TW201201805A - 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators - Google Patents

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TW201201805A
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isoquinoline
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dihydro
acetic acid
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TW100123560A
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Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Anja Fecher
Julien Pothier
Sylvia Richard-Bildstein
Philippe Risch
Romain Siegrist
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

201201805 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式⑴之1 -苯基取代之雜環衍生物及其作為 前列腺素受體調節劑，最特別作為前列腺素02受體（「DP 受體」）調節劑在治療各種前列腺素介導之疾病及病症中 之用途，係關於含有此等化合物之醫藥組合物及其製備方 法。詳S之，該等衍生物可單獨或以醫藥組合物形式用於 ~療慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，諸如哮喘、過敏 陡哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻 · k、jk官性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇 炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管 哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性休克、蓴 麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病（C〇pD)、 發炎性腸病及類風濕性關節炎；嗜伊紅血球相關疾病，包 含小血管炎，如謝格-司托司症候群（churg_strauss syndrome)、 早格納氏肉芽腫（Wegener's granulomatosis)、顯微性多血 管炎（及器官特異性顯微性多血管炎），嗜伊紅血球增多症 鲁 候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流 性食道炎、嗜伊紅血球性心内膜炎（呂佛勒氏心内膜炎 (Loeffler's endocarditis))、嗜伊紅血球增多-肌痛症候群、 嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿皰型毛囊炎（太藤 氏病（Ofuji's disease))、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增 生併發嗜伊紅血球增多症（ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組 織炎（維爾斯症候群（Wells syndrome))、慢性嗜伊紅血球性 156968.doc
S 201201805 白血病及DRESS症候群（藥物療併發嗜伊紅金球增多症及 全身性症狀）；及嗜鹼性血球相關疾病’包含嗜鹼性白血 病及嗜驗性白血球增多症。 【先前技術】 作為過敏性病狀中對過敏原曝露之反應，肥大細胞經活 化且釋放如組織胺、凝血脂素A2(Txa2)、半胱胺醯基白三 烯（CysLT)及刖列腺素dz(PGD2)之介體《此等介體與其各 別爻體相互作用且引起諸如以下生理作用：血管滲透性增 籲加 '水腫、瘙療、鼻充血及肺充血、支氣管收縮及黏液分 泌。舉例而言，血管滲透性增加使嗜伊紅血球性白血球及 嗜鹼性白血球過量滲入組織中且因此放大過敏反應。 過敏性疾病之當前治療包含可阻斷或另外中斷該等相互 作用之藥劑，例如抗組織胺（組織胺H1受體拮抗劑厂白三 烯父體括抗劑、β-腎上腺素受體促效劑及皮質類固醇。一 般而5，用抗組織胺及白三烯拮抗劑治療之功效有限，且 籲長期使用皮質類固醇通常與不合需要的副作用相關。 PGD2為已知作用於兩種〇蛋白質偶合受體，亦即受 體DP 1及近來所鑑別之CRTH2(表現於加細胞上之化學引 誘劑党體同源分子)受體(亦稱為「DP2受體」)之促效劑。 認為高PGD2含量會y起如諸如過敏性鼻炎、過敏性哮 喘、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎及其類似疾病之過敏性 疾病中所銳測到之炎症。因此，認為阻斷PCD:與其受體 之相互作用為治療該等疾病之有用治療策略。、、 GB 23 88540揭示另外對⑽的具有拮抗活性之Μ:受 156968.doc 201201805 體（亦稱為「TP受體」）拮抗劑雷馬曲班（ramatroban)((3R)-3-(4-氟苯-磺醯胺基）-l，2,3,4-四氫咔唑-9-丙酸）用於預防及 治療諸如哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎之過敏性疾病 的用途0 T. Ishizuka等人，Car山’ovflJCM/ar Drug 及ev. 2004, 22(2入71-90中描述雷馬曲班對晚期炎症之作用。此外，已 報導雷馬曲班之口服生物可用性及其活體外抑制前列腺素 D2誘導之嗜伊紅血球遷移的能力（《/〇wr«<3/ 〇/戶/zarmizco/o幻； and Experimental Therapeutics, 305(1),第 347-352 頁 (2003))。 _ WO 03/097598及WO 03/097042揭示具有 CRTH2拮抗活 性之雷馬曲班類似物。Ulven等人，J. Med. C/ze/w. 2005, 州<；，897-900揭示其他雷馬曲班類似物。 含有苯氧基-乙酸部分之CRTH2拮抗劑例如描述於WO 05/105727、WO 06/056752、WO 07/037187 及 WO 07/052023 中〇 【發明内容】 1)本發明係關於式（I)之1-苯基取代之雜環衍生物， ® 其中 156968.doc R2 R7 R7
S 201201805 X表示-NH-、-〇-或—鍵； υ表示（Ci-c4)院二基； Z表不ο或s ; η表示0或1 ; R1表示 • (C4-C6)烷基； • 基，其經⑹夂）環院基、（Ci_C4)烧氧基、 視If況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、視情 況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之芳基 C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基气Ci_C2)烷氧基、 視情況經取代之雜芳基硫基或_NR8R9單取代； (C2-C4)烯基，其經視情況經取代之芳基單取代； • (CrC4)炔基，其經視情況經取代之芳基單取代； • (q-C6)環烷基，其經（Ci_C4)烷基單取代或二取代，經 (C〗-C4)院氧基單取代，經視情沉經取代之芳基單取代 或經視情況經取代之雜芳基單取代； •視情況經取代之芳基；或 • 10員部分不飽和環系統； R表示氫、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（Ci_c4)氟烷 基、鹵素、（Ci-C4)烷基磺醯基、苯磺醯基或（Ci_c4)烷基磺 醯胺基； R3表示氫、（CVC4)烷氧基或_素； R表示氳、（CVC4)烷氧基、鹵素、（CVC4)烷基磺醯基、 156968.doc 201201805 視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R5表示氫、（CVCU)烷基、（CVC4)烷氧基、（(Vcd氟烷 基、鹵素 '氰基、-CONH2、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜方基、（C1-C4)院基確酿基、苯續酿基或二甲 胺基-磺醯基；及 R6表示氫或鹵素；或 R5及R6—起形成亞曱二氧基； R7表示氫或曱基； R8表示氫或曱基； R表示視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基續醯 基或視情況經取代之雜芳基磺醯基；及 R10 表示-C(0)〇H、-C(0)NH-CN、-C(0)NH-0H、 S(〇)2CF3或視情況經取代之雜芳基； 其限制條件為若X表示-NH-或一鍵’則R1不為視情況經取 代之芳基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 實施例1)之式（I)化合物可含有一或多個立體對稱中心或 不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外指 示，否則雙鍵處之取代基可呈（z)_或（五)_組態。因此式^^ 合物可以立體異構體之混合物或較佳純立體異構體形式存 在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方 分離。 ％ 以下段落提供本發明化合物之各種化學部分之定義，且 除非另外特別指出定義提供較寬或較窄之定義，否則以下 156968.doc 201201805 定義意欲一致地應用於整篇說明書及申請專利範圍。 在本專利申請案中，對於取代基或基團可使用可變連接 鍵。在此情況下，意謂取代基或基團連接至可變連接鍵所 引入之環系統之任何碳原子，其限制條件為該碳原子尚未 經特定取代。舉例而言，式（I)涵蓋以下三式：
為避免任何疑義’ η表示0之式I化合物由式Iis〇表示；且 η表示1之式I化合物由式ιΤΕΤ表示：
單獨或組合使用之術語「烧基」係指含有1至6個碳原子 之直鏈或分支鏈烷基《術語「（Cx-Cy)烷基」（X及y各為整 數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例 而吕’（C1-C4)烧基含有1至4個碳原子。烧基之代表 性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 156968.doc 201201805 基 、第二丁基及第三丁基。（CcC6)烷基之代表性實例包括 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、戊4 基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3_甲基丁小基、2甲基 丁-2-基、3曱基-丁-2·基、2,2-二甲基-丙_丨_基及異己基。 如所明確定義’院基可未經取代或經取代。 若「R1」表不「（CfC6)烷基」，則該術語意謂如上文所 定義之（CU-C6)烷基。該等基團之實例為正丁基、異丁基、 第二丁基、第二丁基、戊-1-基、戊·2·基、戊_3基、2甲 基-丁-1-基、3-甲基-丁-1_基、2_甲基_丁_2基、3甲基丁 _ 2-基、2,2-二甲基-丙-1-基及異己基。較佳為正丁基異丁 基、第三丁基、戊-1-基、2-甲基-丁 _丨_基、3_甲基丁 _丨基 及2，2-二甲基-丙-I-基，更佳為正丁基、異丁基、第三丁 基及2,2-二甲基-丙-1-基，且最佳為正丁基、異丁基及2,2_ —曱基-丙· 1 _基。 若「R1」表示經單取代之（Cl_C4)烷基，則該術語「（C1_ 烷基」意謂如上文所定義之（Ci_C4)烷基。該等基團之 實例為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基及第三丁基。較佳為甲基、乙基及正丙基；最較 佳為甲基及乙基《該等（CrC：4)烷基經以下單取代：（c3_c6) %烷基、（Ci-C4)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之 芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、㈣況經取代之 芳基-(G-C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基_(Ci_c2)烷氧 基視情況經取代之雜芳基硫基或_NR8R9(且尤其經視情 156968.doc 201201805 況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代 之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基或視情況經取代 之芳基烷氧基單取代）。 若「R1」表示「經（c^-cj烷基單取代或二取代之（C3_c6) 環烧基」’則該術語「（C^-C4)烧基」意謂如上文所定義之 (Ci-C4)烧基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲 基、乙基及異丙基且最佳為曱基。
若「R2」表示「（Ci-C4)烷基」，則該術語意謂如上文所 疋義之（0丨-(1；4)院基。該專基團之實例為甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較 佳為曱基。 若「Rs」表示「（C,-C4)烷基」，則該術語意謂如上文所 定義之（CrC4)烷基。該等基團之實例為甲基 '乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較 佳為甲基及異丙基；最佳為曱基。 若「（Ci-C4)烧基」為芳基、雜芳基、雜環基、芳基氧 基、雜芳基氧基、芳基-(Cl-C2)烷氧基、雜芳基_(Ci_c2)烷 氧基、雜芳基硫基、芳基磺醯基或雜芳基磺醯基之取代 意謂如上文所定義之（C1_C4) 、乙基、正丙基、異丙基、 第二丁基。較佳為曱基及乙 基，則該術語「（CVC4)烷基」 烷基。該等基團之實例為甲基 正丁基、異丁基、第二丁基及 基；最佳為甲基。 係指含有1至4個碳 156968.doc 201201805 原子且連接至氧原子及如式⑴中所述之RlG之碳鏈。各別 兩個殘基可連接至烷二基之相同或不同碳原子。烷 二基之較佳實例為曱二基、乙•二基、乙_12二基、 丙-1，3-二基及丁-1,4-二基。更佳為甲二基及乙_U1二基。 最佳為甲二基》 單獨或組合使用之術語「烯基」係指含有2至4個碳原子 之直鏈或分支鏈烯基。術語「（Cx_Cy)烯基」&及丫各為整 數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定義之烯基。舉例 而言，（q-C4)烯基含有2至4個碳原子。（C2_c4)烯基之代表 性實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基_丙烯基及丁烯基。較 佳為乙烯基。（Cz-C4)烯基經視情況經取代之芳基單取代。 單獨或組合使用之術語「炔基」係指含有2至4個碳原子 之直鏈或分支鏈炔基。術語「（Cx-Cy)炔基」（x&y各為整 數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定義之炔基。舉例 而言，（CrC4)炔基含有2至4個碳原子^ (c2_C4)炔基之代表 性實例包括乙炔基、丙炔基及丁炔基。較佳為乙炔基。 (C2-C4)炔基經視情況經取代之芳基單取代。 單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基_〇_基團， 其中該烷基係如先前所定義。術語r (Cx_Cy)烷氧基」（χ及 y各為整數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定義之烷氧 基。舉例而言’（C^-C：4)烷氧基含有1至4個碳原子。烷氧基 之代表性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 若「R1」表示「經（CrCd烷氧基單取代之烷 156968.doc -12- 201201805 基」’則該術語「（Cl-C4)烷氧基」意謂如上文所定義之 (Ci-C4)烷氧基。該等基團之實例為曱氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第 三丁氧基。較佳為甲氧基及異丁氧基。最佳為甲氧基。 若「R1」表示「經（Cl_C4)烷氧基單取代之（C3_C6)環烷 基」，則該術語「（Cl-(：4)烷氧基」意謂如上文所定義之 (C^-C：4)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基'異丁氧基、第二丁氧基及第 三丁氧基。較佳為甲氧基及乙氧基。最佳為乙氧基。 若「R2」表不「（C^C：4)烷氧基」，則該術語意謂如上文 所定義之（C1-C4)烷氧基。該等基團之實例為曱氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基。最佳為甲氧基。 右「R」表不「（Q-C4)烷氧基」，則該術語意謂如上文 所定義之（C1-C4)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧 基、正丙氧基‘、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基。最佳為甲氧基。 右「R」表不「（CrCJ烷氧基」，則該術語意謂如上文 所定義之（Ci-C：4)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基及第二丁氧基β最佳為曱氧基。 右「R」表不「（C1-C4)烷氧基」’則該術語意謂如上文 所定義之（CrC4)烷氧基。該等基團之實例為曱氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第 156968.doc •13· 201201805 氧基及第三丁氧基。最佳為甲氧基。 右（^-c4)烧氧基」為芳基、雜芳基、雜環基、芳基氧 基、雜方基氧基、芳基-(CM2)炫氧基、雜芳基·((ν(：2)燒 氧基、雜芳基硫基、芳基磺醯基或雜芳基磺醯基之取代 基’則該術語「(Cl-C4)烷氧基」意謂如上文所定義之(Ci_ C4)貌氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三 丁氧基。最佳為甲氧基。 術語「芳基-(q-C2)烷氧基」係指一個氫原子已經如下 文所定義之芳基置換的如上文所定義之（Ci_C2)烷氧基。芳 基-(q-C2)烷氧基之實例為芳基_甲氧基、丨_芳基·乙氧基及 2-芳基-乙氧基。最佳為芳基-甲氧基。 術語「雜芳基-(C^-C：2)烷氧基」係指一個氫原子已經如 下文所定義之雜芳基置換的如上文所定義之（Ci_C2)烷氧 基。雜芳基-(Ci-C2)烷氧基之實例為雜芳基-曱氧基、卜雜 芳基-乙氧基及2-雜芳基_乙氧基。最佳為雜芳基-甲氧基。 單獨或組合使用之術語「（Cl_c4)烷基磺醯基」係指烷 基-S(0)2_基團，其中該烷基係如先前所定義，其係經由硫 原子連接至分子之其餘部分。術語「（Cx-Cy)烷基磺醯基」 (X及y各為整數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定義之 烷基磺醯基。舉例而言，（q-CO烷基磺醯基含有1至4個碳 原子。烧基績醯基之代表性實例包括甲磺醯基、乙項酿 基、正丙續醢基、異丙項醢基、正丁績醯基、異丁續感 基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。 156968.doc -14· 201201805 若「R2」表示「（Ci-C4)院基確醯基」，則該術語意謂如 上文所定義之（Ci-C4)院基續醯基。該等基團之實例為甲續 醢基、乙續醯基、正丙續酿基、異丙續醢基、正丁續酿 基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。較佳為 甲磺醯基及乙磺醯基；最佳為甲磺醯基。 若「R4」表示「（Ci-CU)院基確醯基」’則該術語意謂如 上文所定義之（CrC4)烷基磺醯基。該等基團之實例為甲續 酿基、乙續醯基、正丙績酿基、異丙續醯基、正丁項酿 基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基β較佳為 甲磺醯基及乙磺醯基；最佳為乙磺醯基。 若「R5」表示「（q-C4)烷基磺醯基」，則該術語意謂如 上文所定義之（C^-C：4)烷基磺醯基。該等基團之實例為甲續 酿基、乙續醯基、正丙績醯基、異丙續酿基、正丁續酿 基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺酿基。較佳為 甲磺醯基及乙磺醢基；最佳為乙磺醯基。 若「（C1-C4)烧基續酿基」為芳基、雜芳基、雜環基、芳 基氧基、雜芳基氧基、芳基-(CrC2)烷氧基、雜芳基_(Ci_ C2)烷氧基、雜芳基硫基、芳基磺醯基或雜芳基磺酿基之 取代基，則該術語「（q-C4)烷基磺醯基」意謂如上文所定 義之（Ci-C4)烷基磺醯基。該等基團之實例為甲磺醯基、乙 續醯基、正丙確S落基、異丙續酿基、正丁續醯基、異丁續 醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。較佳為曱磺醞基。 單獨或組合使用之術語「（C1-C4)烧基確酿胺基」係指烧 基-S(0)2N-基團，其中該烷基係如先前所定義，其係經由 156968.doc •15· 201201805 氮原子連接至分子之其餘部分。術語「（cx-cy)烷基磺醯胺 基」（X及y各為整數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定 義之貌基續醯胺基。舉例而言，（(：丨-〇4)烧基續醢胺基含有 1至4個碳原子》烷基磺醯胺基之代表性實例包括曱磺醯胺 基、乙磺醯胺基、正丙磺醯胺基、異丙磺醯胺基、正丁磺 醯胺基、異丁磺醯胺基、第二丁磺醯胺基及第三丁磺醯胺 基。較佳為曱磺醯胺基》
單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有3至6個碳原 子之環烷基。術語「（Cx-Cy)環烷基」（x&y各為整數）係指 含有X至y個碳原子之如先前所定義之環烷基。舉例而言， (G-c：6)環烷基含有3至6個碳原子。含有5或6個碳原子之環 烷基可視情況與笨環并環。（C^C6)環烷基之實例為環丙 基環丁基、％戊基、茚滿基、環己基及四氫蔡 基。如所明確定義，環烷基可未經取代或經取代。
右R」表示經（C3_C6)環烷基單取代之（c丨π*)烧 基」’則該術語「(C3_C6)環烧基」意謂如上文所定義之 (c3-c6:環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊 土 P滿S %己基及^心四氮蔡基。較佳為環丙 t、節滿基及u，3,4.四氫蔡基；最佳Μ滿基（尤其為節 基）;在另—實施例中，較佳為環戊基及環己基。 :「R1」表*「(C3-C6)環烷基」’則該術語意 :==環燒基。該等基團之實例為環丙基、環了 為環丙基、環丁基、環戊二己】，，四氫萘基， 土及衣己基，最佳為環丙基。驾 156968.doc
S -16 - 201201805 等（Cs-C6)環烷基經（Cl_C4)烷基單取代或二取代、經（Ci_C4) 烷氧基單取代、經視情況經取代之芳基單取代、或經視情 況經取代之雜芳基單取代（且較佳經視情況經取代之芳基 單取代）》 術S吾「（Cx-Cy)氟烷基」（X及y各為整數）係指含有乂至丫個 碳原子且一或多個（且可能所有）氫原子已經氟置換之如先 則所疋義之烷基。舉例而言，（C1-C4)氟烷基含有i至4個碳 原子，其中1至9個氫原子已經氟置換。 若「R」表示「（G-C4)氟烷基」，則該術語意謂如上文 所定義之（CrC4)氣烧基。該等基團之實例為二氟曱基、三 氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟甲 基。 若「R5」表示「（C^-C：4)氟烷基」，則該術語意謂如上文 所定義之（C^-C：4)氟烷基。該等基團之實例為二氟曱基、三 氟甲基、2,2 - 一氟乙基及2，2,2 -二氟乙基。較佳為三i甲 基。 若「（C^-C：4)敦烧基」為芳基、雜芳基、雜環基、芳基氧 基、雜芳基氧基、芳基-(q-c：2)烷氧基、雜芳基_(Cl_C2)烷 氧基、雜芳基硫基、芳基磺醯基或雜芳基磺醯基之取代 基’則5亥術s吾「（ C1 - C4)氟烧基」意謂如上文所定義之（c i _ C4)氟烷基。該等基團之實例為二氟甲基、三氟曱基、2,2· 二氟乙基及2,2,2 -三敗乙基。較佳為三敦甲基。 術語鹵素意謂氟、氣、溴或碘。 若「R2」表示「鹵素」，則該術語較佳意謂氟、氣及 156968.doc -17- 201201805 漠’且最佳意謂氟。 若「R3」表示「鹵素」，則該術語較佳意謂氟及氯，且 最佳意謂氟。 若「R4」表示「鹵素」’則該術語較佳意謂氟、氣及 溴’且最佳意謂氟。 若「Rs」表示「鹵素」，則該術語較佳意謂氟、氣及 漠’且最佳意謂氟及氣。 若「R6」表示「鹵素」’則读術語較佳意謂氟、氣及 溴’且最佳意謂氟。 若「齒素」為芳基、雜芳基、雜環基、芳基氧基、雜芳 基氧基、芳基-(CVC2)烧氧基、雜芳基烷氧基、雜 芳基硫基、芳基磺醯基或雜芳基磺醯基之取代基，則該術 語意謂氟、氯、溴或碘。較佳實例為氟及氯；最佳為氣。 單獨或以任何組合使用之術語「芳基」意謂苯基或萘 基。較佳為苯基。「視情況經取代之芳基」意謂如所明確 定義未經取代或經取代之如先前所定義之芳基。 右R表不「視情況經取代之芳基」，則該術語意謂獨立 地未經取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經 取代或經單取代，且最佳經單取代）之以上所提及之基團 (較佳為苯基），其中該等取代基係獨立地選自由以下組成 之群：函素、（CrCO烷基、（Cl_c4)烷氧基及（Ci_c4)氟烷 基。該等取代基較佳獨立地選自由鹵素及烷氧基組 成之群。該等視情況經取代之芳基之實例為苯基、2_|^苯 基、3-氣-苯基、2-曱氧基·苯基及4_甲氧基_苯基。 156968.doc -18- 201201805 若R1表示「經視情況經取代之芳基單取抑 八烧 基」，則該術語「視情況經取代之芳基」意謂獨立地未經 取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經取代或 經單取代或經二取代’且最佳未經取代或經單取代）之以 上所提及之基團（較佳為笨基）’其中該等取代基係獨立地 選自由以下組成之群：齒素、（CVC：4)烷基、（C丨-cj烷氧 基、（C1-C4)氟烧基、（Ci-C4)燒基續醯基、氰基、苯美及5 曱基-四唑-1-基。取代基較佳獨立地選自由以下組成之 群：㈣、（c,-c4)焼基、（Cl_c4)院氧基、（Ci_C4m烧基、 (CrC4)烷基磺醯基、苯基及5_曱基_四唑·丨_基。取代基更 佳獨立地選自由以下組成之群：函素、（Ci_c4)烷基、（Ci_ C4)烷氧基及（q-C4)氟烷基《另外，該術語「視情況經取 代之芳基」可表不2,3-二氫-苯并[L4]二氡雜環己烯基。該 等視情況經取代之芳基之實例為笨基' 2_氟_笨基、3_氟_ 苯基、4-氟-苯基、2-氣-苯基、3_氣_苯基、4_氣_苯基、 2,3-二氣_苯基、2,6·二氯_苯基、2曱基_苯基、^甲基-笨 基、4-曱基-苯基、2-甲氧基_苯基、3_甲氧基_苯基、4_曱 氧基-苯基、2-二氟甲基_苯基、3_三氟曱基_苯基、4_甲磺 酿基-苯基、聯苯-4-基、4_(5_曱基_四唑·u)_苯基及2,3_ -氫·笨并[1’4]二氧雜環己烯_6_基(且尤其為苯基、2_氟·笨 基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2_氣_苯基、3_氯_笨基、4_氯_ 苯基、2,3-二氣·苯基、2_甲基_苯基、3-甲基苯基、4•曱 基-苯基、2-曱氧基-苯基、3_曱氧基_笨基、2_三敗甲基-苯 基及3-三氟甲基·苯基）。