等適當之氣體以加壓氣溶性噴霧劑之形態而使用。 一般’經口投予時，一日之投予量以體重計，約 -43- 200838526 0.001〜100mg/kg，其中以0·1〜30mg/kg爲較佳，更適佳爲 〇·1〜10mg/kg，一日一次或分成2〜4次投予之。靜脈內投 予時’ 1日之投予量以體重計，約0.000 1〜1〇 mg/kg爲適 佳’ 1日1次或分爲數次投予之。又，經黏膜劑投予時， 體重計將約0.001〜100 mg/kg量做爲1日1次或分爲數次 投予之。投予量宜考慮症狀、年齡、性別等而決定不同狀 況之適佳量。
本發明化合物可和上述被認爲係本發明化合物可收效 之疾病之各種治療或預防劑合倂使用。該倂用方法可同時 投予，或分別連續投予，或隔所欲時間後投予皆可。同時 投予製劑可爲合倂調配劑，也可分別製劑化。 實施例 本發明化合物（I )之製法，據下列實施例更加詳細 說明之。惟本發明化合物非侷限於下述實施例所記載之化 ^ 合物。另外，原料化合物之製法示於製造例中。 製造例1 二乙基膦酸基乙酸乙酯（3 8ml )之THF ( 1 20ml )溶 液中’冰冷下添加氫化鈉（添加礦物性油約40%，7.0g ) ，並在冰冷下攪拌3 0分鐘。反應混合物中，冰冷下滴加 2-氟-4-甲基苯甲醛（20g)之THF( 200ml)溶液，並在冰 冷下攪拌1小時。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取 之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾 -44- 200838526 之。除去乾燥劑’減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣以矽膠 管柱層析法（己院-乙酸乙酯）精製，而得無色油狀物之 (2£)-3-(2-氟-4-甲苯基）丙_酸乙酯（3〇§)。 製造例2 將（2E) -3-(2-氟-4-甲苯基）丙烯酸乙酯（3〇g)， N-溴代琥珀醯亞胺（31g) ，2,2，·偶氮基雙異丁腈（1.2g )及四氯化碳（3 6 0 m 1 )之混合物，在加熱迴流下攪拌j 〇 小時。濾除不溶性物後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽 膠管柱層析法C己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色固體之 (2E) -3-[4-(溴甲基）-2 -氟苯基]丙烯酸乙酯（42g)。 製造例3 含（2E)-3-(2-氟-4-甲苯基）丙烯酸乙酯（16·36g )之四氯化碳（500ml )溶液中，加入N —溴代琥珀醯亞胺 % ( 30.76g)及2,2’-偶氮基異丁腈（645mg)，加熱迴流下 攪拌2 1小時。減壓下濃縮反應混合物，加入乙酸乙酯於 殘渣中，依序用水，飽和硫代硫酸鈉水溶液，水，飽和氯 化鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑後 ，減壓下蒸餾去除溶劑，溶解所得黃色油狀物（2 4.9 1 g ) 於丙酮（5 8 1 m 1 )及水（1 1 9 m 1 )中，加入硝酸銀（3 4 · 6 9 g )，反應混合物在遮光下室溫中攪拌1 5小時。濾除析出 物’加入乙酸乙酯於所得濾液中。有機層依序用飽和碳酸 氫鈉水溶液，水，飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂 -45 - 200838526 阜乙燥之。除去乾燥劑後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘澄 用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得黃色油 狀物之（2E ) -3-[2-氟-4-(羥甲基）苯基]丙烯酸乙酯（ 4.70g )。 製造例4
含（2E) -3-[2-氟-4-(羥甲基）苯基]丙烯酸乙酯（ 4.00g)之乙醇（40 ml)及THF(40ml)溶液中，在氮氣 氛圍中’於冰-甲醇槽中冷卻下加入氯化鎳（II ) 6水合物 (l.〇6g )，繼之，以少量分批加入硼氫化鈉（1.35g )。 冰冷下攪拌反應混合物1 · 5小時後，升溫至室溫，攪拌 1.5小時。冰冷下加入1〇%枸櫞酸水溶液（i〇0ml )於反應 混合物中，用乙酸乙酯萃取之。有機層依序用水，飽和氯 化鈉水溶液洗淨，再用無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑後 ’減壓下蒸餾去除溶劑，而得淡黃色油狀物之3 _ [2-氟-4-(羥甲基）苯基]丙酸乙酯（3 · 8 1 g )。 製造例5 含有3-[2-氟-4-(羥甲基）苯基]丙酸乙酯（1.73g) 之二氯甲烷（35ml)溶液中，加入1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯駢碘化呋喃-3 ( 1H)-酮（6.50g)，在室溫下 攪拌1小時。反應混合物注入於飽和碳酸氫鈉水溶液（ 100ml )中，以氯仿萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑後，減壓下蒸 -46 - 200838526 餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙 酯）精製，而得淡黃色油狀物之3-(2-氟-4-甲醯苯基） 丙酸乙酯（1.41g)。 製造例6
含有rel- ( 1R，2R) -2- ( 4-胺基苯基）環丙烷羧酸（ 1.30g )之甲醇（26ml )溶液中，冰冷下加入硫醯氯（ 0.75ml) ’在室溫下攪拌3小時。減壓下蒸餾去除溶劑後 ’殘渣中加入甲醇，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓下 蒸餾去除溶劑。殘渣用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯 化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑， 減壓下蒸餾去除溶劑。減壓下乾燥殘渣，而得淡褐色油狀 物之rel- ( 1R，2R) -2- ( 4-胺基苯基）環丙烷羧酸甲酯（ 1.25g)。 φ 製造例7 含有rel- ( 1R，2R) -2- ( 4-胺基苯基）環丙烷羧酸甲 酯（1.93g )之吡啶（15ml )溶液中，冰冷下加入2-硝基 苯磺醯氯（2.46g)，在室溫下攪拌12小時。減壓下蒸餾 去除溶劑後，加入水及乙酸乙酯於殘渣，濾除不溶性物。 濾液經分液後，有機層依序用1 〇 %枸櫞酸水溶液，飽和氯 化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑’減 壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣以矽膠管柱層析法（己烷-乙 酸乙酯）精製，而得淡黃色油狀物之re卜（1R，2R) -2-( -47- 200838526 4-{[ ( 2-硝基苯基）磺醯基]胺基}苯基）環丙烷羧酸甲酯 (3.30g )。 製造例8 含有3-(4 -胺基·2 -氟苯基）丙酸乙酯（1〇.〇g)之二 D惡院（26ml)溶液中，加入二碳酸二第三丁酯（
’在90 °C下攪拌20小時。該反應混合物放置冷卻至室溫 ’減壓下蒸餾去除溶劑。加入乙酸乙酯於殘渣中，用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層用無水 硫酸鎂乾燥後’除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣 用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色油 狀物之3-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基氟苯基}丙酸乙 酯（1 4.9g )。 製造例9 將1，2,3,4 -四氫喹啉-5-基甲醇（5.29g)，二碳酸二第 三丁酯（1 〇 . 6 g )及二d碧烷（5 0 m 1 )之混合物在8 0 °C下攪 拌1 2小時。減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣以矽膠管柱層 析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色油狀物之5-( 羥甲基）-3,4-二氫喹啉-1(211)-羧酸第三丁酯（7.648) 製造例1 〇 含有8-甲醯基-3，4-二氫喹啉-1 ( 2H)羧酸第三丁酯（ -48 - 200838526 1 lg )之乙醇（160ml )溶液中’冰冷加入硼氫化鈉（3.2g )，在冰冷下攪拌40分鐘。反應混合物中加入水，減壓 下蒸餾去除溶劑後，用乙酸乙酯萃取殘渣。有機層用飽和 氯化鈉水溶液洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑 ，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法精製而得 無色油狀物之8-(羥甲基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸 第三丁酯（l〇g)。 製造例11 含有4-[(1Ε) -3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯-1-基]-3-硝 基苯甲酸甲酯（11.4g)之甲醇（325 ml)及THF( 325ml )溶液中，加入1〇%鈀-活性碳（4.50g )，在氫氣氛圍中 ，室溫下攪拌20小時。濾除不溶性物，加入1Μ鹽酸（
1 9 0 ml )於濾液，在室溫下攪拌5小時。減壓下濃縮溶液 濾取所產生固體，而得淡綠色固體之2 -酮基-1，2，3，4 -四氫 喹啉-7-羧酸甲酯（34.8g)。 製造例12 將2·酮基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯（5 00mg).， 破化苯（0.4 1 m 1 )，碘化銅（I ) ( 4 4 g ) ，1，1 0 -啡啉（ 44mg ) ，40%氟化鉀-氧化鋁（1· 7 7g)及甲苯（15ml)之 混合物在加熱迴流下攪拌1日。加入碘化苯（0.41ml)及 碘化銅（I ) ( 44mg )於反應混合物中，再於加熱迴流下 攪拌2曰。冷卻反應混合物至室溫後，濾除不溶性物，減 -49- 200838526 κ下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（氯仿-甲醇 )精製，而得淡黃色固體之2-酮基-1-苯基-1，2,3,4-四氫喹 啉-7-羧酸甲酯（I50mg)。 製造例1 3
含有酮基-1-苯基·1，2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯（ 53 0mg)之 THF(5ml)及甲醇（1ml)溶液中，力口入 1M
氫氧化鈉水溶液（5.7ml )，在室溫下攪拌1星期。減壓 下蒸餾去除溶劑後，加入1Μ鹽酸於殘渣中，調整爲 ΡΗ3〜4’濾取所產生固體。減壓下乾燥而得白色固體之2_ 酮基-1_苯基-1，2,3,4 -四氫卩奎啉-7-竣酸（3 85mg)。 製造例14 2-酮基-1-苯基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸（3 8 5mg )， 4-甲基味啉（〇.19ml )之THF ( 5 ml )中，冰冷下滴加氯 甲酸異丁酯（〇.21ml)。在該室溫下攪拌30分鐘後，加 入硼氫化鈉（8 2 m g )及甲醇（1 m 1 )。加入水於反應混合 物中’用氯仿萃取之。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去 乾燥劑’減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（ 氯仿-甲醇）精製，而得白色固體之7-(羥甲基）-1-苯基_ 3,4-二氫喹啉 _2(1H)-酮（ 306mg)。 製造例15 -50- 200838526
將 7-(二甲氧基甲基）-1，2,3,4 -四氫-1，8-α奈卩定（ 500mg )、溴苯（0.55ml )、三個（二苯亞甲基丙酮）二 銷（44mg)、二環己基（2’，4’，6’）-二異丙基聯苯基-2 -基 )膦（46mg )、磷酸三鉀（2.04g )及二甲氧基乙烷（ 10ml)之混合物在90°C下，攪拌12小時。放置反應混合 物冷卻至室溫，加入水用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和 氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑 後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得黑色油狀物之7 -(二甲氧 基甲基）-1 -苯基-1，2,3,4-四氫-1，8-哈啶（1.14§)。 製造例16 含有7-(二甲氧基甲基）-1-苯基-1，2,3,4-四氫-1，8-α奈 啶（1.14g)之THF(lOml)溶液中，加入3Μ鹽酸（20ml )，在室溫下攪拌2小時。加入3M氫氧化鈉水溶液（ 20ml )，用乙酸乙酯萃取之。有機層用無水硫酸鎂乾燥之 。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。含有殘渣之甲醇（ 10ml )溶液中，冰冷下加入硼氫化鈉（76mg )，攪拌1〇 分鐘。加入水於反應混合物中，用乙酸乙酯萃取之。有機 層用無水硫酸鎂乾燥，除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑 。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得 淡黃色油狀物之（8-苯基·5,6,7,8-四氫-1，8-α奈啶-2-基）甲 製造例17 -51 - 200838526
加入濃硫酸（32.0ml )於3_胺基-2 -甲基苯甲酸（ 25.0g)、甘醇（49.9g)、硼酸（7.5g)及硝基苯（13.6g )之混合物中，在1 6 0 °C下攪拌1 2小時。放置該反應混合 物冷卻至室溫，加入水（1 1 〇 m 1 )及氫氧化齡（5 9 · 5 g )， 靜置1日。傾析反應混合物，僅取得上澄液。加入乙酸（ 3 7.9ml )之乙酸於上澄液。濾取所產生固體，用水洗淨後 ，減壓下乾燥之。加入甲醇（250ml )及濃硫酸（9· 1ml ) 於所得黑色固體中，加熱迴流下攪拌2日。放置反應混合 物冷卻至室溫後，逐以少量加入碳酸氫鈉（35.9g )，減 壓下蒸餾去除溶劑。加入乙酸乙酯於殘渣，濾除不溶性物 ’用飽和氯化鈉水溶液洗淨濾液。有機層用無水硫酸鎂乾 燥’除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱 層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色固體之8-甲 基喹啉-7-羧酸甲酯（1 〇.6g )。 製造例1 8 含有8-甲基喹啉羧酸甲酯（8.00g)及氯化鎳（II )6水合物（2.84g )之甲醇（80ml )溶液中，在冰-甲醇 槽內冷卻下，逐以少量加入硼氫化鈉（1.50g )，攪拌1 小時。反應溶液中加入飽和氯化鈉水溶液，減壓下蒸餾去 除溶劑。加入水、乙酸乙酯於殘渣中，用矽藻土濾除不溶 性物，濾液用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液 洗淨’以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去 除溶劑，而得淡黃色油狀物之8 -甲基-1，2，3，4 -四氫喹啉-7 - -52- 200838526 羧酸甲酯（8.27g)。 製造例19 將1，2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯（3.28g)、三苯基有 機鉍化物（1 1.3g )、乙酸銅（II ) ( 3.12g )及二氯乙烷
(30ml)之混合物在80°C下攪拌12小時。用矽藻土濾除 不溶性物之後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層 析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色油狀物之1-苯 基·1，2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯（4.36g)。 製造例20 1，2,3,4-四氫喹啉-8-醇（l.Og) 、2-甲基丙醛（1.2ml )及二氯乙烷（1 0ml )之混合物在室溫下加入三乙醯氧基 硼氫化鈉（4.3g)，在室溫下攪拌6小時。加入水於反應 混合物中，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶 φ 液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸 餾去除溶劑後，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯 )精製，而得褐色油狀物之1-異丁基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-醇（1 · 4 g ) 〇 製造例21 含有6 -硝基-3，4 -二氫-2 Η -1，4 -苯駢of阱（1 · 〇 〇 g )之 DMF ( 20ml )溶液中，力Π入N，N-二異丙基乙胺（2 · 0ml ) 及苯甲溴（1.00ml )，在60 °C下攪拌該反應混合物2日。 •53- 200838526 放置反應混合物冷卻至室溫，加入水（80ml )，用乙酸乙 酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥之。除去乾燥劑後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘 渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得橙色 固體之 4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氫-2H-1,4-苯駢噚Π并（ 1.49g) °
製造例22 含有4_苯甲基-6_硝基_3,4-二氫·2Η-1，4·苯駢of畊（ 1.46g)之乙醇（24ml)及水（6ml)之溶液中，加入還原 性鐵（1.5 1g)及氯化銨（29 0mg)，加熱迴流下攪拌反應 混合物2小時。放置反應混合物冷卻至室溫，用矽藻土過 濾之。以乙醇洗淨，所得濾液在減壓下濃縮之。殘渣中加 入氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液，再用氯仿萃取之。有機層 用無水硫酸鎂乾燥，除去乾燥劑後，減壓下蒸餾去除溶劑 。所得殘渣用矽膠管柱層析法（氯仿-甲醇）精製，而得 淡褐色固體之4_苯甲基-3,4-二氫-2H-1，4-苯駢Dfn并-6-胺（ l」9g)。 製造例23 含有氫化鋰鋁（410mg)之THF(3 0ml)懸濁液中， 在氮氣氛圍中，〇°C下滴加含有8-甲基-1-丙基-1，2,3,4·四 氫喹琳-7-羧酸甲酯（1.78g)之THF ( 5.6ml )溶液，並攪 拌30分鐘。加入水（1.67ml )及15%之氫氧化鈉水溶液 •54· 200838526 (〇.4〇mI )，在室溫下攪拌1小時。濾除不溶性後，減壓 下濃縮濾液，而得無色油狀物之（8 -甲基-1 -丙基-1，2，3，4 -四氫喹啉-7-基）甲醇（1.52g)。 製造例24
將（1-苯基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基）甲醇（2.0g)、 二氧化錳（3.6g)及氯仿（40ml)之混合物，在60°C下攪 拌1 2小時。用矽藻土過濾去除不溶性物後，減壓下蒸餾 去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精 製，而得黃色油狀物之1-苯基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-甲醛（ 1 · 6 g )。 製造例25 含有（2E ) -3-[4-(溴甲基）-2-氟苯基]丙烯酸乙酯（ 8.0g ) 、8-喹啉醇（4.2g )及〇]^卩（15〇1111)之混合物中 ，在冰冷下加入氫化鈉（約添加40%之礦物油、1.2g) ’ 在冰冷下攪拌2小時。反應混合物中加入水，用乙酸乙酯 萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸 鎂乾燥之。去除乾燥劑後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用 矽膠管柱層析法（己烷·乙酸乙酯.）精製，而得淡黃色固 體之（2E) _3-{2-氟-4·[(喹啉-8-基氧基）甲基]苯基}丙 烯酸乙酯（9 · 0 g )。 製造例26 -55- 200838526 含有7-(溴甲基）喹啉鹽酸鹽（〇.45g) 、2-(2 -氟- 4-羥苯基）丙酸乙酯（0.55g)·及DMF(5ml)之混合物中 ’冰冷下加入氫化鈉（添加約40%礦物油，〇.1 9g )，在 冰冷下攪拌2小時。反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃 取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂 乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠 管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色固體之3 -^ [2_氟- 4-(喹啉-7-基甲氧基）苯基]丙酸乙酯（〇.32g)。 製造例2 7 含有（6-{[(1-苯甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）甲基] 胺基}-1苯駢呋喃-3 -基）乙酸甲酯（ 659mg)之甲醇（ l〇ml)及THF ( 5ml)溶液中，加入10%鈀-活性碳（80mg )，在氫氣氛圍中，室溫下攪拌8小時。用矽藻土濾除觸 媒，減壓下濃縮濾液。所得殘渣用矽膠管柱層析法（己 % 烷-乙酸乙酯）精製，而得淡粉紅色油狀物之（6-胺基-2,3-二氫-1-苯駢呋喃-3-基）乙酸甲酯（ 3 89mg)。 製造例28 含有（2Ε)-3·(4-{[(第三丁氧基羰基）（1-丙基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）胺基]甲基}-2-氟苯基）丙烯酸乙 酯（1.23g)之THF(1.5ml)溶液中，冰冷下加入4M氯 化氫二噚烷溶液（6.0ml)，在冰冷下攪拌12小時。減壓 下蒸餾去除溶劑後，殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用 -56- 200838526 乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以 無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。 殘渣經減壓濃縮，而得黃色油狀物之（2E) -3- ( 4-{[ ( 1-丙基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）胺基]甲基卜2-氟苯基）丙烯 酸乙酯（0.9 8 g )。 製造例29
含有rel- ( 1R，2R) -2 ( 4-{[ ( 2-硝基苯基）磺醯基] (喹啉-8-基甲基）胺基}苯基）環丙烷羧酸甲酯（4.24g) 之乙酸（65ml )溶液中，冰冷下加入氰化硼氫化鈉（ 1 · 5 4 g )，在室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉而中和之後，用乙酸乙酯萃取之 。有機層依序用水，飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫 酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用 矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色無 定形固體之rel- ( 1R, 2R) -2- ( 4-{[ ( 2-硝基苯基）磺醯 基](1，2,3,4-四氫喹啉-8-基甲基）胺基}苯基）環丙烷羧 酸甲酯（3.41g)。 製造例30 含有rel-9-[ ({4-[(lR，2R) -2-(甲氧基羰基）環丙 基]苯基}胺基）甲基]-3,4-二氫喹啉-1 ( 2H )-羧酸第三丁 酯（800mg )之二氯甲烷溶液（l〇ml )，在冰冷下加入無 水三氟乙酸（〇 . 3 1 ml )，冰冷下攪拌2小時。反應溶液中 -57- 200838526 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用 飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾 燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣在減壓下乾燥，而得淡 黃色油狀物之rel-8-{[{4-[ ( 1R，2R ) -2-(甲氧基羰基） 環丙基]苯基}(三氟乙醯基）胺基]甲基卜3，4-二氫喹啉-1 (2H)-羧酸第三丁酯（ 940mg)。
製造例31 將3-{4-[(第三丁氧基羰基）（1，2,3,4-四氫喹啉-7-基甲基）胺基]-2-氟苯基}丙酸乙酯（670mg)、卜溴-2-甲 基苯（0.35ml )、三個（二苯亞甲基丙酮）二鈀（26.9mg )、二環己基（2’，4’，6’-三異丙基聯苯-2-基）膦（28.0mg )、磷酸三鉀（1.25g )及二甲氧基乙烷（6.7ml )之混合 物，在加熱迴流下攪拌2日。反應混合物放置冷卻至室溫 ，加入水用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去 除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製 ，而得黃色油狀物之[(第三丁氧基鑛基）{[卜（2-甲基苯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}胺基]-2-氟苯基} 丙酸乙酯（527mg)。 製造例32 含有3-[2-氟-4- ( [ ( 2-硝基苯基）磺醯基]{[1- ( 2-酮 基-2-苯乙基）·1，2,3,4·四氫喹啉-5-基]甲基}胺基）苯基] -58- 200838526
丙酸乙酯（l」7g)、乙醇（12ml )及THF ( 6ml )之混合 物，在冰冷下加入硼氫化鈉（6 7 m g )，在冰冷下攪拌5小 時。反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽 和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥 劑’減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己 烷-乙酸乙酯）精製’而得無色油狀物之3-[2·氟-4- ( {[1-(2_羥基-2-苯乙基）-1，2,3,4·四氫喹啉-5-基]甲基}[2-硝 基苯基）磺醯基]胺基）苯基]丙酸乙酯（1.15g)。 製造例33 含有（6-{[ ( 1-苯甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）甲基 ][(2-硝基苯基）磺醯基]胺基}-i-苯駢呋喃-3-基）乙酸甲 _ (1.56g)之DMF(20ml)溶液中，冰冷下加入氫硫基 乙酸（0.36ml)及氫氧化鋰1水合物（430mg)，升溫至 室溫，攪拌3小時。反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液 ，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑後，減壓下蒸餾去除溶 劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製 ，而得淡黃色漿狀物質之（6-{[(1-苯甲基-1，2,3,4-四氫 噯啉-8-基）甲基]胺基}-1-苯駢呋喃-3-基）乙酸甲酯（ 67〇mg ) 〇 製造例3 4 含有3-{4-[(第三丁氧基羰基）{[1-(2-{[第三丁基 -59-
200838526 (二甲基）矽烷基]氧基}乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉 ]甲基}胺基]-2-氟苯基}丙酸乙酯（291mg)之THF )溶液中，加入1Μ之四丁基銨氟化物之THF 1.18ml)，在室溫下攪拌1日。減壓下蒸餾去除溶 渣中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取之。 用飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之。 燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析 烷-乙酸乙酯）精製，而得無色油狀物之3-{4-[(第 基羰基）{[1- ( 2-羥乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基 胺基]-2-氟苯基}丙酸乙酯（ 234mg)。 製造例35 3-[2-氟- 4-( {[1- ( 2-羥乙基）-1，2,3,4-四氫喹 ]甲基}[ (2 -硝基苯基）磺醯基]胺基）苯基]丙酸 600mg) 、2-氟酚（ 230mg)、三丁膦（〇.38ml)及 φ 6ml )之混合物中，冰冷下加入1，1，-(偶氮基二鑛 哌啶（3 90mg )。在室溫下攪拌3日。濾除不溶性 ，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠.管柱層析法 乙酸乙酯）精製，而得黃色油狀物之3-(2 -氟-4 [2-(2-氟苯氧基）乙基]-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基}£ (2 -硝基苯基）磺醯基]胺基}苯基）丙酸乙酯（6 製造例36 •7-甲基 (4.7ml 溶液（ 劑，殘 有機層 除去乾 法（己 三丁氧 ]甲基} 啉-5-基 乙酯（ THF ( 基）二 物之後 (己院--{ ( {1-手基）[ 1 Omg ) -60 - 200838526
含有3-{ 4-[{[1-( 2-第三丁氧基-2-酮基乙基）-8-甲 基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}(三氟乙醯基）胺基]-2_ 氟苯基}丙酸乙酯（l.5〇g )之二of烷（2ml )溶液中，加 入4M氯化氫二of烷溶液（i3ml )，在室溫下攪拌6小時 。減壓下蒸餾去除溶劑，加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液調 整爲pH7’用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶 液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾 去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（氯仿-甲醇）精製， 而得黃色油狀物之[7- ( {[4- ( 3-乙氧基-3-酮基丙基）-3-氟苯基](三氟乙醯基）胺基}甲基）-8 -甲基-3,4 -二氫喹 啉-1 ( 2H)-基]乙酸（1.40g)。 製造例37 含有[7- ({[4- (3-乙氧基-3-酮基丙基）-3_氟苯基]( 三氟乙醯基）胺基}甲基）-8-甲基- 3,4-二氫喹啉·1 ( 2H )-基]乙酸（42 9mg )，味啉（0· 17ml ) 、1-羥基苯駢三唑 1 水合物（138mg)及N，N-二異丙基乙胺（〇.34ml)之DMF (5ml )溶液中，加入1- ( 3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（376ml )，在室溫下攪拌3日。加入水， 用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑’ 減壓蒸餾去除溶劑，而得黃色油狀物之3-{2-氟-4-[{[8-甲 基·1- ( 2-味啉-4-基-2-酮基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基] 甲基}(三氟乙醯基）胺基]苯基}丙酸乙酯（356mg) 〇 -61 - 200838526 製造例3 8 在 3- {2 -氟-4- 2-經乙基）-8 -甲基-1,2,3，4 -四氫 喹啉-7-基]甲基}(三氟乙醯基）胺基]苯基}丙酸乙酯（ 1.20g)、三乙胺（0.45ml)及乙酸乙酯（15ml)之混合物 中，滴加甲磺醯氯（0.24ml)，在室溫下攪拌3小時。濾
除不溶性物，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析 法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色油狀物之3-(2-氟-4-{[ ( 8-甲基(甲基磺醯基）氧基]乙基}_l，2,3,4-四氫喹啉-7-基）甲基](三氟乙醯基）胺基}苯基）丙酸乙 酯（1.13g)。 製造例39 含有3-(2-氟-4·{[(8-甲基[甲基磺醯基）氧基 ]乙基}-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基）甲基](三氟乙醯基）胺 φ 基}苯基）丙酸乙酯（574mg)及碘化鉀（162mg)之DMF (10ml)溶液中，加入哌啶（〇.48ml)，在70°C下攪拌1 曰。加入水用乙酸乙酯萃取之。有機層用無水硫酸鎂乾燥 ’除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層 析法（氯仿-甲醇）精製，而得無色油狀物之3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1- ( 2-哌啶-1-基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基] 甲基}(三氟乙醯基）胺基]苯基}丙酸乙酯（515mg)。 製造例4 0 -62- 200838526 將3-胺基-4-氯苯甲酸（ 25.3 5g) 、3-硝基苯磺酸鈉（
3 7.0g)及硼酸（9.20g)之混合物。在攪拌中加入濃硫酸 (3 0ml )。其後，加入甘油（3 7ml )，混合物用玻璃棒攪 拌下慢慢升溫至1 55°C附近。然後，附上冷卻管，反應混 合物在1 60°C下攪拌3小時後，放置冷卻至室溫。反應混 合物在冰冷下加入水（200ml )，逐次以少量加入氫氧化 鈉（約50g)，直接攪拌30分鐘。繼之，在冰冷下加入乙 酸（50ml )及水（100ml )，濾取所產生固體，用水（大 約100ml左右）洗淨。所得泥狀固體中加入甲醇（200ml )及甲苯（200ml )，減壓下濃縮之（此操作重複2次） 。所得殘渣在減壓下乾燥，而得褐色固體（42.78g)。所 得褐色固體之甲醇（5 0 0 m 1 )懸濁液’在冰冷下慢慢加入 濃硫酸（3 〇ml )，反應混合物在加熱迴流下攪拌1 9小時 後，放置冷卻至室溫。反應混合物在減壓下濃縮，所得殘 渣在冰冷下逐次以少量加入飽和碳酸氫鈉水溶液（700ml )及氯仿（200ml )。再逐次以少量加入碳酸氫鈉（20g ) ，冰冷下攪拌1 〇分鐘。混合物用矽藻土過濾，除去不溶 性物後，用氯仿萃取濾液。有機層用無水硫酸鎂乾燥後， 除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱 層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色固體之8-氯 喹啉-5-羧酸甲酯（22.97g )。 製造例4 1 將（2-溴化乙氧基）苯（25.00g ) 、1，2,3,4-四氫喹 -63-
200838526 啉-5-羧酸乙酯（6.24g )、二異丙基乙胺（ 鉀（lO.OOg)及DMF ( 60ml)之混合物，在 2 1小_。減壓下濃縮反應混合物，殘渣中力[ 酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨 酸鎂乾燥之。除去乾燥劑後，減壓下蒸餾去 殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯） 黃色油狀物之卜（2-苯氧基乙基）-1，2,3,4-酸乙酯（9.67g)。 製造例42 [1-(2-苯氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喹财 1 . 5 3 g )、三乙胺（4.5 ml)及 DMSO(15m ，室溫下滴加含有三氧化硫-吡啶配位化合 D M S Ο ( 1 5 m 1 )溶液，並攪拌1 〇分鐘。反應 水（120ml)，用二乙醚萃取之。有機層用 φ 鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之 後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠 己烷-乙酸乙酯）精製，而得黃色油狀物之 乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-甲醛（1 .44g )。 製造例43 含有8 -甲基-1，2，3，4 -四氫喹啉-5 -羧酸 之DMF ( 2 0ml )溶液中，加入（2-溴乙氧 )、N，N-二異丙基乙胺（4.5ml)及碘化鉀 4 3 m 1 )、硕化 1 2 0 °C下攪拌 水，用乙酸乙 後，以無水硫 除溶劑，所得 精製，而得淡 四氫喹啉-5-羧 木-5-基]甲醇（ 1 )之混合物中 物（2.57g)之 ^混合物中加入 水及飽和氯化 :。除去乾燥劑 〖管柱層析法（ 1- ( 2-苯氧基 甲酯（1.0 5 g ) 基）苯（2.60g (850mg)，在 -64- 200838526 120t下攪拌反應混合物16小時，放置冷卻至室溫。反應 混合物中再加入（2-溴乙氧基）苯（7.80g) 、N，N-二異丙 基乙胺（14ml )及碘化鉀（85 0mg )，再於130°C下攪拌 反應混合物23小時，放置冷卻至室溫。反應混合物中加 入（2-溴乙氧基）苯（3.90 g ) 、N，N-二異丙基乙胺（7ml
)及碘化鉀（85〇mg)，再度在150°C下攪拌反應混合物5 小時，放置冷卻至室溫。加入水（1 00ml )於反應混合物 中，用乙酸乙酯萃取之。 有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾 燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽 膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得黃色固體（ 1 · 7 5 g )。含有所得黃色固體之THF ( 30ml )溶液中，冰 冷下加入氫化鋰鋁（200mg )，升溫至室溫後，攪拌1.5 小時。反應混合物在冰冷下，慢慢滴加水（1.0ml )，攪 拌5分鐘。反應混合物中加入無水硫酸鈉後，用矽藻土過 濾’以T H F洗淨之。減壓下濃縮濾液，所得殘渣用砂膠管 柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色漿液狀物 質之[8 -甲基-1- ( 2-苯氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基] 甲醇（1 · 4 8 g )。 製造例44 含有7-(二甲氧基甲基）-1-丙基-1,2,3，4 -四氫-1，8-〇奈 啶（207mg)之THF(3ml)溶液中，加入3M鹽酸（5ml )，在室溫下攪拌1 · 5小時。反應混合物中加入3 Μ氫氧 -65 - 200838526
化鈉水溶液（5ml )，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和 氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑 後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶解於甲醇（1 〇ml ) 中，冰冷下加入硼氫化鈉（1 6mg )，攪拌1 0分鐘。反應 混合物中加入水（20ml )，用乙酸乙酯萃取之。有機層用 飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾 燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法 (己烷-乙酸乙酯）精製，而得黃色油狀物之（8-丙基-5,6,7,8-四氫-1，8-嘹啶-2-基）甲醇（14411^)。 製造例45 含有7-(羥甲基）-8-甲基-3,4-二氫喹啉-1(211)-羧 酸第三丁酯（3.0g )之吡啶（30ml )溶液中，冰冷下加入 苯甲醯氯（2 · 5 ml )，在室溫下攪拌1 2小時。加入水，攪 拌1 0分鐘後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣中加入水，用 φ 乙酸乙酯萃取之。有機層用1Μ鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除 去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣用矽膠管柱層析 法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色油狀物之7-[(苯 甲醯氧基）甲基]-8-甲基-3,4·二氫喹啉- ΐ(2Η)-羧酸第三 丁酯（3 · 9 5 g )。 製造例46 苯甲酸（8 -甲基-1，2,3，4 -四氫喹啉-7 -基）甲酯（ -66- 200838526 88 0 mg) 、1-溴-2-甲基苯（0.57ml)、乙酸鈀（II)( 35mg)、三第三丁膦（〇.94ml)及第三丁醇鈉（ 460mg) 中，加入甲苯（13.2ml)。使用微波反應裝置（Biotage 公司製品）將該混合物在封管中1 5 0 °C下反應1 8小時。反 應混合物放置冷卻至室溫，濾除不溶性物’減壓下蒸餾去 除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製 ，而得淡黃色油狀物之苯甲酸[8-甲基-1-( 2-甲苯基）-
1，2,3,4 -四氯嗤琳-7-基]甲醋（658mg)。 製造例47 含有苯甲酸[8·甲基-1-( 2-甲苯基）-1，2,3，4-四氫喹 啉-7-基]甲酯（ 640mg)之甲醇（6.4ml)及 THF(6.4ml) 之溶液中，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（3 · 5 m 1 )，在室溫下 攪拌4小時。減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣用矽膠管柱層 析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得白色固體之[8-甲基-1-(2-甲苯基）-1，2,3,4·四氫喹啉-7-基]甲醇（ 3 64mg)。 製造例48 含有 1- ( 4-羥苯基）-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-羧 酸甲酯（700mg )之DMF ( 7ml )溶液中，力卩入碳酸鉀（ 718mg)及4-甲苯磺酸-3-羥基-3-甲基丁酯（1.16g)，在 70°C下攪拌反應混合物24小時之後，放置冷卻至室溫。 加入水（30ml)於反應混合物中，用乙酸乙酯萃取之。有 機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。 -67 -
200838526 除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所 層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無 (3-羥基-3-甲基丁氧基）苯基]-8-甲基-7-羧酸甲酯（93 5mg)。 製造例49 含有3-{2-氟-4-[{[4- ( 2-苯氧基乙 I，4·苯駢噻畊-8_基]甲基}(三氟乙醯基 乙酯（472mg)之氯仿（15ml)溶液中 過苯甲酸（65 0mg)，升溫至室溫後，j 應混合物中加入1 〇%亞硫酸氫鈉水溶液 萃取之。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾 渣用矽膠管柱層析法（氯仿-甲醇）精 定形固體之3-{4-[{[1，1-二氧離子基-4-3 5 4 - 一氨-2H-1,4-苯餅喧B并-8-基]甲基} 基]-2-氟苯基}丙酸乙酯（ 364mg)。 按照製造例1〜49所示相同方法， 製造例50〜197之化合物。製造例化合 法及物理化學資料於表4〜31中。 實施例1 3- ( 2-氟-4-{[l- ( 2-苯乙基）-1，2,3 甲氧基}苯基）丙酸乙酯（186mg)、甲 得殘渣用矽膠管柱 色油狀物之1 _ [ 4 · 1，2,3,4-四氫喹啉- 基）-3，4-二氫-2H-)胺基]苯基}丙酸 冰冷下加入間-氯 I拌 1 · 5小時。反 (40ml)，用氯仿 洗淨後，以無水硫 去除溶劑。所得殘 _，而得淡黃色不 (2-苯氧基乙基）_ (三氟乙醯基）胺 製成下列表中所示 物之架構、製造方
，4-四氫喹啉-7-基] 醇（3ml )及 THF -68- 200838526 (3ml )之混合物中，冰冷下加入1Μ氫氧化鈉水溶液（
1 · 2 1 m 1 )，在室溫下攪拌1小時。反應溶液中加入1 〇 %枸 櫞酸水溶液，調整爲PH5〜6之後，用乙酸乙酯萃取之。有 機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。 除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣用矽膠管柱層 析法（己烷-乙酸乙酯）精製，所得無色油狀物（1 1 9mg ) 之甲醇（3ml)及THF (3ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉 水溶液（〇.26ml )，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣中加入2-丙醇-二異丙醚，使之結晶化，濾取後，在減壓下加熱中 乾燥’而得淡頁色結晶之3-(2 -氣- 4- [{[l-(2 -苯乙基）_ 1，2,3,4 -四氨嗤琳-7-基]甲氧基}苯基）丙酸納（95mg)。 實施例2 含有 3-{2-氟-4-[{[l-(4-羥丁基）-8·甲基-1，2,3,4-四 氫喹啉-7-基]甲基}(三氟乙醯基）胺基}丙酸乙酯（ 430mg)之甲醇（3ml)及THF(l〇ml)之溶液中，加入 1 Μ氫氧化鈉水溶液（5ml )，在室溫下攪拌1 2小時。滴 加1Μ鹽酸（5 ml )之後，用氯仿萃取，有機層用無水硫 酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，所得 黃色油狀物（41 lmg )之THF ( l〇ml )溶液中，加入4M 氯化氫二嚯烷溶液（1 ml )，減壓下蒸餾去除溶劑，殘渣 中加入THF-二異丙醚，濾取所產生固體之後，減壓下加 熱乾燥而得白色固體之3-[2-氟-4- ( {[1- ( 4-羥丁基）-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸2鹽 -69-
200838526 酸鹽（4 04mg)。 實施例3 3-[2-氟-4-([(2-硝基苯基）磺醯基]{[1-(2· )-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲基}胺基）苯基]丙酸 707mg )，氫硫基乙酸（0.152ml)及 DMF( l〇m] 合物中，冰冷下加入氫氧化鋰1水合物（184mg ) 至室溫後，攪拌2小時。反應混合物中加入飽和碳 水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽和氯 溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑， 蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙 )精製，所得油狀物（349mg )、甲醇（3ml )及 3 ml )之混合物，在冰冷下加入1 Μ之氫氧化鈉水 2.27ml)，在室溫下攪拌5小時。減壓下蒸餾去 ，殘渣中加入10%枸櫞酸水溶液，調整爲pH5〜6 乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗 無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去 ，殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液（0.74ml )， 餾去除溶劑。殘渣中加入乙醇進行結晶化處理，戶 晶加熱溶解後，放置冷卻至室溫進行再結晶化處Ϊ 後，減壓下加熱乾燥，而得無色結晶之3-[2-氟-(2-苯乙基）-i，2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲基}胺基） 酸鈉（122mg )。 _苯乙基 乙酯（ ί )之混 ，升溫 :酸氫鈉 3匕猶水 減壓下 酸乙酯 THF ( 溶液（ f溶劑後 .後，用 =後，以 :溶劑後 !壓下蒸 :產生結 丨。濾取 -({[1-苯基]丙 -70-
二嚀烷溶液（1 ml )，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣 φ THF，濾取所產生固體後，減壓下加熱乾燥，而得 體之3- (4-{[(1-苯甲基-8-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉 甲基]胺基}-2-氟苯基）丙酸2鹽酸鹽（823 mg)。 200838526 實施例4 3- ( 2-氟- 4-{[ (8-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基）
(三氟乙醯基）胺基}苯基）丙酸乙酯（l.OOg)、. 基乙胺（1.12ml)及DMF ( 10ml)之混合物中，加 基溴（0.5 3ml )，70 °C下攪拌12小時。反應混合、 入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和碳酸氫鈉 ，飽和氯化鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸鎂 。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣用矽 層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，所得黃色油狀物 )之甲醇（5ml )及THF ( 10ml )之混合物中，加 氫氧化鈉水溶液（5ml)，室溫下攪拌12小時。滴 鹽酸（5ml)之後，用氯仿萃取之，有機層用無水 乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，所 油狀物（1.07g )之THF ( 10ml )溶液中，加入4M 實施例5 3-{2-氟-4-[{[1-(2-羥乙基）-8-甲基-1，253,4-啉-7-基]甲基}(三氟乙醯基）胺基]苯基}丙酸 l.OOg) 、2-氯酚（504mg)、三丁膦（〇.73ml)及 l〇ml )之混合物，在室溫下加入u’-(偶氮基二 甲基] 二異丙 入苯甲 物中加 水溶液 乾燥之 膠管柱 (l.〇9g 入 1M 加1M 硫酸鎂 得黃色 氯化氫 中加入 白色固 .7 -基） 四氫喳 乙酯（ THF ( 羰基） -71 - 200838526
二哌啶（74 1 mg )，在室溫下攪拌2日。濾除不溶性物後 ，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法（己 烷-乙酸乙酯）精製，所得淡黃色油狀物（74 1 mg )，甲醇 (5ml)及THF(5ml)之混合物中，冰冷下加入1M氫氧 化鈉水溶液（5.0ml )，在室溫下攪拌1 2小時。反應溶液 中加入1M鹽酸（5.0ml )，用乙酸乙酯萃取之。有機層用 飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾 燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，溶解所得殘渣於THF中， 加入4M氯化氫二d骂熔溶液（1 ml )，繼之，加入二乙醚 ，濾取所產生固體，減壓下加熱乾燥，而得淡黃色固體之 3-{4-[ ( [1-[2- ( 2-氯苯氧基）乙基]-8-甲基-1,2,3,4-四氫 喹啉-7-基}甲基）胺基卜2-氟苯基}丙酸2鹽酸鹽（ 5 87mg 實施例6 3- ( 2-氟-4- {[ ( 8 -甲基-1，2,3,4 -四氫喹啉-7-基）甲基] (三氟乙醯基）胺基}苯基）丙酸乙酯（500mg) 、1-溴-4-氟苯（0.15ml )、三個（二苯亞甲基丙酮）二鈀（49mg )、二環己基（2’，4’，6’-三異丙基聯苯-2-基）膦（5111^) 及磷酸三鉀（910mg)之混合物中，加入甲苯（8ml)。藉 微波反應裝置（Biotage公司製品），將該混合物在封管 中，17〇°C下反應60分鐘。反應混合物放置冷卻至室溫， 濾除不溶性物，減壓下濃縮濾液。所得殘渣用矽膠管柱法 (己烷-乙酸乙酯）精製，所得淡黃色漿液狀物質（241 mg -72- 200838526 )之THF ( 3ml )-乙醇（3ml )溶液中，加入1M氫氧化鈉 水溶液（3 · 0ml )，室溫下攪拌反應混合物1 5小時。反應 混合物中加入1M鹽酸（3.0ml )及水（l〇ml )，用氯仿萃 取之。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓下 蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶解於THF中，加入4M氯化氫 二噚烷溶液（2ml )，減壓下濃縮之。所得殘渣藉二乙醚 固化’濾取後，減壓下加熱乾燥，而得淡黃色固體之3-
[2 -氟-4- ( {[1- ( 4 -氟苯基）-8 -甲基-1，2,3,4 -四氫喹啉-7- 基]甲基}胺基）苯基]丙酸·鹽酸鹽（172mg)。 實施例7 含有{6-[ ( 1，2,3,4-四氫喹啉-8-基甲基）（三氟乙醯 基）胺基]-2,3·二氫-1-苯駢呋喃-3-基}乙酸異丙酯（ 200mg )之吡啶（2ml )溶液中，加入乙酸酐（〇.〇6ml )，在室 溫下攪拌反應混合物2日。反應混合物中加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶 液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，去除乾燥劑，減壓下蒸餾 去除溶劑，而得淡黃漿液狀物質（229mg )。所得淡黃色 漿液狀物質（229mg )溶解在THF ( 2ml )-乙醇（2ml )中 ，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（3.0ml )，在室溫下攪拌反應 混合物2日。加入1M鹽酸（3.0ml)及水（20ml)於反應 混合物中，用氯仿萃取之。有機層用無水硫酸鎂乾燥後， 去除乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱 層析法（氯仿-甲醇）精製，所得淡黃色漿液狀物質（ -73- 200838526 145mg)之THF ( 5ml)-甲醇（5ml)溶液中，加入1M氫 氧化鈉水溶液（〇.39ml )，減壓下濃縮之。所得殘渣以2-丙醇-二乙醚再結晶化處理，濾取後，減壓下加熱乾燥， 而得微黃色結晶之（6-{[ ( 1-乙醯基-1，2,3,4-四氫喹琳- 8-基）甲基]胺基}-2,3-二氫-1-苯駢呋喃-3-基）乙酸鈉（ 104mg ) °
實施例8 含有 3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1-(2-酮基-2·苯乙基）· 1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}(三氟乙醯基）胺基]苯基} 丙酸乙酯之THF ( 5ml )-乙醇（5ml )溶液中，冰冷下加 入硼氫化鈉（70mg )，反應混合物升溫至室溫，攪拌2小 時。反應混合物在冰冷下加入1 Μ鹽酸（1 0ml )，攪拌5 分鐘。然後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 m 1 )，用氯仿 萃取之。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓 下蒸餾去除溶劑，而得黃褐色漿液狀物質（50 lmg )。所 得黃褐色漿液狀物質（501mg)之THF(5ml)-乙醇（5ml )溶液中，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（3 · 0ml )，在室溫下 攪拌反應混合物3小時。反應混合物中加入1Μ鹽酸（ 3.0ml)及水（20ml)，用氯仿萃取之。有機層用無水硫 酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘 渣溶解於THF ( 15ml )，加入4M氯化氫二of烷溶液（ 2ml)，減壓下濃縮之。所得殘渣中加入二乙醚（20ml ) ，濾取固體，用二乙醚洗淨後，減壓下加熱乾燥，而得3- -74- 200838526 [2-氟-4- ( {[1· ( 2-羥基-2-苯乙基）-8-甲基-1，2,3,4-四氫 喹啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸2鹽酸鹽（437mg )。 實施例9
3- ( 2-氟-4-{[ ( 8-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基）甲基] (三氟乙醯基）胺基}苯基）丙酸乙酯（1.00 g) 、4-(2· 氯乙基）味啉·鹽酸鹽（1.99g)、磷酸三鉀（4.55g)及 碘化鉀（711 mg)中，加入DMF ( 15ml)。藉微波反應裝 置（Biotage公司製品），將該混合物在封管中175°C下反 應6 0分鐘。加水於反應混合物，用乙酸乙酯萃取之。有 機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，有機層以無水硫酸鎂乾 燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣用矽膠 管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，所得黃色油狀物（ 2 20mg )之甲醇（5ml )及THF ( 10ml )之混合物中，加入 1 Μ氫氧化鈉水溶液（5ml )，在室溫下攪拌1 2小時。滴 加1Μ鹽酸（5ml )後，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸 鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑後，所得黃 色油狀物（170mg)之THF ( 10ml)溶液中，加入4M氯 化氫二嚀烷溶液（1 ml )，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣中 加入THF-二異丙醚，濾取所產生固體後，減壓下加熱乾 燥，而得白色固體之3-[2·氟-4- ( {[8-甲基-1- ( 2-味啉_4_ 基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸3 鹽酸鹽（183mg)。 -75- 200838526 實施例1 ο rel- ( 1R，2R) -2-{4_[ ( 1,2,3,4-四氫喹啉-8-基）（三
氟乙醯基）胺基]苯基}環丙烷羧酸甲酯（333mg)、苯乙 醛（0.3 0ml )、乙酸（2滴）及二氯甲烷（3ml )之混合物 中’在室溫下加入三乙醒氧基硼氫化鈉（490mg)，並於 室溫下攪拌6小時。反應混合物中加入苯乙醛（〇.30ml) ，再於室溫下攪拌1 2小時。反應混合物經冰冷後，加入 甲醇（1.0ml)及硼氫化鈉（87mg)，在冰冷下攪拌3小 時，使過量之苯乙醛消失。反應混合物中加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶 液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸 餾去除溶劑之後，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙 酯）精製，所得無色油狀物（506mg )、甲醇（5ml )及 THF ( 5 ml )之混合物，在冰冷下力D入1 Μ氫氧化鈉水溶液 (4.7ml)，在室溫下攪拌3小時。減壓下蒸餾去除溶劑 之後，殘渣中加入10%枸櫞酸水溶液調整爲pH5〜6。用乙 酸乙酯萃取後，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑後’減壓下蒸餾去除溶劑，殘 渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，所得油狀 物再用製備HPLC (關東化學公司製品，：^§1^7以11^-1 8GP ( 2〇x250mm，5μιη ))精製，而得油狀物。所得油 狀物溶解於乙腈中’加水濾取所產生固體後，減壓下加熱 乾燥，而得淡黃色固體之rel_ ( 1R，2R) -2-[4- ( {[1- ( 2-苯乙基）-1，2,3,4·四氫喹啉-8-基]甲基}胺基）苯基]環丙 -76- 200838526 烷羧酸（35mg)。 實施例1 1