該等視情況經取代之芳基之其他 156968.doc •19- 201201805 實例為萘基、2,3_二1苯基、2斗二氟-笨基、2,5_二氟-苯 基、2,6·二氟-苯基、2,4_二氣-笨基、2,5-二氣·苯基、2_ 漠-苯基、2-氣·6_氟笨基、2·“·1·笨基、5_氣_2_氟-苯 基、2’3·二曱基_苯基、2,4·二甲基苯基、2 6二甲基苯 基、2,4,6-三曱基_苯基、2,3_二甲氧基-苯基、2,4_二甲氧 基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、4_三敦甲基_苯基、2_氰基_ 苯基(且尤其為2,3-二氟·苯基、2,4_二氟-苯基、2,4_二氯_ 苯基、2·氣-6-氟-苯基、2’3_二甲基_苯基及2,4_二曱基-苯 基）。在-較佳實施例中’若X表示抓，則該術語「視情 況經取代之芳基」較佳意謂未經取代或經單取代之苯基， 其中該取代基係選自自素或（Ci.C4m氧基（尤其選自氣、 氯或甲氧基）e在另-較佳實施例中’若χ表示_〇_，則該 術語「視情驗取代之芳基」較佳意謂未經取代、經單取 代、經二取m取代（較佳未絲代、經單取代或經 二取代）之苯基，#中該等取代基係獨立地選自由以下組 成之群：齒素、（Cl-c4)烧基、（CVC4)院氧基、（Ci_C4)氣院 基及氰基（且較佳選自氟、氯、甲基 '曱氧基及三氟甲 基）。在另一較佳實施例中，若乂表示一鍵，則該術語「視 情況經取代之芳基」意謂獨立地未經取代、經單取代、經 二取代或經二取代（較佳未經取代、經單取代或經二取 代，且最佳未經取代或經單取代）之苯基或萘基（較佳笨 基），其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵 素、（C丨-c4)烷基、（(VC4)烷氧基、（C丨_c4)氟烷基、 C4)烷基磺醢基、苯基及5-甲基·四唑_1_基（且較佳選自氟、 156968.doc -20· 201201805 氣、曱基、甲氧基及三氟曱基）。 若R1表示「經視情況經取代之芳基單取代之（C^C^烯 基」’則該術語「視情況經取代之芳基」意謂獨立地未經 取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經取代或 經單取代，且最佳經單取代）之以上所提及之基團（較佳為 苯基），其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之群： 鹵素、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基及（Cl_C4)氟烷基。該等 取代基較佳獨立地選自由函素及（CrC4)烷基組成之群。該 * 等視情況經取代之芳基之實例為2·氟-苯基及2·甲基_苯 基。 ’ 若R1表示「經視情況經取代之芳基單取代之炔 基」’則該術語「視情況經取代之芳基」意謂獨立地未經 取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經取代或 經單經取代，且最佳未經取代）之以上所提及之基團（較佳 為苯基）’其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之 鲁群.齒素、（CVC4)燒基、（Cl_c4m氧基及（Ci_c4)氣燒基。 該視情況經取代之芳基之實例為苯基。 若R1表示「經視情況經取代之芳基單取代之（C3_C6)環烷 基J ’則該術語「視情況經取代之芳基」意謂獨立地未經 取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經取代、 經單取代或經二取代，且最佳未經取代或經單取代）之以 上所提及之基團（較佳為苯基），其中該等取代基係獨立地 選自由以下組成之群：齒素、（C丨-C4)烷基、（Cl_C4)烷氧基 及（C1-C4)氟烷基。該等視情況經取代之芳基之實例為笨 156968.doc -21 · 201201805 基、2-氟-苯基、2·氯·苯基、3_氣_苯基、4_氣·苯基、2,4· 二氣·苯基、2-甲基-苯基、2_甲氧基_苯基及2三氟甲基_苯 基。該等視情況經取代之芳基之其他實例為3_氟_苯基、4_ 氟-苯基、3-曱基-苯基、4_甲基-苯基、3_甲氧基_苯基、4_ 甲氧基-苯基、3-三氟曱基-苯基及4-三氟曱基·苯基。 Φ 若R4表示「視情況經取代之芳基」，則該術語意謂獨立 地未，座取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經 取代或絰單取代，且最佳經單取代）之以上所提及之基團 (較佳為苯基），其中該等取代基係獨立地選自由以下組成 之群.鹵素' (c丨_C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基及（C!-C4)氟烷 基。取代基較佳獨立地選自由㈣組成之群。該視情況經 取代之芳基之實例為4-氟-苯基。 右R表不視情況經取代之芳基」，則該術語意謂獨. 地未經取代、經單取代、經二取m取代（較佳^ 代或、.星單取代，且最佳經單取代）之以上所提及之基1 (較佳為苯基），其中該等取代基係獨立地選自由以下組) 群_素、（C1_C4)晚基、（CVC4)燒氧基及（Cl_C4)敗;) 基。、取代基較佳獨立地選自由㈣組成之和該視情況; 取代之芳基之實例為4·氟·苯基。 表不視情況經取代之芳基」，則該術語意謂獨: 也未經取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未^ 戈或、!單絰取代，且最佳未經取代)之以上所提及之七 較佳為苯基）’其巾該等取代基係獨iL地選自由以下$ 群鹵素、（CVC4)烧基、（Ci_C4)垸氧基及 156968.doc
S •22· 201201805 基。該視情況經取代之芳基之實例為苯基。 単獨或組合使用之術語「芳基氧基」係指芳基七_基 團，其中該芳基係如先前所定義。「視情況經取代之芳基 氧基」意謂如所明確定義未經取代或經取代之如先前所定 義之芳基氧基。 若Rl表示「經視情況經取代之芳基氧基單取代之（Ci_c4) 烷基」，則該術語「視情況經取代之芳基氧基」意謂獨立 地未經取代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經 ® 取代或經單取代，且最佳經單取代）之以上所提及之基團 (較佳為笨氧基），其中該等取代基係獨立地選自由以下組 成之群：鹵素、（Ci-C4)烷基、（Cl_c4)烷氧基、（c丨_c4)氟烷 基及苯基。取代基較佳獨立地選自由以下組成之群：_ 素、（Ci-C4)烷基、（C丨-c4)烷氧基及（Cl_c4)氟烷基，且最佳 選自画素及（C ! -C：4)烧基。該等視情況經取代之芳基氧基之 實例為苯氧基、2·氟-苯氧基、3_氟-苯氧基、4_氟_苯氧 鲁基、2-氣-苯氧基、3-氯·苯氧基、4-氣-苯氧基、2-甲基-苯 氧基、3-曱基·苯氧基、4-甲基-笨氧基及聯苯_2-基。該等 視情況經取代之芳基氧基之其他實例為2,4-二曱基-苯氧 基、2-曱氧基-苯氧基及4-曱氧基_苯氧基。 單獨或組合使用之術語「視情況經取代之芳基_(Ci_c2) 烧氧基」係指如上文所定義之芳基烷氧基，其中 該芳基如所明確定義未經取代或經取代。 若R1表示「經視情況經取代之芳基_(Cl_C2)烷氧基單取 代之（C i-C4)炫基」，則該術語「視情況經取代之芳基_(c^ _ 156968.doc •23· 201201805 c2)烷氧基」意謂以上所提及之基圏，其中該術語「芳 基」意謂苯基或萘基（較佳為苯基卜芳基獨立地未經取 代、經單取代、經二取代或經三取代（較佳未經取代或經 單經取代)’纟中該等取代基係獨立地選自由以下組成之 群：_素、（Cl-C4)院基、（Ci_C4)燒氧基及（Ci C4)氣烧基。 該專取代基較佳獨立地選自由以下組成之群：齒素、 =)烧基及（CVC：4m氧基。該等芳基之實例為苯基、2_氯_ 本基、3-氣-苯基、4_氯苯基、2•甲基·笨基、弘甲基-笨 基、4-甲基-苯基、2_甲氧基_苯基、3_甲氧基_苯基及4_， 氧基-苯基。 單獨或組合使用之術語「芳基料基」係㈣基_s_. 基團，其中該芳基係如先前所定義，其係經由硫原子連接 至分子之其餘部分。「視情況經取代之芳基磺醯基」意謂 如所明確定義未經取代或經取代之如先前所定義之芳基磺 醯基。 土只 袖若R9表示「視情況經取代之芳基磺醯基」，則該術語意 明獨立地未經取代、經單取代、經二取代或經三取代（較.φ 佳未經取代、經單經取代或經二取代）之以上所提及之基 團（較佳為苯磺醢基），其中該等取代基係獨立地選自由以 下組成之群：鹵素、（Ci-C4)烷基、（C丨-c4)烷氧基及（Ci_C4) 氣燒基。該等取代基較佳獨立地選自由函素（尤其氣）組成 之群。該等視情況經取代之芳基磺醯基之實例為苯磺醯 基、2-氟-苯磺醯基、3·氟-苯磺醯基及3,4_二氟-笨磺醯 基0 I56968.doc
S • 24- 201201805 單獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂含有1、2、3或4 個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子（較佳1、2或3個雜原 子，更佳1或2個雜原子）的5至10員單環或雙環芳環◊該等 雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、 噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑 基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪 基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、笨 并嗟吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異嚼 唑基、苯并售唑基、苯并異嗟唑基、苯并三唑基、苯并 [2，1，3]°惡二唾基、苯并[2，ι，3]嗟二唾基 '苯并[丨，2,3]嗟二 β坐基、喧琳基、異喧琳基、吟嗜琳基、喧唾淋基、喧β若琳 基及酞嗪基。其他實例為四唑基、吡咯并[2,3吡啶基、 吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2幼]吡啶基、吡咯并[3,2_ c]吡啶基、5H-吡咯并[2,3-6]吡嗪基及咪唑并[4,5-6]吡啶 基。該等雜芳基之較佳實例為異噁唑基（尤其為異噁唑 基、異噁唑-4-基及異噁唑·5_基）、噁二唑基（尤其為 噁二唑-3-基及[1，3,4]噁二唑_2_基）、噻唑基（尤其為噻唑_ 2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基）、咪唑基（尤其為咪唑_2_基 及咪唑-4-基）、"比唑基（尤其為吡唑_丨_基及吡唑·3·基）、三 唑基（尤其為Π，2,3]三唑基、[123]三唑·2_基及[123] 三唑-4-基）、四唑基（尤其為四唑_5•基）、吡啶基（尤其為吡 啶·2-基、吡啶-3-基及吡啶_4_基）、嘧啶基（尤其為嘧啶_4_ 基及嘧唆-5-基）、D比嗪基（尤其為D比嗓_2_基）、吲哚基（尤其 為吲哚-1-基、吲哚_2-基及吲哚基）、苯并呋喃基（尤其 156968.doc •25· 201201805 為苯并呋喃-3-基）、苯并噻吩基（尤其為苯并噻吩_3_基广 吲唑基(尤其為吲唑]-基、吲唑_2_基及吲唑基卜苯并 咪唾基（尤其為苯并味唾小基及苯并咪。坐_2_基）、苯并。惡唾 基（尤其為苯并噁唑·2_基）、苯并異噁唑基（尤其為笨并異 嗔唾-3-基）、苯并。塞唾基（尤其為苯并㈣冬基）、呢洛并 [2’3β]吡咬基（尤其為η比略并[2 3 ·小比咬小基）、吡哈并 [2,3-4。比啶基（尤其為D比咯并[2,3_c] π比啶基）、ιι比咯并 [3,2-6]吡啶基（尤其為„比咯并[32·6]π比啶_丨基）、吡咯并 [3’2-小比咬基（尤其為Dfcb B各并[3 2•啦。定小基）、5h。比洛并 [2’3-b]«比唤基（尤其為5H_。比略并比嗪_5基）、咪唑 并[4,5仲比咬基（尤其為β米吐并[4 5仲比咬_6基）及喹琳基 (尤其為喧琳_6_基、啥琳·7·基及啥琳_8•基）。該等雜芳基 之更佳實例為異噁唑基（尤其為異噁唑_4基）、噁二唑基 (尤其為[1，2’4]鳴二唾_3_基）…塞嗤基（尤其為嘆。坐_4基广 口米口坐基（尤其為〇米°坐·2_基及味。坐I基）"比。坐基（尤其為吡 唑-3-基）、三。坐基（尤其為^以三唾小基⑴^^三唑士 基及π，2,3]三嗤.4·基）、吼咬基（尤其為基）、。密唆 基（尤其為嘧啶-5-基）、吲哚基（尤其為吲哚_丨基吲哚_2_ 基及吲哚-3-基）、苯并呋喃基（尤其為苯并呋喃_3_基）、苯 开噻吩基（尤其為苯并噻吩_3_基）、吲唑基（尤其為吲唑_2_ 基）、苯并咪唑基（尤其為苯并咪唑基及苯并咪唑_2_ 基）、苯并異噁唑基（尤其為苯并異噁唑_3_基）、苯并噻唑 基（尤其為苯并噻唑-2-基）及喹啉基（尤其為喹啉_6_基及喹 琳·7.基）。「視情況經取代之雜芳基」意謂如所明確定義未 156968.doc -26 - 201201805 經取代或經取代之如先前所定義之雜芳基。 若R1表示「經視情況經取代之雜芳基單取代之（Ci_C4)烷 基」，則該術語「雜芳基」意謂以上所提及之基團。=等 雜芳基之較佳實例為異噁唑基（尤其為異噁唑_3_基、異噁 唑-4-基及異噁唑-5-基）、噻唑基（尤其為噻唑_2_基、噻唑· 4-基及噻唑_5-基）、咪唑基（尤其為咪唑_2基及咪唑-4_ 基）、吡唑基（尤其為咣唑-1-基及吡唑_3_基）、三唑基（尤其 為[1，2,3]三唑-4-基）、吡啶基（尤其為吡啶_2_基及吡啶_% 基）、嘧啶基（尤其為嘧啶-4-基及嘧啶·5_基）、吡嗪基（尤其 為吼嗪-2-基）、吲哚基（尤其為吲哚_丨_基、吲哚_2_基及吲 哚-3-基）、苯并呋喃基（尤其為苯并呋喃_3_基）、笨并噻吩 基（尤其為苯并噻吩-3-基）、吲唑基（尤其為吲唑_丨基、吲 唑-2-基及吲唑·3-基）、苯并咪唑基（尤其為苯并咪唑_丨_基 及苯并咪唑-2-基）、苯并噁唑基（尤其為苯并噁唑_2_基）、 苯并異噁唑基（尤其為笨并異噁唑_3_基）、苯并噻唑基（尤 其為苯并噻唑-2-基）、吼咯并[2,3_b]D比啶基（尤其為。比咯并 [2,3-b]吡啶-1-基）、吡咯并[2,3_c]吡啶基（尤其為吡咯并 [2,3-C]»比啶-1-基）、吡咯并[32_b]吡啶基（尤其為吡咯并 [3,2-15]。比啶-1-基）、吡咯并[32_(；]吡啶基（尤其為吡咯并 [3,2-C]吡啶-1-基）、5H_吡咯并[2,3_b]吡嗪基（尤其為5h_吡 咯并[2,3-b]吡嗪基）及喹啉基（尤其為喹啉_6-基及喹啉_ 7-基）。該等雜芳基之更佳實例為噻唑基（尤其為噻唑_4_ 基）、咪唑基（尤其為咪唑-2-基及咪唑-4-基）、三唑基（尤其 為[1，2,3]二唑-4-基）、吲哚基（尤其為吲哚基、吲哚 15696S.doc •27· 201201805 基及吲哚-3-基）、苯并呋喃基（尤其為苯并呋喃_3基）、苯 并噻吩基（尤其為苯并噻吩-3-基）、吲唑基（尤其為吲唑_2_ 基）、苯并咪唑基（尤其為苯并咪唑基及苯并咪唑_2_ 基）、苯并異噁唑基（尤其為苯并異噁唑基）、苯并噻唑 基（尤其為苯并噻唑-2-基）及喹啉基（尤其為喹啉基及喹 啉-7-基）。最佳為咪唑基（尤其為咪唑基）、吲哚基（尤其 為《-3-基）、苯并吱絲（尤其為苯并。夫。南基）、苯并 異噁唑基（尤其為苯并異噁唑_3_基）及喹啉基（尤其為喹啉_ 6-基）。若X表示_〇·，則較佳實例為異噁唑基（尤其為異噁着 唾-3-基、異嚼嗤_4·基及異嚼唾_5•基）"塞峻基（尤其為噻 唑-2-基 '噻唑_4_基及噻唑_5_基）' 咪唑基（尤其為咪唑_4_ 基）、吡唑基（尤其為吡唑-i-基及吡唑_3_基）、咄啶基（尤其 為吡啶-3-基）、嘧啶基（尤其為嘧啶_4基及嘧啶·％基广吡 嗪基（尤其為口比嗪-2-基）叫卜坐基（尤其為，引。坐小基及十坐_ 3-基）、苯并啼唾基（尤其為苯并咪嗤·】基）、$并鳴唑基 (尤其為苯并嗯唾-2-基）及苯并異嚼唾基（尤其為苯并異噁 。坐-3·基若X表示一鍵，則較佳實例為嘆嗤基（尤其為嘆籲 唑-4-基）、咪唑基（尤其為咪唑_2_基及咪唑基）、三唑基 (尤其為[1，2,3]三《坐-4·基）…比咬基（尤其為吼咬_2基及吡 咬-3·基）、十朵基（尤其為十朵_1·基、《.2-基及—_3_ 基）、本开。夫喃基（尤其為苯并吱„南_3_基）、苯并β塞吩基（尤 其為苯并。塞吩_3·基）、°引唾基（尤其為十坐-1-基及十坐-2-基）、苯并味。坐基（尤其為苯并味唾小基及苯并味口坐-基）笨并異。惡。坐基（尤其為笨并異嚼。坐_3·基）、苯并嗟唑 156968.doc
S •28· 201201805 基（尤其為苯并噻唑-2-基）、吼咯并[2,3-b]°比啶基（尤其為。比 咯并[2,3-b]吡啶-1-基）、吡咯并[2,3_c]吡啶基（尤其為吡咯 并[2,3-(5]»比啶_卜基）、„比咯并[3,2_b]吡啶基（尤其為吡咯并 [3,2_b]°比啶-1·基）、°比咯并P，2-c]吼啶基（尤其為。比咯并 [3’2-C]吡啶-1-基）、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基（尤其為5H_吡 咯并[2,3-b]吼嗪-5·基）及喹啉基（尤其為喹啉·6基及喹啉_ 7-基）；若X表示一鍵，則最佳為咪唑基（尤其為咪唑_4_ 基）、吲哚基（尤其為吲哚基及吲哚_3_基）、苯并呋喃基 (尤其為苯并呋喃_3_基）、吲唑基（尤其為吲唑_丨基）、苯并 異噁唑基（尤其為苯并異噁唑基）及吡咯并[2,3_b]吡啶基 (尤其為吨嘻并[2,3仲比咬]•基）。雜芳基獨立地未經取 代、經單取代、經二取代或經三取代(較佳未經取代、經 單取代或經二取代，且最佳未經取代或經單取代），其中 該等取代基係獨立地選自由以下組成之群：_素 烧基、（CVC4)燒氧基、三氟甲基、氛基及苯基^直中該苯 基未經取代或經甲基單取代或：取代。取代基較佳獨线 選自由以下組成之群：南辛 ® ^ (C1_C4)烷基、（CrC4)烷氧基 本土：其中該苯基未經取代或經曱基單取代或二取代。 取代基最佳獨立地選自由Γ 、目由（Cl-c4)烧基及（CVC4)烷氧基組成 之群。該等視情況經取代之雜芳基之實例 4-基、i-苯基-味唾_2_基 _ 土 J T基-本基）_咪唑-4-基 (車父佳）、3·苯基·[1，2,3]三基、” ]•基、5•曱氧基_ 吲哚-2-基、吲哚·3_基、 " 基、％氯-吲哚-3- 土、_ ,-，朵-3_基（較佳）、2甲基_〇引嗓_3_基（較佳）、 156968.doc -29· 201201805 1_乙基-2·甲基弓丨哚-3-基、5-甲氧基-吲哚-3-基（較佳）、6-曱氧基-苯并呋喃_3_基、苯并噻吩_3_基、5_氣苯并噻吩_ 3-基、吲唑-2-基、笨并咪唑^基、苯并咪唑_2_基、苯并 異噁唑-3-基、5-甲基_苯并異噁唑_3_基、5_曱氧基_笨并異 心坐3基（較佳）、笨并售嗤基、啥淋·6-基及啥琳 基。^'他實例為4-甲基·異噁唑-3-基、5-甲基-異噁唑-3-基3’5-一甲基-異噁唑_4-基、3-甲基-異噁唑-5-基、噻唑_ 2_基' 4-甲基·噻唑基、5_甲基·噻唑·2·基、2_甲基-噻 唑5基、4_甲基-噻唑-5-基、4-曱基-吡唑-1-基、3,5-二曱 -口 tt* "I u 土、2-甲基-〇比。坐-3-基、2,5-二甲基-o比o坐·3_ 基 2_乙基-5_甲基-吡唑_3_基、1，5-二曱基-吡唑-3-基、3-曱基-咪唑基、2,6_二甲基_吡啶-3•基、嘧啶·4·基、嘧 啶基、吡嗪·2-基、3-曱基-吲哚-1-基、6-甲基-吲哚 基、6-甲氧基^弓卜朵+基、4,6•二甲氧基_β弓卜朵+基、6_氣· 弓丨木1 _基、2-三氟甲基-吲哚_ 1 -基、吲唑-1 -基、4-氟_ 〇弓丨 唑-1·基、5_氟_吲唑基、6_氟_吲唑·基、7_氟·吲唑_卜 基、4-氟·3_甲基_吲唑基、6_氟_3•甲基-吲唑_丨_基、7_ 氟-3-甲基-吲唑_丨_基、4_氯_吲唑_丨·基、％氣-吲唑基、 6-氯“弓卜坐小基、7_氯_0弓卜坐小基、4_氣_3_甲基_〇引唑-^ 基、6-氣-3-甲基，唑+基、3_甲基』引唑基、卜甲基-吲唑-3-基、3_氣_吲唑基、苯并噁唑_2_基、3氣_5η·吡 咯并[2,3-b]吡嗪_5_基及6_甲氧基_吡咯并[2,3_b]吡啶_夏_ 基。 若Rl表示「經視情況經取代之雜芳基單取代之（C3_C6)環 156968.doc -30- 201201805 烧基」’則該術語「雜芳基」意謂以上所提及之基團。較 佳為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子（較佳 1或2個雜原子）之5員或6員單環雜芳基。該等5員或6員單 環雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑 基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪 基。該雜芳基之較佳實例為噻唑基（尤其為噻唑_5_基卜雜
芳基獨立地未經取代、經單取代、經二取代或經三取代 (較佳未經取代、經單取代或經二取代’且最佳經二取 代），其中該等取代基係獨立地選自φ α下組成之群：齒 素、（<VC4)院基、（Cl_C4)烧氧基及三氣甲基。取代基最佳 係選自(C,-。)烷基。該視情況經取代之雜芳基之實例為 2,4-二曱基_D塞唾_5_基。 右R表不「視情況經取代之雜芳基」，則該術語「雜芳 基」意謂以上所提及之基團。較佳為含有1、2或3個獨立 地！自氧、氮及硫之雜原子(較佳13戈2個雜原子)之5員或6 :早環雜方基。該等5員或6員單環雜芳基之實例為呋喃 基、°惡°坐基、異嚼。坐基、。惡二。坐基、售吩基、㈣基、異 喧唾基"塞二唾基”叫基、咪4基、対基、三。坐美 =基、㈣基1嗪基及対基。該雜芳基之較佳㈣ ==基1尤其為°^_5_基）°雜芳基獨立地未經取代、經 、：—取代或經三取代(較佳未經取代、經單經取 ==Γ，且最佳未經取代），其中該等取代基係獨 立地選自由以下組成之群：㈣、(C1_C4)烧 156968.doc •31· 201201805 氧基》取代基最佳係選自（Cl_C4)烷基。該視情況經取代之 雜芳基之實例為嘧啶-5-基。 若R5表示「視情況經取代之雜芳基」，則該術語「雜芳 基」意謂以上所提及之基團。較佳為含有丨、2或3個獨立 地選自氧、氮及硫之雜原子（較佳】或2個雜原子）之5員或6 員單環雜芳基。該等5員或6員單環雜芳基之實例為呋畴 基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異 噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 °比°定基、t定基、健嗓基及。比D秦基。該等雜芳基之較佳實 例為噁二唑基（尤其為[丨’2〆]噁二唑_3·基）、三唑基（尤其為 Π，2,3]三唾-1-基及Π，2,3]三唾_2_基）及射基（尤其為喷咬_ 5-基）。雜芳基獨立地未經取代、經單取代、經二取代或經 三取代（較佳未經取代或經單經取代，且最佳未經取代）， 其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之群：齒素、 (CrC4)烷基、（Cl-C4)烷氧基及疏基（較佳）。該等視情況經 取代之雜芳基之實例為5·疏基_π，2,4]鳴二唾_3基（5硫_ 基-4,5-二氫-[1，2,4]噁二唑_3_基之互變異構體）、[1，2,3]三 坐-1-基（較佳）、[1，2,3]三〇坐·2-基（較佳）及^密咬，％基。 若R10表*「視情況經取代之雜芳基」，貝,!該術語「雜芳 基」意謂以上所提及之基團。較佳為含有丨、2、3或4個獨 立地選自氧、氮及硫之雜原子(較佳2、3或4個雜原子)的5 員或6員單環雜芳基。該等5員或6員單環雜芳基之實例為 呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑 基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、= 156968.doc •32· 201201805 吐基ϋ基、⑻絲、錢基、料基及対基。該等 雜芳基之較佳實例為異嗯嗤基（尤其為異„惡唾_5基）、噁二 。坐基（尤其為[1，2,4]Κ3_基及π，34ρκ2基）及四 峻基（尤其為四基）雜芳基獨立地未經取代、經單取 代紅一取代或經三取代（較佳未經取代或經單經取代）， 其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之群：齒素、 (c,-C4)烷基、（Ci_C4)烷氧基及羥基（較佳）。該等視情況經 取代之雜芳基之貫例為3_羥基_異噁唑·5•基（異噁唑 酮-5-基之互變異構體）、5_羥基七#]噁二唑_3_基〇,2,4_ °惡二唾_5(4H)-嗣_3_基之互變異構體）、5-經基·⑴以]。惡二 唑-2-基(1，3,4-噁二唑_5(4H)_酮_2_基之互變異構體)及四唑_ 5-基。 早獨或組合使用之術語「雜芳基氧基」係指雜芳基·〇_ 基團’其中該雜芳基係如先前所定義。「視情況經取代之 雜方基氧基」意謂如所明確定義未經取代或經取代之如先 前所定義之雜芳基氧基。 若…表示「經視情況經取代之雜芳基氧基單取代之（Cl· C4)烷基」’則該術語「視情況經取代之雜芳基氧基」意謂 以上所提及之基團。較佳為在雜芳基部分中含有丨、2或3 個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子（較佳1或2個雜原子）之5 員=6員單環雜芳基氧基。該等5員或6員單環雜芳基氧基 之實例為呋喃基氧基、噁唑基氧基、異噁唑基氧基、噁二 吐基氧基、嘆吩基氧基、嗟吨基氡基、異嚷唾基氧基、。塞 二唑基氧基、吼咯基氧基、咪唑基氧基、η比唑基氧基、三 156968.doc -33 · 201201805 °坐基氧基、哎°定基氧基、嘴咬基氧基、噠嗓基氧基及π比嗪 基氧基。該雜芳基氧基之較佳實例為吼。定基氧基（尤其為 0比啶-3-基氧基）。其他較佳實例為咪唑并[4,5_b] η比唆基氧 基（尤其為11米°坐并[4,5-1»]°比咬-6-基氧基）及啥琳基氧基（尤其 為喹你-8 -基氧基）。雜^•基氧基獨立地未經取代、經單取 代、經二取代或經三取代（較佳未經取代、經單經取代或 經二取代，且最佳經二取代），其中該等取代基係獨立地 選自由以下組成之群：鹵素、（C丨-C4)烷基、（C^-Cd烷氧 基、2-羥基·乙氧基、氰基、-C(0)NH2及三氟甲基（較佳選 自鹵素、（C!-C4)院基及（C!-C4)垸氧基，且最佳選自（匸丨_c4) 烷基）。該視情況經取代之雜芳基氧基之實例為2,6-二甲 基-吡啶-3-基氧基。其他實例為。比啶_3_基氧基、2·氟-吡 啶-3-基氧基、5-氟-吡啶-3-基氧基、2_氣_吡啶_3基氧基、 4- 氯-吡啶-3-基氧基、5-氣-呲啶基氧基、6氣_吡啶_3_ 基氧基、2-甲基比啶-3-基氧基、5_甲基·0比啶_3_基氧基、 6-曱基-吡啶-3-基氧基、5-甲基-2-甲氧基-吡啶_3_基氧基、 5- 曱氧基-吡啶-3-基氧基、6-甲氧基_吡啶·3_基氧基、2,6· 二曱氧基比啶-3-基氧基、5,6-二甲氧基_吡啶·3_基氧基、 2-(2-羥基-乙氧基）-吡啶-3-基氧基、2_氰基_吡啶_3基氧 基、2-胺曱醯基比啶-3-基氧基、6·三氟曱基_。比啶_3_基氧 基、2,6-二氣-吡啶-4-基氧基、3-甲基-咪唑并[4,5_b]吡啶_ 6- 基氧基及喹啉-8-基氧基。 單獨或組合使用之術語「雜芳基硫基」係指雜芳基_s_ 基團’其中該雜芳基係如先前所定義。「視情況經取代之 15696S.doc -34· 201201805 雜芳基硫基」意謂如所明確定義未經取代或經取代之如先 前所定義之雜芳基硫基。