含有4·苯甲基·3,4_二氫-2H-1，4_苯駢噚畊-6-胺（ 37〇!118)及3-(2-氟-4-甲醯基苯基）丙酸乙酯（3 56111£) 之二氯甲烷（8ml )溶液中，加入異丙氧基鈦（iv )( 0.91ml)，在室溫下攪拌1 5小時。冰冷下加入乙醇（8 m 1 )於反應混合物中，繼之，加入硼氫化鈉（90mg )，直接 攪拌1小時。冰冷下，滴加1Μ鹽酸（1 〇 m 1 )於反應混合 物中，在室溫下攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調整 液性成爲p Η 9〜1 0 ’以砂澡土過濾去除析出物。減液用氯 仿萃取，有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓 下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙 酸乙酯）精製，而得黃色漿液狀物質（371nlg)。所得黃 色漿液狀物質（371mg )之THF ( 6ml )-乙醇（6ml )溶液 中’加入1M氫氧化鈉水溶液（4 〇ιη1 )，在室溫下攪拌 12小時。反應混合物中加入1Μ鹽酸（4 · 0 m 1 )及水（ 2 0ml )’用氯仿萃取之。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，去 除乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層 析法（氯仿-甲醇）精製，所得淡黃色無定形固體（344mg )溶解於THF ( 5ml )-乙醇（5ml )中，加入1M氫氧化鈉 水溶液（0.80ml )，減壓下濃縮之。所得殘渣藉水-2-丙 醇-二乙醚固體化處理，而得淡黃色固體之3-(4-{[(4_苯 甲基·3,4-二氫·2Η-1，4-苯駢噁畊基）胺基]甲基卜2-氟乙 -77- 200838526 基）丙酸鈉（316mg)。 實施例1 2
含有{6-[(1，2,3,4-四氫喹啉-8-基甲基）（三氟乙醯 基）胺基]-2,3·二氫-1-苯駢呋喃-3-基}乙酸異丙酯（ 200mg )之吡啶（2ml )溶液中，加入環丙烷羧酸氯化物（ 0.06ml)，在室溫下攪拌反應混合物2日。反應混合物中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0ml )，用乙酸乙酯萃取之。 有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後， 除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑，而得淡黃色漿液狀物 質（2 4 1 m g )。所得淡黃色漿液狀物質（2 4 1 m g )溶解於 THF ( 2ml )-乙醇（2ml )中，加入1M氫氧化鈉水溶液（ 3.0ml)，在室溫下攪拌反應混合物2日。反應混合物中 加入1M鹽酸（3.0ml )及水（20ml )，用氯仿萃取之。有 機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除 φ 溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法（氯仿-甲醇）精製， 所得淡黃色無定形固體（171mg)溶解於THF(5ml)-甲 醇（5 m 1 )中，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（0 · 4 2 m 1 )，減壓 下濃縮之。所得殘渣以2-丙醇-二乙醚溶液結晶化處理， 濾取後，減壓下加熱乾燥，而得淡黃色結晶之[6 ·({[ 1 -( 環丙基羰基）-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲基}胺基）·2,3-二 氫-1-苯駢呋喃-3-基]乙酸鈉（158mg)。 實施例1 3 -78- 200838526
含有{ 6 - [ ( 1 5 2，3，4 -四氫喹啉-8 -基）（三氟乙醯基） 胺基]-2,3-二氫-1-苯駢呋喃-3-基}乙酸異丙酯（ 200mg)之 吡啶（2ml )溶液中，加入苯磺醯氯（〇.〇9ml )，在室溫 下攪拌反應混合物2日。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液（20ml )，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化 鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓 下蒸餾去除溶劑，而得淡黃色漿液狀物質（243mg )。所 得淡黃色漿液狀物質（243mg )溶解於THF ( 2ml )-乙醇 (2 m 1 )中，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（3 · 0 m 1 )，在室溫 下攪拌反應混合物2日。反應混合物中加入1 μ鹽酸（ 3.0ml )及水（20ml )，用氯仿萃取之。有機層用無水硫 酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘 渣用矽膠管柱層析法（氯仿-甲醇）精製，所得淡黃色無 定形固體（193mg)溶解於THF ( 5ml)-甲醇（5ml)中， 加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（0 · 4 1 ml )，減壓下濃縮之。所 得殘渣以2 -丙醇-二乙醚固化處理，濾取後，減壓下加熱 乾燥，而得微黃色固體之[6- ( {[1_ (’苯磺驢基）-；1，2,3,4_ 四氫喹啉-8 -基]甲基}胺基）-2，3 _二氫_ i苯駢咲喃-3 _基]乙 酸鈉（165mg)。 實施例1 4 3·[2-氯-4- ( ：l，2,3,4-四氨唾琳-8_基甲氧基）苯基]丙 酸乙醋（25〇mg)、苯基乙酵（84〇mg)、乙酸（2滴）及 二氯乙院（5mm混合物中，冰冷下加入三乙醯氧基硼 -79-
200838526 氫化鈉（440mg )，在室溫下攪拌5小時。反應 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。 飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之 燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層 烷-乙酸乙酯）精製，所得油狀物（31 Omg)之弓 )在室溫下加入1 Μ氫氧化鈉水溶液，在室溫下 時。反應溶液中加入1 0 %枸櫞酸水溶液，調整爲 後，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水 後’以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下 溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯 而得無色油狀物（96mg)。所得無色油狀物之乙 2ml )中，加入1M氫氧化鈉水溶液（0.22ml )， 飽去除溶劑。殘渣中加入二乙醚，濾取所產生固 壓下加熱乾燥而得淡黃色無定形固體之3- (2-氟 2-苯乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲氧基}苯基 (6 6 m g ) 。 實施例1 5 溶解3-{4-[(1，2,3,4-四氫喹啉-8-基氧基） }丙酸乙酯（14mg)於二氯乙烷-乙酸混合溶液（ 1 ( v/v))中，加入N- ( 4-甲醯基苯基）乙醯胺 ’在室溫下攪拌3 0分鐘。加入三乙醯氧基硼 2 5 mg)於該溶液中，在室溫下攪拌3日。然後， 飽去除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿， 混合物中 有機層用 。除去乾 析法（己 !醇（3ml 匱拌3小 pH5〜6之 溶液洗淨 蒸餾去除 )精製， 醇溶液（ 減壓下蒸 體後，減 •4- { [ 1 -( )丙酸鈉 甲基]苯基 1ml，9 : (1 3mg) 氫化鈉（ 減壓下蒸 進行萃取 -80- 200838526 操作。濃縮有機層，溶解殘渣於乙醇（1 ml)中，加入1M 氫氧化鈉水溶液（〇.16ml )，在60°C下攪拌1 8小時。放 置冷卻後，加入1M鹽酸（0.16ml)，在室溫下攪拌10分 鐘，然後濃縮之。殘渣以製備HPLC ( Waters公司製品， SunFire Prep C18 OBD(19xlOOmm，5 μιη ))精製，而得 3-[4-({[1-(4-乙醯胺苯甲基）-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基]氧 基}甲基）苯基]丙酸（2.8mg)。
實施例1 6 溶解2-氯苯甲酸（13mg )於二氯乙烷（〇.5ml )中， 加入草醯氯（9μ1 )及DMF_二氯乙烷混合溶液（5μ1，1 : 1 ( ν/ν ))，在室溫下攪拌3 0分鐘。然後，加入溶解於 二氯乙烷（〇.3ml)之3-[4-(2,3-二氫-1Η-吲哚-7-基甲氧 基）-2-氟苯基]丙酸乙酯（14mg )及三乙胺（〇.〇25ml )， 在40 °C下攪拌1 8小時。放置冷卻至室溫後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液及氯仿於該溶液中，進行萃取。濃縮有機層 ，殘渣溶解於乙醇（1 ml )中，加入1Μ氫氧化鈉水溶液 (〇.2ml)，在室溫下攪拌3小時，然後在45°C下攪拌18 小時。放置冷卻後，加入1M鹽酸（〇.2ml )，在室溫下攪 拌10分鐘，然後濃縮之。殘渣以製備HPLC ( Waters公司 製品，SunFire Prep C18 OBD( 19x1 00mm，5μηι)精製， 而得3- ( 4-{[1- ( 2 -氯苯甲醯基）-2,3 -二氫-1Η -吲哚-7-基 ]甲氧基}-2-氟苯基）丙酸（8.8mg)。 -81 - 200838526 實施例1 7 溶解3-{4-[(1，2,3,4-四氫喹啉-8-基氧基）甲基]苯基
}丙酸乙酯（14mg)於DMF(0.5ml)中，加入1·(溴甲 基）-2 -氟苯（23mg)，再加入 N，N -二異丙基乙胺（ 0.042ml )，在60°C下攪拌1 8小時。放置冷卻後，加入飽 和碳酸氫鈉水溶液及氯仿於該溶液中，並進行萃取。濃縮 有機層，溶解殘渣於乙醇（1 ml )中，加入1Μ氫氧化鈉 水溶液（〇.2ml )，在50°C下攪拌1 8小時。放置冷卻後， 加入1M鹽酸（〇.2ml )，在室溫下攪拌1〇分鐘，然後濃 縮之。殘渣用製備HPLC ( Waters公司製品，SunFire Prep Cis OBD ( 19x100mm，5μιη)精製，而得 3- ( 4-{[l - ( 2-氟苯甲基）-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基]氧基}甲基）苯基]丙 酸（1 0.9mg )。 實施例1 8 溶解3-[4- ( 2,3-二氫-1H-吲哚-7-基甲氧基）-2-氟苯 基]丙酸乙酯（14mg)於吡啶（〇.5!111)中，加入3-甲基苯 磺醯氯（15mg)，在室溫下攪拌4日。然後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液及氯仿於該溶液中，進行萃取。濃縮有機層 ，溶解殘渣於乙醇（1 m 1 )中，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液 (0.2ml )，在50°C下攪拌 18小時。放置冷卻後，加入 1M鹽酸（0.2ml)，在室溫下攪拌1〇分鐘。然後濃縮之 。殘渣以製備HPLC(Waters公司製品，SunFire Prep C18 OBD ( 19x100mm，5μιη)精製，而得 3-[2 -氟-4- ( {1-[( -82- 200838526 3-甲苯基）磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-7-基}甲氧基苯基 )丙酸（8.4 mg)。 實施例1 9 ^ ( 2-苯乙基）-1，2,3,4-.四氫喹啉-8-醇（〇.44g ) 、3-
[2-氟-4-(羥甲基）苯基]丙酸乙酯（〇 3〇g )、三丁膦（ 0·43πι1 )及thF ( 3.0ml )之混合物中，冰冷下加入1，1 (偶氮基二羰基）二哌啶（〇.43g)，在室溫下攪拌2日 〇濾除不溶性物後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣以矽膠管 柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得3_[2-氟-4- ( {[1-(2-苯乙基）四氫喹啉-8-基]氧基}甲基）苯基]丙 酸乙酯（0.16g)之無色油狀物。 實施例2 0 5-(羥甲基）-3,4-二氫喹啉-1(211)-羧酸第三丁酯 • ( 〇.93 0g ) 、3-(2-氟-4-羥苯基）丙酸乙酯（i.12g)、三 丁膦（1.31ml )及THF ( 9.0ml )之混合物中，冰冷下加入 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（0.43g)，在室溫下攪拌12 小時。濾除不溶性物後，減壓下蒸餾去除溶劑，殘澄以砂 膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色油狀物 之5-{[4- ( 3 -乙氧基-3-酮基丙基）-3 -氟苯氧基]甲基卜 3,4-二氫喹啉-1(211)-羧酸第三丁酯（1.〇4)。 實施例21 -83- 200838526 含有7-甲醯基-8-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第 三丁酯（ 480mg)及3- (4 -胺基-2-氟苯基）丙酸乙酯（
3 68mg )之二氯乙烷（5ml )溶液中，加入乙酸（0.14ml ) ，在室溫下攪拌5小時。反應混合物中加入三乙醯氧基硼 氫化鈉（480mg )，在室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯 ，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨之。有 機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除 溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製， 而得無色油狀物之7- ( {[4- ( 3-乙氧基-3-酮基丙基）-3-氟苯基]胺基}甲基）-8-甲基- 3,4-二氫喹啉-1 (2H)-羧酸 第三丁酯（740mg)。 實施例2 2 含有（6-胺基-2,3-二氫-1-苯駢呋喃-3_基）乙酸甲酯 (1.468g )及 8-甲醯基-3,4-二氫喹啉-1 (2H)-羧酸第三 % 丁酯（1 .85g )之二氯甲烷（251111)溶液中，加入異丙氧 基鈦（IV) ( 2.50ml)，在室溫下攪拌反應混合物3日。 冰冷下加入乙醇（2 5 m 1 )於反應混合物中，繼之，加入硼 氫化鈉（270mg)，直接攪拌1小時。冰冷下，加入1〇% 枸櫞酸水溶液（2 0 m 1 )於反應混合物中，升溫至室溫後攪 拌1 5分鐘。其後，用飽和碳酸氫鈉水溶液調整液性爲 P Η 9〜1 〇 ’以矽藻土過濾除去析出物。濾液用乙酸乙酯萃取 ’以無水硫酸鎂乾燥有機層。除去乾燥劑後，減壓下蒸飽 去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯 -84- 200838526 )精製，而得無色無定形固體之[6- ( {[1-(第三丁氧基羰 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲基}胺基）-2,3-二氫-1-苯駢 呋喃-3-基]乙酸異丙酯（2.17g)。 實施例23 3- ( 2-氟-4-{[ ( 1-丙基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）胺基] 甲基}苯基）丙酸乙酯（0.45g ) ，3 7%甲醛水溶液（0.91 g
)及二氯乙烷（4.5ml )之混合物中，在室溫下加入三乙 醯氧基硼氫化鈉（1.20g )及乙酸（0.19ml )，在室溫下攪 拌1小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙 酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無 水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘 渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色 油狀物之3-(2-氟-4-{[甲基（1-丙基-1，2,3,4-四氫喹啉-8· 基）胺基]甲基}苯基）丙酸乙酯（0.3 8g)。
實施例24 (2E) -3-{4-[(喹啉-8-基氧基）甲基]苯基}丙烯酸甲 酯（1 · 16g )、氯化鎳（II ) 6水合物（0.26g )及甲醇（ 20ml )之混合物中，在冰-甲醇槽中，冷卻下加入硼氫化 鈉（0.41 g ) ’冰冷下攪拌1 .5小時。加入10%枸櫞酸水溶 液於反應混合物中，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯 化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑， 減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙 -85- 200838526 酸乙酯）精製，而得3-{4·[ ( 1，2,3,4-四氫喹啉-8·基氧基 )甲基]苯基}丙酸甲酯（0.82g)之無色油狀物。 實施例25
3-[2-氟-4-(喹啉-7-基氧基）苯基]丙酸乙酯（32 Omg )、氯化鎳（Π) 6水合物（65mg)及甲醇（5ml)之混合 物中，在冰-甲醇槽中，冷卻下加入硼氫化鈉（21 Omg)， 冰冷下攪拌2小時。加水於反應混合物中，用乙酸乙酯萃 取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂 乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠 管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色油狀物之 3-[2_氟-4- ( 1，2,3,4-四氫喹啉-7-基甲氧基）苯基]丙酸乙 酯（170mg)。 實施例2 6 (2E) -3- ( 2 -氟-4-{[ ( 1-丙基- l，2,3,4 -四氫喹啉- 8-基）胺基]甲基}苯基）丙烯酸乙酯（ 980mg)、氯化鎳（ II) 6 水合物（180mg)、甲醇（i〇mi)及 THF(lOml) 之混合物中’在冰-甲醇槽中冷卻下加入硼氫化鈉（n 0mg )’繼在冰-甲醇中冷卻下攪拌5小時。加水於反應混合 物’用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨 後’以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除 溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製， 而得無色油狀物之3 - ( 2 -氟-4 - {[ 1 -丙基-1，2，3，4 -四氫喹啉- -86 - 200838526 8-基）胺基]甲基}苯基）丙酸乙酯（ 900mg)。 實施例27
含有8·{[4-(3-乙氧基-3-酮基丙基）-3-氟苯氧基]甲 基}-3,4-二氫喹啉-1(2Η) _羧酸第三丁酯（3.2g)之THF (1 5ml )溶液中，冰冷下加入4M氯化氫二嚀烷溶液（ 15ml)，室溫下攪拌4小時。減壓下蒸餾去除溶劑後，殘 渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機 層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除 去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法 (己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色油狀物之3-[2·氟-4-( 1，2,3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基）苯基]丙酸乙酯（1.8g)。 實施例28 3-{4-[(1，2,3,4-四氫喹啉-8-基氧基）甲基]苯基}丙酸 甲酯（0.82g)、苯甲醛（0.38ml)、乙酸（0.43ml)及二 氯乙烷（1 0ml )之混合物中，冰冷下加入三乙醯氧基硼氫 化鈉（1.6g )，在室溫下攪拌9小時。反應混合物中加入 苯甲醛（〇.3 8ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉（〇.80g)，在室 溫下攪拌1 2小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，用乙酸乙酯萃取之。有機層依序用水、飽和氯化鈉水 溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下 蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷·乙酸乙酯 )精製，而得無色無定形固體之3-(4-{[(1_苯甲基- -87- 200838526 1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）氧基]甲基}苯基）丙酸甲酯（ 0.82g ) 〇 實施例2 9
在室溫下，加入4M氯化氫二nf烷溶液（15ml )於3-(4-{(第三丁氧基羰基）[甲基-12,3,4 -四氫喹啉- 7-基）甲基]胺基卜2-氟苯基）丙酸乙酯（648mg )，並攪拌 3 〇分鐘。減壓下蒸餾去除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液 ，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後 ，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶 劑，而得褐色油狀物之3- ( 2-氟- 4-{[ ( 1-甲基-1，2,3,4·四 氫喹啉-7_基）甲基]胺基}苯基）丙酸乙酯（ 496mg)。 實施例3 0 3-{2-氟-4-[ ( 1，2,3,4-四氫喹啉-8-基氧基）甲基]苯基 }丙酸乙酯（ 400mg) 、1-(溴甲基）-4 -甲氧基苯（ 6 80mg )、N，N-二異丙基乙胺（0.58 ml)及DMF( 4ml)之混合 物，在80°C下攪拌12小時。加水於反應混合物中，用乙 酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無 水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘 渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色 油狀物之3-[2-氟-4- ( {[1- ( 4-甲氧基苯甲基）-152,3,4-四 氫喹啉-8-基]氧基}甲基）苯基]丙酸乙酯（24〇mg)。 -88- 200838526 實施例3 1
含有3_[2·氟-4- ( 1，2,3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基）苯 基]丙酸乙酯（200mg )之吡啶（2ml )溶液中，室溫下加 入苯甲醯氯（〇.13ml)，在室溫下攪拌3小時。減壓下蒸 餾去除溶劑後，殘渣中加入1 〇 %枸櫞酸水溶液，用乙酸乙 酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫 酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用 矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色油 狀物之3-{4-[(1-苯甲醯基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）甲氧 基]-2-氟苯基}丙酸乙酯（ 220mg)。 實施例32 含有3-[2·氟-4-(1,2,3，4·四氫喹啉-8-基甲氧基）苯 基]丙酸乙酯（200mg )之吡啶（2ml )溶液中，室溫下加 入苯磺醯氯（〇.14ml)，室溫下攪拌12小時。減壓下蒸 餾去除溶劑後，殘渣中加入1 〇%枸櫞酸水溶液，用乙酸乙 酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫 酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用 矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得無色油狀 物之3-(2-氟-4-{[1-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基 ]甲氧基}苯基）丙酸乙酯（ 230mg)。 實施例33 含有3- ( 2-氟-4-{[ ( 1·丙基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基） -89- 200838526
胺基]甲基}苯基）丙酸乙酯（ 450mg)之吡啶（5ml)溶液 中，室溫下加入乙酸酐（〇.254ml )，在室溫下攪拌3日 。反應溶液中加入10%枸櫞酸水溶液，用乙酸乙酯萃取之 。有機層依序用1 〇%枸櫞酸水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗 淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去 除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製 ，而得無色油狀物之3- ( 4-{[乙醯基（1-丙基-1，2,3,4-四 氫喹啉-8-基）胺基]甲基卜2-氟苯基）丙酸乙酯（ 43 0mg) 實施例3 4 3-[2-氟4-(1，2,3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基）苯基]丙 酸乙酯（280mg )、三苯基鉍化物（520mg )、乙酸銅（II )(140mg)及二氯乙烷（3ml)之混合物，在 100°C下攪 拌1 2小時。用矽藻土過濾去除不溶性物後，減壓下蒸餾 去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷·乙酸乙酯）精 製，而得淡黃色油狀物之3-{2-氟- 4-[ ( 1-苯基-1，2,3,4-四 氫喹啉-8-基）甲氧基]苯基}丙酸乙酯（120mg)。 實施例3 5 3-[2_氟-4-({[1-(2-甲氧基_2-苯乙烯基）-1，2,3,4-四 氫喹啉-5-基]甲基}胺基）苯基]丙酸乙酯（ 200mg) 、10% 鈀-活性碳（44mg )、乙醇（1 .5ml )及 THF ( 1 ·5ιη1 )之 混合物，在氫氣氛圍中，室溫下攪拌6小時。用矽藻土過 -90- 200838526 濾去除不溶性物後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管 柱層析法（己院-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色油狀物之 3-[2 -氯-4- ( {[1· ( 2 -甲氧基-2·苯乙基）-i，2,3,4-四氨嗟 啉-5-基]甲基}胺基）苯基]丙酸乙酯（130mg )。 實施例36
含有甲基[4-({[1-(2-苯氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基]甲基}胺基）苯甲基]丙二酸二乙酯（95 5mg )之 THF ( 10ml )及乙醇（10ml )溶液中，加入1M氫氧化鈉 水溶液（9 · 0ml )，在室溫下攪拌1 5小時。反應混合物中 加入1M鹽酸（9.0ml)及水（30ml)，用氯仿萃取後，有 機層用無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除 溶劑。所得殘渣溶解於THF ( 10ml)及乙醇（10ml)中， 加入5M氫氧化鈉水溶液（5.0ml )，在70°C下攪拌8小 時後，放置冷卻至室溫。反應混合物中加入1Μ鹽酸（ 25ml)及水（30ml)，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鎂 乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶 解於二嚀烷（20ml )中，在120°C下攪拌2小時。反應混 合物中加入乙酸（10ml )，在120°C下攪拌2小時。反應 混合物再於1 3 (TC下攪拌1 7小時後，放置冷卻至室溫。減 壓下濃縮反應混合物，所得殘渣用矽膠管柱層析法（氯 仿-甲醇）精製，而得褐色固體（454mg)。溶解所得褐色 固體於THF ( 10ml )及乙醇（5ml )中，力□入1M氫氧化 鈉水溶液（1.02ml)，減壓下濃縮之。所得殘渣中加入二 -91 - 200838526 乙醚（15ml)，攪拌1小時。濾取固體，用二乙醚洗淨後 ’在減壓下，6〇。(：下乾燥，而得淡褐色固體之2-甲基-3-[4-({[1-(2-苯氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5_基]甲基} 胺基）苯基]丙酸鈉（4〇〇mg)。 實施例37
含有7-(二甲氧基甲基）-^(4-氟苯基）四 氫- l，8-a奈啶（665mg )之THF ( 10ml )溶液中，加入3M 鹽酸（5ml )，在室溫下攪拌2小時。反應混合物中加入 3M氫氧化鈉水溶液（5ml )，用乙酸乙酯萃取，有機層用 無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。 所得殘渣溶解於1，2-二氯乙烷（1 0ml )中，加入3- ( 4-胺 基-2-氟苯基）丙酸乙酯（ 465mg)、乙酸（0.18ml)及三 乙醯氧基硼氫化鈉（606mg)，在室溫下攪拌30分鐘。反 應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0ml )，用乙酸乙 酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫 酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘 渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得黃色 固體之3-[2-氟-4-({[8-(4-氟苯基）-5,6,758-四氫-1，8-嘹 啶-2-基]甲基}胺基）苯基]丙酸乙酯（ 73 5mg)。 實施例3 8 含有[8-甲基·1·(2-苯氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲醇（1.4 8 g)及3- ( 2-氟-4-{[ ( 2-硝基苯基）磺醯 -92- 200838526
基]胺基}苯基）丙酸乙酯（2.17g)之THF ( 20ml)溶液中 ，加入三丁膦（3 · 1 0ml )及1，1 ’ -(偶氮基二羰基）二哌啶 (3 · 1 3 g )，在室溫下攪拌反應混合物2日。濾除析出物 ，用THF洗淨後，加入矽膠（10g)於濾液，減壓下濃縮 之。所得載持物用鹼性矽膠（富士矽利西亞公司製品）管 柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得黃色漿液狀物質 (4.79g )。所得黃色漿液狀物質之DMF ( 35ml )溶液， 在冰冷下加入氫硫基乙酸（1 .〇5ml )及氫氧化鋰1水合物 (1.25g )，升溫至室溫後，攪拌2小時。反應混合物中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml )及水（50ml )，用乙酸 乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水 硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。所得 殘渣用鹼性矽膠（富士矽利西亞公司製品）管柱層析法（ 己烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色漿液狀物質（2.24g ) 。所得淡黃色漿液狀物質再用ODS管柱層析法（乙腈-水 )精製，而得無色固體之3-[2-氟-4- ( {[8-甲基-1- ( 2-苯 氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}胺基）苯基]丙 酸乙酯（1.32g)。 實施例39 含有[1-(2-苯氧基乙基）-1，2,3，4-四氫喹啉-5-基]甲 醇（40 0mg )及3- ( 2-氟-4-羥苯基）丙酸乙酯（450mg ) 之THF ( 20ml)溶液中，加入三丁膦（0.4 5ml)及1，1、（ 偶氮基二羰基）二哌啶（460mg )，在室溫下攪拌反應混 -93- 200838526 合物12小時。濾除析出物後，減壓下蒸餾去除溶劑。所 得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）精製，而得 白色固體（393m g)。所得白色固體，乙醇（5ml)及THF (5ml )之混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液（3.0ml )
’在室溫下攪拌20小時。加入1M鹽酸（3.0ml )於反應 溶液中，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和氯化鈉水溶液 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾燥劑，減壓下蒸餾 去除溶劑。所得殘渣之THF ( 5ml )溶液中，加入1Μ氫 氧化鈉水溶液（0.823ml )，減壓下蒸餾去除溶劑。加入 二乙醚於所得殘渣中，濾取所產生固體。減壓下加熱乾燥 ’而得白色固體之3- ( 2 -每-4-{[l- ( 2 -苯氧基乙基）-1，253,4 -四氫喹啉-5-基]甲氧基}苯基）丙酸鈉（ 328mg)。 實施例4 0 3-[2 -氟-4- ( [ ( 2 -硝基苯基）磺醯基]{[1- ( 3 -苯丙基 )-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}胺基）苯基]丙酸乙酯（ 591mg )、氫硫基乙酸（0.13ml )及DMF ( 6ml )之混合 物中，冰冷下加入氫氧化鋰1水合物（1 5 Omg )，升溫至 室溫後，攪拌2小時。反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液， 飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。除去乾 燥劑，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法（己 烷-乙酸乙酯）精製，而得淡黃色油狀物之3·[2·氟-4-( {[1- ( 3-苯丙基）·1，2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}胺基）苯 -94- 200838526 基]丙酸乙酯（401mg)。 按照實施例1〜40相同方法，分別使用相對應於原料 製造下列表中所示實施例4 1〜47 8之化合物。各實施例化 合物之架構及製造方法示於表32〜109中，其物理化學資 料示於表1 1〇〜133中。 又，本發明之其他化合物之架構示於表134〜136。該 化合物可藉上述製造方法或實施例所記載方法，或相關業 者自明之方法或其修飾方法等而容易製成。
又，下列表中之符號之意義如下所示。 PEx :製造例、Ex :實施例、No·:化合物號碼、EI : EI-MS中之m/z値（倘無特別說明，示（Μ ) +。）、CI : CI-MS中之m/z値（倘無特別說明，示（Μ + Η ) +。）、 ESI+ : ESI-MS (陽離子）中之m/z値（倘無特別說明，示 (M + H ) +。）、EIS- : ESI-MS (陰離子）中之 m/z 値（倘 無特別說明，示（M-H ) ·。） 、FAB+ : FAB-MS (陽離子 )中之m/z値（倘無特別說明，不（Μ + Η) +。）、FAB-: FAB-MS (陰離子）中之πι/ζ値（倘無特別說明，示（m_ Η) ·〇) 、NMR1: DMSO-d6 中之1H NMR 處之 5 (ppm) 、NMR2: CDCI3 中之 iH NMR 處之 5 (ppm) 、MMR3: CD3〇D中之NMR處之5 ( ppm ) 、PSyn :製造方法（ 數字乃示以該號碼爲其製造例號碼所示製造例化合物相同 方法，藉相對應之原料製造成之製造例化合物。數字之前 附有E時，以該號碼爲實施例號碼所示實施例化合物相同 方法，藉相對應之原料所製成之製造例化合物）° s y II : -95- 200838526
製造方法（數字乃示以該號碼爲實施例號碼所示實施例化 合物相同方法，藉相對應之原料所製成之實施例化合物。 數字之前附有P時，示以該號碼爲製造例號碼所示製造例 化合物相同方法，藉相對應之原料所製成之實施例化合物 )、Me :甲基、Et :乙基、iPr :異丙基、Boc :第三丁氧 基羰基、Ns :2 -硝基苯磺醯基，又，架構式中之HC1示鹽 酸鹽、HC1之前之數字示其莫耳比。例如2HC1示其爲2 鹽酸鹽）。 又，符號之 [化 28] 示E或Z之雙鍵結合。
-96- 200838526 [表4]
PEx PSya Structure Data 1 1 . 1 El：208 50 1 Me〇2C、 lf^TN〇2 ^^^C〇2Et FAB+：280 2 2 ΓΥΡ El：289 3 3 HO^ ΓΥΡ Sv；^x^C〇2Et FAB+：225 4 4 HO^ of. El：226 5 5 OHC、 Ί cc ^C〇2Et ESI+：225 6 6 h2n^ I ΕΙ：ί91 7 7 H Ns^ FAB+：377 8 8 H Boc^N' ΧΎΡ ESI+：312 Boc hi 八 9 9 1 CO 、OH FAB+:264 、: -97- 200838526 [陵5]
10 10 CO B〇C k0H FAB+264 δΐ 10 CO B0C Loh El：249 11 11 Me02C 丫、^丫0 χχτ FAB+:206 12 12 9 ESI+:282 13 13 .9 H〇2C>Sv^^v^Nvv^O XXJ ESI+:268 14 14 9 ho^Oc!!^0 ESI+：254 15 15 QQ^OMe 5 〇Me ESI+:285 -98 - 200838526 [表6]
16 16 CO^。“ ό ES1+：241 17 17 C^co2Me Me ESI-K202 18 18 , φΡ"〇〇2Μβ H Me ESI+：206 19 19 Cr^^^C02Me ό . FAB+：268 52 19 '0^C〇2Me ESI+:282 20 20 ' ¢9 Me^J OH Me El :205 53 20 OlS^ ESI+：254 54 20 99 MeJ 〇H ESI+：178 -99- 200838526 C*7]
55 20 C9 Me^ 〇H El：205 56 20 cp Me」HN、b〇c FAB+：291 57 20 ESI+:310 21 21 〔;XX2 -1 ESI+:271 58 21 Cp HN^Boc FAB+：339 59 21 QP^C02Me Μβν^ Me ESI+：248 22 22 〔;久 cy El：240 23 23 CpL〇H Me^J Me ESI+:220 -100- 200838526 [表8]
60 23 〇6^οη， ESI+'：282 61 23 όΜΘ ESI+：254 62 23 〇Ol.〇h ό FAB+：240 24 24 caCH0 ό El:237 63 24 Boc Me El：275 25 25 FAB+:352 64 25 FAB十:320 65 25 ^^^C〇2Et ESI+：352 -101- 200838526 [表9]
66 25 Boc ^^c〇2B FAB+：497 67 25 In B〇c L^l^c〇2Et .0 FAB+：545 26 26 ^C〇2Et FAB+：354 1 68 26 FAB+：518 i · 69 26 (^P^"YVF ‘N ^A^c〇2Et FAB+I538 70 26 分。蹲 ^C02Me FAB+：350 71 26 ^C02Me ESI+：532 -102- 200838526 [表 10]
72 26 m ?〇c ^^^C〇2Et ESI+：453 73 E20 kT FAB+:641 ⑽+ 74 E20 Cp^^YYF 〆 Me ^^COaEt Me ESI+:598 1 75 E20 oS^bC- ESI+：660 76 E20 C^w 匕j Me 以0。〇2已 ESI+：632 77 E20 QpUi^F έοοΜβ kA^c〇2Et FAB+：655 78 H20 m， k^k/\c〇2Et ESI+：632 79 E20 i〇Nfl， ^〇C ^^C〇2Et ESI-：642 -103- 200838526 [表 11]
80 E20 & ^^C〇2Et ESI+：619 27 27 XX; ^C02Me El：207 28 28 C^OC- ^Me FAB+：397 81 28 ό FAB+：445 82 28 ^^^C〇2Et ESI+:353 83 E23 ζΧΧΧ^γΡ . ^^^C02Et ESI+:367 84 E25 CO^w H ^^C〇2Et ESI+：457 -104- 200838526 [表 12]
29 29 ESI-：520 85 29 Πι， ^ ^^C〇2Et FAB+：541 (M) + 86 29 C^rOc> ^C02Me ESI+：536 30 30 °rCF3 Q^c XXxc〇2Et FAB+：533 87 30 n°丫CF3 otrw . ^CO^Pr ESI+：577 88 30 ΓΎν丫CF3 ^Ν^γ^Νγ^ρ kooMe kA^c〇2Et FAB+：567 89 E27 n VF^ 6^Nt^c〇2Me ESI+:433 -105- 200838526 [表 13]
90 E27 n vp3 ^C〇2iPr ESI+：477 91 E27 FAB+：542 92 E27 ESI+：556 93 E27 H Me XX^c〇2Et ESI+：467 94 E27 Cm , ^^^C〇2Et ESI+：544 95 E28 FAB-：563 ⑽- 96 E28 ^N^^Me^Xs^^C〇2Et FAB+:584 -106- 200838526 [表 14]
97 E28 Ns ,w ^^^C02Et Ό FAB+:646 98 E28 Me ^^^C02Et ESI+：471 99 E28 (^Ύ^\ ®oc F3Cv^ ^^\^c〇2Et ESI.:553 100 E28 〇ύ 认 XC- ESI+：561 101 E28 · Γΐΐ忤 O' \^^C〇2Et FAB+：584 102 E28 cr^bCeo,. 2 FAB+：6S1 (M) + 103 E28 ^^^C〇2Et FAB+:646 -107- 200838526 [表 15]
104 E28 ESI+:660 105 E28 OMe ^^^C〇2Et ESI+:674 106 E30 0、 ESI+：612 107 E30 k/N、 kA^-c〇2Et u FAB+:632 108 E30 Λ ESI+:626 109 E30 ^^^C〇2Et ESI+:547 -108- 200838526
[表 16] no E30 ESI+：499 111 E30 CXXw 齡 J u^co2Et ESI+:515 112 E30 λ〇5^^〇2Β Me Me ESI+:615 113 E30 a°^6^Kb^c〇2Et FAB+:662 114 E30 匕人々C02Et FAB+：714 115 E30 F3CXX-n^XJ!!^^ FAB+：714 116 E30 F3GOun^w ^^^C〇2Et FAB+:714 117 E30 COpLJVv \X^c〇2Et ES1+:676 -109- 200838526 陵17]
118 E30 π η ^ ESI+:676. 119 E30 ΊΝϋ ESI+：676 120 E30 FAB+：586 121 E30 ^^^C02Et ESl+：647 122 E30 ^6^"bcc〇2Et FAB+：660 123 E30 甲0c ^^^C〇2Et ESI+：570 124 E3Q Op^YYF ' Me」Me ^^^C〇2Et ESI+:584 125 E30 CQ-^Wf Me ^^^C02Et ESI+:612 -110 - 200838526 [細]
126 E30 Me 人 MeMe ^^-^C02Et ESI+：598 127 E30 F3CV^ Me k^k^C〇2Et ESI+:652 128 E30 〇P^^yf Me>Y^ Me ^^^C〇2Et Me ESI+:612 129 E30 C〇^SYYF MeO^J Me ^^^c〇2Et ESI+：614 130 E30 Me l^A^c〇2Et ESI+：661 131 E30 Me ^^^c〇2Et FAB+：676 132 E30 °rCF3 ΜΘ l^^C02Et ESI+：581 133 E30 Me^/le 广广0丫CF3 Me、s，Me Me ESI+：653 •111- 200838526 [表 19]
134 E30 ΓΤΊ Ά Η(〇 Me ^^^c〇2Et FAB+：511 135 ό Ε30 m yF3 0 ESI+：585 136 Ε30 MV Me ^-^C〇2Et 0 ESI+：523 137 Ε30 • rn °^CF3 Me^Y Me ^^^C02Me 0 ESI+：565 138 Ε31 ζΧΧΧ^γΡ 0 丄 Me ^^^^C02Et ESI+：399 (M-Boc+H) + 139 Ε31 0 r^jj Ns ESI+：676 140 Ε31 O Ns Me 人 N 入〆丫^γΡ FAB+;584 141 Ε32 ΓΥ^Ι ?oc · Me 念0 ^^^C〇2Et FAB-：533 -112- 200838526 [表 20]
142 E34 ' Γ^ΥΊι ®oc 6 ^^^C〇2Et ESI+：533 143 E34 k^k^c〇2Et ESI+:618 31 31 QCU!^yf , ^^^C〇2Et ESI+:547 144 31 QpU!^F Me ^^^C〇2Et MeO"^ FAB+:662 145 31 0-n^X-^Wf . ^^^C〇2Et ESI+:619 146 31 CXXw l^jj ^^^C〇2Et ESI+：620 32 32 〇H U ^C-c〇2Et FAB+：662 -113- 200838526 [表 21]
33 33 ^C〇2Me u ESI+:441 147 33 〇Me Ij IA^c〇2B ESI+：489 34 34 nn ?〇c H〇^ X)Uc〇2Et ESI+：501 148 34 n^i°rCF3 Me ^l^c〇2B ESI+:539 35 35 6°^6^Kbcc〇2Et ESI+：680 149 35 Ft^°^6^K:ccc〇2Et ESI+:680 150 35 r^jj Ns FX7°，^CCc〇2Et ESI+：680 151 35 r^jl Ns 6°^u^Nx^Cc〇2Et ESI+:696 -114- 200838526 [表 22]
I
I 152 35 ESI+：696 153 35 ΓΊ π ESI+:696 154 35 OMe r^|| Ns FAB+:692 155 35 ΜβΟ^Ο_ A K!_F kT xx^c〇2Et FAB+:692 156 35 MeO^^ 's^ ^^^C〇2Et FAB+:692 36 36 • rn °^CF3 kNAf^NV-rF HV Me U^c〇2b 〇 ESI+：525 37 37 ΠΠ °yCF3 ESI+:594 38 38 0丫CF3 VV-ny^yf Me kA^c〇2Et ESI+:589 -115 200838526 [表 23]
39 39 γπά Me Uk^c〇2Et ESI+：578 157 39 ry^i °rCF3 Mei〇 Me kA--c〇2B ESI+:538 40 40 C，X1 N^J^C02Me El：221 158 18 Μ8)Π HN^y^C〇2Me ESI+:206 159 18 C，X1 HN^y^C〇2Me ESI+：226 160 24 Boc.N^^LCH〇 EI：261 41 41 C〇2Et ESI+:326 161 23 El：283 -116- 200838526 [表 24]
42 42 El：281 43 43 ESI+：298 162 43 Cln ESI+:318 163 41 ESI+：298 [(M~OMe)+] 164 23 α°^^0Η ESI+：284 [(M-〇H)+] 165 15 C〇Y〇Me Φ 〇Me F Cl：302 166 15 COyOMe OMe ，v F El：320 -117- 200838526 [表 25]
167 15 C〇Y〇Me Φ 0Me Cl El :318 168 15 C〇Y〇Me Js. OMe c,X) CI：318 169 15 C〇Y°Me Φ 0Me Br Cl :364, 366 170 15 C〇Y〇Me OMe F El :338 -118- 200838526 [表 26]
171 21 C〇Y〇Me OMe NMR2：0. 90(3H, t，J=7.4Hz),L 60(2^1^,1=7. 3, 7.4Hz), 1.90 (2H, tt, J=5. 6, 6. 4Hz),2.70(2 H,t, J=6. 4Hz), 3.37(2H, t, J=5 • 6Hz),3.40(6H ,s),3. 57(2H, t ,J=7. 3Hz), 5. 1 2(lH,s),6.61( 1H, d, J=7. 3Hz) ,7. 08 (1H, d, J= 7. 3Hz) 44 44 ESI+：207 172 18 Me ESI+:206 173 23 OpLon Me ESI+：178 174 9 ζϊρ^〇Η Boc Me FAB+:278 45 45 QC^cyO Boc Me O FAB+:382 -119- 200838526 [表 27]
175 28 Me 0 ESI+:282 46 46 Me 0 u ESI+:372 47 47 CQl〇h 會 ESI+:268 176 46 ^N"^^C02Me <r Me 八 Si 〆 V Me Me ESI+：412 177 46 όχ ESI+：283 178 41 Me u ESI+：326 -120- 200838526 [表 28]
179 34 设― <Γ. OH ESI+：298 48 48 ^N^Y^C02Me <r HO 乂〜i Me Me ESI+:384 180 23 CpL〇H 0Me HO^^O Me Me ESI+:356 181 24 0^CH〇 φ" HO^^O Me Me ESI+：354 -121 - 200838526 [表 29]
182 23 όΜβ Me Me FAB+：383 [(M)+] 183 23 CpLon 0Me ESI+I255 184 23 CpLoH Me ESI+：298 185 E20 CQ^^yyf Μθ^| Μβ ^^C〇2Et ESI+:646 186 E20 0p^YYF AMe U^c〇2b Me Me ESI+:762 -122- 200838526
[表 30] 187 33 Α| Μθ ^^C〇2Et Me Si t \ Me Me ESI+：577 188 E20 m - 、义人nyyf 、A^c〇2Et ESI+：585 189 Ε2Ό CX^J^^F N^jj Μβ ^^^C02Et ESI+：633 190 30 Α〇γ。'3 ESI+:591 49 49 iV丫CF3 ESI+：623 191 41 H [TV， 〇rV6^CC- ESI+:675 -123- 200838526
[細 192 E21 Me 2 ESI+：545 193 30 Jpi °Ycp3 boc、n^y^ny^yf ^^^"C〇2Et FAB+:553 194 36 AY3 UL^c〇2Et FAB+：453 195 41 A VF3 XX-co2b ESI+：497 196 35 .kJ ^^c〇2b ESI+：683 197 35 Ο^Ν^φΟγ^ Xa^c〇2B ESI+:547 -124- 200838526 [表 32]
Ex、 Structure 41 ΧΧ,ΟγγΡ Inh U^c〇2Na 14 rr^°YYF Νχ| ^C〇2Na σ 42 rr^°wF k/Νγ^0 ^^^c〇2Na 0.. 43 6k°ccc〇2Na ό 44 A^°wf 0 -125- 200838526
imsi 45 rr^°Y^rF ^^C〇2Na 0 . 46 n^°wF ^^^C02Na 47 rV^°YYF ^^^C°2Na 48 rV^°ryF ^NvBoc 1 〇y^cc， 49 ^^^C〇2Na 126- 200838526
[表 34] 10 Ό： 50 51 52 /r^°yvF ^^^C〇2Na 53 、e 3 54 兮"〇C- ό -127- 200838526
[表 35] 55 0 56 .:^^yxF Inh kA^c〇2Na 3 Λ^Ηγγρ ^^C〇2Na 57 r^VrF 58 r^V^F C〇2Na O ' 59 斧。1， dF -128- 200838526 [數6]
60 (p^°wF 61 聲XQ 62 ^C〇2Na 63 lc〇2Na 7 Me ^-C〇2Na 13 0 -a -129- 200838526
[表 37] 12 人 、C02Na 64 65 66 ^ 〇r Me M-nyyf Vn ^I^c〇2H Me 67 H U^C〇2N3 68 69 U^c〇2Na -130- 200838526 [表 38]
70 ^^^C02Na 71 ^^^C02Na 72 齡」 U^c〇2Na 73 •巳。」 ^^^C〇2Na 74 0 丄 Me ^^^C02H 75 ζΧΧ/N^^F H lA-C02Na 76 ΟΟ^ΝγγΡ ‘ l^^C〇2Na 77 〇ύ 认 NOC- -131 - 200838526
[表 39] 78 CCX^YYF F3Cx^ ^^^C〇2Na 79 ^^^co2h HCI 80 (X 私 XC- HCI 81 ^^^co2h HCI 82 ^^^co2h HCI 83 HN 人 · k^x^c〇2H HCI 84 COl^p Me 今0 K^C02Na -132- 200838526
[表 40] 85 86 ^^^C〇2Na 87 H ^^^co2h 2HCI 88 coS^xc- 2HCI 89 ^^^co2h 2HCI 90 2HCI 91 ^^^co2h 2HCI -133- 200838526 [表 41]
92 QO^yyf O^Me 0.5 Ca2+ 0 93 H ^^^C〇2Na 94 t 0.5 Ca2+ 〇 95 C^XXx^f Me(〇 (X5 Ca2+ 〇 96 H〇」 ^^^C〇2Na 97 C^XX/Ny^F U 0.5 C， 〇 98 ^^^C02Na - 134- 200838526 瞭42]
99 ^^^C〇2Na 100 (^J| 101 03^γΝ、 ^^^C〇2Na 102 C^XX^y 丫 N Me ^^-^C〇2Na 103 (r^^CC- 2HCI 2 104 a°^6^aO^c〇2H 2HCI 105 Γ^Τ^Ι H kA/-co H HC! -135- 200838526
[表 43] 106 Me J Me <J^c〇2Na 107 108 OH kj IA^c〇2H 2HC! 109 ^jj Μθ ^^^0〇2Ν3 110 Γ^Τ^Ι h j^jj ^^^C〇2Na 111 i^Ji 2HCI 112 〔nXX^yyf & ^^C〇2Na . -136- 200838526
[表 44] 113 114 115 〇Me U ^^C〇2Na 116 ^Y^-C02H -0^0 117 i^°cC-c〇2Na ^Me 11 Γ°Ύ^ ^^^C02Na 118 〇a嗜 〆.H U^C〇2Na Me -137- 200838526 [細
119 120 rV〇^rF ^^^C〇2Na Me 人 Me 121 rV〇^fYF ' Me 122 ^r^〇^fYF ls^J^^C〇2Na Me 123 r^〇"YYF Ln 丫 Me Me 124 ^^^C〇2Na 吣Me -138- 200838526
[表 46] 125 、f3 126 Λ^°ύυρ 127 rV^〇^YF Me 128 ό . 129 φ ΗΟ〆"^。 130 cS^xC -139- 200838526
[表 47] 131 C^〇TCc〇2H Me 132 今XC- 133 °^ΤΎΡ ^Me 134 、OMe 135 ^N^f° ^^^C〇2Na Me 入 Me 136 • i^°"YTF 、州丫0 ^^^co2h • ^Me Me -140- 200838526 [表 48]
137 138 139 Me 140 ό 141 ^Me 142 Me -141 - 200838526 [表 49]
143 144 oS^XC- 145 146 rP^〇^YYF ^^^co2h 2HCI 147 r^r^o^YY" ^^^co2h Q 2HCI 148 f^(^YYF ^^^co2h CN) 2HCI • 142 - 200838526
[表 50]
-143- 200838526
[表 51] 154 Me U . hci 155 156 Cp3 U 157 f3c^^ 产 ^^^C〇2Na 158 F3Cow9^hw ^^^C02Na 159 OC^^CC- 160 -144 - 200838526 陵52]
161 162 163 164 〇,^N^OCc〇2Na 165 166 9^HTYf r^S Me ^^^C02H MeO^ HC， 167 0^-myyf Me ^^^c〇2H .2HCI 168 、人^'Me ^A^-c〇2h 3HC1 -145- 200838526
[表 53] 169 FZC^) Me H 2HCI 2 170 Me 丫J Me U^/-C〇2h Me 2HCI 171 ' YYF MeO^ Me ^A^-c〇 H 2HCI 2 172 Me」Me ^^^C02H 2HCI 173 Qp〇i 竹 f Me 八」Me ^^^C02H 2HCI 174 O^w Me人M， ^^C〇2H 2HC! 175 〇P^Vyf Y/^ Me ^^^co2h v 2HCI -146- 200838526 [表 54]
176 2HCI 177 Η KJ kT . XX^co2h ma 178 2HCI 179 Me 人 O' ^-co2h HCI 180 Ok^JpL^Y^F 〇Me kj IA^c〇2h HCI 181 0^°^ FF f^ji ^^^C02H kjj HCI 182 Me ^^^όο2η 2HCI :\ -147- 200838526 陵55]
183 2HC1 2 184 ΡΛΛ^ Me U^c〇2h 2HCI 185 kJO Me l^k^c〇2H 2HCI 2 186 。Ο^ΟίγγΡ F cMe ^^^C〇2H 2HCI 187 2HCI 2 188 Πι ^P^NYYF y^J Me M^-c〇2h OMe 2HCI 189 MeO 入人^ Me ^^^C02H 2HCI
-148- 200838526
[表 56] 190 IJU .Me UL-c〇2h 2HCI 5 Cl Me ^^^co2h y 2HC1 ‘ 191 〇P^Vyf ll^J 2HCI 192 rj^Y〇v^ Me ^^^C02H C,A^ 2HCI 193 f A^O^J Me \^-^c〇2H i^i 2HCI 194 Ργ^γ0^ Me ^^^co2h 2HCI 195 CQ^yyf jPY〇」Me ^^^C02H 2HCI -149- [*57] 200838526
196 cf3 Me ^^^co2h 2HC! 197 Ρ3〇Ύ^Τ〇Ν^ Me ^^^co2h 2HCI 198 Cpm^yF (Ργ0^ Me ^^^co2h f3c^ 2HC, 199 〇 〇Ρ^Ηγγρ 、心 Me lU^-c〇2H 2HCI 200 Me ^^^C〇2H 〇 2HCI 201 OMe Me ^^^〇02Η 2HCI 202 〇P^hwf Me〇 丫Me ^n^x/^C〇2H 2HCI