若R1表示「經視情況經取代之雜芳基硫基單取代之& c4)烧基」，則該術語「視情況經取代之雜芳基硫基」意謂 以上所提及之基團·。較佳為在雜芳基部分中含有丨、2或3 個獨立。地選自氧、氮及硫之雜原子（魏_個雜原子）之5 員或6員單％雜芳基硫基。該等5員或6員單環雜芳基硫基 之實例為呋喃基硫基、噁唑基硫基、異噁唑基硫基、噁二 嗤基硫基、㈣基硫基、㈣基硫基、異㈣基硫基、售 二唑基硫基、吡咯基硫基、咪唑基硫基、吡唑基硫基、三 嗤基硫基"比咬基硫基、《基硫基、建嗪基硫基及η比嗪 基硫基。該雜芳基硫基之較佳實例為三唑基硫基（尤其為 [1，2,3]三唑-4-基硫基）。雜芳基硫基獨立地未經取代、經 單取代、經二取代或經三取代（較佳經單經取代），其中該 等取代基係獨立地選自由以下組成之群：㈣、（CiC4)院 基、（C〗-C4)烷氧基及苯基（且較佳選自苯基）。該視情況經 取代之雜芳基硫基之實例為3_苯基.3^，2 3]三唾I基硫 基0 單獨或組合使用之術語「雜芳基磺醯基」係指雜芳基_ S(0)2基團’纟中該雜芳基係如先前所定義，其係經由硫 原子連接至分子之其餘部分。「視情況經取代之雜芳基磺 醯基」意謂如所明確定義未經取代或經取代之如先前所定 義之雜芳基磺醯基。 若R9表示「視情況經取代之雜芳基磺醯基」，則該術語 156968.doc •35· 201201805 意謂以上所提及之基團。較佳為在雜芳基部分中含有i、2 或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子（較佳1或2個雜原子） 之5員或6員單環雜芳基磺醯基。該等5員或6員單環雜芳基 磺醯基之實例為呋喃基磺醯基、噁唑基磺醯基、異噁唑基 碩醯基、噁二唑基磺醯基、噻吩基磺醯基、噻唑基磺醯 基、異噻唑基磺醯基、噻二唑基磺醯基、吡咯基磺醯基、 咪唑基磺醢基、吼唑基磺醯基、三唑基磺醯基、吼啶基磺 醯基、嘧啶基磺醯基、噠嗪基磺醯基及吼嗪基磺醯基。該 雜芳基磺醯基之較佳實例為異噁唑基磺醢基（尤其為異噁 唑-4-續醯基）^雜芳基續醯基獨立地未經取代、經單取 代、經二取代或經三取代（較佳經二取代），其中該等取代 基係獨立地選自由以下組成之群：函素、（c丨<4)烷基及 (Ci-c»)烷氧基（且較佳選自（Ci_C4)烷基卜該視情況經取代 之雜芳基伽基之實例為3,5·二甲基_異„惡K績酿基。 單獨或組合使用之術語「視情況經取代之雜芳基 Co烷氧基」係指如上文所定義之雜芳基-(c丨烷氧基， 其中該雜芳基如所明確定義未經取代或經取代。 若R1表示「經視情況經取代之雜芳基_(Ci_C2)烷氧基單 取代之（Cl_C4)烷基」’則該術語「視情況經取代之雜芳基· (C】-C2)烷氧基」意謂以上所提及之基團，其中該術語「雜 方基」意謂如上文所定義之雜芳基且較佳為含有丨、2或3 個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子（較佳_個雜原子）的^ 員或6員單環雜芳基。如「視情況經取代之雜芳基 垸氧基」中所用之該等5員或6員單環雜芳基之實例為Μ 156968.doc 201201805 基…惡。坐基、異嚼嗤基…惡二唾基、嗟吩基"塞唾基、異 噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 "比咬基、㈣基、噠嗪基及Dtb嗪基。該雜芳基之較佳實例 為吡唑基(尤其為吡唑_3_基如「視情況經取代之雜芳 基-(G-C：2)烷氧基」中所用之雜芳基獨立地未經取代、經 單取代、經二取代或經三取代（較佳經單取代），其中該等 取代基係獨立地選自由以下組成之群：自素、（Ci_C4)烷基 及（Ci-C4)烷氧基（且較佳選自（Ci_C4)烷基）。如「視情況經 取代之雜芳基-(C^C2)烷氧基」中所用之該視情況經取代 之雜芳基之實例為i•甲基_1H♦坐_3_基。視情況經取代之 雜芳基-(Cl_C2)烷氧基之較佳實例為1-曱基-lH-η比唑-3-基 甲氧基。 Α 單獨或組合使用之術語「雜環基」係指含有1或2個選自 氮、氡及硫之雜原子的5至7個環成員之飽和單環部分，應 瞭解雜環基不含2個硫原子。雜環基之硫原子可呈氧化形 式，亦即呈亞砜或磺醯基形式。雜環基可視情況與苯環并 環。「視情況經取代之雜環基」意謂如所明確定義未經取 代或經取代之如先前所定義之雜環基。 若R1表示「經視情況經取代之雜環基單取代之烷 基」，則該術語「雜環基」意謂以上所提及之基團。該等 雜衣基之貫例為。比洛。定基、咪嗤咬基、噁峻咬基、嗟唾。定 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氧雜環己烷 基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉 基、四氫異喹啉基、四氫喹喏啉基、咣烷基、二氫苯并噁 156968.doc -37- 201201805 嗪基、二氫苯并斜基及二氫苯并二氧雜環己烯基。較佳 實例為噻唑啶基（尤其為噻唑啶_3_基）、吲哚啉基（尤其為 °弓丨哚啉小基）、異°引°朵啉基（尤其為異t朵啉-2-基）、^氫 啥琳基（尤其為1，2,3,4·四氫喧琳·i-基）及^氣苯并嚼噪基 (尤其為2,3·二氫-苯并Π，化惡嗪_4_基）。其他較佳實例為二 洛咬基（尤其為吼略。定·1_基）。雜環基獨立地未經取代、經 單取代、經二取代或經三取代（較佳未經取代、經單經取 代或經二取代），其中該等取代基獨立地選自由齒素、側 氧基（0X0)及苯基組成之群。該等視情況經取代之雜環基之 實例為4-側氧基-2-苯基-噻唑啶-3-基' 吲哚啉基、異吲 哚啉-2-基、l，2,3,4-四氫喹啉-1-基及6·氣_3_側氧基_2,3_二 氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基。其他實例為2_側氧基·吼咯啶-^ 基、4-甲基-2-側氧基-噻唑啶-3-基、2-側氧基_噻唑啶_3_基 及1-側氧基-異吲哚啉-2-基。 術語「10員部分不飽和環系統」意謂四氫萘基（尤其為 1，2,3,4-四氫萘-2-基）或咬稀基（尤其為2H-咬稀-3_基）。 2)本發明之另一實施例係關於實施例1)之式⑴化合物， 亦為式（Ip)化合物，
156968.doc • 38 · 201201805 其中 X表示_NH-、-〇_或—鍵； Y表示（CVC4)烷二基； Z表示〇或S ; R1表示 • (C4-C6)烷基； (C〗C4)烧基，其經（C”C6)環烧基、（Ci-Q)烧氧基、 ⑨障I!取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視产 I經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、視^ 況、1取代之雜芳基氧基、視情況經取代之芳基_(q_ C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基_(c丨_。2)烷氧基、 視情況經取代之雜芳基硫基或_NR8R9單取代； • (CrC4)烯基，其經視情況經取代之芳基單取代； • (Cz-C：4)炔基，其經視情況經取代之芳基單取代； • (C3-C6)環烷基，其經視情況經取代之芳基單取代； Φ •視情況經取代之芳基；或 • W員部分不飽和環系統； R表示氫、（Ci_C4)烧基、烧氧基、（Ci_C4)氟烧 基、齒素、（G-C4)烷基磺醯基、苯磺醯基或（CrCd烷基磺 醯胺基； R3表示氫、（(^-(:^烷氡基或鹵素； R4表示氫、（Cl-C4)烷氧基、鹵素或（Cl-c4)烷基磺醯基； R5表示氣、（Cl_C4)烷基、（Cl-C4)烷氧基、（CVC4)氟烷 基、鹵素、氰基、-CONH2、視情況經取代之芳基、視情 156968.doc •39- 201201805 況經取代之雜芳基、（Ci_C4)烷基磺醯基、苯磺醯基或二曱 胺基-磺醯基； R6表示氫或鹵素；或 R5及R6 —起形成亞曱二氧基； R7表示氫或甲基； R8表示氫或甲基；及 R9表示視情況經取代之芳基磺醯基或視情況經取代之雜 芳基續酿基； 其限制條件為 (1) 若X表示-NH-或一鍵，則R1不為視情況經取代之芳 基；及 (2) R5及R6中之至少一者不為氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 3)本發明之另一實施例係關於實施例丨）之化合物，其中 X 表不-NH-、-〇 -或-~~ 鍵； Y表示（0^-(：4)烷二基； z表示〇 ; η 表示0或1 ; R1表示 • (c丨-c4)炫基’其經（c3-c6)環烧基、（Ci_C4)燒氧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視产 況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、視产 況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之芳基_(C C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基_(Ci_C2)烷氧基或 ]56968.doc •40- 201201805 視情況經取代之雜芳基硫基單取代； • (CrC6)環烷基，其經（Cl_C4)烷基單取代或二取代，經 (Ci-C：4)烷氧基單取代，經視情況經取代之芳基單取代 或經視情況經取代之雜芳基單取代； R2 表示氣、（Cl-c4)烧基、（Ci-c4m氧基、（Ci_C4)|^ 基、鹵素或烷基磺醯基； R3表示氫、（CVC4)烷氧基或鹵素； R4表示氫、（cvcd烷氧基或鹵素； # R5表示氫、（C「C4)院基、（卟叫烧氧基、（Cl_C4}氟院 基、ii素、氰基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 雜芳基或苯磺醯基； R6表示氫或鹵素；或 R7表示氫；及 R10 表示-C(0)〇H、-C(0)NH-CN、-C(0)NH-0H、-C(0)NH-S(0)2CF 或 視情況經取代之雜芳基； ^ 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 4)本發明之另一實施例係關於實施例1}或2)之化合物，其中 X表不-ΝΉ-、-0 -或一鍵； γ表示（cvcd烷二基； z表示〇 ; R1表示 • (CVC4)烷基，其經（c3-c6)環烷基、（Cl_c4)烷氧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、視情 156968.doc -41 - 201201805 況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之芳基_(Ci_ C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基-(c^-C2)烷氧基或 視情況經取代之雜芳基硫基單取代；或 • (CyC6)環烷基，其經視情況經取代之芳基單取代； R2表示氫、（CVCO烷基、（C丨-C4)烷氧基、（CVC4)氣烧 基、鹵素或（Ci-C4)烧基磺醯基； R3表示氫、（CVC4)烷氧基或_素； R表不氫、（C1-C4)院氧基或鹵素； R5表示烧基、（CVC4)烧氧基、（C!-C4)氟院基、_ 素、氰基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基 或苯續酿基； R6表示氫或鹵素；及 R7表示氫或曱基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 5)本發明之另一實施例係關於實施例1)至4)中任一者之化 合物，其中 X表不-NH-、-0-或~~ 鍵； Y表示（cvcu)烷二基； Z表示0 ; R1表示 • (C〗-C4)院基’其經視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基或視情況經取代之芳基烷氧 基單取代；或 156968.doc • 42· 201201805 •環丙基，其經視情況經取代之芳基單取代； R2表示氫、甲基、甲氧基、三氟甲基或鹵素； R3表示氫或氟； R4表示氫、甲氧基或氟； R5表示三氟甲基、鹵素、氰基、視情況經取代之芳基或視 情況經取代之雜芳基； R6表示氫或氟；及 R表不氣， 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 6)本發明之另一實施例係關於實施例丨）至5)中任一者之化 合物，其中 X表不- Ο-或一鍵； Y表示曱二基； Z表不〇， η表示0或1 ; R1表示 • (G-C：2)烷基，其經視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基或視情況經取代之芳基_(Ci_C2)烷氡基（較
佳經視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 單取代；或 A •環丙基’其經視情況經取代之芳基單取代； R2表示氫、三氟曱基或氟（較佳為氫或I); R3表示氫或氟； R4表示氫； 156968.doc •43- 201201805 R5表示鹵素或氰基（較佳為氣）； R表不氣， R7表示氫；及 R10表示-C(0)〇H ; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 7) 本發明之另一實施例係關於實施例1)或2)之化合物，其中 X表示-NH-; Y表示（C1-C4)烧二基（較佳為曱二基）； z表示0或S ; 表示（Ci-C：4)烷基（較佳為甲基或乙基），其經苯基單取 代’該苯基未經取代或經鹵素或（Ci_c4)烷氧基（且較佳經 氣或曱氧基）單取代； R2表示氫； R3表示氫； R4表示氫； R5表示鹵素（較佳氟或氯）； R6表示氫； R7表示氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 8) 本發明之另一實施例係關於實施例1)或2)之化合物，其中 X表示; γ表示（cvq)烷二基； z表示〇 ; R1表示 156968.doc 201201805 • (c4-c6)烷基； • (C〗-C4)烷基，其經（Ct-C4)烷氧基或視情況經取代之芳 基單取代；或 •視情況經取代之芳基； R2表示氫、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（CrCJ氟烷 基、鹵素、（CrCd烷基磺醯基、苯磺醯基或（C^-Cd烷基磺 酿胺基； R3表示氫、（CrCd烷氧基或鹵素； ® R4表示氫、（Ci-CO烷氧基、鹵素或（Ci-CJ烷基磺醯基； R5表示氫、（C^-Cd烧基、（Ci-C4)烧氧基、（Ci-CU)氟烧 基、鹵素、氰基、-CONH2、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜芳基、（q-C4)烷基磺醯基、苯磺醯基或二曱 胺基-磺醯基； R6表示氫或鹵素；或 R5及R6—起形成亞甲二氧基； ^ R7表示氫或曱基； 其限制條件為R5及R6中之至少一者不為氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 9)本發明之另一實施例係關於實施例1)、2)或8)中任一者 之化合物，其中 X表不; Y表不（C1-C4)烧二基， z表示〇 ; R1表示（CrC4)烷基’其經視情況經取代之芳基單取代； 156968.doc -45- 201201805 R2表示氫、甲基、甲氧基、三氟甲基或鹵素； R3表示氫、甲氧基或氟； R4表示氫、甲氧基或氟； R5表示三氟甲基、鹵素、氰基、視情況經取代之芳基咬 視情況經取代之雜芳基； R6表示氫或氟； R 表不風； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 10)本發明另一實施例係關於實施例丨）之化合物，其中 X表示-0-; Y表示（CVC2)烷二基（較佳為甲二基）； Z表示〇 ; η 表示0或1 ; R1表示（CVC2)烷基，其經（C3_C6)環烷基、（Ci_c〇烷氧 基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基（二 經視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基）單取
R2表示氫、甲基、曱氧基、 三氟甲基或氟）； 三氟甲基或鹵素（較佳為氫 R3表示氫或鹵素（較佳為氫或氟）； 表示氫、（C,-C4)烧氧基或#素（較佳為氫或氣^ R5表示^素、氰基、視情況經取代之芳基或視情況經 代之雜方基（較佳為氟、氣或氰基）； R6表示氫； 156968.doc •46· 201201805 R表示氣；及 R10表示-C(0)0H、-C(0)NH-S(0)2CF或視情況經取代之雜 芳基（較佳為-C(O)OH); 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 11)本發明之另一實施例係關於實施例丨）或2)之化合物， 其中 X表示一鍵； Y表示（CVC4)烷二基； 鲁 z表示〇 ; R1表示 •(C!-C4)烧基’其經（CrC6)環烧基、（Ci_C4)烧氧基、視情 況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳棊氧基、視情況經取代之雜 芳基氧基、視情況經取代之芳基·(CrC2)烷氧基、視情況 經取代之雜芳基-(q-c：2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基 ^ 硫基或-NR8R9單取代； (C2_C4)烯基，其經視情況經取代之芳基單取代； (Q-C4)炔基，其經視情況經取代之芳基單取代；或 • (C3-Ce)環烷基，其經視情況經取代之芳基單取代； R2表示氫或齒素； R3表示氫； R4表示氫； R5表示鹵素或氰基； R6表示氫； 156968.doc •47· 201201805 R7表示氫； R8表示氫或曱基；及 R表不視情況經取代之芳基磺醯基或視情況經取代之雜 芳基續醯基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 12)本發明另一實施例係關於實施例丨）之化合物其中 X 表示一鍵； Y表示曱二基； Z表示〇 ; η 表示0或1 ; R1表示 (Ci CU)烧基（較佳為（Ci_C3)烧基）’其經（C3_C6)環燒 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、 視情況經取代之雜芳基氧基或視情況經取代之芳基_ (CrC2)烷氧基（較佳經視情況經取代之芳基、視情況 經取代之雜芳S、視情況經取代之芳基氧基或視，清況 · 經取代之芳基-(C丨-C2)炫氧基）單取代； 衣丙基，其經甲基二取代，經視情況經取代之芳義單 取代或經視情況經取代之雜芳基單取代（較佳經視= 況經取代之芳基單取代）； R表示氫或齒素（較佳為氫或氟）； R3表示氫或鹵素（較佳為氫或氟）； R4表示氫； 156968.doc
S -48- 201201805 R5表示_素或氰基（較佳為氟或氣）； R6表示氫； R7表示氫；及 R1()表示-C(0)〇h ; 及β亥荨化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 1 3)本發明之另一實施例係關於實施例丨）、2)、11)或12) 中任一者之化合物，其中 X表示一鍵； • Y表示曱二基； z表示〇 ; R·1表示 • (G-C4)烷基，其經視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基或視情況經取代之芳基-(C〗-C2)烧氧 基單取代；或 Φ •環丙基，其經視情況經取代之芳基單取代； R2表示氫或氟； R3表示氫； R4表示氫； r5表示氟、氯或氰基； R6表示氫； R7表示氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 14)本發明另一實施例係關於實施例丨）之化合物，其中 156968.doc •49- 201201805 X 表不-NH-、-Ο-或一鍵； Y表示甲二基； z表示〇 ; η 表示0 ; R1表示 • (CrC4)烷基（較佳為（Cl_C2)烷基），其經視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 環基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜 芳基氧基或視情況經取代之芳基_(C1_C2)烷氧基單取 代； •環丙基’其經視情況經取代之芳基單取代； R2表示氫或鹵素（較佳為氫或氟）； R3表示氫或鹵素（較佳為氫或氟）； R4表示氫； R5表示鹵素（較佳氟或氯）； R6表示氫； R7表示氫； R10表示-C(0)〇H ; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 15) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)、7)或丨4)中 任一者之化合物，其中 X表不-NH-; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 16) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至6)、8)至1〇)或 156968.doc • 50- 201201805 14)中任一者之化合物，其中 X表示; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 17) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至6)或1 i)至14) 中任一者之化合物，其中 X表示一鍵； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 18) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至5)、7)至丨1)、 或15)至17)中任一者之化合物，其中 Y表不曱二基、乙-M二基或丙_1>3二基（且較佳為甲二 基或乙-1，1-二基）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 19) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至η)、或至 17)中任一者之化合物，其中 Υ表示甲二基或（R)_組態乙-Μ-二基（且較佳為甲二基）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 2〇)本發明之另一實施例係關於實施例1)至19)中任一者之 化合物，其中 z表示〇 ; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 21)本發明之另一實施例係關於實施例1)或3)至20)中任一 者之化合物，其中 η 表示〇 ; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 156968.doc -51 · 201201805 22) 本發明之另一實施例係關於實施例〇至2〇)中任一者之 化合物，其中 η 表示1 ; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 23) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）、2)、8)或i5)至 22)中任一者之化合物，其中 R1表示（C4-C6)烷基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 24) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）或15)至22)中任 一者之化合物，其中 R1表示 • (Ci-C4)烧基（較佳為（C1-C2)烧基），其經（c3_c6)環烧 基、（Ci-C4)烷氧基 '視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取 代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況 經取代之芳基-(C〗-C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳 基-d-C2)烧氧基、視情況經取代之雜芳基硫基 或-NR8R9單取代；或 • (C3_C：6)環烧基（較佳為環丙基），其經（c「c4)烷基單取 代或_取代’經（C1-CU)烧氧基單取代，經視情況經取 代之芳基單取代或經視情況經取代之雜芳基單取代； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 25) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）、3)或15)至22)中 任一者之化合物，其中 156968.doc • 52· 201201805 R1表示 • ((VC4)烷基（較佳為（Cl_C3)烷基），其經（C3_c6)環烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、 視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之芳基_ (CrC：2)烷氧基或視情況經取代之雜芳基_(Ci_c2)烷氧 基單取代；或 •環丙基，其經（CrC：4)烷基單取代或二取代，經視情況 經取代之芳基單取代或經視情況經取代之雜芳基單取 代（較佳經（CkC4)烷基單取代或二取代或經視情況經 取代之芳基單取代，且最佳經視情況經取代之芳基單 取代）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 26)本發明之另一實施例係關於實施例”至。、丄”或^) 至22)中任一者之化合物，其中 R1表示 • (CVC4)院基’其經（C3_C6)環烷基、（C1_C4)院氧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、視情 況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之芳基_(Ci_ C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基_(Ci_C2)烷氧基或 視情況經取代之雜芳基硫基單取代；或. • (C3_(：6)環烷基，其經視情況經取代之芳基單取代； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 156968.doc -53- 201201805 27) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)或11)至22) 中任一者之化合物，其中 R1表示 • (C^C：4)烷基，其經視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基或視情況經取代之芳基_(c丨_c2)院氧 基單取代；或 •環丙基，其經視情況經取代之芳基單取代； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽· 28) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至5)或u)至22) 中任一者之化合物，其中 R表不（CrC4)烷基，其經視情況經取代之芳基、視情況 經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基或視情況經取代之芳基_(C〗_C2)烷氧基（且 較佳經視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基）單 取代； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽鲁 29) 本發明之另一實施例係關於實施例〗）至6)或i〇)至28) 中任一者之化合物，其中 (Ci-C4)烧基、（(:丨-⑸烧基或（q-C2)烧基（若表示Ri)之取代 基係選自視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 3〇)本發明之另一實施例係關於實施例1)至22)或24)至29) 中任一者之化合物，其中經單取代之（Ci_C4)烷基（若表示 156968.doc