-150- 200838526 [表 58] 203 Me \^^c〇2H Me〇A^ 2HCl 204 ocf3 Me \^^c〇2H 2HCI 205 0^^NY^YF FsCOywO^J Me 2HCI 206 C^Xj 竹 F |Ργ°^ Me ^^^C〇2H F3CO 人> 2HC1 207 2HCI 208 er°;N5^cc_ HC! 2 6 Me. ^^^c〇2H LJ HCi
-151 - 200838526
[表 59] 209 Me ^^^co2h P/SJ HC! 210 ζζΟί 竹「 Me LJ HCI OMe 211 ΦMe旧认〜H cf3 212 OP^Pyf Me ^^^co2h f3c^ hc, 213 C^-aYYF Me ^^-^C02H C|AJ HCI 214 ΟζΧΛ^ rA Μβ ^^^C〇2H NC^ HC， -152- 200838526 [麵
215 C^-yYYF hc.^C〇2H 216 CQ^yyf f^VMe ρΛΛρ HCI 217 0^-HYYF Me ^^^C02H pJy Ha F 218 [γ^Ηγγρ Μβ ^^^C02H ρΛ^Λρ HCI F 219 φ| Me ^^^C〇2Na Cl 220 C^W Me^〇Me ^^^C02H HCI -153- 200838526 [表 61]
221 MeO一Me ^^^c〇2H HCI 8 Me Uk^c〇2H OH 2HCI 222 Me ^^-^C〇2H 2HCI 2 223 Οφυίγγρ 2HCI 224 OpLH 竹 F Me ^^^c〇2h 〇^J 2HC! 225 9^yrrF MeY〇J ^ W^C〇2H 4 ff^Y^ Me ^^^co2h 2HCI -154- 200838526 [表 62]
226 Me ^^^C02H 2HCI 227 ff^r^ Me ^^^co2h lN/J 2HCI 9 k/N^J Me ikA^c〇2H 2HCI 2 2 Οζ^^Νν^γρ HO^^J Me 2HCI 2 228 F φ Op^Y"YF Me ^^^c〇2H 2HCI 229 Me MeO Me ^^^C02H 2HCI 230 Οζ^γ^ . Me丫oj Me H Me 2HCI -155- 200838526
[表 63] 231 Me 3HCI 2 232 MeM^ Me ^^^C02H 3HC! 233 h〇^w 〇rV Me 2Hc,kA^c〇2H 234 H W^HTYf ί^γΝγ Me 〇 2HCI 235 .〇P^hyyf Me ^^^C〇2H 236 Ο、 Me ^^C02H 〇 2HCI 237 HV Me U^c〇2h o -156- 200838526
[陵64] 238 〇P^YYF Me 丫J Me OH 2HCI 239 Me^e9^"TYF OH 2HGI 240 MeV ^ 2HcP^C〇2H 241 r/ Me ^^c〇2h ^ 2HCI 242 C?°^c〇2H 243 C?°^Ci^c〇2H Hr6 ο:έ=ο .0 -157- 200838526
表 65]
-158- 200838526
[表 66] 247 C?0^CL-c〇2H Kj 248 Ο 249 Me 250 <^T〇C- 0 251 In 〇 k^\^co2H o -159- 200838526
[表 67]
-160- 200838526
[表 68]
-161 - 200838526
陵69] 16 cb 261 ΜβΟ V o 262 ^^°yvF HO V° ^^C〇2H O . 263 264 -162- 200838526
[表 70] 265 ^Ns,0 ^A^c〇2h mv0 Me 266 ^^^co2h Me〇-\J 267 ^-N . H0-O 268 P^°txF In 0 k^\^c〇2H Me-0 269 <9^°yyf Vn”o -163- 200838526
[表 71]
-164- 200838526
[表 72]
165 200838526 [陵73]
-166- 200838526
[表 74]
-167- 200838526 [細
286 287 Ν〇ώ 288 ^°XuCOjH Φ CN 289 C?°Xuco：H 290 C?〇^^c〇!H -168- 200838526
[表 76] 291 兮Xu-Φ cf3 292 CO 293 294 c?°Xuc〇!H Φ Cl 295 &i〇^O^co2h 〇rMe -169- 200838526
[陵77]
-170- 200838526
[表 78] 300 C$°Xuc〇2H 301 孕。1- OMe 302 方 303 c?°^Ouc〇2H V F 304 -171 - 200838526
[表 79]
-172- 200838526
[表 80]
-173- 200838526
[陵 81] 314 315 ά OMe 316 cb 317 318 ο -174- 200838526
[表 82] 319 & 320 Me〇V^f~〇 〇 321 發。 Ύτ- 322 323 tX-— ΜβΛβ -175- 200838526
[表 83]
-176- 200838526 [表 84]
328 公。 S=0 C02H Λ HN"V^/ 〇 Η 19 rS^〇TYF Ό 329 Γτ 〇^YF ^^^C〇2Et Me 入 Me 330 Γτ 〇^ΎΥΡ Me 331 fT 〇"VVF · 以一C〇2Et Me 332 cS^rcc^— Me -177- 200838526 [表 85]
20 333 c$r"〇; 、C〇2Et 334 Boc | 、C02Et 335 QC^〇y^yf [^j) T^^C〇2Et 336 & tX^0O2B 337 338 5 ^C〇2Et -178- 200838526
陵86] 21 έοοΜβ 22 cS：^ ^C02iPr 339 340 |^j| ^^^C02Et 341 ζΧΧ/Η f^Me ^^^C〇2Et 23 々ον Me ^A^G〇2Et ^Me 342 Γ*?*^ΎΤΡ k.N Me l^c〇2Et 0 -179- 200838526
[表 87] 24 343 ^nh U^c〇2Et 344 25 CC^°YVF H XA-co2b 345 ^^^C〇2Et 26 兮XC- ^Me 346 .戈暖- ό -180- 200838526 [表 88]
347 6Η〇ς> ^C〇2Me 27 k/NH ^L-c〇2Et 348 XX^c〇2Me 349 350 HN 人丫丫 F ky ^^^C〇2Et 28 0 351 ^^^C〇2Et Ό -181 - 200838526 [表 89]
352 353 k/N) ^^^C〇2Et kMe 354 Λ^°ύύρ · ^^^C〇2Et 355 C?°XCc〇!Et Lcf3 356 [Λ^〇^ΥΥρ ^Nn| ^^-^C〇2Et ό 357 ci?o^o^c〇2Et V HO 八 -182- 200838526
[表 90] 358 r^〇^yF 0 359 i^°^nrF k/N k^L^\c〇2Et kJi 360 ^Nv! ^X〇2Et 0 Ν’ 361 φ cf3 362 <?r^cc〇2. 363 Me 2 -183- 200838526
[陵91] 364 F^°€Cc〇!Et 365 rV^°YYF ^^^C〇2Et 0 366 fJ?^〇YYF . ^Me 367 〇y^xc- 368 Me ^^^C〇2Et 369 _ J kA^c〇2B 370 F3C\^ k^\^C〇2Et -184- 200838526
[表 92] 371 Me J ^^C02B 372 ΓΥΊι cu °^〇cc〇2Et 373 kT x^o^c〇2Et 374 375 29 1 ^^C〇2Et 376 ζΧΧ^γγρ F3C\^ ^^^C〇2Et -377 ΓΎ^ H -185- 200838526 [表 93]
378 ^^^C〇2Et 379 ^^^C〇2Et 380 Me J U^c〇2B 381 OO^n^^f 齡 J UL^c〇2Et 382 ΟΟ-^Νγ^γΡ H0」 ^^C〇2b 383 j^j| ^^-^C〇2Et 384 r^T^i H Me^0 ^^^C02Et 385 Me 入0 ^"^^C02Et -186- 200838526 [表 94]
386 Me"^j| ^^^C〇2Et 387 CXXw IfO k/L^^c〇2Et 30 C^^CC-— Φ OMe 388 Ο 389 t"〇C- 390 A 、02Me -187- 200838526
[表 95] 391 0 392 kxX^-c〇2Et 393 00^〇Y^YF Me。」 WA^c〇2Et 394 jj^j^ ^^^^C〇2Et 395 "〇0^|pYF 31 rr^°Y^fF k/N 丫O k^\^cc^Et 0 396 〇 人 Me ^^^C〇2Et -188- 200838526
陳96] 397 n^°"TTF W〇 ^^〇〇2Et Me 398 Λ^°ΎΤΡ ^^co2b 399 fr 〇^rF 0 l^c〇2Et <Me 400 μ^°ΎΤρ k.N 0 l^^c〇2Et k〇Me 401 fr °ΎΤΡ 0 lA^c〇2£t Me 入 Me 402 〇^TYF 丫〇 k^\^^c〇2Et k^Me Me -189- 200838526 [表 97] 403 μ^°Ύτρ 0 Ux^c〇2Et 6 404 Γτ °^rrF 0 IA^c〇2B 32 k/N. P〇 \X^c〇2Et ό 405 6ixc〇〇iB ό ' 406 Me 407 &XC- ^Me
-190- 200838526
[勃8] 408 33 ^Μθ^^^^Ο〇2Εί 409 34 r^^°YVF 410 心 kA^-c〇2B 411 -191 - 200838526
[表 99] 412 O ^^C〇2Et 35 0^N<0^Ny^/F 〇MeU UC-c〇2B 413 ΟζΧ^γγρ |φ Me ^^。。2他 _ Ci 414 j^j ^^^C02Na F 415 r^T^l H F 416 OO^y^yf j^j| ^^^C〇2Na Cl -192- 200838526 1；表 100]
417 418 众 — F 419 N^jj ^^^C02Na Br 420 Me^) Me ^^C〇2Na 421 l^jj Me ^^^C02Na HO^^/O Me Me -193- 200838526 [表 101]
422 φ| Me ^^^C〇2Na ONa 423 MeJ ^^^C〇2Na 424 〇τ“5Ηχ^- 425 426 σ 427 428 CrVcS^^CC- -194- 200838526
[表 102] 429 QP^0yvf Me k^^C〇2Na 430 σ。，&。伽- 39 431 432 (7。，私。忙— 433 F 434 435 σ°^6^ΗχΧΐ0〇2Ν3 -195- 200838526 [陵 103]
436 437 〇r- 438 439 cr^^v- Me 36 440 441 〜a 442 (^夺 W;a. 196 - [*104]200838526
443 444 OMe H xx^c〇2Na 445 OMe r^j- H ^^OMe 446 ?Me η h F^0^NOCc〇2Na 447 448 ρτχ^9Λχχ， 449 ° ^^^C〇2Na 450 ^^^C〇2Na 451 ^^OMe ^^^C02Na -197- 200838526
[瞭105] 452 453 N^j Me ^^^C02Na 454 ky ^^^C02Na 455 456 o^cS^o、·— 37 ί^Υ^\ H j^jj ^^^C〇2Et F 457 H ^Ν^Ν^Νγ^γΡ ^^^C〇2Et F -198- 200838526
-199- 200838526
[表 107] .464 Μβ ^^^C〇2Et MeAMe 465 Me ^^^C02Et OH 466 H^y Me ^^^C〇2Et 467 Me ^^^^c〇2Et 38 Men h σ，ά°ΐΧ^Β 468 a°^N5^HOCc〇2Et -200 - 200838526 [表108]
469 470 471 r私。伽— 47.2 473 Me 474 α°^6^^χ〇2Β 475 -201 - 200838526
[表 109] 476 477 kJ XX>-C〇2Et 40 478 -202- 200838526 mnol
Ex Syn Data 41 1 FAB+：330 14 14 FAB+:434 42 1 NMR1 ： 1. 55-2. 00 (2H, m), 2. 05 (2H, t, J=7. 8Hz), 2, 64 (2H, t, J=7. 8Hz), 2, 68-2. 93 (2H, m), 3. 27-3. 55 (1H, m), 3. 69-4. 20 (1H, m), 4. 37-δ. 22 (2H, m) ,6. 26-6. 76 (2H, m), 6· 93-7· 72 (9H, m) FAB+：434 43 14 NMR1: 1· 16-1. 3Θ (1H, m)，1. 38-1. 54 (1H, m), L 82-1. 97 (1H, m)，2. 05 (2H, t, J=8. 0Hz), 2. 25-2. 40 (1H, m), 2. 64 (2H, t, J=8. OHz), 3. 29-3. 57 (1H, m) ,3. 95-4: 17 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=13. OHz)，5. 32 (1H，d, J二 13. OHz), 6· 56 -6· 66 (2H, m), 7. 05 (1H, d, J=6. 8Hz), 7. 17 (1H, t, J二8. 9Hz), 7· 26 (1H, t, J =7· 6Hz), 7· 45 (1H, d，J=7.1Hz), 7· 54-7· 59 (4H，ra) 7. 69-7· 76 (1H, m) ESI-:468 44 1 NMR1 ： 1. 73-L 86 (2H, m), 2. 03 (2H, t, J=8. OHz), 2. 62 (2H, t, J=8. OHz), 2. 80 (2H, t, J=6. 6Hz), 2. 90-3. 02 (2H, m), 4. 10 (2H, s), 5. 03 (2H, s), 6. 49-6 .60 (2H, m), 6. 93 (1H, t, J=7· 5Hz)，7· 03 (1H, d, J=7. 1Hz)，7· 08 (1H, t, J二9 .OHz)，7. 21 -7, 29 (2H, m)，7. 34 (2H, t, J=7. 4Hz)，7· 43 (2H, d, J=7. 4Hz) FAB+：420 45 14 FAB+：426 46 1 FAB+：372 47— 1 FAB-：404 s 48 1 FAB-：428 1 1 NMR1: 1· 73-L 89 (2H, ro)，2· 04(2H，t, J=8. OHz)，2. 58-2· 69(4H, m), 2. 75 ( 2H, t，J=7. 6Hz), 3· 19 (2H, t，J=5· 7Hz), 3. 43 (2H，t，J=7. 7Hz)，4. 98 (2H，s ),6. 5·3 (1H，d, >7· 5Hz)，6· 64-6· 80 (3H, m), 6· 86 (1H，d, J=7· 5Hz), 7· 16 ( 1H, t, J=S. 8Hz), 7. 19-7. 25 (3H, m), 7. 25-7. 32 (2H, m) FAB+：434 49 1 FAB+：420 10 10 NMR1:1. 16-1· 25 (2H, m), L 26-1. 35 (1H，m), 1· 57-1. 66 (1H, m)，1. 73-1, 9 0 (2H, m)，2. 21 (ddd, J=4· 2, 6· 4, 9. 8Hz), 2· 70-3. 04 (6H, m), 3. 12-3. 22 (2 H，m), 4· 17 (2^ m)，6· 47 (2H, d, J=7. 8Hz)，6. 78-6· 97 (4H, m), 7. 10-7· 32 ( 6H,m) FAB+：427 50 1 FAB+：322 51 1 FAB+*. 365 52 1 FAB+：420 53 1 FAB+：358 54 1 NMRl ： 2. 05 (2H, t, J-8. OHz), 2. 64 (2H, t, J=8. OHz), 2. 95 (2Ή, t, J-8. 7Hz) ,3. 29~3. 42 (2H. m), 4. 43 (2H, s) t 4. 90 (2H, s), 6. 58-6. 69 (3H, m), 1. 01-7 .09 (2H, m)，7· 13 (1H, t, J二8· 8Hz) , 7· 20-7· 34 (5H, m) ESI+:406 -203- 200838526 [表 111]
55 .1 FAB-:411 56 1 FAB+：329 3 3 NMR1 ： 1. 73-1. 86 (2H, m), 2. 03 (2H, t, >8.1Hz), 2. 56 (2¾ t, J=8. 1Hz), 2. 76 (2H, t, J=6. 6Hz), 2.88-3. 02 (4H, m), 3.11-3. 21 (2H, m), 4.12 (2H, d, J= 5. 6Hz), 6. 14-6. 30 (3H, m), 6. 82 (1H, t, J=7. 4Hz), 6. 86-6. 94 (2H, m), 7.1 0-7. 26 (6H, m) FAB+:419 57 1 NMR1:0. 85 (3H, t, J二7. 3Hz,)，1. 60-1. 82 (4H, m)，2· 01 (2H, t, J=8· 1Hz)，2 .54 (2H, t, J=8. 1Hz), 2. 63-2. 80 (4H, m)-, 3. 00-3. 11 (2H, m), 4. 11 (2H, d, J 二5. 7Hz), 6.13-6. 26 (3H, m)，6. 77-6· 92 (3H, m), 7· 12 (1H，d, J=7. 2Hz) FAB+：371 58 1. NMR1 ： 1. 72-1. 86 (2H, m), 2. 03 (2H, t, J=8. IHz), 2. 54 (2H, t, J=8. 1Hz), 2. 80 (2H, t, J=6. 6Hz), 2. 91-3. 00 (2H, m), 4. 05 (2H, s), 4. 21 (2H, d, J=5. 8Hz ),6. 12-6, 28 (3H, m), 6. 81-6. 97 (3H, m), 7. 16 (1H, d, J=7. 2Hz), 7. 27 (1H, t, J=7. 3Hz), 7. 37 (2H, t, J=7. 6Hz), 7. 50 (H, d, J=7. 4Hz) FAB+:419 59 1 FAB+：442 60 1 FAB+：392 61 1 ESI+:430 62 1 FAB+：439 63 10 ESI+：381 7 7 ESI+:381 13 13 ESI+：479 12 12 ESI.+ ：407 64 12 ESI+：395 65 1 FAB+：370 66 1 FAB+:399 67 1 ESI+：330 68 1 ESI+：344 69 1 NMR1 ： 0. 86 (3H, t, J=7. 4Hz), 1. 40-1. 55 (2H, m), 1. 75-1. 87 (2H, m), 2. 01-2· 12 (2H，m)，2. 58-2· 70 (4H, m), 3. 11 -3. 19 (2H，m)，3· 19-3. 26 (2HT m), 4. 93 (2H，s), 6. 46-6· 51 (1H, m), 6. 54-6· 59 (1H, m)，6· 65-6. 71 (1H, m), 6· 71 -6. 78 (1H, m), 6· 81-6. 86 (1H, m)，7· 16-7· 19 (1H，m) ESI+:372 70 1 NMR1: L 80-1· 93 (2H, m), 1, 97-2· 09 (2H, m), 2· 46-2· 60 (2H, m)，2. 62-2. 7 4 (2H，m), 3. 22-3· 36 (2H, m), 3· 98 (2H，d，J=5. 7Hz), 4. 45 (2H，s), 6. 11 (1H ，t, J=5· 7Hz), 6.13-6. 26 (2H, m), 6· 42-6. 49 (1H, m), 6. 54-6. 62 (IH，m), 6 .77-6.91 (2H, m), 7. 17-7. 32 (5H, m) ESI+：372 71 1 ESI+：406 72 1 ES1+:388 . -204- 200838526 陵 112]
73 1 ESI+：426 74 1 ES1+:372 75 1 ESI-:327 76 1 NMR1:1. 8卜 1· 90 (2H, m)，1· 98-2. 06 (2H, m)，2· 47-2. 59 (2H, m)，2. 60-2· 6 9 (2Η, m), 2. 80 (3Η, s), 3.12-3.18 (2Η, m), 4. 07 (2Η, d, J=5. 8Hz), 6. 16 (1H ,t, J=5. 8Hz), 6. 20-6. 27 (1H, m), 6. 27-6. 32 (1H, m), 6. 46-6. 52 (1H, ra), 6 .54-6. 58 (1H，m)，6· 77-6. 82 (1H, m), 6· 85-6. 94 (1H，m) ESI+：343 77 1 NMR1 ： 1. 73-1. 84 (2H, ra), I, 96~2. 06 (2H, ra), 2. 48-2. 74 (6H, m), 3.14-3. 2 2 (2H, ra), 3. 32-3. 44 (2H, m), 4.12 (2H, d, J-5. 5Hz), 6. 22-6. 37 (3H, ro), 6. 43-6. 48 (1H, m)、6. 60-6. 66 (1H, m), 6· 78-6· 84 (1H, m), 6. 87-6· 95 (1H, n〇 ,7. 11-7. 31 (5H, ra) ESI+：433 78 1 NMR1 ： 1. 79-1. 88 (2H, m), 1,96~2. 05 (2H, ra), 2. 33-2. 47 (2H, ra), 2. 48-2. 5 7 (2H, in), 2· 58-2. 66 (2H, m)，3· 18-3. 26 (2H, m)，3. 42-3. 52 (2H, m), 4· 09 ( 2H, d, J=6. 4Hz), 6.15-6. 32 (3H, m), 6. 47-6. 55 (2H, m), 6. 79-6. 92 (2H, m) ESI+：425 79 1 NMR1：0. 90(3H, t, J=7. 4Hz), 1. 52-1. 69(2H, m), 1. 84-2. 10(2H, m), 2. 48( 2H, t, J=7. 5Hz), 2. 68-2· 82 (4H, m)，3· 18-3. 38 (4H, m), 4· 99 (2H，s)，6. 68 -7. 02 (4H, m), 7. 03-7. 15 (1H, m), 7. 21 (1H, t, J=8. 8Hz) FAB+：372 80 1 FAB+：420 81 1 NMR1 ： 1. 77-1. 91 (2H, ra), 2. 48 (2H, t, J=7. 5Hz), 2. 68 (2H, t, J=6. 4Hz), 2. 77 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 83 (2H, t, J=7. 7Hz), 3. 23 (2H, t, J=5. 3Hz), 3. 49 (2 H, t, J=7. 8Hz), 4. 96 (2H, s), 6. 66-6. 83 (3H, m), 6. 86 (1H, dd, J=2. 5, 12. 2 Hz), 7. 15-7. 24 (2H, m), 7. 25-7. 35 (4H, m) FAB+：434 82 1 ESI+：406 83 1 ESI+：330 84 1 ESI-：405 •85 1 NMR1: 0· 83 (3H, t, J=7· 3Hz), 1. 34-1· 51 (2H，m), 1, 76-1. 88 (2H，m)，1. 96-2. 07 (2H, m), 2. 47-2. 67 (4H, m), 3. 08-3. 16 (2H, m), 3. 17-3. 25 (2H, m), 4. 06 (2H，brs)，6.13-6· 33 (3H, m)，6. 38-6· 46 (1H, m), 6.48-6· 55 (1H，ro)，6, 73-6. 80 (1H，m), 6· 84-6. 93 (1H，m) ESI+:371 86 1 NMR1 ： 1, 84-L 95 (2H, m), 1. 96-2. 07 (2H, m), 2. 47-2. 59 (2H, m), 2. 66-2. 7 8 (2H, m), 3. 51-3. 60 (2H, m), 3. 95-4. 02 (2H, ra), 6. 08-6. 22 (3H, m), 6. 62-6· 67 (1H，m), 6. 68-6. 72 (1H, m)，6· 85-6. 91 (1H, m)，6· 94-7. 05 (2H, m)，7. 08-7. 15 (2H, m), 7. 22-7. 30 (2H, m) ESI+:405 -205- 200838526 [表 113]
87 1 NMR1:0. 91 (3H, t，J=7. 4Hz)，1. 56-1· 72 (2H, m), 1· 92-2. 08 (2H, m)，2· 42 ( 2H, t, J-7. 7Hz), 2. 67 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 72-2. 81 (2H, m), 3. 21~3. 43 (4H ,m), 4. 14(2^ s), 6. 32-6. 48(2H, m), 6. 77-7. 27(4H, m) ESI+：371 88 1 NMR1 ： 1. 91-2. 04 (2H, m), 2. 44 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 70 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 75 (2H, t, J=6. 3Hz), 3. 34 (2Ή, t, J-5. δΗζ), 4. 15 (2H, s), 4. 51 (2H, s), 6. 3 9-6. 76 (4H, m), 6. 90 (1H, t, J=7. 7Hz), 7. 04 (1H, t, J=8, 7Hz), 7. 20~7. 38 ( 5H,m) ESI+：419 89 1 NMR1: L 84-1. 98 (2H, m)，2. 43) 2H，t, J二7. 6Hz)，2. 63-2· 77 (4H, m)，2. 88 ( 2H, t, J=7. 6Hz), 3.19-3. 37 (2H, m), 3. 52 (2H, t, ]=7. 8Hz), 4. 15 (2H, s), 6 • 37-6· 59 (2H, ro)，6. 66-6. 97(2H，in)，6. 98-7. 13 (2H, m)，7· 17-7. 35 (5H，nf ) ESI+:433 90 1 NMR1: L 90-2. 01 (2H，m)，2. 43 (2H, t，J=7· 6Hz)，2, 68 (2H，t，J=7. 6Hz)，2. 78 (2H，t，J=6. 5Hz), 3. 56 (2H，t，J二5. 6Hz), 4. 15 (2H，s), 6. 36-6. 50 (2H，m ),2. 57 (1H, d, J=7. 7Hz), 6. 72 (1H, d, J=7. 7Hz) r 6. 85 (1H, t, J=7. 7Hz), 6. 99 (lHt t, J=8. 6Hz), 7. 07 (1H, t, J=7. 3Hz), 7. 15-7. 22 (2H, m), 7. 35 (2H, t ,J=7. 9Hz) ESI+:405 91 1 ESI+：329 - 92 1 ESI+：371 93 1 ESI+：343 94 1 ESI+：385 95 1 NMR1 ： L 69-1. 87 (2H, m), 2. 04-2. 20 (2H, m), 2. 44-2. 71 (4H, m), 3. 14-3. 5 3 (9H, ro), 3· 96-4. 12 (2H, m), 6. 11-6· 34 (3H, m)，6. 39-6. 47 (1H, m)，6. 51 -6· 59 (1H, m)，6. 72-6. 83 (1H, m)，6· 84-6. 98 (1H，m) ESI+:387 96 .1 ESI-：371 97 1 NMR1 ： 1, 84-2. 02 (5H, m), 2. 07-2, 27 (2H, m), 2. 54~2. 64 (2H, m), 2. 67-2. 8 6 (2H, m), 3. 22-3. 54 (2H, m), 3. 81-3. 92 (2H, m), 5. 84-5. 90 (1H, m), 5. 98-6, 20 (3H, m), 6. 45~6. 53 (1H, m), 6. 80-6. 95 (2H, ra), 7. 08-7. 32 (4H, m) ESI+:419 98 1 ESI+：418 99 1 FAB+：402 100 1 NMR1 ： 1. 89-2. 06 (4H, m), 2. 58-2. 69 (2H, m), 2. 77 (2H, t, J=6. 4Hz), 3. 57 ( 2H，t, J=5. 7Hz), 4, 87 (2H, s)，6. 53 (2H, ra), 6. 64-6· 74 (2H, m), 7. 02 (1H，d ,J=7· 7Hz)，7· 09 (1H，t, J=7· 3Hz)，7· 18 (2H，d，J=7. 8Hz)，7· 33 (2H，t，J=7 .8Hz) FAB+：424· -206 - 200838526 [表 114]'