S •54· 201201805 R1)係選自甲基；2位置經取代之乙基；及3位置經取代之 正丙基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 3 1)本發明之另一實施例係關於實施例1 )、3)或15)至22) 中任一者之化合物，其中 R1表示（C3-C6)環烷基（較佳為環丙基），其經（Ci-Cd烷基單 取代或二取代，經（CrCd烷氧基單取代，經視情況經取代 之芳基單取代或經視情況經取代之雜芳基單取代； ® 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 32) 本發明之另一實施例係關於實施例1)、3)、12)或15) 至22)中任一者之化合物，其中 R表示（CrC6)環烧基（較佳環丙基），其經視情況經取代之 芳基單取代或經視情況經取代之雜芳基單取代； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 33) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至6)或丨1)至22)中 • 任一者之化合物，其中 R表示（c3 - c g)環烧基（較佳為環丙基），其經視情況經取代 之芳基單取代； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 34) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至、8)至1 〇)、 或I5)至33)中任一者之化合物，其中 R2表示氣、（Ci_C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基、（GO氟烷基 或鹵素（且較佳為氯、甲基、甲氧基、三敦甲基、氟、氯 或溴）； 156968.doc •55- 201201805 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 35) 本發明之另一實施例係關於實施例^至幻、”至丨❻）、 或15)至33)中任一者之化合物，其中 R表示氫、（C1-C4)氟烷基或鹵素（且較佳為氫、三氟曱基 或氟）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 36) 本發明之另一實施例係關於實施例”至幻或”至33)中 任一者之化合物，其中 R2表示鹵素（且較佳為氟）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 37) 本發明之另一實施例係關於實施例〗）至33)中任一者之 化合物，其中 R2表示氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 38) 本發明之另一實施例係關於實施例。至^、8)至丨〇)、 12)或14)至37)中任一者之化合物，其中 R3表示氫或鹵素（且較佳為氫或氟）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）.。 39) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至37)中任一者之 化合物，其中 R3表示氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 40) 本發明之另一實施例係關於實施例1}至5)、^至1〇)、 或15)至39)中任一者之化合物，其中 156968.doc
S •56- 201201805 R表示氫、（q-c：4)烷氧基或函素（且較佳為氫、甲氧基戒 氟）； ^ 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 41) 本發明之另一實施例係關於實施例1}至5)、8)至广 或15)至39)中任一者之化合物，其中 R4表示氫或鹵素（且較佳為氫或氟）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 42) 本發明之另一實施例係關於實施例”至]”中任一者之 化合物，其中 R4表示氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 43) 本發明之另一實施例係關於實施例”至々）、或至 42)中任一者之化合物，其中 R5表示（cvc：4)烧基' (cvc4)烧氧基、（Ci_C4)敗烷基、函 素、氰基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基 或苯磺醯基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 44) 本發明之另一實施例係關於實施例1}至5)、8)、9)、 或15)至42)中任一者之化合物，其中 R5表示（CrC4)氟烷基、齒素、氰基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之雜芳基（且較佳為三敦甲基、敗、 氯、溴、氰基、4-氟苯基、[1，2,3]三唑_卜基或[^,3]三唑-2-基）； ’ 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 156968.doc -57- 201201805 45) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至6)、8)至丨3)、 或15)至42)中任一者之化合物，其中 R5表示鹵素或氰基（且較佳為氟、氣或氰基 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 46) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至42)中任一者之 化合物，其中 R5表示鹵素（且較佳為氟或氣）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 47) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至5)、8)至丨〇)、 φ 或15)至42)中任一者之化合物，其中 R5表示視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基（且 較佳為4·氟苯基、Π，2,3]三唑-1-基或[1，2,3]三唑·2_基）； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 48) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至47)中任一者之 化合物，其中 R5及R6中之至少一者不為氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 · 49) 本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、8)或15)至 42)中任一者之化合物，其中 R5表示氫；及 R6表示鹵素（且較佳為氟）； 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。 5〇)本發明之另—實施例係關於實施例1)至48)中任-者之 化合物，其中 156968.doc
S -58- 201201805 R6表示氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）β 5 1)本發明之另一實施例係關於實施例〇至5〇)中任一者之 化合物，其中 R7表示氫； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽 52) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）、3)至5)、7)至 11)、13)或15)至51)中任一者之化合物，其中 ^ Rl°表示_C(0)0H、-c⑼剛(〇)2CF3或視情況經取代之 雜芳基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 53) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）、3)至5)、7)至 11)、13)或15)至51)中任一者之化合物，其中 R10表示-C(0)0H或視情況經取代之雜芳基； 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 • 54)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5丨）中任一者之 化合物，其中 R10 表示-C(0)0H ; 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 55)本發明之另一實施例係關於實施例丨）至54)中任/者之 化合物’其中立體對稱中心之絕對組態係如式（Isti)所述 156968.doc •59- 201201805 R2 R7 R7
r〜、x、r1 (1st, 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受 56)本發明> 2 , 现” 述 化合物，其中：體：：關於實施例”至54)中任-者之 其中立體對稱中心之絕對組態係如式所 R2 R7 R7
(Ist2) 及該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽卜 57)如實施例!)中所定義之較佳式⑴化合物係選自由以下 組成之群： H2·缓基甲氧基_5氟苯基）-3,4_二氣|異啥淋-2_甲 酸苄酯； W2-((S)-1-缓基-乙氧基）_5_氟_苯基]々L異啥 琳-2 -甲酸爷醋； 異喹啉-2- 1-(2-羧基甲氧基-5-甲基-苯基）_3,4_二氫_1H_ 甲酸苄酯； 異喹啉-2-甲 1-(5-溴-；2-羧基甲氧基-苯基）_3,4_二氫_1Η· 酸苄酯； 156968.doc •60· 201201805 7-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-4,5-二氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 5-溴-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； l-[2-((R)-l-羧基-乙氧基）-5-氟-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯； .1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(5-溴-2-羧基曱氧基-苯基）-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基）-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； l-[2-((R)-l-羧基-乙氧基）-5-氰基-苯基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-笨基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； II：· 156968.doc -61 - 201201805 1-(2-羧基甲氧基-5-二甲基胺磺醯基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5 -氰基-苯基）-5 -敗-3,4 -二氫-1H-異唾 啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-三氟甲基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氩-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-異丙基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(6-羧基曱氧基-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基）-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5-曱氧基-苯基）-3,4 -二氮-1H-異哇嚇·_ 2-甲酸苄酯； (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氛基-苯基）-3,4-二鼠-1H-異喧琳-2-甲酸苄酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； (S) -1 - [2-((R)-1-缓基-乙氧基-苯基]-3,4 -二氮-1H- 異喹啉-2-甲酸苄酯； (S)-l-[2-((S)-l -叛基-乙氧基）-5 -氣-苯基]-3,4 -二風-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 156968.doc -62- 201201805 {4-氟-2-[(S)-2-((反）-2-苯基-環丙羰基）-l，2,3,4-四氫-異 哇·嚇 - 1 -基]-笨氧基}-乙酸， (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-3,5-二氟-苯基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸苄酯； ® 1-(2-羧基甲氧.基-5-氟-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉- 2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟·苯基）-5-曱氧基-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-6,7-二曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-7-曱氧基-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； ® 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-5-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉- 2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 5-溴-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 156968.doc •63- 201201805 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基）-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； {2-[2-(2-苯并[(1]異噁唑-3-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1-基]-4 -氣-苯氧基}-乙酸， {4-氟-2-[2-(3-甲基-3-苯基-丁醯基）-1,2,3,4-四氫-異喹 嚇 -1 -基]-苯氧基}-乙酸， {4-氣-2-[2-(2 -奈-1-基-乙酿基）-1，2,3,4 -四氮-異啥嚇· -1 -基]-苯氧基}-乙酸； {4-說-2-[2-(2 -嗜琳-7-基-乙酿基）-1，2,3,4 -四氮-異喧琳-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(2-喹啉-6-基-乙醯基）-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基]-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氮-異哇淋-卜基]-4-氣-苯氧基}-乙酸， {4-氟-2-[2-(3-1Η-吲哚-3-基-丙醯基）-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (2-{2-[3-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-苯氧基）-乙酸， (2-{2-[3-(2,6-二氯-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4 -氣-苯氧基）-乙酸， 156968.doc -64- 201201805 (4 -氣-2-{2-[3-(2-|t -苯氧基）-丙酿基]-1，2,3,4 -四氩-異啥 嚇-l-S} -苯氧基）-乙酸； [4-氟-2-(2-{2-[4-(5-甲基-四唑-1-基）-苯基]-乙醯基}-1，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸； (2-{2-[3-(6-氯-3-侧氧基-2,3-二氫-笨并[1，4]11惡嗪_4-基）-丙酿基]-1，2,3,4·四氫-異啥嚇>-1-基}-4-氟_苯氧基）_乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基）-乙醯基]_ 四氫- 異啥琳- l-基} -苯氧基）-乙酸； {2-[2-(2 -苯并[b]D|^：^-3-基-乙酿基）_1，2,3,4-四氫-異嗤 琳-1-基]-4 -氟-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(3-苯并噻唑-2-基-丙醯基）_1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基]-4 -敦-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-聯苯-4-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹琳-i_基]_ 4-乱-苯氧基}-乙酸； {4-氟·2-[2-(2-吲哚-1-基-乙醯基）-l，2,3,4-四氫-異喹琳_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； {2_[2-(2-1Η-苯并味吐-2-基-乙酿基）_i，2,3,4-四氫-異喧 琳-1-基]-4 -氣-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-1，3-二氩-異吲哚_2-基_乙醯基）-^3,4-四氫-異 唾琳-1-基]-4 -氟-苯氧基}-乙酸； (4-氟-2-{2-[3-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基）_丙醯基]-12,3,4- 四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[3-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）_丙醯基]“々，、肛四 氫-異喹啉-l-基}-笨氧基）-乙酸； 156968.doc -65- 201201805 (4-氟-2-{2-[3-(l-甲基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-l，2,3,4-四 氫-異喧淋-l-基}-苯氧基）_乙酸； {4-氟-2-[2-(反-2-苯基-環丙羰基）-12,3,4-四氫-異喹啉_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[2-(2-環丙基-乙醯基）_1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氣克稀 _3_ 数基）-1，2,3,4-四氫-異啥琳 _ι_ 基]-苯氧基卜乙酸； {4_氣-2-[2-(3 -曱氧基-丙醯基）-12,3,4-四氫-異喹啉- i_ 基]-苯氧基乙酸； (4 -氯- 2-{2-[2-(2 -氯-苯基）_乙酿基]_ι，2,3,4-四氯-異喧淋_ 1-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(2-吲哚-1-基-乙醯基）-i，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基]-笨氧基}_乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四 風-異嗜琳_1_基}_苯氧基）_乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2_{2-[2-(2,6-二曱基-比啶-3-基氧基）-乙醯基]-1，2,3,4·四氫-異喹啉-1-基卜苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(1-曱基-1Η-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(1，2,3,4-四氫-萘-2-羰基）-1,2,3,4-四氫-異喹 琳-l -基]-苯氧基}-乙酸； 156968.doc -66- 201201805 {2-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙醯基）4,2,3,4-四氫-異嗤淋-1_ 基]-4-氣-苯氧基卜乙酸； {4-氣-2-[2-(2-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基-乙醯基）_1，2,3,4-四 氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[2-(2-吲唑-2-基-乙醯基）-1,2,3,4-四氫-異啥淋_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(3-三氟曱基-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氮· 異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-反-[2-(2-氣-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-笨氧基）-乙酸； (4·氯-2-{2-[3-(l-苯基-1H-咪唑-2-基）-丙醢基 l·1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(4-側氧基-2-苯基-噻唑啶-3-基）-丙酿基卜 1，2,3,4-四氫-異喹啉-i-基}-苯氧基）-乙酸； [4-氯-2·(2·{3-[3-(2,3-二曱基-苯基）-3H-咪唑-4-基]-丙醯 基}-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-笨氧基]-乙酸； (2-{2-[2-(聯苯-2-基氧基）-乙醯基]-1，2,3,4·四氫-異喹啉-1-基}-4-氣-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(3-氟-苯氧基）_丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣_2-[2-(3-對曱苯氡基-丙醯基）-1，2,3,4_四氫-異喹琳_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(4-氯-苯氧基）-丙醯基l·1，2,3,4-四氫-異喧 啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -67- 201201805 (4-氯-2-{2-[3-(2-三氣甲基-苯基）-丙醯基]_i，2,3,4_四氣_ 異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(5 -氟-1H-11 引0朵-3-基）-乙醯基]_ι,2,3,4 -四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基）_乙醯基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹琳-卜基}-苯氧基）_乙酸； (4-氯-2-{2-[4-(4-氣-苯基）-丁醯基]_ι，2,3,4-四氫-異嗤琳· 1-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(3-間甲苯氧基-丙酿基）_ ι，2,3,4-四氫·異啥琳_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(3-氣-苯氧基）-丙醯基]_ι，2,3,4-四氫_異喧 淋-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4_ 氯-2-{2-[2-(5 -氯-1H-0弓丨0朵-3-基）·乙酿基]_ι，2,3,4_ 四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(4-對甲苯基-丁醯基）-丨，^^四氫·異喹啉-^ 基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(5 -氯-苯并[b] 〇塞吩_3-基）-乙酿基]q，〗3 4_ 四氫-異喧嚇-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2·{2-[2-(5-甲氧基-1H-0 弓卜朵-2-基）·乙醯基]_ι，2,3 4_ 四氫-異喧嚇-苯氧基）乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(5-甲基-苯并[d]異噁唑·3-基）_乙醯基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）_乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(5-曱氧基-苯并(^]異<»惡"坐-3-基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹淋-1-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -68- 201201805 (4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基）_丙醯基]·四氫-異喹 嚇*-1-基}-苯氧基乙酸； (4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯基）-丁醯基]四氫_異喹啉_ 1-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣·2-[2-(3·鄰甲苯基-丙醯基）四氫_異喹啉-卜 基]-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-苄氧基_乙醯基）·ι，2,3,4·四氫-異喹嘛_丨_基]_4_ 氯-苯氧基卜乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(2-氣·苄氧基）_乙醯基pm;四氫_異喹 琳-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(4-笨基·丁醯基）_ι，2,3,4-四氫-異喹琳基]_ 苯氧基}-乙酸； (4_氯_2-{2-[4-(3·氟-苯基）-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸’； (4-氣-2-{2-[4-(2,3-二氯-苯基）_丁 醯基]_i，2,3,4_ 四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(4-間曱苯基-丁醯基）四氫-異喹啉-卜 基]-苯氧基}-乙酸； {‘氣-之-化…鄰甲苯基-丁醯基卜^‘凹氩-異喧啉小 基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯-2·{2-[4-(3-氯·苯基）_丁醯基四氫異喹琳_ 1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[4-(2-氣-苯基）·丁醯基]_12,3,4四氫·異喹琳-1-基}-笨氧基）-乙酸； 156968.doc •69- 201201805 (4-氣-2-{2-[4-(3-曱氧基-苯基）-丁醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喧淋-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4 -氯- 2- {2-[4_(2 -敗-苯基）-丁酿基]-1，2,3,4 -四鼠-異啥琳-1-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2·(反-2-苯基-環丙羰基）-1，2,3,4·四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氣-2-[5 -氣-2-(反-2-苯基-環丙獄基）-1，2,3,4 -四氮-異 喧琳-1 -基]-苯氧基}-乙酸， {4-氣·2-[5-^-2-(3 -鄰甲苯基-丙酿基）_1，2,3,4_四鼠-異哇 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-苄氧基-乙醯基）-5-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4 -氣-苯氧基}-乙酸， (4-氯-2_{2-[2-(2·氯·苄氧基）乙醯基]-5-氟-1，2,3,4-四氩-異啥淋-1 -基}-笨氧基）-乙酸， {4 -氣-2-[5-敗-2-(4-苯基-丁酿基）-1，2,3,4_四氮-異啥琳· 1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氣-2-[5-氟-2-(3-苯基-丙炔醯基）-1，2,3,4-四氩-異喹 琳-1 -基]-苯氧基}-乙酸， {4 -氣-2-[2-(3·苯基-丙酿基）-1，2,3,4 -四氣-異啥嚇*-1-基]_ 苯氧基}-乙酸； [4-氟-2-(2-苯基乙醯基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧 基]-乙酸； {4-敗-2-[2-(2-苯氧基-乙酿基）-1，2,3,4-四氮-異哇琳-1 _ 基]-苯氧基}-乙酸； 156968.doc -70- 201201805 {2-[2-(2_节氧基-乙酿基）-l，2,3,4-四異啥淋-1·基]-4-氟-笨氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(4-苯基-丁醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4·氟-2-{2-[3-(2-甲氧基-苯基）-丙醯基l·1，2,3,4·四氫-異 啥琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4-氟-2-{2-[3-(3-曱氧基-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喧淋-1 -基}-笨氧基）-乙酸， (4-氟-2-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 啥嚇·_1-基}-笨氧基）-乙酸； (2-{2-[3-(2-氯-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (2-{2-[3-(3-氣-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1_ 基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (2-{2-[3-(4-氣-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4·四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； {4-氟-2-[2-(3-鄰曱苯基-丙醯基）-1，2,3,4_四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基丨-乙酸； {4-氟-2-[2-(2-萘-2-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1_ 基]-苯氧基}-乙酸； {4·氟-2-[2-(2-鄰甲苯氧基-乙醯基l·1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(l-曱基-1H-吲哚-3-基）·乙酿基]-1，2,3,4_四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc •71 · 201201805 (2-{2-[2-(2-氣-苯氧基）-乙酿基]-1，2,3,4-四氫·異唾琳_ι_ 基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[3-(2-說-苯基）-丙醯基]_ι，2,3,4-四氫-異啥琳_ 1-基}-苯氧基）-乙酸； {4 -氣- 2.-[2-(2-茚滿-2-基-乙酿基）-i，2,3,4-四氫·異啥淋_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氟-2-{2-[(E)-3-(2-氟-苯基）-丙稀醯基]_ι，2,3,4-四氫· 異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氟-2-[2-((E)-3-鄰甲苯基-丙烯醯基）_ι,2,3,4-四氫_異 嗤琳-1-基]-苯氧基}-乙酸， {4-氟-2-[2-(5-苯基-戊酿基）-1，2,3,4-四氫-異啥淋_1_基]_ 苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(3-苯氧基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫·異啥琳_ι_ 基]-苯氧基}•乙酸； (4 -氟>-2-{2-[3-(4-曱烧續醯基苯基）-丙酿基]_ι，2,3,4-四 風-異喧咐-1 -基}-苯氧基）-乙酸， {2-[2-(3-2,3 -二氫-**弓丨°朵-1-基-丙酿基）-1，2,3,4-四氫-異喧 琳-1-基]-4 -氣-苯氧基}-乙酸， {4 -氟- 2-[2-(3-鄰甲苯氧基-丙酿基）-1，2,3,4 -四氫-異啥淋_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-|t-2-{2-[2-(2-氣-苯氧基）-乙酿基]-1，2,3,4 -四氫-異啥 啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[4-(2·曱氧基-苯基）-丁酿基]-l，2,3,4-四氫-異 啥琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， 156968.doc • 72· 201201805 (2-{2-[2-(2-氣·苄氧基）_乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-i_ 基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[(反）-2-(3-氣-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）_乙酸； {4-氣-2-[2-((反）-2-鄰甲苯基-環丙羰基）-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4_氯-2-{2-[(反）-2_(2-三氟曱基-苯基）_環丙羰基]_ 1,2,3,4-四氫-異喹啉-i_基苯氧基）_乙酸； (4-氣-2-{2-[反-2-(4-氯-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2_{2-[反-2-(2,4-二氯-笨基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[反-2-(2-曱氧基-苯基）-環丙羰基]-1,2,3,4-四 鼠_異啥淋-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[反-2-(2-氟-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異 啥淋-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(3-苯基-3H-[1，2,3]三唑-4-基）-丙醯基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}•苯氧基）_乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(3-苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基硫基）-乙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}苯氧基）_乙酸； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）_3,4_二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-氯-苄酯； 156968.doc -73- 201201805 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-氯-苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異喧琳-2-甲 酸2,2-二甲基-丙酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5 -氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異'^^-2-曱 酸丁酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-甲氧基-苯酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5 -氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異喧琳-2-甲 酸苯酯； 1-(2 -敌基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異喧琳-2-甲 酸2-氯-苯酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異唾琳-2-曱 酸異丁酯； 1-(2 -緩基曱氧基-5-敗-苯基）-3,4 -二氫-1H-異π奎琳-2-甲 酸2-甲氧基-乙酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸4-甲氧基-苯酯； (S)-l-(2 -缓基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1Η -異喧琳- 2· 曱酸2-氣-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5-氟-3,4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸2-氣-苄酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二鼠-1H-異喧琳-2-曱 酸2-(2 -氯-本基）-乙S旨， 74- 156968.doc 201201805 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）_3,4_二氳_m_異喹啉_2_甲 酸2-(2-氣-苯基）-乙醋； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）_3,4_二氫_m•異喹啉_2_甲 酸3-氣-苯酯； 1-(2-缓基甲氧基-5 -氣-苯基）_5 -氟_3,4_二氫_ih-異喧琳_ 2-曱酸2-(2-氣-苯基）-乙酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）·4,4·二甲基_3,4_二氫_11}_異 喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟_苯基）_7_乙烷磺醯基_3，一二氫_ 1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-甲烷磺醯基_苯基）·3,4_二氫·1Η_異喹 琳-2-甲酸节醋； 1-(5-苯磺醯基-2-羧基甲氧基-笨基）·3,4_二氮_1Η_異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-乙烷磺醯基_苯基）_3,4_二氫-1Η_異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）_5_曱烷磺醯基_3,4_二氫_ 1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-笨基）_5-乙烷磺醯基_3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯； 5-苯磺醯基-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1·(2-緩基曱氧基-5-嘧咬-5-基-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-曱酸苄酯； 156968.doc -75- 201201805 1-(4-叛基曱氧基-4·-敗聯苯-3-基）-3，4 -二氮-1H·異唾琳-2-甲酸苄酯； (2-{2-[2-(3·氣氧基）-乙酿基]-1，2,3,4 -四氣-異唾琳-1· 基}-4 -敗-苯氧基）-乙酸； (2-{2-[2-(4-氣-卞氧基）-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1 基}-4 -乳-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(2-甲基-节氧基）-乙酿基]·1，2,3,4-四氮-異 喧琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -乳- 2- {2-[2-(3·甲基-卞氧基）-乙酿基]-1，2,3,4 -四氮-異 喧琳-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4-氟-2-{2-[2-(4-甲基-节氧基）-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異 喧琳-1 ·基}-苯氧基）-乙酸， (4-氟-2-{2-[2-(3-甲氧基-苄氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4 -氣-2-{2-[2-(4·甲氧基-节氧基）-乙酿基]-1，2,3,4·四氮· 異唾淋-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4-氟-2_{2-[2·(1-甲基-lH-η比唑-3-基曱氧基）-乙醯基]-1，2,3,4 -四氣-異啥琳-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4-氟-2·{2-[2-(2-甲氧基-苄氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異唾琳-1-基苯氧基）-乙酸， [2-(2-苄基胺甲醯基-1，2,3,4-四氩-異喹啉-1-基）-4-氟-苯 氧基]-乙酸； [4 -氣-2-(2-本乙基胺曱酿基-1，2,3,4-四鼠-異哇琳· 1 -基） 苯氧基]-乙酸； 156968.doc •76· 201201805 {心氟-之外之-^-甲氧基-苄基胺甲醯基卜^义肛四氫-異喹 啉-1-基]-苯氡基}-乙酸； {4-氯-2-[2-(2-甲氧基-节基胺甲酿基）_i,2,3,4-四氫-異喧 啉-1-基]-苯氡基}-乙酸； { 2-[2-(2-氣-苄基胺曱醢基）-1，2,3,4-四氫-異啥琳-1-基]_ 4-氟-苯氧基丨-乙酸； (2-{2-[2-(2-氣-苯基）-乙基胺甲醯基]-1，2,3,4_四氫-異喹 淋-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； {2-[2-(2-苯磺醯基胺基-乙醯基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸； (2-{2-[2-(3,5-二曱基-異噁唑-4-磺醯基胺基）-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (4 -敗-2-{2-[2-(3 -氟-苯續酿基胺基）-乙酿基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-敗-2-{2-[2-(2-敗-苯續酿基胺基）-乙酿基]-1，2,3,4 -四 氮-異啥琳_1_基}·苯氧基）_乙酸； (2-{2-[2-(3,4-二氟·苯磺醯基胺基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (2-{2-[2-(N-苯磺醯基-N-甲基-胺基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 氮-異啥琳_1_基丨-4-說-苯氧基）-乙酸； [4-氟-2-(2-{2-[N-(3-氟·苯磺醯基）-N-曱基-胺基]_乙醯 基}-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1_基）-苯氧基]-乙酸； [2-(2-{2-[N-(3,4-二氟-苯磺醯基）_N-甲基-胺基l·乙醯 基}-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-4-氟-苯氧基]-乙酸； 156968.doc -77· 201201805 1-(5 -胺甲酿基-2 -叛基曱氧基-苯基）-3,4 -二氮-1H-異哇 啉-2-曱酸苄酯； 1-[2-羧基甲氧基-5-(5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-4-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-6-氟-苯基）-3,4 -二氮-1H-異啥嚇·_2-曱 酸苄酯； 1-[2-(3-缓基-丙氧基）-5 -氧-苯基]-3,4-二氮-1Η-異喧琳- 2-曱酸苄酯； {4-氛基-2-[2-(反-2-苯基-¾丙数基）-1，2,3,4 -四鼠-異哇· 琳-1 -基]-苯氧基}-乙酸， 1-(2 -缓基曱氧基-5-氮基-苯基）-3,4 -二鼠-1Η-異喧琳-2_ 甲酸苄酯； (R) -l-[2-(l -銳基-乙氧基）-5 -氣-苯基]-3,4 -二氮-1Η-異喧 啉-2-曱酸苄酯； (S) -l-(2 -叛基曱氧基- 5-ft -苯基）-3,4 -二氮-1Η-異哇琳- 2-甲酸苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5-敦-苯基）-5 -甲烧續酿基胺基-3,4 -二 氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-[1,2,3]三唑-1-基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸苄酯；及 156968.doc -78- 201201805 {4-氣-2-[2-(2-甲氧基-苄硫基胺曱酿基）_ι，2,3,4_四氫異 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； 或該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）； 應瞭解’對於以上列舉之化合物中之任一者，未特別才t 定之立體對稱中心可呈絕對（i?)-組態或絕對（5)_組態，I 未特別指定之雙鍵可呈（£)-組態或（ζ)_組態；例如處於 1，2,3，4-四氫異喹啉核結構之丨位置之立體對稱申心可呈絕 對（Λ)-組態或絕對（S)-組態（且較佳呈絕對（幻_組態）。值得 注意的是，含有一個以上立體對稱中心之化合物在未特別 指定之各立體對稱中心可至絕對（R)_或絕對（s)·組態；例 如如{4- I -2_[2_(反-2·苯基·環丙羰基•四氫-異嗤 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸所列舉之化合物可為2_{4氟-2_ [(S)-2-((lR，2R)-2_笨基_環丙幾基·四氫異喹啉小 基]•苯氧基}-乙酸、2]4·氟I[⑻_2_((1S，2S)_2_苯基·環丙 幾基H’2’3’4-四氫異㈣+基]•苯氧基}_乙酸、2♦敦· 2-[(R)-2-((1R，2R)_2_苯基·環"基四氫異啥琳_ 1-基]-苯氧基}_乙酸、2·{4.氟叫R)_2_((ls，2S)-2•笨基環 ㈣基M’2’3’4,氫異㈣]·基]•苯氧基卜乙酸或其混合 物（且較佳為2-{4 -惫-2 IVS、ο 1 齓 2-[(S)-2-((1R，2R)_2_ 苯基-環丙羰基）_ 以3,4·四氫異嗤琳+基]'笨氧基卜乙酸或2-{44-2_叫 2 ((1S’2S) 2-苯基·環丙羰基^…，四氫異喹啉小基 氧基}-乙酸）。 58)如實細例1)中所定義之其他較佳式⑴化合物係選自 由以下組成之群： 156968.doc •79- 201201805 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-溴-苄酯； (3)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄 酯； {4-氣-2-[(S)-2-((lR，2R)-2-苯基-環丙羰基）-1，2,3,4-四氫-異哇·淋-1-基]-苯氧基}-乙酸， 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-曱氧基-节酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-曱基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-三氟甲基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3-曱氧基-苄酯； 1-(2 -緩基曱氧基-5 -氯-苯基）-3,4 -二氮-1H-異啥琳-2-甲 酸3-氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3-曱基-苄酯； 156968.doc • 80 · 201201805 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1 Η-異喹啉-2-曱 酸3-三氟甲基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2,4-二氯-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2,3 -二氯-节酉旨； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2,6-二氯-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸2,6-二曱氧基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2,4-二甲基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸2,3-二甲基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸2,6-二甲基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2,4-二氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2,3-二氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸2,6-二氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸2,4,6-三曱基-苄酯； 156968.doc -81 - 201201805 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2 -氣-6-免-卞自旨， 1-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異嗤嚇·_2-曱 酸2,5-二氣-苄酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氫-1Η-異唾嚇>-2-曱 酸2,4-二甲氧基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2,3-二曱氧基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸2,6-二曱基-吡啶-3-基甲酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸3-氰基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸2,5-二氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸5 -氣-2-免-卞S旨， 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2 -氣-5-瓦-卞醋， 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸環己基曱酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸1-甲基-1Η-吡唑-3-基甲酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸環戊基甲酯； 156968.doc -82- 201201805 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸異丁酯； 1-0羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸丁酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-曱氧基-乙酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸環丙基甲酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3,5-二曱基-吡唑-1-基曱酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸5-曱基-異噁唑-3-基曱酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸1,5-二曱基-1H-吡唑-3-基曱酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸4-氯-苄酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-(4-曱基-噻唑-5-基）-乙酯； (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-曱基-噻唑-2-基甲酯； 156968.doc -83- 201201805 (S)-l-(2 -竣基曱氧基-5-氣-苯基）-3，4-二氮-1 Η -異喧琳-2-曱酸2-曱基-噻唑-5-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-曱基-異噁唑-5-基甲酯； (S)-l-(2 -缓基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二鼠-1H-異喧琳-2_ 曱酸4-甲基-異噁唑-3-基曱酯； (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二氮-1H -異啥琳-2_ 曱酸3,5-二曱基-異噁唑-4-基曱酯； (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二氮-1H-異喧琳- 2-曱酸吡嗪-2-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸嘧啶-4-基曱酯； (S)-l-(2 -緩基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異哇琳- 2-曱酸嘧啶-5-基曱酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯乙酯； (S)-l-(2 -竣基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二鼠-1H-異啥琳- 2· 曱酸2-(3-氟-苯基）-乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基曱酯； 156968.doc -84- 201201805 (S)_l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉_2-曱酸2-(2-乙基-5-甲基-2Η-»比。