101 1 NMR1:1. 84-1. 97 (2H, m)，2. 04 (2H，t，J=7· 8Hz)，2· 53 (2H，t，J=7· 8Hz)，2· 72 (2H，t，J二6. 3Hz), 3, 54 (2H, t, J=5. 6Hz), 4.16 (2H，d，J=5. 9Hz), 6· 27 (1 H，d，J=8. 6Hz), 6· 52 (1H, t，J=6. 0Hz)，6. 63 (1H，d, J=7. 7Hz)，6· 69 (1H, s) ,6. 94 (1H, d, J=7. 7Hz), 7. 02 (1H, t, J=7. 3Hz), 7.13 (2H, d, J=7. 8Hz), 7. 1 9 (1H, dd, J=2. 2,8. 5Hz), 7. 27 (2H, t, J=7.8Hz), 7. 71 (1H, d, J=2.2Hz) ESI+:388 .102 1 FAB+:402 103 1 ESI+:447 , 104 1 NMR1 ： 1. 84-1. 95 (2H, m), 2. 43 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 62-2. 76 (4H, m), 3. 39 ( 2H, t, J=5. 3Hz)，3· 69 (2H, t, J=5. 5Hz), 4· 13 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=5· 6Hz ),6· 45-6_ 60 (2H, m), 6· 67 (1H, d，J=7· 3Hz), 6· 74 (1H, d，J=8. 2Hz), 6. 89-6.96 (3H, m), 6. 99 (1H, t, J=7. 9Hz), 7. 04 (1H, t, J=8. 7Hz), 7. 23-7. 32 (2H ,τη) ’ ESI+:449 105 1 NMR1 ： 1, 76-1. 89 (2H, m), 2. 40-2. 48 (2H, ra), 2. 59-2. 74 (4H, m), 3. 05-3. 1 8 (2H, m), 3. 18-3. 31 (4H, m), 3. 3T-3. 51 (2H, m), 3. 66-4. 12 (6H, ra), 4. 22 ( 2H, brs,). 6. 52-6. 58 (2H, m), 6. 67-6. 78 (2H, m), 6. 81-6. 86 (2H, m), 6. 96 -7. 01(2H,m),7.04-7. 13(2H, m), 11. 4(brsr 1H) ESI+：442 106 1 NMR1:0. 89 (3H, t, J=7. 4Hz), 1. 57-1. 77 (4H, m), 1, 97-2. 08 (2H, m), 2. 17 ( 3H, s), 2. 51-2. 74 (6H, m), 2. 95-3. 05 (2H, m), 4. 03-4. 11 (2H, m), 5. 93-6. 01 (1H, m)，6. 19-6. 34 (2H, n〇, 6. 72-6. 85 (2H, m)，6, 87-6· 96 (1H, m) ESI>：385 107 1 NMR1 ： 1. 85-1. 96 (2H, m), 2. 12-2. 21 (2H, m), 2. 32 (3H, s), 2. 65-2. 75 (2H, m)，2. 80-2· 90 (2H, m)，2· 98-3. 14 (4H, m)，3· 23-3· 32 (2H, m)，4· 16-4· 26 ( 2H, m), 6. 07-6. 15 (1H, m), 6. 35-6. 48 (2H, m), 6. 89-6. 99 (2H, m), 7. 02-7. 10 (1H, m)，7· 30-7· 37 (1H, m), 7· 38-7· 49 (4H, m) ESI+：447 108 1 NMR1 ： 1. 68-1. 90 (2H, m), 2. 43 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 60-2. 74 (4H, m), 2. 98-3. 10 (1H, m), 3. 28—3· 47 (3H，m), 4· 11 (2H, s), 4. 86 (1H, t，J=6· 3Hz)，6. 40 -6. 52 (2H, m), 6· 65 (1H, d, J=7. 3Hz), 6. 72 (1H, d, J=8· 1Hz), 6· 96-7, 05 (2 H, m), 7_ 23-7· 29 (1H, m)，7· 30-7· 42 (4H，m) ESI+：449 109 1 NMR1 ： 1. 73 (2H, tt, J=5. 4, 6. 6Hz), 1. 82 (3H, s), 2. 02 (2H, t, J=7. 9Hz), 2. 57 (2H, t, J=7. 9Hz), 2. 71 (2H, t, J=6. 6Hz), 3. 66 (2H, t, J=5. 4Hz), 4. 07 (2 H, brs), 6. 03 (1H, brs), 6. 18-6. 35 (2H, m), 6.07-6. 76 (2H, m), 6. 78-6. 86 (1H, m), 6. 88-6. 96 (1H, m), 6. 96-7. 06 (2H, m), 7.13-7. 23 (2H, m) ESI+：419 -207- 200838526 [表 115]
110 1 NMR1: 1· 97-2· 05 (2H，m), 2· 47-2. 59 (2H，ro)，2.64-2· 73 (2H, m)，2· 95-3. 0 3 (2Η，m)，3· 99 (2Η，d，5. 4Hz)，6· 04-6· 18 (3Η, m)，6· 19-6· 24 (1Η，m)，6· 81 -6.89(lH,rn),6.9l-6.99(lH,m),7.13~7.24(3H>m),7.37-7.51 (3H, m) ESI+：419 111 1 NMR1 ： 2. 05 (2H, tt, J=5. 5, 6. 0Hz), 2. 44 (2H, t, J=7. 5Hz), 2. 68 (2H, t, J=7 • 5Hz), 2· 89 (2H, t，J=6· OHz), 3. 81 (2H, t, J=5· 5Hz), 3. 90-4· 83 (5H, ro), 6 • 25-6· 35 (2H, m), 6. 81-6. 89 (1H, m)，6, 95-7. 04 (1H, m)，7· 42-7. 51 (3H，m )，7. 51 -7· 60 (2H，m)，7. 75-7, 84 (1H, m) ESI+：406 112 1 NMR1: L 96-2· 07 (2H，m), 2. 47-2· 61 (2H，m), 3· 62-3· 69 (2H, m)，3. 95-4· 0 4 (2H, m)，4· 14一4. 22 (2H，m)，6· 08-6· 25 (3H, m), 6. 68-6· 73(1Η，πι),6.75-6· 80 (1H, ro)，6. 85-6· 93 (2H, m), 7. 05-7· 07 (1H, m) r 7: 11 -7· 17 (2H, m)，7. 25-7. 32 (2H, m) ESI-:405 113 1 NMR1M. 78-L 88 (2H, m), 2. 03 (2H, t, J=8. 1Hz), 2. 57 (2H, t, J=8.1Hz), 2. 66 (2H, t, J=6. 3Hz), 2. 72 (2H, t, J=7. 7Hz), 3. 18 (2H, t, J=5. 4Hz), 3. 40 (2 H, t, J=7. 7Hz), 3. 72 (3H, s), 4. 03 (2H, d, J=5. 3Hz), 5. 93 (1H, t, J=5. 3Hz) ，6, 26(1H, dd，J=2. 1，13.1Hz)，6. 31 (1H, dd, J=2· 1，8. 2Hz), 6· 54(1H, d, J =7. 5Hz), 6. 60 (1H, d, J=8. 2Hz), 6. 82-6. 89 (2H, m), 6. 92 (1H, t, J=8. 7Hz) ,6. 95 (1H, t, J=7. 8Hz), 7. 12-7. 25 (2H, m) ESI+：463 114 1 NMR1:1. 79-1· 89 (2H，m)，2· 00_2. 10 (2H，m), 2. 58 (2H，t，J=8· 1Hz)，2· 66 ( 2H, t, J=6. 4Hz), 2. 76 (2H, t, J=7. 6Hz) , 3. 19 (2H, t, J=5. 6[iz), 3. 45 (2H, t ，J=7· 6Hz), 3. 74 (3H, s), 4. 03 (2H, d, J=5. 4Hz), 5. 94 (1H，t, J=5· 4Hz), 6· 27(lH，cid,J=2.1,13.2Hz)，6.31(lH,dd,J=2-l,8.3Hz)，6.54(lH，d，J=7· 4Hz), 6. 62 (1H, d, J=8. 2Hz), 6. 77 (1H, dd, J=2. 3, 7. 7Hz), 6. 81-6. 87 (2H； m), 6. 92 (1H, t, J=8. 7Hz), 6. 96 (1H, t, J=7. 8Hz), 7. 21 (1H, t, J=8. OHz) ESI+：463 115 1 _R1: 1· 80-1· 90 (2H，m), 1. 97-2. 07 (2H，m), 2· 57 (2H, t, J=8· OHz), 2. 66 ( 2H, t, J=6. 3Hz), 2. 78 (2H, t, J=7. 7Hz), 3. 22 (2H, t, J=5. 4Hz), 3. 37 (2H, t ,J=7. 7Hz), 3. 84 (3H, s), 4. 03 (2H, s), 6. 27 (1H, dd, J=2. 2,13.1Hz), 6. 32 (1H, dd, J=2. 2, 8. 3Hz), 6. 53(1H, d, J=7. 3Hz), 6. 71(1H, d, J-8. 2Hz), 6. 8 4-7. 01 (4H, m), 7.13-7. 25 (2H, m) FAB+：463 116 1 NMR1 ： 1, 63-L 77 (2H, id) , 2.44-2. 56 (2H, m), 2. 70 (2H, t, J=6. 4Hz), 2. 74-2. 87 (4H, id) , 4. 12 (2H, s), 5. 04 (2H, s), 6. 65 (1H, d, J=7. 7Hz), 6. 79 (1H, t ,J=7. 7Hz)，6· 86 (1H, d, J=7· 7Hz), 7· 14 (2H, d, J=8· 1Hz)，7· 16-7· 21 (3H， in), 7. 24-7. 33(4H,m) FAB+：402 -208- 200838526 [*Π6]
117 1 NMR1 ： 0. 87 (3H, t, J=7. 3Hz), 1. 49-1. 69 (2H, m) f 1. 69-L 84 (2H, m), 2. 01-2. 16 (2H, ro), 2· 59-2. 77 (6H，m)，2· 93-3. 02 (2H, m), 4· 26 (2H, s)、6. 27 (1H ,d, J=8. 0Hz), 6. 31 (1H, d, J=7. 5Hz), 6. 69 (1H, t, J=7. 7Hz), 6. 98-7.10 (2 H, m),7. 24(lH,t, J=8. 1Hz) ESI+:371 11 11 NMR1:2. 02-2.17 (2H，ra), 2· 63-2· 78 (2H，m)，3· 25-3· 33 (2H, m)，3· 97-4. 1 1 (4H, m)，4. 34 (2H，s)，5· 57 (1H, t, J二6. 2Hz)，5. 76 (1H，dd，J=2. 4, 8. 4Hz) ,5. 98 (1H，d，J=2. 4Hz), 6· 40 (1H, d，J=8. 4Hz), 6· 93 (1H，s)，6· 94-6· 99 (1 H，m) ,7.10-7. 36 (6H,m) ESI+:421 118 11 ESI+:373 119 1 FAB+：434 120 .1 FAB+：386 121 1 ESI+：358 122 1 FAB+:386 123 1 ESI+：372 124 1 NMR1 ：0. 67 (3H, t, J=7. 4Hz), 1. 38-1. 52 (2H, m), 1. 63-L 75 (2H, m), 2. 07-2. 18 (2H? m), 2. 66 (2H, t, J=6. 4Hz), 2. 76 (2H, t, J=8. OHz), 2. 84-3. 03 (4H ,m), 4. 98 (2H, s), 6. 58 (1H, d, J=7. 7Hz), 6. 68 (1H, t, J=7. 7Hz), 6. 77 (1H, d, J=7. 7Hz), 7. 11-7. 21 (2H, m), 7. 30.(1H, t, J=7. 8Hz) FAB+:372 125 • 1 FAB+：426 126 1 FAB+：384 127 1 FAB+：344 128 1 FAB+：420 129 1 FAB+：480 130 1 ESI+：330 131 1 FAB+：372 132 1 FAB+:398 133 1 FAB+：386 134 1 FAB+:402 135 1 FAB+：400 ;136 1 FAB+：414 137 1 NMR1 ： 1. 63-1. 76 (1H, m), 2. 05-2. 25 (3H, m), 2. 68-2. 84 (4H, m), 3. 19-3. 5 0 (1H, m), 4. 03-4. 23 (1H, m), 4. 47 (1H, d, J=12. 7Hz), 4. 79 (1H, d, J=12. 7H z), 6. 65 (1H, d, J=7. 8Hz), 6. 73J6. 85 (2H, m), 6. 88 (1H, d, J=7. 8Hz), 7. 03 (IH, t, J=7. 8Hz), 7. 14-7. 28 (5H, m), 7. 32-7. 40 (1H, m) FAB+：434 138 1 FAB+：502 139 1 FAB+：408 140 1 ESI-:468 -209- 200838526 [表 117]
141 1 FAB-：420 142 1 FAB+：436 143 1 ESI+:372 144 1 ESI+：434 145 1 ESI+:420 146 1 ESI+：421 147 1 ESI+：421 148 1 ESI+:421 149 1 FAB+：488 150 1 FAB+:450 151 1 FAB+：385 152 1 FAB+：413 153 1 NMR1 ： 1. 84-2. 29 (2H, m), 2. 47-2. 57 (2H, m), 2. 73-2. 93 (4H, m), 3. 11-3. 3 3 (2H, m), 4. 39 (2H, s), 4. 43-5. 02 (2H, bs), 6. 56~6. 71 (2H, m), 7. 06-7. 34 (4H, m), 7. 37-7. 49 (3H, m), 7. 57-7. 69 (2H, m) ES1+：419 154 1 FAB+：433 155 1 FAB-： 459 156 1 ESI+:501 157 1 ESI+:501 158 1 ES1+:501 159 1 ESI+：467 160 1 ESI+:467 161 1 NMR1 ： L 81-1. 92 (2H, ra), 1. 98-2. 09 (2H, m), 2. 53-2. 61 (2H, m), 2. 63-2. 7 1 (2H, m), 3. 24-3. 47 (2H, m), 3. 64 (2H, t, J=5. 7Hz), 4. 03 (2H, d, J=5. 4Hz) ,4. 10 (2H, t, J=5. 7Hz), 5. 93 (1H, t, J=5. 4Hz), 6. 25 (1H, dd, J=2. 1, 13. 1H z), 6. 30 (1H, dd, J=2· 1, 8. 3Hz)，6· 54 (1H, d, J=7· 4Hz)，6. 61 (1H, d，J二8. 2 Hz), 6. 87-6. 97 (4H, m), 7. 05-7. 14 (2H, m) ESI+：467 162 1 ESI+：483 163 1 NMR1 ： 1. 80-1. 92 (2H, ro), 1. 97-2. 08 (2H, m), 2. 53-2. 61 (2H, m), 2. 67 (2H, t, J=6· 3Hz)，3· 30-3, 40 (2H, m)，3.65 (2H, t, J=5. 6Hz), 4.03 (2H, d, J=5· 3 Hz), 4.16 (2H, t, J=5. 6Hz), 5. 93 (1H, t, J=5. 3Hz), 6. 25 (1H, dd, J=2. 0,13 .1Hz), 6. 30(1H, dd, J=2. 0, 8. 3Hz), 6. 54(lH, d, J=7. 5Hz), 6. 61 (1H, d, J= 8. 6Hz), 6. 86-7. 04 (5H, m), 7. 29 (1H, t, J=8. 1Hz) ESI+：483 164 1 ESI+:483 * 165 1 ESI+：434 -210- 200838526 [表 118]
166 1 NMRl ： 1. 70-1. 78 (2H, m), 1. 85 (3H, s), 2. 41 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 64-2. 74 ( 4H, m)，3· 62-3· 67 (2Ή，m), 3. 64 (3H, s)，3. 80-4. 50 (2H, bt)，4· 13 (2Ή，s)， 6. 22-6· 44 (5H，ro)，6.93-7· 10 (4H, m) · FAB+:449 167 1 ESI+：463 168 1 ES]>;448 169 3 FAB+:439 170 3 ESI+:399 171 3 FAB+：40l· 172 3 ESI+：371 173 3 ESI+：399 174 3 NMRl: L 10-1. 44 (6H, m), 1· 71 -1. 90 (1H, m)，2. 09-2. 29 (1H, m), 2. 42 (2H, t, J=8. 0Hz), 2, 54 (3H, s), 2. 67 (2H, t, J=8. OHz), 2. 82-2. 90 (2H, ra), 3. 42 -3· 94(3H, m), 4· 18-4· 30 (2H, m), 6· 27-7· 41 (8H, m)，1L 6-11 9 (IH, brs) ESI+ : 385 175 4 NMRl ： 0. 27-0. 55 (2H, m), 0. 60-0. 77 (2H, m), 1. 26-1. 41 (1H, m), 1. 87-2. 3 3 (2H>.m), 2. 42 (2H, t, J=8. OHz), 2. 53 (3H, s), 2. 68 (2H, t, =8. OHz), 2. 85-2· 96 (2H, m)，3· 21-3· 50 (3H, m), 3· 81-4. 01 (1H, m)，4. 15-4. 31 (2H, m)，6. 00-7. 54 (8H, m), 11. 9-12. 3 (1H, brs) ESI+ : 397 176 3 ESI+：479 177 3 ESI+:479 178 3 ESI+：479 179 3 ESI+：371 180 1 NMRl ： 1. 64-1. 87 (2H, m), 2. 42 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 59~2. 73 (4H, m), 2. 99-3. 08 (1H, m), 3. 14 (3H, s), 3. 24-3. 37 (2H, m), 3. 50 (1H, dd, J=7. 8, 15. OHz ),4. 08 (2H, s), 4. 47 (1H, dd, J=4. 8, 7. 8Hz), 6. 37-6. 49 (2H, m), 6. 54-6. 6 5 (2H, m), 6f 91-7. 03 (2H, m), 7. 28-7. 43 (5H, m) ESI+：463 181 1 NMRl: 1. 87-1· 99 (2H, m)，2· 77 (2H, t, J=6· 4Hz)，3. 32 (2H, t, J=17· 3Hz)，3 .57 (2H, t, J=11. 4Hz), 4. 86 (2H, s), 6. 67-6. 74 (2H, m), 6. 84 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7. 02 (1H, d, J=7. 5Hz), 7. 08 (1H, t, J=7. 3Hz), 7. 13 (2H, d, J=8. 7Hz), 7. 17 (2H, d, J=7. 6Hz), 7. 33 (2H, t, J=7. 6Hz) ESI+：424 182 4 NMRl ： 1. 85-2. 22(2H, m), 2. 34-2. 54(7H, m), 2. 66 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 77-2. 94 (2H, m), 3. 09-3, 64 (4H, m), 4.18 (2H, s), 6. 26-6.42 (2H, m), 6. 96 (IH ,t, J=8. 6Hz), 6. 98-7. 22 (2H, m), 7. 27-7. 39 (3H, m), 7. 42-7. 47 (1H, m) ESI+：481 183 4 ES1+:481 -211 - 200838526 [表 119]
184 4 NMR1:1· 83-2· 23 (2H，m)，2· 41 (2H，t，J=7. 6Hz)，2· 44-2· 53 (5H，m)，2. 66 ( 2Η, t, J-7. 6Hz), 2. 79-2. 97 (2H, m), 3.11-3, 92 (4H, m), 4. 21 (2H, s), 6. 27 1 -6. 45 (2Ή, m), 6.97 (1H, t, J=8. 6Hz), 7. 08 (2H. dt, J=2. 2, 8. 6Hz), 7. 13-7 .29(3^111),7. 32-7. 42(1H,m) ESI+：465 185 • 4 ESI+：465 186 4 NMR1: 1· 84-2.19 (2H, m), 2. 29-2. 55 (7H, m)，2. 66 (2H，t, J=7· 7Hz)，2· 75-2. 96 (2H, ra) , 3, 09-3. 72 (4H, m)，4. 18 (2H，s)，6· 23-6. 43 (2H, m)，6. 95 (1H ,t, J=8. 7Hz), 6. 98-7. 27 (2H, m), 7. 49-7. 78 (4H, m) ESI+:515 187 4 ESI+:515 188 4 NMR1:1. 84-2. 25 (2H, m), 2· 40 (2H, t, J=7· 7Hz)，2. 43-2. 53 (5H, m>，2. 65 ( 2H, t, J=7. 7Hz), 2. 77-2. 97 (2H, m), 3. 01-3. 55 (4H, m), 3. 82 (3H, s), 4. 20 (2H, s)，6. 23-6· 42 (2H, m), 6. 90 (1H, t, J=7· 4Hz)，6. % (1H，t，J=8. 7Hz), 7. 00 (1H，. d，J=8, 1Hz)，7. 03-7· 32 (4H，m) ESI+：477 * 189 4 NMR1:1. 8卜2· 27 (2H, m), 2. 40 (2H，t, J=7. 7Hz)，2. 43-2· 52 (5H，m)，2. 66 ( 2H，t，J=7. 7Hz)，2. 77-2. 95 (2H, m)，3. 06-3. 55 (4H, m)，3. 75 (3H，s), 4. 20 (2H, s)，6. 26-6· 42 (2H，m), 6· 78-6· 85 (1H，m)，6. 86-6. 93 (SH, m)，6· 95 (1 H, t, J=8. 7Hz), 7. 01-7. 21 (2H, m), 7. 24 (1H, tf J=7. 8Hz) ESl+：477 190 4 NMR1: L 82-2· 29 (2H, nr)，2. 40 (2H, t, 6Hz)，2. 43-2. 53 (5H，m), 2. 66 ( 2H, t, J=7. 6Hz), 2. 77-2. 97 (2H, m), 3. 01-3. 56 (4H, m) f 3. 73 (3H, s), 4. 20 (2H, s), 6. 24-6. 42 (2H, m), 6. 89 (2H, d, J=8. 6Hz), 6. 95 (1H, t, J=8. 6Hz), 7. 00-7. 31 (4H, m) ESI+：477 5 5 NMR1 ： 1. 91-2. 23 (2H, m), 2. 42 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 45-2. 53 (5H, m), 2. 68 ( 2H, t, J=7. 6Hz), 2. 81 -2. 97 (2H，m)，3· 34-3. 91 (2H, in)，4. 22 (2H, s)，4· 45 -4. 68 (2H，m), 6. 30-6· 54 (2H，m)，6. 93-7· 10 (3H，m)，7· 12-7. 28 (2H，m)，7 .35 (1H, dt, J=l. 5, 7. 8Hz), 7. 47 (1H, dd, J=L 5, 7. 9Hz) ESI+:497 191 5 ESI+：497 192 5 ESI+：497 193 5 NMR1 ： L 89-2, 20 (2H, m), 2. 36-2. 54 (7H, m), 2. 68 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 79~ 2· 95 (2H，m), 3. 30-3· 87 (2H, m), 4· 21 (2H, s), 4· 42-4. 61 (2H, m), 6. 31 -6. 53(2H, m),6. 92-7. 33(7H, m) ESI+：48I 194 5 ESI+：481 195 5 ESI+：481 196 5 ESI+：531 197 5 ESI+:531 -212- 200838526 [表 120]
198 5 ESI+:531 199 5 NMR1 ： 1. 80-1. 91 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2. 43 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 69 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 77 (2H, t, J=6. 6Hz), 3.14-3, 25 (2H, m), 3. 30-3. 44 (2H, m), 4 .18 (2H, s), 4. 57 (2H, t, J-6. 6Hz), 6. 27 (1H, t, J=2. 1Hz), 6. 41-6. 53 (2H, m), 6. 93 (1H, d, J=7. 9Hz), 6. 97-7.07 (2H, m), 7. 51 (1H, d, J=2.1Hz), 7. 83 (1H, d, J=2. 1Hz) ESI+：437 200 5 NMR1 ： 2. 01-2. 14 (2H, m), 2. 37-2. 47 (5H, m), 2. 68 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 87 ( 2H, t, J=6. 6Hz), 3. 47-3. 57 (2H, m) ? 3. 62-3. 72 (2H, m), 4. 22 (2H, s), 4. 72 (2H, t, J-5, 2Hz), 6. 37-6. 48 (2H, m), 6. 92 (1H, d, J=8. 3Hz), 7. 00 (1H, t, J =8. 7Hz)，7. 03—7. 09 (2H，m), 7· 21 (1H, d，J=7. 9Hz)，7· 79 (1H, ddd, J=2. 0, 7. 1, 8· 8Hz)，8. 21 (1H, dd, J=l. 7, 5.0Hz) ESI+:464 201 5 NMR1 ： 1. 88-2. 19 (2H, ra), 2. 35-2. 54 (7H, m), 2. 67 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 79-2. 94 (2H, ra), 3. 28-3. 72 (2H, m), 3. 79 (3H, s), 4. 20 (2H, s), 4. 32-4.49 (2H ,s), 6. 29-6. 44 (2H, m), 6. 87-7. 28 (7H, ra) ESI+：493 202 δ NMR1 ： 1. 88-2. 18 (2H, m), 2. 35-2. 54 (7H, m), 2. 67 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 79-2. 95 (2H, m), 3. 28-3. 70 (2H, m), 3. 75 (3H, s), 4. 20 (2H, s), 4. 33-4. 51 (2H ,m), 6. 31-6· 46 (2H，m), 6· 53-6· 63 (3H, m), 6. 93-7· 28 (4H, m) ESI+：493 203 5 NMR1 ： L 89-2.18 (2H, m), 2. 35-2. 55 (7H, m), 2. 67 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 79-2· 93 (2H，m)，3· 32-3. 68 (2H, m)，3. 71 (3H, s), 4· 20 (2H, s)，4. 29-4· 44 (2H ,m)，6. 30-6. 45 (2H，m), 6. 84-7. 28 (7H，m) ESI+：493 204 5 ESI+：547 205 5 ESI+：547 206 5 ESI+;547 · 207 3 NMR1 ： 1. 93-2. 05 (2H, m), 2. 42 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 67 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 79 (2H, t, J=6. 5Hz), 3. 93 (2H, t, J=6. 1Hz), 4. 25 (2H, s), 6. 33-6. 48 (2H, m ),6. 98 (1H, t, J=8. 7Hz), 7. 09-7. 22 (3H, m), 7. 28 (1H, dd, J=2. 1, 6. 8Hz), 7. 38 (1H, d, J=8. 9Hz), 7. 93-8. 03 (1H, m), 8. 21 (1H, dd, J=L 4, 5. 9Hz) ESI+：406 208 3 NMR1 ： 1. 82-1. 98 (2H, m), 2. 42 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 67 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 73 (2H, t, J=6. 6Hz), 3. 70 (2H, t, J=6. OHz), 4. 20 (2H, s), 4. 94 (2H, s), 6, 3 1 (2H, m), 6. 73-6. 88 (2H, ra), 6. 93 (1H； t, J=7. 3Hz), 6. 98 (1H, t, J=8. 6Hz) ,7. 09-7.17 (2H, m), 7. 22-7. 30 (2H, m), 7. 37-7. 52 (1H, m) FAB+：463 -213 200838526