坐_3-基）-乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）_3,4-二氫-1H-異喹啉_2_ 甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲醋； (S)-l-(2_羧基甲氧基-5_氯-苯基）_3,4-二氫-1H-異喹啉_2· 甲酸2-(3,5-二曱基-吡唑-1-基）_乙酯； (3)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）_3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸4-甲基-吡唑-1-基曱酯； (3)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）_3,4_二氫-111-異喹啉-2-曱酸苯并噻唑-2-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基_5-氣_苯基）_3,4_二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并噁唑-2-基曱酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基·5-氣-苯基）_3,4_二氫-1H_異喹啉_2· 曱酸1-曱基-1H-吲唑-3-基甲醋； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5_氣苯基）_3,4_二氫_m_異喹啉_2_ 曱酸吲唑-1-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基_5_氣苯基）_3,4_二氫_1H_異喹啉_2_ 曱酸苯并[d]異噁唑-3-基甲6旨； (S)-l-(2-羧基甲氧基_5_氯_苯基）_5,6_二氟_3,4二氫_1H_ 異喹啉-2-甲酸噻唑-2-基甲g旨； (S)-l_(2_羧基曱氧基_5_氯苯基）_5,6_二氟·3,4_二氫_1Η· 異喹啉-2-甲酸2_(4_曱基_噻唑_5_基）_乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基氣-苯基）_5,6_二氟_3,4二氫-1Η_ 異啥淋-2-曱酸5-甲基-嘆嗅_2_基甲自旨； 156968.doc •85· 201201805 (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二氟-3,4 -二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-甲基-噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二氣-3,4 -二氮-1H-異喹啉-2-曱酸2-曱基-噻唑-5-基曱酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-曱基-噻唑-4-基甲酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-甲基-異噁唑-5-基曱酯； (S)-l-(2-缓基甲氧基-5 -氯-苯基）-5,6-二氣-3,4 -二氮-1H-異喹啉-2-甲酸4-曱基-異噁唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3,5-二甲基-異噁唑-4-基曱酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸吡嗪-2-基甲酯； (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二 it-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-曱酸嘧啶-4-基曱酯； (S)-l-(2-缓基甲氧基-5-氯-苯基）-5,6-二氣-3,4 -二氮-1H-異喹啉-2-甲酸苯乙酯； (S)-l-(2 -竣基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二氟^3,4 -二氮-1H-異唾嚇·_2 -甲酸2-(3 -氣-苯基）-乙酉旨； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2-甲基-2Η-吡唑-3-基甲酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2,5-二曱基-2Η-吡唑-3-基曱酯； 156968.doc -86- 201201805 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-基）-乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氩-1H-異喹啉-2-甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基曱酯； (S)-l-(2 -竣基甲氧基-5-氣苯基）-5,6-二氟-3,4-二氮-lH-異喹啉-2-甲酸2-(3,5-二曱基-吡唑-l-基）-乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯； ® (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-曱酸苯并噻唑-2-基曱酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并噁唑-2-基曱酯； (S)-l-(2-竣基甲氧基-5·氣-苯基）-5,6-二氣- 3,4-二氮-1H_ 異喹啉_2·曱酸1-甲基-1H-吲唑-3·基曱酯； (S)-l-(2-魏基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二氟^3,4 -二氮-1H· 異喹啉-2-曱酸吲唑-1-基曱酯； ® (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-曱酸苯并[d]異噁唑-3-基曱酯； (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基）-乙酯； (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯； 156968.doc -87- 201201805 (S)-l-(2 -缓基甲氧基-5-氯-苯基）-6 -氣- 3,4 -二氮-1H-異啥 啉-2-甲酸4-甲基-噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2 -叛基甲氧基-5-氯-苯基）-6-說-3,4 -二氣-1H-異啥 啉-2-曱酸2-曱基-噻唑-5-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸3-曱基-異噁唑-5-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸4-曱基-異噁唑-3-基甲酯； (S)-l-(2-缓基甲氧基-5 -氯-苯基）-6 -氟-3,4 -二氮-1H-異喧 啉-2-甲酸吡嗪-2-基曱酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸嘧啶-4-基曱酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸嘧啶-5-基曱酯； (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苯乙酯； (S)-l-(2-緩基曱氧基-5 -氣-苯基）-6 -敗-3,4-二氮-1H-異喧 嚇 -2-曱酸2-(3 -氣-苯基）-乙S旨， (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸2-曱基-2H-吡唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-缓基甲氧基-5 -氯-苯基）-6 -乳-3,4 -二鼠-1H-異哇 啉-2-曱酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基曱酯； 156968.doc -88 - 201201805 (S)-l-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-6 -氟- 3,4 -二氮-1H-異啥 啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基）-乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸3-甲基-3H-咪唑-4-基曱酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸2-(3,5-二曱基-吡唑-1-基）-乙酯； (S)-l-(2 -致基甲氧基-5-氯-苯基）-6 -敦- 3,4 -二氮-1H-異啥 啉-2-曱酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苯并噻唑-2-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苯并噁唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸吲唑-1-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苯并[d]異噁唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二氟-3,4-二氮-1H_ 異喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯； (S)-l-(2-叛基曱乳基-5-氣-苯基）-5,6-二敗- 3,4 -二氮-1H-異喹啉-2-曱酸3-氟-苄酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_曱酸2,3-二氟-苄酯； 156968.doc -89- 201201805 (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氯-苯基）-6 -敗- 3,4 -二氮-1H-異喧 嚇*-2 -曱酸2 -氣-卞@旨， (S)-l-(2·羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟·3,4-二氫-1H-異喹 琳-2-曱酸3 -氣-午醋， (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-6 -氣- 3,4 -二氮-1Η-異啥 淋-2-曱酸2,3-二氟^-卞酉旨， (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二氮-1Η -異唾琳- 2-曱酸3-氟-苄酯； (S)-l-(2_叛基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二氮-1H -異哇琳- 2-曱酸2-甲氧基-苄酯； (S)-l-(2 -叛基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二氮-1H -異啥琳-2_ 曱酸2-氟-苄酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹 琳-2-曱酸3 -氣-卞@旨， (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹 嚇* - 2-曱酸旨， 1-(2 -緩基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二風-1Η-異啥琳-2-甲 酸4-甲基-苄酯； 1-(2 -繞基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氣-1Η-異17查琳-2-甲 酸4-甲氧基-苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5 -氣-苯基）-3,4 -二氮-1Η-異喧淋-2-曱 酸4-氟-苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1Η-異哇琳-2-甲 酸4-三氟曱基-苄酯； 156968.doc 90· 201201805 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3-氯-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； (4 -氯- 2·{2-[3-(5 -敗-3-曱基-0引 口朵-1 -基）-丙酿基]-1，2，3，4_ 四氮-異啥嚇*-1-基}-苯乳基）·乙酸； (4-氣-2-{2·[3-(6·曱氧基-吼咯并[2,3-b]吼啶-1-基）-丙醯 基]-1，2,3,4·四鼠-異啥淋-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[3-(4,6·二曱氧基比咯并[2,3-b]。比啶-1-基）-丙酿基]-1，2,3,4-四氮·異喧淋- l-基} -苯氧基）·乙酸， (4-氣-2-{2-[3-(4,6-二曱氧基-吲哚-1-基）-丙醯基]-1，2,3,4_四鼠-異啥琳- l-基}-苯氧基）-乙酸； {4 -乳-2-[2-(3-°引ϋ朵-1-基-丙酿基）·1，2,3,4 -四鼠-異喧琳_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯- 2- {2-[3-(5 -鼠-σ引 °朵-1-基）-丙酿基]-1，2,3,4_四氮-異 喧淋- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -氣- 2- {2-[3-(7 -氣-σ引 α朵-1-基）-丙酿基]-1，2,3,4-四鼠-異 啥琳-1-基}-苯氧基）-乙酸， {4·鼠- 2- [2-(3 -°比 口各并[3，2-b] °比 σ定-1 -基-丙酿基）-1，2，3，4_ 四鼠-異喧嚇* * 1-基]-苯氧基}_乙酸， 156968.doc -91 - 201201805 (4 -氣-2-{2-[3·(4-甲氧基-°引0朵-1 -基）-丙酿基]-1，2,3,4 -四 氮-異啥嚇* -1 -基}-本氧基）-乙酸， (4-氣-2_{2-[3-(3-氣-吲唑-1-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基卜苯氧基）-乙酸； (4 -氣- 2- {2-[3-(6 -曱基-°引 σ朵-1 -基）-丙酿基]-1，2,3,4-四氮_ 異喧琳-1-基}·苯氧基）-乙酸， (4 -氣- 2- {2-[3-(6 -氣-°引 ϋ朵-1-基）-丙酿基]-1，2,3,4-四鼠-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4 -氣- 2- {2-[3-(4 -氣-α引。朵-1-基）-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異 喧琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -氣- 2- {2-[3-(6 -氣引。朵-1-基）丙酿基]-1，2,3,4 -四氮-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4 -氣-2-{2-[3-(6·曱氧基-°弓丨0朵-1 -基）-丙酿基]-1，2,3,4 -四 氮-異啥淋-1 -基}-本氧基）_乙酸， (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(5-氟-吲唑-1-基）-丙醯基]-1，2,3,4·四鼠·異喧琳-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{(S)-6_敗-2·[3-(3·甲基-σ弓丨σ坐-1 -基）-丙酿基]· 1，2,3,4 -四氮-異啥淋- l- 基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{(S)-2-[3-(6-氣-吲唑-1-基）-丙醯基]-6-氟-1，2,3,4-四鼠-異唾琳-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4 -氣_2-{2-[3-(3 -氣-α比洛并[2，3·b] °比嗓-5-基）-丙酿基]_ 1，2,3,4-四風-異喧琳-1-基}-苯氧基）-乙酸， (4_氣- 2·{2·[2-(2-曱氧基-本氧基）_乙酿基]-1，2,3,4-四氮· 異啥琳-1-基}-苯氧基）-乙酸， 156968.doc -92- 201201805 (4-氣-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基）-乙酿基]·ι，2,3,4-四氫-異喧 啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(喹啉-8-基氧基）-乙醯基]-ΐ，2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基卜苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(4-氣-苯氧基）-乙醯基]·ι，2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4 -氯- 2-{2-[反- 2-(4 -氟-苯基）-環丙叛基]_ι，2,3,4 -四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 籲 （4-氣-2-{2-[反-2-(3-氯-苯基）-環丙艘基]-ΐ，2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-笨氧基）-乙酸； {4 -氣-2-[2-(反-2-鄰甲苯基-環丙幾基）-1,2，3,4-四氫-異0i： 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4 -氯-2-{2-[反- 2-(2-三敗甲基-苯基）-環丙幾基]-1，2,3,4-四氮_異喧琳基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[反-2-(3-氟-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[反- 2-(3 -曱氧基-苯基）-環丙幾基]-1,2,3,4 -四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氯-2-[2-(反-2-間甲苯基-環丙羰基）-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[6-氟-2-(反-2-苯基··環丙羰基）-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基]-苯氧基卜乙酸； (4-氯-2-{6-氟-2-[反-2-(2-三氟曱基-苯基）-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -93- 201201805 (4 -氣- 2- {2-[2-(反-2-氣-苯基）-環丙叛基]-6 -氣-1，2,3,4-四 鼠-異啥淋-1 -基}-苯氧基）-乙酸， {4-氣·2-[6-氣-2-(反-2-鄰曱苯基環丙幾基）·1，2,3,4-四 氮-異啥琳基]-苯氧基乙酸， (4-氯-2-{2-[2_(2,6-二甲基-吼啶-3-基氧基）-乙醯基]-6-氣-1，2,3,4 -四氮-異啥琳- l-基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2·{6-氟-2-[3-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4 -四氮-異唾琳-1-基}-苯氧基）-乙酸， {4-氣-2-[6-氟-2-(3-鄰甲苯基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 嚇* -1 -基]-苯氧基}-乙酸， (4 -氯-2- {6-敗-2-[4-(2·氣-苯基）-丁 酿基]-1，2,3,4_ 四氣-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4 -氣_2-{2-[2-(2 -氯-卡氧基）乙酿基]_6-氟1-l，2,3,4-四風-異喧嚇-l-基}-苯氧基）-乙酸， {4-氣·2-[2-(3-2,3-二氫吲哚-1-基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯·2-{2-[3-(3 -曱基-口弓丨口朵-1 -基）丙酿基]-1，2,3,4-四氮_ 異喹啉_丨-基卜苯氧基）·乙酸； {4 -氣-2-[2-(3-°引fl坐-1 -基-丙酿基）-1，2,3,4 -四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[2·(3·3,4-二氫-2H-喹啉-1-基-丙醯基）-1，2,3,4_ 四 氮-異唾琳-1-基]-苯氧基}-乙酸， (4-氯-2-{2-[2-(2,4-二甲基-苯氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 氮-異嗜嚇*-1-基}-苯氧基）-乙酸， 156968.doc -94- 201201805 (4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-1-曱基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四鼠-異喧嚇>-1-基}-苯氧基）-乙酸， {4-氣-2-[2-(3-1Η-吲哚-3-基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 嚇>-1-基]-苯氧基}-乙酸， {4-氯-2-[2-(2,2-二曱基-環丙羰基）-1，2,3,4-四氩-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸， {4-氯-2-[2-(2-氣-苄基胺甲醯基）-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基]-苯氧基}-乙酸； • {4-氣-2-[2-(3-氟-苄基胺曱醯基）-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l- 基]-苯氧基}-乙酸； [2-(2-苄基胺曱醯基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-4-氯-苯 乳基]-乙酸， [4 -鼠- 2- (2 -苯乙基胺甲酿基-1,2,3，4 -四鼠-異唾淋-1-基）· 苯氧基]-乙酸； {4-氣-2-[2-(4-氟-苄基胺甲醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[2-(2-氟-苄基胺曱醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄 酯； 1-(2-叛基甲氧基-5-氯-苯基）-5 -說-1,3-二氮-異α引B朵-2-甲 酸苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-4 -敗-1，3-二氮-異π弓丨π朵-2-甲 酸苄酯； 156968.doc -95- 201201805 一备1H-異吲哚· {4-氣-2-[2-反-(2-苯基-環丙羰基）-2,3-—風 1-基]-苯氧基}-乙酸； 。a 一翁_ 1H-異11引 (4-氣-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基）-乙醯基]-2,3_ — 1 °朵-1 -基}-苯氧基）-乙酸.， # *1 , 3 ·二^ 氣-1Η-異 (4-氯-2-{2-[2·(喹啉-8-基氧基）-乙醯基l·2,3 0引°朵-1-基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[3-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基）_丙酿基]_2’3 氮-1H-異°弓丨”朵· 1 基}-苯氧基）-乙酸， (4-氯-2-{2-[2-(2,6-二曱基比啶-3-基氧基）-乙酿基]2’ 二氮-1Η-異°弓丨°朵- l-基} -苯氧基）-乙酸， 一 · (4-氣-2-{2-[3-(l-曱基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]_2’ ""一" 1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； ^ -氫- lH- {4-氣-2-[2-(3-2,3-二氫-吲哚-1-基-丙醯基）-2，J-一 異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4 -氣-2- [2-(3-0 引0坐-1-基-丙酿基）-2,3-·— 氮 異 、 基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(5·甲氧基-苯并[d]異噁唑-3-基）·乙酿基] 2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(3-甲基-»引哚-1-基）-丙醯基]·2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4·氣-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基）-乙醢基]_2,3·二氫-11*1-異0弓丨 °朵-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣·2-{2-[3-(2-氟-苯氧基）-丙醯基μ2,3_二氫_1Η-異吲 °朵-1-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -96- 201201805 (4·氯- 2-{2 -反-[2-(3-氟-苯基）-環丙幾基]-2,3 -二氣-1H-異 °引°朵-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4 -氯·2-{2 -反-[2-(2 -氟-苯基）_環丙幾基]-2,3 -二氫-1H -異 。引。朵-1-基}-苯氧基）-乙酸， {4 -氣·2_[5-氣-2-(3-°弓丨β坐-1-基-丙酿基）-2,3 -二氮-1H-異。引 °朵-1·基]-苯氧基}•乙酸， (4 -氯-2-{2·[3-(5 -氣-σ引。坐-1-基）-丙酷基]-2,3 -二氮-1Η-異 °引°朵-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4 -氯-2-{2-[3-(4-氣-3 -甲基-0引。