[表 121] 6 6 NMR1 ： 1. 65-1. 76 (2H, ra), 1. 78 (3H, s), 2. 43 (2H, t, J=7. 8Hz), 2. 63-2. 80 ( 4H, m), 3. 55-3. 68 (2H, m), 4.15 (2H, s), 6. 35-6. 56 (2H, m), 6, 65-6. 77 (2H ,m), 6· 94-7. 10 (5H, ώ) ESI+：437 209 6 NMRi ： 1. 71-1. 82 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2. 45 (2H, t, J=7. 9Hz), 2. 62-2. 80 { 4H, m), 3. 58-3. 74 (2H, m), 4. 24 (2H, s)，6. 34_6. 53 (2H, m), 6. 54-6. 74 (3H ，ra)，6.97-7.24(4H，m) ESI+:437 210- 6 NMRI ： 1. 59-1. 72 (2H, ra), 1. 76 (3H, s), 2. 42 (2H, t, J=7. 5Hz), 2. 68 (2H, t, J=7. 8Hz), 2. 75 (2H, t, J=6. 7Hz), 3. 51-3. 59 (2H, m), 3. 69 (3H, s), 3. 74-4 .60 (4H, m), 6. 29-6. 48 (2H, m), 6. 67 (2H, d, J-8. 9Hz), 6. 78 (2H, d, J=8. 9H z), 6. 91-7. 06(3H, m) ESI+：449 211 6 ESI+：487 212 6 ESI+：487 213 6 ESI+：453 214 6 NMRI ： 1. 73-1. 83 (2H, m), 1. 84 (3H, s), 2. 42 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 62-2. 73 ( 4H, m), 3. 64-3. 80 (2H, m), 4. 16 (2H, s), 6. 31-6. 47 (2H, m), 6. 92 (1H, d, J= 7. 9Hz), 6. 99 (1H, t, J=8. 7Hz), 7. 02-7. 17 (3H, m) ,7.21 (1H, d, J=7. 8Hz), 7. 35(1H, t, J=8,0Hz) ESI+：444 215 6 NMRI ： 1. 65-1. 77 (2H, m), 1. 80 (3H, s), 2. 20 (3H, s), 2. 44 (2H, t, J=7. 7Hz) ,2. 65-2. 77 (4H, m), 3. 59-3. 67 (2H, m), 4. 20 (2H, s), 6. 43 (1H, d, J=8. 0Hz ),6. 50-6. 62 (3H, m), 6. 64 (1H, t, J=7. 5Hz), 6. 95-7. 13 (4H, m). ESI+：433 216 6 NMRI ： L 76-1. 87 (2H, ni), 1. 91 (3H, s), 2. 45 (2H, t, J-7. 7Hz), 2. 66 (2H, t, J=6. 8Hz), 2. 72 (2H, t, J=7. 6Hz), 3. 59~3. 78 (2H, m), 4. 26 (2H, s), 6. 10-6 .41 (2H, m), 6. 50-6. 72 (3H, ra), 7. 00-7. 13 (2Ή, m), 7.18 (1H, d, J=7. 8Hz) ESI+：455 217 6 NMRI ： 1. 69-1. 80 (2H, m), 1. 84 (3H, s), 2. 44 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 64-2. 76 ( 4H, m), 3· 58-3. 69 (2H, m), 4· 20 (2H, s)，6· 36-6. 47 (1H, m)，6· 48-6· 64 (2H ,m), 6. 68-6. 80 (1H, m), 6. 99-7. 14 (3H, m), 7. 14-7. 25 (1H, m) ESI+：455 218 6 NMRI ： 1. 72-1. 85 (2H, m), L 90 (3H, s), 2. 43 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 63-2. 75 ( 4H, m)，3· 58-3. 73 (2H, m), 4. 21 (2H, s), 6. 40-6· 60 (4H, m)，6. 98-7· 08 (2H ,m) , 7.13(1H, d, J-7. 8Hz) ESI+：473 214- 200838526 [表 122]
219 6 NMR1:1. 69-L 80 (2H，m), L 83 (3H，s)，1· 96-2. 07 (2H，m), 2· 48-2, 62 (2H, m)，2· 65-2. 73 (2H, m), 3. 61 -3· 70 (2H, m)，4. 05-4.12 (2H, m)，5. 98-6· 06 ( 1H, m), 6· 20-6. 33 (2H，.m)，6. 70 (2H, d，J=8. 9Hz)，6. 87-7· 06 (3H，m)，7. 20 (2H, d, J =8. 9Hz) ESI-:451 220 7 ESI+：385 221 7 ESI+：415 8 8 ESI+：463 222 4 NMR1: L 17 (3H, t, J=7. 0Hz)，1· 88-2, 24 (2H, m)，2. 38-2· 48 (5H, m)，2. 67 ( 2H, t, J=7. 6Hz), 2. 84-2. 94 (2H, m), 3. 24-3. 98 (8H, m), 4. 23 (2H, s), 6. 32 -6· 47 (2H, m), 6· 94-7· 03 (1H，m)，7· 06-7· 14 (1H, m)，7· 21 -7· 34 (1H, m) ESI+ : 415 223 4 NMR1 ： 1. 85-2. 32 (7H, m), 2, 42 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 67 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 84-2· 96 (2H, m), 3· 13-3. 82 (9H，m), 4. 24 (2H，s), 6· 30-6· 46 (2H, m)，6. 93 一7· 03 (1H，m), 7· 07-7. 18 (1H, m)，7. 23-7· 35 (1H，m), 11. 9-12· 3 (1H，m) ESI+ : 415 224 4 NMR1 ： 1. 23-1. 44 (2H, m), 1. 50-L 67 (1H, ra), 1. 84-2. 54 (7H, m), 2. 67 (2H, t，J=7· 6Hz)，2. 78-3. 78 (10H，m)，3.. 8卜3· 94 (2Hm)，4. 22 (2H, s)，6. 29-6. 44 (2H，m)，6. 93-7. 02 (1H，m)，7. 05-7· 16 (1H, m)，7. 21_7. 33 (1H, m), 11. 4 二 11.9(lH,m) ESI+ : 441 225 -4 NMR1 ： L 44 (9H, s), 1. 67-1. 78 (2H, m), 2. 13 (3H, s), 2. 36-2. 44 (2H, m), 2. 61-2. 72 (4H, m), 2. 99-3. 06 (2H, m), 3. 49 (2H, s), 4. 07 (2H, d, J=5. OHz), 6 .06 (1H, t, J=5. OHz)，6. 24-6. 35 (2H, m), 6. 75-6. 83 (2H，m)，6. 89_6. 98 (1 H，m), 12.0-12. ESI+ : 457 4 4 NMR1 ： 1. 82-2. 19 (2H, m), 2. 32-2. 47 (5H, m), 2. 69 (2H, t, J=7. 6Hz) ,2.81-2. 98 (2H, m), 3. 08-3. 38 (2H, m), 4. 21-4. 64 (4H, m), 5. 53-6. 71 (5H, ra), 6. 94-7. 31 (3H, m), 7. 37-7. 49 (3H, m), 7. 50-7. 61 (2H, m) ESI+ : 433 226 4 NMR1:1. 73-1. 86 (2H，m), 2. 14 (3H，s), 2· 43 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 69 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 80 (2H, t, J=6. 7Hz), 2. 99-3. 07 (2H, m), 4. 18 (2H, s), 4. 46 (2 H, s), 6. 42-6. 53 (2H, m), 6. 90-6. 95 (1H, m), 6. 97-7. 06 (2H, ra), 7. 95-8. 0 0 (1H，m)，8. 19-8. 25 (1H，m)，8. 56-8. 62 (1H, in)，8· 85-8. 90 (1H，m) ESI+ : 434 227 4 NMR1 ： 1. 72-1. 85 (2H, m), 2. 18 (3H, s), 2. 39 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 69 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 79 (2H, t, J=6. 7Hz), 2. 92-3. 00 (2H, m), 4. 11 (2H, s), 4. 13 (2 H, s), 6. 46-6. 56 (2H, m), 6. 89-6. 94 (1H, m), 6. 96-7. 07 (2H, m), 8. 10-8. 1 6 (1H, m), 8. 69-8. 75 (1H, m), 8. 88-8. 93 (1H, m), 8. 96-9. 00 (1H, m) ESI+ ： 434 -215- 200838526 [表 123]
9 9 NMR1: 1· 76_1· 88 (2H，m)，2· 28 (3H，s)，2· 44 (2H，t，J=7. 4Hz)，2. 62-2· 84 ( 4H, m), 3. 01 -3· 54 (10H, ra)，3· 75—4· 00 (4H, m), 4· 14-4. 26 (2H，pi) > 5· 75-7 .56(9H,m),lL5-il.9(lH,m) ESI+ : 456 2 2 NMR1: L 41-1· 57 (2H, m), 1. 79-2, 31 (8H, m), 2· 42 (2H, t, J=7. 6Hz)，2. 67 ( 2H, t, J=7. 6Hz), 2. 85-2. 96 (2H, ra), 3： 11-3. 81 (6H, m), 4. 23 (2H, s), 6. 32 -6. 45 (2H, m)，6· 94-7· 04 (1H, m), 7. 09-7· ΙΟ (1H, m), 7· 25-7. 34 (1H，m), 1 1.8-12. 2 (lH,m) ESI+ : 415 228 5 NMRl ： I. 71-2. 32 (7H, m), 2. 42 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 68 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 85-2. 96(2H, m), 3.18-3. 82(6H, m), 4. 00(2H, t, J=6. 2Hz), 4.15-4. 30(2H ，ra)，5. 50-6. 89 (5H, m), 6. 92-7. 04 (3H, m)，7· 07-7· 17 (3H, m)，7. 23-7. 36 (lH，m)，11.9-12.4(lH,m) ESI+ : 509 229 4 NMRl ： 0. 95 (6H, s), L 87-2. 36 (7H, m), 2. 42 (2H, t, 6Hz), 2. 67 (2H, t, 6Hz), 2· 85-2. 96(2_H, m), 3· 12 (3H, s), 3· 14-3· 83 (4H, m)，4· 24 (2H，s ),6· 31 -6. 44 (2H，m), 6. 93-7. 02 (1H, m), 7· 09—7. 17 (1H，m)，7. 24-7. 32 (1 H, m),11.8-12.3(lH, ra) ESI+ : 443 230 4 NMRl ： 1. 14 (6H, d, J-6. 2Hz), 1. 70-2. 30 (2H, m), 2. 42 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 46 (3H, s), 2. 68 (2H, t, J=7. 7Hz), 2. 83-2. 93 (2H, m), 3. 21-3. 98 (7H, m), 4 .23 (2H, s), 6. 33-6. 46 (2H, m), 6. 95-7. 03 (1H, m), 7. 08-7. 15 (1H, m), 7. 2 5-7.32(lH, m) ESI+ : 429 231 2 ESI+ : 454 232 2 ESI+：414 233 4 NMRl ： 1. 89-2. 02 (2H, m) f 2. 30 (3H, s), 2. 44 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 70 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 82 (2H, t, J=6. 4Hz), 3. 25-3. 35 (2H, ra), 4. 01 (2H, s), 4. 23 (2 H, s), 6. 47-6. 63 (2H, m), 94-7. 01 (1H, m), 7. 02-7. 15 (3H, m), 7. 29-7. 3 9 (2H, m)，7. 50-8· 94 (6H, m)，10. 6-10· 8 (IH, ro) ESI+ ·· 476 234 4 NMRl: L 07-L 39 (5H，m), 1· 50-1. 83 (5H, ro), 1· 88-2· 00 (2H，m)，2· 26 (3H, s), 2. 43 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 69 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 75-2. 87 (2H, ra), 3.17 -3. 31 (2H, m), 3. 60-3. 88 (3H, m), 4. 19 (2H, s), 6. 08-8. 03 (9H, m) f 8. 33-8 .40(1H, ra) ESI+ : 482 235 4 NMRl: 1. 86-2· 31 (4H，m)，2· 35-2· 46 (5H, m)，2. 61-2· 74 (4H, m), 2. 82-2. 9 5 (6H, m)，4. 10-6· 03 (5H，m), 6· 29-6. 44 (2H，m)，6. 93-7. 02 (1H, m)，7. 07-7.14 (1H, m), 7. 17-7. 37 (6H, m), 11. 7-12. 6(1H, m) ESI+ : 461 236 2 ESI+ : 470 -216- 200838526 [表 124]
237 2 NMR1: L 66-1· 79 (2H，ra), 2· 14 (3H，s), 2· 40 (2H, t, J=7· 6Hz), 2· 61-2. 75 ( 4H, in)，2· 97-3, 07 (2H, m), 3.13-3· 65 (4H, m)，4. 07 (2_H, d, J=3· 8Hz)，6. 07 (1H, t, J=3. 8Hz), 6. 23-6. 36 (2H, m), 6. 74-6. 85 (2H, m), 6. 88-6. 98 (1H, m ),11. 7-12.8(2H,m) ESI+：401 238 8 ESI+：401 239 8 ESI+：444 240 4 ESI+：441 241 4 ESI+：411 242 15 ESI+ : 479 243 15 ESI+ : 55.7 15 15 ESI+ : 459 244 15 ESI+ : 468 245 15 ESI+ : 470 246 15 ESI+ : 479 247 15 ESI+ : 480 248 16 ESI+ : 448 (M+Na) 249 16 ESI+ : 394 (M+Na) 250 16 ESI+ : 455 251 16 ES.I+ ·· 457 (M+Na) 252 16 ESI+ : 457 (M+Na) 253 16 ESI+ : 487 (M+Na) 254 16 ESI+ : 456, 478 (M+Na) 255 16 ESI+ : 464 (M+Na) 256 16 ESI+ : 498 (M+Na) 257 16 ESI十：436 (M+Na) 258 16 -ESI+ :- 499 (M+Na) 259 16 ESI+ : 490 260 16 ESI+ ： 442 (M+Na) 16 16 ESI+ : 476 (M+Na) 261 16 ESI+ : 472 (M+Na) 262 16 ESI+ : 458 (M+Na) 263 16 ESI+ ： 510 (M+Na) 264 16 ESI+ : 456 (M+Na) 265 16 ESI+ : 485 (M+Na) 266 16 ESI+ : 472 (M+Na) -267 16 ESI+ : 458 (M+Na) 268 16 ESI+ : 456 (M+Na) 269 16 ESI+ : 526 (M+Na) 270 16 ESI+ : 476 (M+Na) -217- 200838526 [表 125]
271 16 ESI+:499 (M+Na) 272 16 ESI+ : 485 (M+Na) 273 16 ESI+ : 526 (M+Na) 274 16 ESI+ : 472 (M+Na) 275 16 ESI+ : 553, 575 (M+Na) 276 16 ESI+ : 519, 541 (M+Na) 277 16 ESI+ : 486 (M+Na) 278 16 ESI+ : 470 (M+Na) 279 16 ESI+ : 524 (M+Na) - 280 16 ESI+ : 499 (M+Na) 281 16 ESI+ : 470 (M+Na) .282 16 ESI+ : 470 (M+Na) 283 16 ESI+ : 490, 512 (M+Na) 284 16 ESI+ : 471 (M+Na) 285 16 ESI+ : 539 (M+Na) 286 17 ESI+ : 427 287 17 ESI+ : 427 288 17 ESI+ : 427 289 17 ESI+ : 470 ' 290. 17 ESI+ : 470 291 17 ESI+ : 470 292 17 ESI+ : 436 293 17 ESI+ : 436 294 17 ESI+ : 436 295 17 ESI+ : 416 296 17 ESI+ ： 416 297 17 ESI+ : 432 17 17 ESI+ : 420 298 17 ESI+ : 420 299 17 ESI+ : 486 300 17 ESI+ : 486 301 17 ESI+:500 ^ 302 17 ESI+ ： 454 303 17 ESI+ : 448 304 17 ESI+ : 478 . 305 17 ESI+ : 433 306 17 ESI+ : 403 307 18 ESI+ : 478 (M+Na) 308 18 ESI. : 512 (M+Na) 309 18 ESI+ : 492 (M+Na) -218- 200838526 [表 126]
310 18 ESI+ : 496 (M+Na) 311 18 ESI+ : 546 (M+Na) 312 18 ESI+ : 512 (M+Na) 18 18 ESI+ : 492 (M+Na). 313 18 ESI+ : 546 _a) 314 18 ESI+ : 496 (M+Na) 315 18 ESI+ : 508 (M+Na) 316 18 ESI+ : 512 (M+Na) 317 18 ESI+ : 546 (M+Na) 318 18 ESI+ : 492 (M+Na) 319 18 ESI+ : 496 (M+Na) 320 18 ESI+: 508 (M+Na) 321 18 ESI+ : 526 (M+Na) 322 18 ESI+ : 528 _a) 323 18 ESI+:549, 571 (M+Na) 324 18 ESI+ : 528 (M+Na) 325 18 ESI+ : 549 (M+Na) 326 18 ESI+ : 522 (M+Na) 327 18 ESI+ : 518 (M+Na) 328 18 ESI+ : 534 (M+Na) 19 19 ESI+：462 329 19 ESI+：414 330 19 ESI+：386 331 19 ESI+：414 332 19 ESI+：400 20 20 FAB+：458 333 20 FAB+：458 334 20 FAB+：444 335 20 ESI+；452 336 20 ESI+：430 337 20 ESI+：446 338 20 ESI+：452 21 21 ESI+:471 22 22 ESI+：481 339 22 ESI.:437 340 22 FAB+：416 341 22 FAB+：430 23 23 FAB+：413 342 23 ESI+:461 24 24 FAB+：326 -219- 200838526 [表 127]
343 24 ESI+I358 344- 24 ESI.:358 25 25 ESI+:358 345 25 ESI+：371 26 26 ESI+:399 346 26 FAB+：447 347 P29 ESI+：354 27 27 FAB+：358 348 27 FAB+:336(M)+ 349 27 FAB+：344 350 27 FAB+：358 1 28 28. FAB+：416 351 28 ESI+：462 ' 352 28 ESI+:412 353 28 ESI+：400 354 28 PAB+：372 355 28 FAB+:454 356 28 FAB+：448 357 28 FAB+:508 358 28 FAB+：449 359 28 FAB+：449 360 28 ESI+:449 361 28 FAB+:516 362 28 FAB+：448 363 28 FAB+：386 364 28 FAB+：470 365 28 ESI+：448 366 28 FAB+：400 367 28 ESI+：462 368 28 ESI+：372 369 28 ESI+：400 370 28 ESI+：454 371 28 ESI+：400 372 28 ESI+：462 373 28 ESI.:400 374 28 ESI+：448 375 28 ESI+：462 29 29 ESI+：371 376. 29 ESI+：453 377 29 ESI+：461 * -220- 200838526 [表 128]
378 29 ESI+:357 379 29 ESI+：447 380 29 ESI+：399 381 29 ESI+：415 382 29 ESI+：401 383 29 ESI+:433 384 29 ESI+:435 385 29 ESI+：399 386 29 ESI+：447 387 29 ESI+:470 30 30 ESI+:478 388 30 FAB+：434 389 30 FAB+:398 390 30 ESI+:444 . 391 30 ESI+:448 392 30 ESI+：448 393 30 ESI+：416 394 30 ESI+：448 395 30 ESI+:413 31 31 ESI+:462 396 31 ESI+:400 397 31 FAB+：400 398 31 FAB+：426 399 31 FAB+：414 400 31 FAB+:430 401 •31 FAB+:428 402 31 FAB+：442 403 31 FAB+：462 404 31 FAB+：530 32 32 FAB+：498 405 32 FAB+：498 406 32 FAB+:436 407 32 FAB+：450 408 32 ESI+:464 33 33 FAB+：441 409 33 ESI+:489 34 34 FAB+：434 410 34 ESI+:434 411 34 FAB+：420 412 34 FAB+：434 -221 - 200838526 [表 129]
35 35 ESI+：491 413 2 NMR1: 1· 69-1· 80 (2H，m)，1.83 (3H, s), 1. 96-2· 07 (2H，m)，2. 48-2. 62 (2H， m), 2. 65-2. 73 (2H, m), 3. 61-3. 70 (2H, m), 4. 05-4. 12 (2H, m), 5. 98-6. 06 ( 1H, ra), 6. 20-6. 33 (2H, m), 6. 70 (2H, d, J=8. 9Hz), 6. 87-7. 06 (3H, m), 7. 20 (2H, d, J=8. 9Hz) ESI-：451 414 1 NMR1:1· 94-2. 07 (4H, m)，2. 53-2. 60 (2H, m)，2. 74-2. 81 (2H, m)，3· 67-3. 7 4 (2H, m), 3. 90-3. 97 (2H, m), 5. 99-6. 04 (1H, m), 6.13-6. 23 (2H, m), 6. 58 ( 1H, d, J-7. 4Hz), 6. 87-6. 94 (1H, m), 7. 11-7. 19 (2H, m), 7. 25 (1H, d, J=7.4 Hz), 7. 31-7. 38(2H, m) ESI+:424 415 1 NMR1:1. 92-2. 09 (4H, m)，2. 53-2. 61 (2H, m)，2. 73-2, 81 (2H，m), 3· 68-3. 7 5 (2H，m), 3. 98 (2H，d，J=5.4Hz)，6· 08 (1H, t，J=5. 4Hz)，6· 15-6. 26 (2H，m) ，6· 61-6. 68 (1H，m)，6· 86-6· 95 (1H，ro)，7. 13—7· 20 (1H, n〇，7. 24-7· 40 (2H ,m), 7.41-7. 51 (1H, m) ES1+:442 416 1 NMR1:1. 91-2. 08 (4H, m), 2· 53-2. 61 (2H, m)，2· 72-2· 81 (2H，m)，3. 69-3· 7 6 (2H, m), 3. 97 (2H, d, J-5. 8Hz), 6. 07 (1H, t, J=5. 8Hz), 6. 14-6. 25 (2H, m) ,6. 64 (1H, d，J=7. 4Hz), 6. 87-6. 94 (1H, m)，7. 28 (1H, d, J=7. 4Hz)，7. 32-7 .39 (4H,m) ESI+：440 417 1 NMR1: L 91 -2· 08 (4H, m)，2. 54-2· 61 (2H，m)，2. 73-2· 80 (2H, m), 3. 71 -3: 7 7 (2H, m), 3. 98 (2H, d, J=5. 7Hz), 6. Οδ (1H, t, J=5. 7Hz), 6. 15-6. 27 (2H, m) ,6. 64-6. 69 (1H, m), 6. 88-6. 95 (1H, m), 7. 10-7. 15 (1H, m), 7. 28-7. 36 (3H 43-7. 47(lH, ra) ESI+：440 418 1 NMR1: 1· 90-2. 09 (4H, m)，2. 52-2. 63 (2H, m)，2· 69-2· 82 (2H, m), 3. 67-3· 7 7 (2H, m), 3. 97-4. 09 (2H, m), 6. 08-6. 29 (3H, m), 6. 68-6. 75 (1H, m), 6. 85-6.95(1H,m),7. 26-7. 41(3H,m) ESI+:460 419 1 NMR1:1. 87-1· 96 (2H, m), 1. 97-2. 06 (2H, ro), 2. 52-2. 61 (2H, m), 2. 73-2· 8 0 (2H, in), 3. 92-4. 00 (2H, ra), 4.10-4. 18 (2H, m), 6. 20-6. 32 (3H, m), 6. 83-6. 88 (1H, m), 6. 89-6. 97 (1H, m), 7. 40-7. 47 (1H, m), 7. 65-7. 71 (1H, m), 7. 77-7· 84 (1H, m), 8· 37-8. 41 (1H, m) ESI+： 485,487 420 1 NMR3 ·· 1. 60-1· 69 (4H, ro) L 79-1. 93 (1H, m), 2· 31 -2· 39 (2H, in), 2. 44 (3H, s )，2·. 71 -2· 79 (2H, m)，2· 82-2. 95 (2H, m)，3. 33-3· 44 (2H, m), 3. 98-4. 12 (2 H，m), 6. 15-6. 22 (1H, ra)，6· 25-6. 31 (1H, m)，6· 41-6· 48 (1H，m) 6. 89-7· 00 (5H,m)，7.19-7.26(lH,m) ESI+：433 421 .1 ESI+：521 . -222- 200838526 [表 130]
422 1 NMR1:1. 66-1. 74 (2H, m)，1· 84 (3H，s〉，L 99-2· 08 (2H, ra), 2· 53-2. 61 (2H, m)，2. 65-2· 74 (2Η, m)，3. 51-3. 58 (2Η, m)，4. 00-4· 07 (2Η, in)，5. 92-5· 98 ( 1H, m)，5. 99-6. 05 (2H，m)，6· 09-6. 16 (1H, m)，6· 21 -6. 32 (2H，m), 6. 78-6. 85(lH,m)，6.88-6.96(3H，m) ESI+:435 423 1 ESI+：372 424 1 ESI-：461 425 1 ESI_:481 426 1 ESI-：465 427 2 ESI-:497 428 1 ESI+：462 429 1 FAB+：464 430 1 ESI+：468 39 39 ESI+：450 431 39 ESI+:446 432 39 ES1+:462 433 39 ESI+：468 434 11 FAB+：431 435 11 ESI+：445 436 11 ESI+:461 437 11 FAB+：432 438 11 FAB+:446 439 1 ESI+：445 36 36 ESI+：445 440 11 NMR1 ： 1. 76-2. 00 (2H, m), 2. 68 (2H, t, J-8. 0Hz), 3. 28-3. 42 (2H, ro), 3. 65 ( 2H, t, J=5. 7Hz), 3. 93 (2H, s) , 3. 99 (2H, d, J=5. 4Hz), 4. 12 (2H, t, J=5. 7Hz ),δ. 30 (1H, t, J=5. 6Hz), 6. 46 (2H, d, J=8. 8Hz), 6. 52-6. 66 (4H, ra), 6. 86-6. 98 (4H, m), 7. 22~7. 32 (2H, m) ESl+：433 441 21 NMR1: 1· 76-1· 96 (2H, m), 2. 67 (2H, t, J=6. 4Hz), 3, 25 (2H, s), 3· 65 (2H, t, J二5· 7Hz)，4. 04 (2H, d，J=5· 3Hz), 4. 12 (2H, t, J=5· 7Hz), 5· 90(1H，t，J=5· 4Hz)，6· 49 (2H, d, 6Hz)，6· 54 (1H，d, J=7· 4Hz)，6· 61 (1H, d，J=8· 2Hz) 6· 85-6· 97 (4H, m), 7· 06(2H, d，J=8· 5Hz), 7. 22-7. 32 (2H，m) ESI+：449 442 1 ESI+:477 443 1 ESI+：507 444 5 ESI+：509 445 5 ESI+:509 -223 - [表 131] 446 5 NMR1:1. 80-1.93 (2H，m〉，2· 14 (2H, t，J=8· 0Hz), 2·.59 (2H, t，J=8. 0Hz), 2. 66 (2H，t，J=6.3Hz), 3. 34-3· 41 (2H, ιή), 3.63 (2H, t, J=5.8Hz), 3. 76 (3H，s ),4.03 (1H, d, J=5.2Hz), 4.07 (2H, t,* J=5.8Hz), 5.96 (1H, t, J=5. 2Hz), 6, 26 (1H, dd, J=2.2,13.2Hz), 6· 31 (1H，dd, J=2· 2, 8· 3Hz), 6. 53 (1H, d，J=7. 4Hz), 6.60 (1H, d, J=8· 7Hz), 6· 61 -6· 67 (1H，ro)，6. 85-6· 96 (4H，m) ESI+:497 447 5 NMR1 ·· 1. 78-1, 93 (2H, m), 2.10 (2H，t，J=8. OHz)，2· 59 (2H，t，J二8· OHz), 2. 67 (2H, t, J=6. 2Hz), 3. 33-3. 39 (2H, m), 3. 66 (2H, t, J=5. 5Hz), 4. 03 (2H, d ,J=5.1Hz), 4. 19 (2H, t, J=5. 5Hz), 5. 95 (1H, t, J=5.1Hz), 6. 26 (1H, dd, J= 1. 9,13. 1Hz), 6. 31 (1H, dd, J=l. 9, 8. 3Hz), 6. 54 (1H, d, J=7. 5Hz), 6. 61 (l H, d, J=8. 3Hz), 6. 85-7. 02 (3H, m), 7.18 (1H, dt, J=5. 4, 9. 4Hz), 7. 27 (1H, ddd, 1=3.0,8.8,11. 7Hz) ESI+:485 448 5 NMR1: 1· 8卜 1. 93 (2.H，m)，2. 01-2. 15 (2H, m), 2· 54-2· 61 (2H，m)，2. 63-2· 7 2 (2H，m)，3. 27-3· 42 (2H，m), 3· 68 (2H，t，J=5. 5Hz)，4· 03 (2H，d> J=5· 2Hz) ,4. 22(2H, t, J=5.-5Hz), 5. 95 (1H, t, J=5. 2Hz), 6. 25 (1H, d, J=13. 2Hz), 6. 30 (1H, d, J=8. 5Hz), 6. 54 (1H, d, J=7. 4Hz), 6. 61 (1H, d, J-8. 5Hz), 6. 74 (1 H, tt, J=3. 1, 8. 5Hz), 6. 87-6. 96 (2H, m), 7. 11 (1H, ddd, J=3. 1, 7.1,10. 1H z),7. 24(1H, ddd, J=5. 4, 9. 1, 11. 1Hz) ESI+：485 449 5 NMR1 ： 1. 79-1. 91 (2H, m), 2. 04-2. 15 (2H, ra), 2. 55-2. 62 (2H, m), 2. 63-2. 7 1 (2H, m), 3. 29-3. 37 (2H, m), 3. 64 (2H, t, J=6. OHz), 4. 02 (2H, d, J=5.1Hz) ,4· 41 (2H, t, J=6· OHz)，5. 94 (1H，t，>5· 1Hz), 6· 26 (1H, d, J=13· 1Hz)，6· 31 (1H, d, J=8· 3Hz), 6. 53 (1H, d, J=7· 4Hz), 6· 67 (1H, d, J=8· 3Hz)，6· 80 (1 H，d，J=8· 4Hz)，6. 88-7· 00 (3H, ro)，7. 66-7..73 (1H，m)，8· 15 (1H, dd, J=l· 7 ,5. OHz) ESI+:450 450 2 NMR1 ： 1. 71-1. 83 (2H, m), L 98-2.10 (2H, ra), 2. 53-2. 59 (2H, in), 2. 60-2. 6 6 (2H, m), 3. 00-3. 08 (2H, m), 3. 74 (2H, t, J=6. OHz), 4. 02 (2H, d, J=5. 3Hz) ,4· 49 (2H, t, J=6· OHz)，5· 95 (1H, t, J=5· 3Hz)，6.23 (1H, dd, J=2· 2,13. 2H z), 6. 29 (1H, dd, J=2. 2, 8. 3Hz), 6· 42 (1H, d,戶S. 3Hz), 6· 55 (1H, d, J=7. 3 Hz), 6· 84-6· 95 (2H, m), 7· 56 (1H, s) ESI+：559 451 5 NMR1 ： 1. 81-L 92 (2H, m), 2. 02-2. 11 (2H, m), 2. 54-2. 62 (2H, m), 2. 63-2. 7 2 (2H, m), 3. 33-3. 38 (2H, m), 3. 59 (2H, t, J=5. 9Hz), 3. 77 (3H, s), 4. 03 (2H r d, J=5. 3Hz), 4. 11 (2H, t, J=5. 9Hz), 5. 95 (1H, t, J=5. 3Hz), 6. 25 (1H, dd, J=2.1,13. 2Hz)，6. 30 (1H, dd, J=2· 1, 8· 3Hz), 6· 48-6· 56 (2H, m)，6· 79-6. 95 (4H, m), 7. 04 (1H, dt, J=6. 3,8. 5Hz) ESI+:497 -224- 200838526 [陵 132]
452 5 NMR1: L 80-1· 92 (2H，m), 2. 02-2.12 (?H，m)，2· 54-2· 61 (2H, m), 2, 62-2· 6 9 (2Η，m), 3· 15-3· 22 (2Η，ro), 3· 23-3. 29 (2Η, m)，3. 43-3· 49 (2Η, m)，4. 03 ( 2Η, d, J=5. 2Hz), 5,95 (1H, t, J=5. 2Hz), 6. 25 (lH, dd, J=2. 0,13.. 1Hz), 6. 3 0 (Ifl, dd，J=2.0, 8. 3Hz)，6· 45 (1H, d, J=8. 2Hz), 6. 55 (1H, d, J=7, 4Hz)，6. 86-6. 95 (2H, m), 7. 22-L 29 (1H, m), 7. 31-7. 36 (2H, m), 7. 40-7. 46 (1H, m) FAB-:497 453 1 NMR1 ： 1. 77-h 87 (2H, m), L 93 (3H, s), L 99-2. 08 (2H, m), 2. 53-2. 68 (4H, m), 3. 82-4. 08 (2H, m)，4.15 (2H, d, J=5, 4Hz)，6. 08 (1H, t, J=5. 4Hz).，6. 18 -6. 36(3H, m), 6. 68-6. 76(1H, m), 6’· 90-6. 98 (1H, m), 7. 03(1H，d，J=7. 8Hz ),7. 09 (1H, d, J=7. 8Hz), 7. 41-7. 49 (1H, m), 8. 17-8. 23 ESI+：420 454 2 NMR1 ： L 69-1. 81 (2H, m), 2. 41 (2H, t, J=7. 6Hz), 2. 62 (2H, t, J=6. 4Hz), 2. 67 (2H, t, J=7. 6Hz), 2, 96-3. 03 (2H, m), 3. 62 (2H, t, J=6. 2Hz), 4. 05 (2H, s ),4· 27 (2H, t, J二6· 2Hz)，6· 22 (1H, t，J=2· 0Hz)，6. 32-6. 42 (2H, m)，6· 49 ( 1H, d, J=8. 2Hz), 6. 55 (1H, d, J=7. 4Hz), 6. 88-7. 00 (2H, m), 7. 48 (1H, d, J= 2. 0Hz),7,68(lH,d, J=2.0Hz) ESI-:421 455 1 NMR1 ：0. 60-0. 68 (1H, m) y 0. 98~1. 06 (1H, ro), 1. 22-1. 30 (1H, m), 1. 80~1. 9 2 (3H, m), 2. 67 (2H, t, J=6. 3Hz), 3. 32-3. 42 (2H, ra), 3. 65 (2H, t, J=5. 7Hz) ,4. 02 (2H, d, J=5. 3Hz), 4. 12 (2H, t, 7Hz), 5. 61 (1H, t, J=5. 5Hz), 6. 4 5 (2H, d, J=8. 4Hz), 6. 54 (1H, d, J=7. 4Hz), 6. 60 (1H, d, J=8. 2Hz), 6. 71 (2H ,d, J=8· 4Hz)，6. 87-6· 95 (4H, m), 7. 23-7. 30 (2H, m) ESI+：443 456 1 NMR1 ： 0. 75-0. 84 (1H, m), 1. 05~1. 12 (1H, m), 1. 50-1. 59 (1H, m) r 1. 79-1. 9 2 (3H, m)，2. 68 (2H, t, J=6. 3Hz)，3. 28-3· 34 (2H，m), 3. 65 (2H, t, J=5. 7Hz) ,4. 01 (2H, d，J=5· 3Hz), 4. 12 (2H, t，J二5. 7Hz), 5. 49 (1H, t, J=5· 5Hz)，6· 3 7 (2H, d，J=8. 4Hz): 6· 56 (1H, d, J=7· 4Hz)，6· 60 (1H，d，J=8. 2Hz)，6. 84-7. 00(6H，m)，7.22—7.31(2H,m) ESI+:443 37 37 FAB+：452 457 37 FAB+：470 458 37 FAB+：468 459 37 FAB+：468 460 -37 FAB+:513,515 461 37 FAB+：488 462 P33 ESI+：400 463 P33 ESI+：461 464 21 ESI+：549 465 P34 ESI+：463 466 P33 ESI+：448 467 20 ESI+：492 -225 - 200838526 [表 133] 38 38 ESI+：49I 468 38 ESI+：511 469 38 ESI+:495 470 P33 ESI+：490 471 20 ESI+：496 472 21 ESI+:535 473 21 ESI+:473 474 21 ESI+：505 475 21 ESI+：471 476 21 ESI+：471- 477 21 ESI+:457 40 40 ES— 1+:475 . 478 40 FAB-:475
226 200838526 陵134]
No Structure 1 Μθχ^| Me ^^^co2h F 2 φ| Me W^C〇2H HO^^° 3 Qpm^F A Me Me Mef HO^ 4 0^-Ηγγρ ci ^^^co2h 5 、Me ^^^C〇2H 6 ^^^co2h -227- 200838526
[表 135] 7 qp |^j . ^^^C02H 8 竹 F Me ^^^co2h 9 PwP 〔Ν^3〇ίγγΡ 6 Me ^^co2h 10 Me ^co2h 11 12 13 σν^ιχ.ε〇2Η -228- 200838526 [表 136]
14 Me 义 15 AMe ^^-c〇2H 16 Οφ〇ίγ^γ， ίλ Me . ^^^C02H Me
-229-
200838526 [產業上之利用可行性] 本發明化合物由於具有優異之GPR40 因此，可提供胰島素分泌促進劑、糖尿病（ 糖尿病（ID D Μ )，非胰島素依賴性糖尿病 其境界型（耐糖能•空腹時血糖値異常）輕 GPR40相關性疾病之預防•治療劑有益用途 序列表中之符號之說明： 下列序列表之數字<223>處，記載「人 明。具體而言，序列表中以序列號碼1所示 爲合成之引物之鹼基序列。又序列表中以序: 鹼基序列係人爲合成之引物之鹼基序列。 動劑活性， 胰島素依賴性 (NIDDM )及 度糖尿病等之 爵序列」之說 鹼基序列係人 W號碼2所示
-230 - 200838526 768440 序列表 <110> Astellas Phanna Inc. <120> carboxylic acid derivatives <130> A07037 <150〉 JP2006/325388 <151〉 2006-12-01 <160> 4 <170> Patentln version 3.1
〈210〉 1 <211> 25 <212〉 DNA <213〉 Artificial 〈220〉 <223> Descr i pt ion of Art i f i caI Sequence：an art i f i ca i11y synthes i zed pr i mer seqence <220〉 <223> Inventor： Megoror Kenji； Ohnuki, Kei； Kurosaki, Toshio；
Inventor： Iwasaki, Fumiyoshi； Yonetoku, Yasuhiro； Tsuchiya, Kazu yuki ；
Inventor： Asaif Norio； Yoshida, Shigeru； Sogar Takatoshi； Inventor： Suzuki, Daisuke <400> 1 ggtctagaat ggacctgccc ccgca 25
<210> 2 〈211〉 27 <212> DNA <213〉 Artificial <220〉 <223〉 Description of Artifical Sequence：an, artificailly synthesized pri mer seqence <400> 2 ggtctagatt acttctggga cttgccc 27 <210> 3 〈211〉 903 1 60 60
200838526
<212> DMA <213> Homo sapiens <400> 3 atggacc.tgo ccccgcagct ctccttcgga ctctatgtgg ccgcctttgc gctgggctta ccgctaaacg tcctggccat ccgaggcgcg acggcccacg cccggctccg tctcacccot \ r agcctggtct acgccctgaa cctgggctge tccgacctgc tgctgacagt ctctctgccc ctgaaggcgg tggaggcgct agcctccggg gcctggcctc tgccggcctc gctgtgcccc gtottcgcgg tggaccactt cttcccactc tatgccggcg ggggcttcat ggacgccctg agtgcaggcc gctacctggg agcagcctto cccttgggct accaagcctt ccggaggccg tgctattcct ggggggtgtg cgcggccatc tgggccctcg tcctgtgtca cctgggtctg gtctttgggt tggaggctcc aggaggctgg ctggaccaca gcaacacctc cctgggcatc aacaeaccgg tcaacggctc tccggtctgc ctggaggcct gggacccggc ctctgccggc ccggcccgct tcagcctctc tctcctgctc ttttttctgc ccttggccat cacagccttc tgctacgtgg gctgcctccg ggcactggcc cactccggcc tgacgcacag gcggaagctg ogggccgcct gggtggccgg cggggccctc ctcacgctgc tgatctgcgt aggaccctac aacgcctcca acgtggccag cttcctgtac cccaatctag gaggctcctg gcggaagctg gggctcatca cgggtgcctg gagtgtggtg cttaatccgc tggtgaccgg ttacttggga aggggtcctg gcctgaagac agtgtgtgcg gcaagaacgc aagggggcaa gtcccagaag taa <210〉 4 <211〉 300
〈212〉 PRT <213> Homo sapiens 〈400〉 4
Met Asp Leu Pro Pro Gin Leu Ser Phe Gly Leu Tyr Val Ala Ala Phe 15 10 15 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 903 2 200838526
Ala Leu 6ly Phe Pro Leu Asn Val Leu Ala lie Afg Qly Ala Thr Ala 20 25 30
His Ala Arg Leu Arg Leu Thr Pro Ser Leu Val Tyr Ala Leu ksn Leu 35 40 45
Gly Gys Ser Asp Leu Leu Leu Thr Val Ser Leu Pro Leu Lys Ala Val 50 55 60
Glu Ala Leu Ala Ser 6Iy Ala Trp Pro Leu Pro Ala Ser Leu Cys Pro 65 70 75 80
Val Phe Ala Val Ala His Phe Phe Pro Leu Tyr Ala 6Iy 6Iy 6Iy Phe 85 90 95
Leu Ala Ala Leu Ser Ala Gly Arg Tyr Leu Gly Ala Ala Phe Pro Leu 100 105 110
Gly Tyr Gin Ala Phe Arg Arg Pro Cys Tyr Ser Trp Gly Val Gys Ala 115 120 125
Ala He Trp Ala Leu Val Leu Cys His Leu Gly Leu Val Phe Gly Leu 130 135 140
Glu Ala Pro Gly Gly Trp Leu Asp His Ser Asn Thr Ser Leu Gly lie 145 150 155 160
Asn Thr Pro Val Asn Gly Ser Pro Val Cys Leu Glu Ala Trp Asp Pro 165 170 175
Ala Ser Ala Gly Pro Ala Arg Phe Ser Leu Ser Leu Leu Leu Phe Phe 180 185 190
Leu Pro Leu Ala lie Thr Ala Phe Cys Tyr Val Gly Cys Leu Arg Ala 195 200 205 3 200838526
Leu Ala His Ser 6ly Leu Ihr His Arg Arg Lys Leo Arg Ala Ala Irp 210 215 220
Val Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Leu Leu Cys Val Gly Pro Tyr 225 230 235 240
Asn Ala Ser Asn Val Ala Ser Phe Leu Tyr Pro Asn Leu Gly Gly Ser 245 250 255
Trp Arg Lys Leu Gly Leu He Thr Gly Ala Trp Ser Val Val Leu Asn 260 265 270
Pro Leu Val Thr Gly Tyr Leu Gly Arg Gly Pro Gly Leu Lys Thr Val 275 280 285
Cys Ala Ala Arg Thr Gin Gly Gly Lys Ser Gin Lys 290 295 300
4

Claims (1)

  1. 200838526 十、申請專利範圍 1 · 一種式（I)所示羧酸衍生物或其製藥學上容許之 鹽、
    [化 29]
    (式中符號之意義如下， R1示-H、低級烷基、鹵化低級烷基、環烷基、芳基、 雜環基、低級伸烷基-RA、-C ( Ο ) RB、-C02RB或-S ( 0 ) PRB、但是R1中之低級伸烷基、芳基及雜環基可分別具有 取代基、
    RA示環烷基、芳基、雜環基、-S ( 0) pR^、-S ( 0) 芳基、-S (ο) p-雜環基、-C (ο) rg、-c(o)-芳基、-c (Ο)-雜環基、-C02RG、-OR0、-ο-芳基、-ο-雜環基、-Ν ( R° ) 2、-N ( RG )-芳基、-N ( RG )-雜環基、-c ( OR0 )(芳基）2、-C ( O ) N ( RG )-環烷基或-C ( 〇 ) N ( R0 )-芳基、 但是，RA中之芳基及雜環基可分別具有取代基、 RB示低級烷基、鹵化低級烷基、環烷基、芳基、雜環 基、低級伸烷基-環烷基、低級伸烷基-芳基、低級伸烷基-雜環基、低級伸烷基-οΜ、低級伸烷基-0-芳基、或低級 伸烷基-S ( 〇) 2νη2、 200838526 但是rb中之芳基及雜環基可分別具有取代基、 V示-H或低級烷基、 η及p示相同或不同數値，示〇、1或2、 J 示-c ( R6 ) ( R7 ) -、-0-或 _S_、 R2、R3、R6及R7可爲相同或不同，示_H、鹵素、低 級院基、-Ο R ^或芳基、 但是，R2及R3、R3及R6、以及R6及R7分別可成爲 ^ 一體而形成低級伸院基、 R4示-H或低級烷基、 X 示單鍵結合、-CH”、- ( ch2 ) 2_、-0-、-S-、-S( 〇 )-或 _ S ( 〇 ) 2 -、 Y 示-CH2·或-C ( Ο )-、 Z示C(-*) 、C(R8) ，但是Z中之 *示結合在L上、 X1及X2可爲相同或不同’示c(R9) 、n.n(o) •、 X3及X4可爲相同或不同，示C(R1G) 、N. N(〇 )' R5不低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基、-〇R〇或-〇-鹵 化低級烷基、 R8 ' R9及R1G可爲相同或不同、示_H、低級烷基、鹵 素、鹵化低級烷基、-ORG或_〇-鹵化低級烷基、 但是R6及R1()可成爲一體形成低級伸烷基、-…低級 伸烷基或低級伸烷基-0-、 -2- 200838526 L示-Ο-低級伸烷基、低級伸烷基-Ο-、-N ( R11 )-低 級伸烷基、低級伸烷基-N ( R11) -、·0-低級伸烷基-〇-、-N ( R11) ·低級伸烷基-N ( R11) -、-0·低級伸烷基-N ( R11 )-或-N ( Rii )-低級伸烷基-〇-、 R"示-H、低級烷基或-C ( 0) RG)。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，j係-C ( R6) ( R7)-。
    3如申請專利範圍第2項之化合物，其中，X及Y 係-CH2 — 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中，L係* -CH2-NH-或* -CH2-0 (但是*爲R1所結合之含氮二環狀環 上之結合位置）。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中，z示CH 、C (低級烷基）、（：（-* )(但是’ *爲結合在L之位 置）或N。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中，^示〇 ; 或η示1，R5示鹵素或低級烷基。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中，及χ2 示可爲相同或互異之CH或Ν，Χ3及χ4示可爲相同或互 異之CH或C (鹵素）。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中，r2、R3 、R6 及 R7 爲 η。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中，R 4爲_ Η -3- 200838526 10.如申請專利範圍第9項之化合物’其中，R1爲低 級院基、鹵化低級院基、芳基、雜環基、低級伸院基—0rQ 、低級伸烷基-芳基、低級伸烷基-雜環基、或低級伸烷基_ 〇-芳基（但是，R1中之芳基及雜環基分別可具有選擇自鹵 素、-CN、低級烷基、鹵化低級烷基、-〇RG及-0-鹵化低 級烷基之取代基）。
    1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容 許之鹽，其爲選擇自下列群中之化合物： 3-[2 -氟-4- ( {[1· ( 2 -苯乙基）-1，2,3,4 -四氫喹啉-5-基 ]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3-[2 -氟-4- ( {[1- ( 2-苯氧基乙基）-1，2,3,4 -四氫喹啉-5-基]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3-[2 -氟-4-{[ ( 8 -甲基-1-丙基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基 )甲基]胺基}苯基）丙酸， 3-[2 -氟-4- ( {[8 -甲基-1- ( 2-苯乙基）·ι,2,3,4 -四氫喹 啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3- ( 2 -氟·4·{[ ( 8 -甲基-1-苯基-1，2,3,4·»四氫喹啉-7 -基 )甲基]胺基}苯基）丙酸， 3- ( 2-氟-4-{[ ( 8-苯基- 5,6,7,8-四氫-n。奈啶-2_基） 甲基]胺基}苯基）丙酸， 3-{2 -氟-4-[ ( {1-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙基]-ΐ，253,4 _ 四氫喹啉-5-基}甲基）胺基]苯基}丙酸， 3_{2 -氟-4-[ ( {1-[2- ( 4 -氟苯氧基）乙基]·；!，2,354 -四 氫喹啉-5-基}甲基）胺基]苯基}丙酸， 200838526 3-{4-[ ( {1·[2- ( 3-氯苯氧基）乙基]-1，2,3,4·四氫喹 啉-5-基}甲基）胺基]-2-氟苯基}丙酸’ 3-[2-氟-4- ( {[1- ( 3-氟苯基）-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹 啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸， 3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(3-甲_基）-1,2,3,4-四氫_ 啉-7-基]甲基}胺基）苯基]丙酸，及 3-[4- ( {[1- ( 3,4 -二氟苯基）-8 -甲基-1，2,3,4 -四氫喹
    啉-7-基]甲基}胺基）-2-氟苯基]丙酸。 1 2. —種醫藥組成物，其特徵爲由如申請專利範圍第 1項之化合物或其製藥學上容許之鹽’以及製樂學上谷口午 之載劑所構成。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物’其爲屬 於GPR40激動劑者。 14.如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其爲屬 於胰島素分泌促進劑者。 1 5 .如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其爲屬 於糖尿病預防及/或治療劑者。 1 6. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學 上容許之鹽之使用，其特徵在於作爲GPR40激動劑、胰 島素分泌促進劑、或糖尿病之預防及/或治療劑之製造用 途者。 17· —種糖尿病之預防及/或治療方法，其特徵爲包 括投予有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽於 病患者之方法。 -5- 200838526 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
    -4-
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