坐-1 -基）-丙酿基]-2，3·二 氮-1Η-異°引°朵- l-基} -苯氧基）·乙酸； (4·氣-2-{2-[3-(6-氣-3 -曱基-。引。坐-1 ·基）-丙龜基]-2，3-二 氣-1Η -異。引D朵- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -氯-2·{2-[3-(6-氯-3·曱基-°引。坐-1 -基）-丙酿基]·2，3-二 氮-1Η -異°引°朵- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4·氣-2-{2-[3-(3 -曱基-。引。坐-1 -基）-丙酿基]-2，3-二氮-1Η_ 異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣- 2-{2·[3-(6 -敗引唾-1-基）-丙酷基]-2,3 -二氮-1Η-異 °引°朵-1-基}-苯氧基）-乙酸， (4 -氯·2-{2-[3-(4 -說-σ弓丨0坐-1-基）-丙酷基]-2,3 -二氮-1Η -異 °引°朵-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4 -氯-2-{2-[3·(7·氣-°弓丨 σ坐-1 -基）-丙酿基]-2,3 -二氮-1Η -異 0弓丨°朵- l-基}•苯乳基）-乙酸； {4 -氣-2-[2-(2氣-卞基胺曱酸基）-2,3 -二鼠-111-異0引0朵-1-基]-苯氧基}-乙酸； 156968.doc •97· 201201805 {4-氣-2-[2-(3-氟-苄基胺曱醯基）-2,3_二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氣-2-[2-(4-氟-苄基胺甲醯基）-2,3_二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸； [2-(2-苄基胺甲醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-4-氯-苯 氧基]-乙酸； [4-氯-2-(2-苯乙基胺甲醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-苯氧基]-乙酸； {4-氣-2-[2-(2-氣-苄基胺甲醯基）-2,3_二氫-1H-異吲哚-1· 基]-苯氧基}-乙酸； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-4,5-二氣-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸苄酯； 1-(2-缓基甲氧基-5-氣-苯基）-4,5 -二氟-1,3-二氮-異°弓丨°朵_ 2-甲酸苄酯； {4-氣-2-[(S)-2-((lR，2R)-2-鄰曱苯基-環丙羰基）-1，2,3,4-四氫-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(2-三氟曱基-苯基）-環丙羰 基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氣-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氟-苯基）-環丙羰基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(4-氟-苯基）-環丙羰基]· 1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -98· 201201805 (S)·1-[5-氯-2-(2-側氧基-2-三氟甲烷磺醯基胺基_乙氧 基）-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； (S)-l-[5-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-[1，3,4]噁二唑 _2_基甲 氧基）-笨基]-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-甲酸苄酯；及 1·[5-氯-2-(3-羥基-異噁唑-5-基曱氧基）_苯基卜3,4_二氫-1Η-異啥琳-2-甲酸苄酯； 或該等化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）； 應瞭解，對於以上列舉之化合物中之任一者，未特別指 定之立體對稱中心可呈絕對（Λ)_組態或絕對（s)_組態，且 未特別指定之雙鍵可呈（五)_組態或（z)_組態；例如處於 1，2,3,4-四氫異喹琳或異吲哚琳核結構之1位置之立體對稱 中心可呈絕對（;〇-組態或絕對（lS>組態（且較佳呈絕對（iS>組 態）。值得注意的是，含有一個以上立體對稱中心之化合 物在未特別指定之各立體對稱中心可呈絕對（R)·組態或絕 對（S)-組態；例如如（4-氯_2-{2-反-[2-(2-氟-苯基）_環丙羰 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚_1_基卜苯氧基乙酸所列舉之化合 物可為（4-氣-2-{(S)-2-[(lS，2S)-2-(2-氟-苯基）·環丙羰基]_ 2,3-一虱-1H_異。引"朵-1-基卜苯氧基）_乙酸、（4·氣_2j(s)_2· [(lR，2R)-2-(2-氟-苯基）·環丙羰基]·2,3-二氫-1Η_異吲哚小 基}-苯氧基）-乙酸、（4-氣-2-{(R)-2-[(lS，2S)-2-(2-氟-笨基）_ 環丙羰基]-2,3-二氫-1H·異吲哚-l-基}-苯氧基）·乙酸、（4· 氣-2-{(尺)-2-[(111，211)-2-(2-氟_苯基）-環丙羰基]_2,3_二氫· 1H-異°本-1 -基}-本氧基）_乙酸或其混合物（且較佳為（4 氯-2-{(S)-2-[(lS，2S)-2-(2-氟-苯基）-環丙羰基]_2,3_ 二氫 I56968.doc -99- 201201805 1H-異吲哚_1-基}-苯氧基）_乙酸或（4氣_2_{(S)_2_[(1R 2R)_ 2-(2-氟-苯基）·環丙羰基卜2,3_二氫_1H_異吲哚_丨_基卜苯氧 基）-乙酸）。 除非另外明確規定，否則在本發明背景下上下文中所用 之通用術語及名稱較佳具有以下含義： 在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物使用複數 形式之情況下，此意欲亦意謂單個化合物、鹽、醫藥組合 物、疾病或其類似物。 術语「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒無機或有機酸及/ 或鹼加成鹽。可參看「Salt selecti〇n for basic drugs」， J. P/zarw. (1986)，33, 201-217。 實施例1)至58)中任一者之式（I)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽可用於製備藥劑且適用於預防及/或治療選自由 以下組成之群的疾病：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病 症，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅金球性哮喘、重度哮 喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥 物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位 性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病 症、過敏性休克、蓴麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻 塞性肺病（COPD)、發炎性腸病及類風濕性關節炎；嗜伊 紅血球相關疾病，包含小血管炎’如謝格·司托司症候 群、韋格納氏肉芽腫、顯微性多血管炎（及器官特異性顯 微性多血管炎），嗜伊紅血球增多症候群，如嗜伊紅血球 性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血 156968.doc •100· 201201805 球性心内膜炎（呂佛勒氏心内膜炎）、嗜伊紅血球增多-肌痛 症候群、嗜伊紅血球性筋膜炎'嗜伊紅血球性膿皰型毛囊 炎（太藤氏病）、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生併發 嗜伊紅血球增多症（ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎（維 爾斯症候群）、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESs症候群 (藥物療併發嗜伊紅血球增多症及全身性症狀）；及嗜驗性 血球相關疾病，包含嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多 症。 在一較佳實施例中，實施例1)至58)中任一者之式⑴化 合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑且適用於預 防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、過敏性 哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、過敏性鼻炎、血管 性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性 腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、食物過敏、全身性 肥大細胞病症、過敏性休克、蓴麻療及濕療。 在另一較佳實施例中，實施例1}至58)中任一者之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑且適用於 預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：嗜伊紅血球 相關疾病，包含小血管炎，如謝格_司托司症候群、韋格 納氏肉芽腫、顯微性多血管炎（及器官特異性顯微性多血 管炎），嗜伊紅血球增多症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、 嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心内 膜炎（呂佛勒氏心内膜炎）、嗜伊紅血球增多·肌痛症候群、 嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿皰型毛囊炎（太藤 156968.doc 201201805 氏病）、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生併發嗜伊紅 血球增多症（ALHE)、嗜伊紅企球性蜂窩組織炎（維爾斯症 候群）、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症候群（藥物疹 併發嗜伊紅血球增多及全身性症狀）。 在另一較佳實施例中，實施例1)至58)中任一者之式（I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑且適用於 預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：嗜鹼性血球 相關疾病，其包含嗜驗性白血病及嗜驗性白血球增多症。 本發明亦係關於實施例1)至58)中任一者之式⑴化合物 之用途，其係用於製備用以治療及/或預防以上所提及之 疾病之醫藥組合物。 本發明亦係關於實施例1)至58)中任一者之式（I)化合物 之醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物及調配物。 本發明之醫藥組合物含有至少一種實施例丨）至58)中任 一者之式（I)化合物（或其醫藥學上可接受之鹽）作為活性劑 且視情況含有載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。 貫施例1)至58)中任一者之式（I)化合物及其醫藥學上可 接受之鹽可用作藥劑’例如呈用於經腸（諸如尤其口服）或 非經腸（包括局部施用或吸入）投與之醫藥組合物形式。 可依熟習此項技術者所熟知之方式（參見例如Remingt〇n, /Vaci/ce ，第 21版（2〇〇5)，第 5 部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由 Lippincott
Williams & Wilkins出版])，藉由將所述式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，視情況與其他有治療價值之物質組 156968.doc •102- 201201805 σ ’與適合之治療上相容之無毒惰性固體或液體載劑物質 及（若需要）常用醫藥佐劑一起形成蓋侖製劑投藥形式 (galenical administrati〇n f〇rm)來製備醫藥組合物。 本發明亦係關於一種預防或治療本文所提及之疾病或病 症之方法’該方法包括向個體投與醫藥活性量之實施例1) 至58)中任一者之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦包括同位素標記，尤其2H(氘）標記之式⑴化合 物，該化合物中除了一或多個原子各經原子序數相同但原 子質里不同於自然界中常見之原子質量的原子置換外，該 等化合物與式⑴化合物相同。同位素標記，尤其2H(氘）標 記之式（I)化合物及其鹽在本發明之範疇内。用較重同位 2 小 Η(氘）取代氫可產生較大代謝穩定性，從而例如延長活體 内半衰期或降低所需劑量，或可降低對細胞色素ρ45〇酶之 抑制性，從而改善例如安全型態。在本發明之一項實施例 中，式（I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原 子標記。在-項子實施例巾，式⑴化合物完全未經同位素 ^ 〇& 、·呈同位素標記之式（1)化合物可類似於下文所述之方 法，但使用適當同位素變化之適合試劑或起始物質來製 備。 適當且適宜時，本文中任何提及之式（I)、式（IST1) '式 (IST2)、式（IP) ' 式（Ι·υ、式（Ι·2)、式（1_3)、式（Iis〇)或式 (ITET)化合物均應理解為亦提及該等化合物之鹽（且尤其醫 藥學上可接受之鹽)。當然，對式⑴化合物指出之優先選 擇在作必要修正之情況下適用於式(IST1)化合物、式(“川 156968.doc 201201805 化合物、式⑹化合物、式（I_1}化合物、式㈣化合物、 式（1-3)化合物、式（IlSQ)化合物及式dm)化合物以及式 ⑴、式（iST1)、式（IsT2)、式（Ιρ)、式（Μ)、式（12)、式（ι_ 3)、式（IIS0)及式（ΙΤΕΤ)化合物的鹽及醫藥學上可接受之 鹽。同樣適用於作為藥劑之此等化合物、含有此等化合物 作為活性成分之醫藥組合物或此等化合物用於製造用以治 療本發明之疾病的藥劑之用途。 除非用於說明溫度，否則本申請案中置於數值「X」之 前的術語「約」（或者「大約」）係指χ減去乂之10%至乂加 上X之10%之區間，且較佳係指χ減去X之5%至又加上X之 5%之區間。在用於溫度之特定情況下，在本申請案中置 於層度υ」之則的術語「約」（或者「大約」）係指溫度γ 減去10 C至Υ加上1 ot之區間，且較佳係指γ減去5〇c至γ 加上5 c之區間。此外，如本文所用之術語「室溫」（r t.) 係指約25°c之溫度。 當使用詞語「在…之間」描述數值範圍時，應瞭解所示 範圍之端點明確包括在該範圍内。舉例而言：若溫度範圍 描述為在40°C與80°C之間’則此意謂端點4〇。(：及80。(：包括 在該範圍内，或若變數定義為1與4之間的整數，則此意謂 該變數為整數1、2、3或4。 如先前所述’式（I)化合物調節CRTH2受體之PGD2活 化。可在多種活體外、離體及活體内檢定中測試該等化合 物之生物作用。式（I)化合物結合CRTH2受體之能力可藉由 類似於文獻所述（分別為Arimura A.等人，*/· P/zar/woico/. 156968.doc •104· 201201805 五印.77?er_ 2001，411-419 ;及 Sawyer N.等人， 乂 P/zarmizco/，2002，/37，1163-1172)之方法且藉由下文實 驗部分所述之檢定來量測。 本發明之另一態樣為一種製備式⑴化合物 明之式（I)化合物可根據以下流程中所述之反應序列來製 備，其中 X、γ、Z、n、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、r7、
R8、R9及R10係如式（I)所定義。所用之其他縮寫在實驗部 分加以定義。在一些情況下，通用基團χ、Υ、ζ、η、 R1、R2、R3、R4、R5、r6、r7、r8、R\Rl0可能與以下 流程中所示之組合不相容，且因此需要使用保護基（pG)。 舉例而言，可能必需保護諸如羥基、胺基、亞胺基、硫基 或羧基之反應性官能基（若此等基團為最終產物中所要的） 以避免其不合需要地參與反應。保護基之使用在此項技術 中熟知(參見例如「Protective Gr〇ups in 办她〜， T.W. Greene，P.G.M. Wuts，wiley_Intersdence，i999)。假定該等 保護基必要時處於適當位置。在τ文說明書中，例如 =」用作胺基保護基時較佳係指諸如第三丁氧幾基、节 氧羰基或烯丙氧羰基’最佳苄氧羰基之基團。此外，％ 仙離去基，諸如活性㈣（例如W酸醋基、曱笨績酸 :基、活性醋等）、原位活化之經基(如例如光延反應 (_—咖011)中所用者），或齒素，尤其氯或漠。此 外係指（CVC4)絲，較佳甲基、乙基或第三丁基。 一般而言’所有化學轉化可根據如文獻中所述或如下文 程序中所述之熟知標準方法來執行。亦以本身已知 156968.doc 201201805 式將所獲得之化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。 一般而言，R10表示-C〇〇H之式⑴化合物係由結構1之酯 (其中R表不（C!-C4)烷基（較佳為甲基、乙基或第三丁基））藉 由使用常規程序水解酯基而獲得，例如藉由在諸如醇（如
MeOH或EtOH)、THF、丙酮、MeCN或DMF之有機共溶劑 中搜拌結構1之中間物（其中r表示曱基或乙基）與， NaOH或KOH之水溶液；或藉由在如tfa之酸中授拌結構1 之中間物（其中R表示第三丁基）而獲得。 R2R7 R7
結構1，其中R表示（CrCd烷基 結構1之中間物係例如藉由使結構2之中間物或其鹽（諸 如鹽酸鹽）與式L-QCOX-R1之試劑（其中X及Ri係如式⑴所 定義且L為諸如鹵素（尤其氯）之離去基）在如NEt3、 DIPE A、N-乙基-嗎琳、N-甲基派咬或比n定之驗存在下在 諸如THF或DCM之適合溶劑中反應而獲得。起始物質L_ C^COX-R1可為氯曱酸酯；醯基酸酐；或醯基_，如酿氣或 醯溴。醯基画可購得、在此項技術中已知、或可由相應可 購得或熟知叛酸與如乙二酸氣或氧氣化碟之齒化劑在熟習 此項技術者已知之條件下反應就地獲得。 156968.doc •106· 201201805
在另一態樣中，使結構2之中間物與可購得或熟知異氰 酸酯或異硫氰酸酯在鹼存在下反應，形成結構1之中間 物。 在另一態樣中，用三光氣、CDI或其類似物活化結構2之 中間物’接著用醇或胺處理反應性中間物，得到結構1之 中間物，其中X表示_NH_4 _〇_。 在另一態樣中，結構2之中間物與可購得或熟知羧酸在 諸如EDC、TBTU、二異丙基羰化二亞胺、HATU、DCC、 格氏試劑（Ghosez’s reagent)或其類似物之偶合試劑存在下 在如NEh、DIPEA或吡啶之鹼存在下縮合形成結構1之中 間物。 在另一態樣中，使結構2之中間物與溴乙醯溴在如NEt3 或DIPEA之鹼存在下反應得到溴化物3，接著將其用於與 醇R 0H(其中ra表示視情況經取代之芳基_(Ci_c2)烷基或 視情況經取代之雜芳基_(Ci_C2)烷基）在如氫化鈉之鹼存在 下進行醚化反應，得到結構1-A之化合物（流程丨）。或者， 將構2之中間物用於與#保護胺基酸進行醯胺偶合，得到 醯胺4。去除保護基（例如催化氫解Cbz保護基），之後所得 胺與％醯氯RbS〇2C1(其中rb表示視情況經取代之芳基或視 156968.doc -107- 201201805 情況經取代之雜芳基）反應產生結構l-Β之衍生物》所得磺 酿胺可用Me-L(其中L為溴或碘）在如氫化鈉之鹼存在下烷 基化’得到結構1_C之中間物（流程2)。
. 〇 )n Jl Br 鹼
流程1.結構1-A之中間物的合成。
1>PG移除 2) RBS02CI.鹼
,S02Rb
NaH, Me-L
結構1·Β 流程2.結構1-Β及1-C之中間物之合成 在另一態樣中’使結構2之中間物與碳酸酯5(其中rC表 示視情況經取代之芳基）在如NEt3或DIPEA之鹼存在下反 應’得到結構1-D之中間物（流程3)。碳酸酯5係藉由使苯 156968.doc •108- 201201805 曱醇6與碳酸N，N，_二丁二醯亞胺酯在如dmap之鹼存在下 反應來製備。
rc、oh 6
DMAP，MeCN/DCM,室溫，5 小時
DCM,鹼，室溫,3小時
流程3.結構1-D之中間物的合成。 、或者，使結構2之中間物與氯甲酸4_硝基苯酯在如 或DIPEA之鹼存在下縮合，得到胺基甲酸酯八流程4)。接 著在第三丁醇鉀存在下用醇rE〇h(其中rE表示（Ci_C4)烷 ^，其經（c^c：6)環烷基、（Ci_C4)烷氧基、視情況經取代之 芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、 視If況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、 視情況《代之芳基_(Ci_C2)炫氧m兄經取代之雜 芳基-(CVC2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基硫基或 早取代）處理胺基甲酸3旨7’得到式（I_A)之化合物。在此等 156968.doc 201201805 特定條件下，在同一反應期間發生皂化及取代反應。
流程4.式（Ι-A)之化合物的合成。 在另一替代態樣中，在如NEt3或DIPEA之驗存在下用丙 烯醯氣處理結構2之中間物得到乙烯醯胺8(流程5)。乙烯醯 胺8可與RGH(9)發生邁克爾加成（Michael addition)，其中 R°H表示在環系統中含有氫化氮原子的視情況經取代之雜 芳基’如視情況經取代之吲哚、氮雜吲哚或吲唑衍生物。 該反應可在氟化鉀/氧化鋁存在下執行（F. M. Moghaddam等 人 ’ Lett. Org. Chem. 2006, 3, 157-160)且在雜芳基之氮原 子上進行，得到式（I-B)之化合物。在此等特定反應條件 下，在同一反應期間，產生氫氧化鉀且發生邁克爾加成及 皂化反應。 156968.doc -110- 201201805
rgh KF/氧化鋁， 9 MeCN,室溫
流程5.式（I-B)之中間物的合成。 、’D構2之中間物係在應用熟習此項技術者已知之反應條
令。構10之中間物移除保護基（PG)之後獲得。pg較佳為 諸如第三丁氧羰基或苄氧羰基 理移广虱鲮基之基團。藉由氫解或用酸處 解。 馱性條件下使第三丁氧羰基裂
156968.doc •nu 201201805 η表示1之結構10之中間物（四氫異喹啉）係藉由下文所述 之一種合成路徑獲得。舉例而言，3,4_二氫異喧仙與苯 齡12之間的分子間胺基絲化作用（流程6)得到四氣異 喹啉13。在此反應中，3,4•二氫異喹啉时先在室溫下在 MeCN中用諸如二碳酸二第三丁醋或氯甲酸醋（如氯甲酸节 醋）之保護基前驅體PGL來活化。所得活性物f在約赃至 80。。之溫度下在MeCN中經富電子芳族化合物(諸如苯酚 12)親電子取代。隨後苯酚13經親電子試劑(其中 γ係如式⑴中所定義且L為離去基，諸如溴）在如Cs2c〇3或 hco3之鹼存在下烷基化得到結構1〇之中間物（ny)。 概她
13
流程6·結構i〇之中間物（n=：1)的合成。 在另一態樣中，用諸如二碳酸二第三丁酯或氯曱酸酯 (如氣甲酸苄酯）之保護基前驅體PGiL處理二氫異喹啉U， 之後添加格林納試劑reagent)14，得到四氫異喧 啉15(流程3)。格林納試劑14係藉由用氣化異丙基鎂/氣化 鋰錯合物之溶液處理溴化物16來製備。化合物16經由用烯 156968.doc 112 201201805 丙基鹵（例如烯丙基溴）或苄基函（例如苄基溴）作為保護基 前驅體PG2L在如K2C〇3之鹼存在下在如丙酮之溶劑中保護 苯酚17獲得。選擇性脫除結構15之笨酚保護基，如在胺基 甲酸醋基保護基（PG1)存在下用Pd(PPh3)4及巴比妥酸 (barbituric acid)衍生物選擇性移除烯丙基，隨後用親電子 試劑L-Y-C〇2R(其中γ係如式⑴所定義且匕為諸如溴之離去 基）在如CkCCh或KAO3之鹼存在下進行烷基化產生結構 10-A之中間物。
/PrMgCILiCI 錯合物， THF, -20°C至室溫
17
PG2L, K2C〇3, 丙酮，回流 R5
流程7.結構10-A之中間物的合成。 在另一態樣中，溴化物18與蝴酸R5B(OH)2在鈀催化劑存 在下發生鈴木反應（Suzuki reaction)得到結構10-B之中間 物。溴化物18亦可用於史帝爾交叉偶合反應（5^7/e crosscoupling reaction)中。 溴化物18亦可使用亞磺酸鹽衍生物 R/SCC^ONa(其中R1表示（Ci-C4)烷基或苯基）在如Cul之銅催 化劑及如脯胺酸酯之配位體存在下轉化為結構ίο-e之砜。 156968.doc 113 201201805 最終，溴化物18可使用如Cul之銅催化劑在如二甲基-1，2-環己二胺之雙齒配位體存在下轉化為結構10-D之三唑 衍生物（流程8)。 或者，溴化物19可使用亞磺酸鹽衍生物WSCC^ONa(其中 R1表示烷基或苯基）在如Cul之銅催化劑及如脯胺酸 酯之配位體存在下轉化為結構10-E之颯。溴化物19可使用 磺醯胺衍生物R:S02NH2(其中W表示（CVC4)烷基）在如Cul 之銅催化劑存在下在如愚二曱基甘胺酸之雙齒配位體存 在下轉化為結構10-F之磺醯胺（流程9)。
CS2CO3，三°圭.Cul, Ν,Ν1-二甲基·1，2-環 己二胺】
PG Br DMF, 120 °C (mw)
•唑 流程8.結構10-B、10-C及10-D之中間物的合成。 156968.doc -114- 201201805
Ο Μ RUS'ONa L-脯胺酸，NaOH, Cul, DMSO,95*C,60 小時 RjS02NH2, K3PO4, Cul,N,N-二甲基甘胺酸, DMF, 150X.48 小時'
R2 =烷基磺醯基、 苯磺醯基 或 R4 =烷基確醯基 R2 = NHS02Rj 流程9.結構10-E及10-F之中間物的合成。 在另一態樣中，可遵循流程6中所述之序列（R5=CN)獲得 之腈20藉由腈水解使用水及由Ghaffar等人（Tet. Lett. 1995, 36, 8657)開發之鉑催化劑轉化為結構10-G之醯胺。或者， 腈20藉由與羥胺及硫羰基二咪唑縮合轉化為噁二唑衍生物 (流程10)。
n Me H Me H^O：P-Pt-pOH Me^Rf Me Me Me
EtOH, H2〇, 70 0C，1小時 1)H2N0H HCI, NaHC03l DMSO,800C,1 小時
2)硫羰基二咪唑， DBU,THF，55°C，63 小時
流程10.結構10-G及10-H之中間物的合成。 所需3,4-二氫異喹啉11係由相應苯乙胺21(或相應鹽酸 156968.doc •115- 201201805 鹽）使用改良之比西勒-納皮拉爾斯基反應（3丨3(：11161·-Napieralski reaction)來製備（流程11)。因此，苯乙胺21與 曱酸乙酯反應得到相應甲醯胺，其在用乙二醯氯及氣化鐵 (III)處理時轉化為噁唑并中間物。在如硫酸之酸存在下用 曱醇處理噁唑并衍生物得到所需之3,4-二氫異喹啉11。若 不可購得，則苯乙胺21可藉由還原相應α，β-不飽和硝基衍 生物22合成，α,β-不飽和硝基衍生物22係由醛23經由亨利 反應（Henry reaction)來製備。或者，R7表示甲基之苯乙胺 21係由相應苯乙腈24經由在如氫氧化鈉之鹼存在下用碘曱 烷雙烷基化，之後用氫化鋰鋁還原腈獲得。最終，二氫異 喹啉11可藉由用iV-溴丁二醯亞胺氧化相應四氫異喹啉25， 之後鹼性處理獲得（流程11)。 R1 2 3
CN 24 1>Mel,鹼 2) LiAIH4, Et20
丁胺，AcOH, 4A MS, 75 °C 硝基曱烷.
\N02LiAIH4, H2S04 (催化劑)R3、 R4 R2R^ R? THF, 0°C至回流
流程1 1 ·二氫異喹啉1 1之合成。
NBS, DCM,室溫； 接著30%NaOH,室溫， fR7 R7
156968.doc •116· 1
甲酸乙酯.70°C 2 (COCI)2, FeCI3, DCM,-10°C至室溫 3
MeOH, H2S04 (催化劑）回流 201201805 η表示〇之結構10之中間物（異吲哚啉）可如流程12所述製 備。使溴化物26發生由《BuLi介導之鐘鹵素交換，且所得 鋰化物質用亞磺醯胺27處理得到異吲哚啉28。亞磺醯胺 助劑接著在酸性條件下（例如在HC1存在下）裂解，且所得 胺用諸如二碳酸二第三丁酯或·氯甲酸酯（如氯曱酸苄酯）之 保護基前驅體PGt處理，得到異吲哚啉29。選擇性脫除 結構29之苯酚保護基，如在胺基曱酸酯基保護基（pg1)存 在下用Pd(PPh3)4及巴比妥酸衍生物選擇性移除烯丙基， _ 得到苯酚30。化合物30在如Cs2C03或K2C03之驗存在下經 親電子試劑L-Y-C〇2R(其中γ係如式（〗）中所定義且l為離去 基’諸如溴）烷基化得到結構l〇-j之中間物。化合物27係 由柳醛衍生物31經由用烯丙基鹵（例如pg2L =烯丙基氯）或 节基鹵（例如PG2L=苄基溴）在如碳酸鉀之鹼存在下在如 DMF之溶劑中保護苯酚部分來製備。醛32在Ti(〇Et)4存在 下在如THF之溶劑中用第三丁基亞磺醯胺處理，得到亞磺 醯胺27。 156968.doc •117- 201201805
26
27
Ο Μ H2NTS、/ Ti(OE丨)4，THF,室溫，18小時
PGzO
32
Rs PG2L, K2C03> DMF,50°C, 18 小時
1) 41^1«：丨之二噁烷溶液, MeOH,室虱2小時 2) PG1L, NEt3l DCM,室溫
PG2移除
，丫、COzR 鹼 R2
流程12.結構10-J之異吲哚啉的合成。 所需溴化物26係由相應苯曱醇33經由用亞硫醯氣氯化來 製備（流程13)。若不可購得，則苯曱醇33藉由在如MeOH 之溶劑中使用例如硼氫化鈉還原相應醛34來合成。醛34可 由相應溴化物35經由用如LDA之強鹼去質子化隨後添加 DMF來製備。 -118- 156968.doc
S 201201805 接著AcOH^78°C至室溫，1小時
LDA THF, -78 °C, 20分鐘； 接著DMF.-78^,15分鐘；
NaBH4,
MeOH. 0°C至室溫*3小時
流程13.溴化物26之合成。 在另一態樣中，式（Ι-C)化合物之羧酸部分可經生物電等 排物體置換。舉例而言，羧酸可在如TBTU之偶合試劑及 諸如DIPEA之鹼存在下與肼醯胺偶合，得到醯肼中間物 36。接著醯肼36可在如NEt3之鹼存在下發生CDI介導之環 化反應，形成式（Ι-D)之5-側氧基-4,5-二氫-[1,3,4]噁二唑 衍生物（流程14)。或者，在如HATU之偶合試劑及諸如 DIPEA之鹼存在下羧酸部分與三氟曱烷磺醯胺之間的醯胺 偶合得到式（Ι-E)之三氟甲磺醯胺基衍生物。在另一態樣 中，羧酸部分可在諸如HATU之偶合劑及如NEt3之鹼存在 下與氰胺發生醯胺偶合，得到式（I-F)之氰胺基衍生物（流 程 14)。 156968.doc •119· 201201805
CDI, NEt3, THF,
流程14.式（I-D)、（Ι·Ε)及（I-F)之化合物的合成 或者，結構1之酯可在如異丙醇之溶劑中用羥胺水溶液 處理，形成式（I-G)之氫草醯胺酸酯（流程15)。
h2noh水溶液， /•PrOH,OeC至室溫，18小時
流程I5·式（I-G)化合物之合成。 在另一態樣中，已知醇37(R· Riess等人，Eur, J. Org_ Chem 1998, 473-479)可藉由在如NEt3之驗存在下用曱石黃醯 氯處理轉化為甲續酸酯38。接著在如碳酸卸之驗存在下使 用曱磺酸酯38烷基化苯酚衍生物13(n = 1)或30(n = 0)(流程 156968.doc •120- 201201805 16)。在乙酸中藉由例如氫溴酸介導之整體脫除保護基產 生中間物39，其可遵循一種描述結構2化合物轉化為式I化 合物之合成路徑（參見上文）轉化為式（I-H)化合物。
Bn0 疋 37
MsCI, NEt3, DMAP, DCM, 0 °C, 2.5小時
30 (n = 0) 含 33%HBr 之 AcOH, 室溫，1.5小時
或者，苯酚13(n=l)或30(n=0)可用氯乙腈在諸如碳酸鉀 之鹼存在下烷基化，得到腈衍生物4〇(流程丨7)。在酸性條 件下移除保護基且如結構2之化合物轉化為式⑴化合物所 述引入所需殘基W-X-Ca)-，得到中間物41。腈衍生物41 156968.doc • 121 - 201201805 可藉由用疊氮化鈉處理轉化為式（i-j)之四唑。在不同方法 中，化合物41可在如碳酸鉀之鹼存在下與羥胺反應。所得 N-羥基曱脒基衍生物42可在諸如DBU之鹼存在下發生CDI 介導之環化反應，得到式（I-K)之5-側氧基-4,5-二氫_ [1，2,4]噁二唑衍生物》
CDI，DBU, THF, 12 0X. μ\ν, 20分錄 NaN3, DMF, 100°C,18 小時
XR1
式（W) 流程17.式（I-J)及式（I-K)之化合物的合成。 156968.doc .122·
S 201201805 用於與結構2之化合物進行醯胺偶合之酸衍生物可購 得、在此項技術中已知或可根據流程1 8及19獲得。溴基衍 生物43(其中RK及RL獨立地表示氫、（CVC4)烷基、（C〗-C4) 烷氧基、氣或氟）與溴化鋅衍生物之間的根岸交叉偶合反 應（Negishi cross-coupling reaction)得到 S旨 44，其經皂化成 為相應羧酸45(流程18)。
流程1 8 ·酸衍生物45之合成。 或者，RM及RN獨立地表示氫、（CVCO烷基、（CVC^)烷 氧基、氟烷基或鹵素之肉桂酸46轉化為溫勒伯醯胺 (Weinreb amide)47。科里-柴可夫斯基環丙院化（Corey-Chaykovsky cyclopropanation)得到環丙烧48，其水解成為 相應羧酸49(流程19)。
EDC，DMAP， DMF,室溫 •-OMe …Cl
三甲基氧化疏填， NaH, DMSO,室溫 Ο
C〇2H --
K〇rBu, h2o, I J I B20,室溫 RN / 48 流程19·酸衍生物49之合成。 156968.doc -123 - 201201805 當獲得呈對映異構體或非對映異構體之混合物形式之式 (I)化合物時，對映異構體或非對映異構體可使用熟習此項 技術者已知之方法分離：例如藉由形成並分離非對映異構 鹽或藉由經諸如以下之對掌性固定相進行HPLC : Daicel ChiralPak AD-H(5 μπι)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5 μπι) 管柱、Daicel ChiralCel OD(10 μιη)管柱、Daicel ChiralPak IA(5 μπι)管柱、Daicel ChiralPak IB(5 μπι)管柱、Daicel ChiralPak IC(5 μιη)管柱或（R，R)-Whelk-01(5 μιη)。對掌性 HPLC之典型條件為溶離劑A(EtOH，在如NEt3及/或二乙胺 之鹼或如TFA之酸存在或不存在下）與溶離劑B(己烷）之等 度混合物，流速為8至34 mL/min。 【實施方式】 實驗部分： 縮寫（如本文所用）：
AcOEt 乙酸乙酯 AcOH 乙酸 aq. 水溶液 Bdg 結合 BSA 牛血清白蛋白 Bu 正丁基 ca. 約（拉丁語：circa) Cbz 苄氧羰基 CC 石夕膠管柱層析法 CDI 羰基二咪唑 156968.doc -124 201201805 comb. 經合併 cone. 濃 DBU 1，8-二氮二環[5·4.0]Η---7-烯 DCC 1，3-二環己基碳化二亞胺 DCM 二氣甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 二甲基-4-胺基吡啶 DME 1，2-二曱氧基乙烷
DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞石風 dpm 每分鐘之衰變 EDTA 乙二胺四乙酸 EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺 ee 對映昇構過量 eq. 當量
EtOH 乙醇 ESI-MS 電喷霧電離質譜分析 格氏試劑（Ghosez's reagent) 1-氣-iV,iV，2-三曱基-1-丙晞胺 h 小時 HATU 六氟磷酸(9-(7-氮雜-1//-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四 曱基錁
Hept 庚院 HPLC 高效液相層析 HSA 人血清白蛋白 156968.doc -125- 201201805 hv /Pr L LAH LC-MS M Me MeCN Mel MeOH mesyl Meth. min MS MW N NBS NEt3 NMR org. PBS PG PGD2 PMSF 156968.doc 高真空 異丙基 公升 氫化鋁鋰 液相層析-質譜分析 莫耳濃度[moll/1] 甲基 乙腈 埃甲烷 甲醇 甲烧石黃醯基 方法 分鐘 質譜分析 分子量 溶液之當量濃度 N-溴-丁二醯亞胺 三乙胺 核磁共振 有機 磷酸鹽緩衝生理食鹽水 保護基 前列腺素〇2 苯基曱磺醯氟 -126- 201201805
prep. 製備型 r.t. 室溫 s 秒 sat. 飽和 Si-碳酸酯 以聚合物為載體之碳酸酯 Si-DEA 以聚合物為載體之二乙胺 soln. 溶液 subst. 經取代 TBTU 〇-(苯并三唑-1-基四曱基錁 tert. 第三 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 tosyl 曱苯磺醯基 tR 滯留時間 Tris 參（羥曱基）胺基甲烷緩衝液 化學反應 一般說明 除非另外指出，否則使用如自商業來源獲得之所有溶劑 及試劑。 溫度以攝氏度（°c)表示。除非另外指出，否則反應在室 溫（r.t)下進行。 除非另外指示，否則混合物中，液體形式之溶劑或溶離 劑或試劑混合物之各部分之關係係以體積關係（v/v)給出。 以下實例中所用之分析型HPLC條件： 156968.doc -127- 201201805 LC-MS 1 LC-MS條件：分析型泵：Waters Acquity二元溶劑管理 器，MS : Waters SQ偵測器 ’ DAD : Acquity UPLC PDA偵 測器，ELSD : Acquity UPLC ELSD。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 mm 2.1χ50 mm(ID)，購自 Waters，在 Acquity UPLC管柱管理器中I亙溫。溶離劑：A : H20+0.05%甲酸或 TFA ; B : MeCN+0.05°/〇 曱酸或 TFA。方法：梯度：經 2.00 分鐘 2% B 至 98% B。流速：1.2 mL/min。债測：UV/Vis及 / 或ELSD及MS，tR以分鐘計。 LC-MS 1FA :溶離劑：A : H20+0.05% 曱酸；B : MeCN+0.05%甲酸。 LC-MS 1TFA :溶離劑：A : H20+0.05% TFA ; B : MeCN+0.05o/〇 TFA。 LC-MS 2 至 LC-MS 5 經裝備有Dionex Ultimate 3000 RS光電二極管陣列偵測 器、Dionex Ultimate 3000RS 泵及 Dionex MSQ+質譜儀之 Ultimate 3000RS Dionex HPLC 儀執行 HPLC/MS 分析。 使用以下溶離條件獲得LC滯留時間： -LC-MS 2 :經 Waters X-Bridge C18 管柱（4.6 mmx30 mm，2_5 μηι，Waters)進行分析型 HPLC ;水/0.04% TFA(A) 及MeCN(B)之線性梯度為經1.5分鐘5%至95% B;流速為 4.5 mL/min，在 215 nm下偵測。 _ LC-MS 3 :經Zorbax® SB-AQ管柱（4.6 mm><50 mm，3.5 μπι，Agilent)進行分析型 HPLC ;水 /0.04% TFA(A)及 156968.doc -128- 201201805
MeCN(B)之線性梯度為經1.5分鐘5%至95% B;流速為4.5 ml/min，在 215 nm下憤測。 -LC-MS 4 :經Waters Atlantis T3 管柱（4.6 mm><30 mm， 5 μιη，Waters)進行分析型 HPLC ;水 /0.04% TFA(A)及 MeCN(B)之線性梯度為經1.5分鐘5°/。至95% B ;流速為4.5 mL/min，在 215 nm下偵測。 -LC-MS 5 :經 Supelco Ascentis Express C18 管柱（5 mm><2.1 mm，2.7 μηι，Supelco)進行分析型 HPLC ;水/0.05% 曱酸（A)及MeCN(B)之線性梯度為經2.5分鐘5%至95% B ; 流速為1.8 mL/min，在214 nm及254 nm下偵測。 經裝備有Gilson 215自動取樣器、Gilson 333/334泵、 Finnigan AQA MS偵測器系統及Dionex UV偵測器之Gilson HPLC系統，使用 Waters Xbridge C18 或 Waters Atlantis 管 柱，以水/曱酸0.02%(A)及MeCN(B)(酸性條件）或水/氨水 0.02%(A)及MeCN(B)(驗性條件）之線性梯度執行製備型 HPLC/MS純化。 經 Varian Mercury 300VX FT-NMR 光譜儀或經 Bruker
Advance II 400光譜儀記錄1H-NMR光譜。除非另外說明， 否則所有光譜均在室溫下記錄。以相對於由NMR溶劑之不 完全氘化產生之質子共振的百萬分率（ppm)來報導化學位 移（<5)，例如對於DMSO，J(H)為2.49 ppm，且縮寫sJ、 ί、《、/«及分別係指單峰、二重峰、三重峰、四重峰、 多重峰及寬峰。偶合常數·/以Hz計。 合成式（I)化合物： 156968.doc -129- 201201805 以下實例說明本發明化合物之製備，但並不限制本發明 之範疇。首先，描述式（I)之實例化合物之合成，之後描述 中間物及起始物質之合成。當用於實驗部分時，通用結構 1、2、3等係指製備式（I)化合物之先前一般說明中所述之 各別結構。 製備式（I)化合物之一般方法： 皂化反應 向結構1之S旨（0.10 mmol、1當量）於THF(0.5 mL)中之溶 液中添加1 M NaOH水溶液（0.13 mL)。在室溫下攪拌所得 溶液1 4小時。真空移除有機溶劑。用水（2 mL)稀釋殘餘物 且用1 M HC1水溶液酸化。用DCM(3x5 mL)萃取混合物。 真空濃縮經合併之有機相。藉由製備型HPLC(管柱： Waters X-Bridge，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性 條件）純化粗產物且蒸發，得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表1中列舉根據以上所提及之方法用相應結構1之化 合物作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表1 實例 式(I)化合物 化學式 MW & [min】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 1 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二 氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H22 N05F 435.25 0.87 LC-MS 1FA 436.2 2 1-[2·((5)-1-叛基-乙氧基)-5-氣·苯基]_ 3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H24 N05F 449.48 0.90 LC-MS 1FA 450.2 3 (土)-1-(2-叛基甲氧基-5-甲基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉·2-曱酸苄酯 C26H25 Ν05 431.49 0.90 LC-MS 1FA 432.2 156968.doc -130- 201201805 4 (土 )-1-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H22 N05Br 496.36 0.92 LC-MS 1FA 496.0 5 (±)-7->臭-1-(2-叛基甲氧基-5-氟-苯基)· 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H21 N05BrF 514.35 0.91 LC-MS 1 FA 514.0 6 (±)-1-(2-羧基曱氧基-4,5-二氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H21 N05F2 453.44 0.88 LC-MS 1 FA 454.1 7 (±)-5•'漠-1-(2-叛基曱氧基-5-氧·苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H21 N05BrF 514.35 0.94 LC-MS 1 FA 514.0 8 l-[2-((i?)-l-羧基-乙氧基)-5-氟·苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄S旨 C26H24 N05F 449.48 0.90 LC-MS 1 FA 450.2 9 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-6,7-二 氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H20 N05F3 471.43 0.88 LC-MS 1 FA 472.1 10 (±)-1-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-6,7-二 氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H20 N05BrF2 532.34 0.93 LC-MS 1 FA 532.0 11 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C26H20 N205F2 478.45 0.82 LC-MS 1 FA 479.1 12 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-氟-苯基)-5-三氣 曱基·3,4·二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H21 N05F4 503.45 0.93 LC-MS1 FA 504.1 13 1 -[2-((办1 -缓基-乙氧基)-5-氱基-苯基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C27H24 N205 456.50 0.85 LC-MS 1 FA 457.1 14 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5,6-二 氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H20 N05F3 471.43 0.89 LC-MS 1 FA 472.1 15 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二 氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H20 N05C1F2 487.89 0.93 LC-MS 1 FA 488.1 16 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1Η-異喹琳-2-曱酸苄酯 C26H20 N205F2 478.45 0.84 LC-MS 1 FA 479.1 17 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-二曱基胺磺醯 基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄 酯 C27H28 N207S 524.59 0.80 LC-MS 1 FA 525.1 18 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-氯·苯基)-5-氟_ 3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H21 N05C1F 469.90 0.92 LC-MS 1 FA 470.1 19 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-5-氟-3,4·二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H21 N205F 460.46 0.83 LC-MS 1 FA 461.1 156968.doc -131 - 201201805 20 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C26H22 N05F3 485.46 0.91 LC-MS 1FA 486.1 21 (±)-1-(2叛基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二 氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H22 N05C1 451.91 0.91 LC-MS 1FA 452.1 22 (土)-1-(2-叛基曱氧基-5·異丙基·苯基)· 3,4-二氫-1Η·異喹啉-2-甲酸苄酯 C28H29 N05 459.54 0.96 LC-MS 1FA 460.2 23 (±)-1-(6-羧基甲氧基-苯并[1，3]二氧雜 環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸苄酯 C26H23 N07 461.47 0.85 LC-MS 1FA 462.1 24 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-曱氧基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C26H25 N06 447.49 0.85 LC-MS 1FA 448.2 25 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H22 N205 442.47 0.81 LC-MS 1FA 443.2 26 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H22 N05C1 451.91 0.91 LC-MS 1FA 452.1 27 (S)-l-[2-((R)-l-羧基-乙氧基)-5-敗-苯 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H24 N05F 449.48 0.90 LC-MS 1FA 450.1 28 (S)-l-[2-((S)-l-羧基-乙氧基)-5- 苯 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H24 N05F 449.48 0.89 LC-MS 1FA 450.2 29 {4-氟-2-[(S)-2-((反)-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氣-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙 酸(非對映異構體1) C27H24 N04F 445.49 0.85 LC-MS 1FA 446.2 30 {4-氟-2-[(S)-2-((反)-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4·四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙 S交(非對映異構體2) C27H24 N04F 445.49 0.85 LC-MS 1FA 446.2 31 (S)-l-(2叛基甲氧基-5-氣-苯基)-5-說-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H21 N05C1F 469.90 0.92 LC-MS 1FA 470.1 32 (8)-1-(2-叛基甲氧基-5-氣基-苯基)-5_ 氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H21 N205F 460.46 0.83 LC-MS 1FA 461.2 苯酚烷基化及隨後之皂化反應 向苯酚 13(0.20 mmol，1.0 當量）及 K2C03(83 mg，0.60 mmol，3.0當量）於DMF( 1 mL)中之溶液中添加漠乙酸乙酯 (33 μί，0.30 mmol，1·5當量）。在室溫下攪拌反應混合物 156968.doc -132- 201201805 5小時。添加1 M NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下攪拌混 合物89小時。用曱酸（0.5 mL)小心中和溶液，過遽且藉由 製備型HPLC(管柱：Waters X-bridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化，得到呈白色固體狀之所需 酸。 以下表2中列舉根據以上所提及之方法用相應苯酚13作 為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表2
實例 式(I)化合物 化學式 MW /r [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 33 (±)-1-(2-羧基甲氧基-3,5-二氟-苯 基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯 C25H21 N05F2 453.44 0.87 LC-MS 1 FA 454.1 34 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-氟-苯基)-5· 氟-3,4-二氬-1H·異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H21 N05F2 453.44 0.88 LC-MS 1 FA 454.1 35 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5-曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苄酯 C26H24 N06F 465.48 0.89 LC-MS 1 FA 466.2 36 (±)-1-(2-缓基甲氧基-5-氣-苯基)-6,7-二曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C27H26 N07F 495.50 0.82 LC-MS 1 FA 496.2 37 (±)-1-(2-叛基曱乳基-5-氣-苯基)-7-曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄酯 C26H24 N06F 465.48 0.86 LC-MS 1 FA 466.1 38 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H21 N05C1F 469.90 0.93 LC-MS 1 FA 470.1 39 (土)-1-(2-叛基曱氧基-5-氟-苯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯 C26H24 N05F 449.48 0.91 LC-MS 1 FA 450.1 40 (±)-5-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯 基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯 C25H20 N05BrF2 532.34 0.94 LC-MS 1 FA 532.0 41 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-笨基)-7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H21 N05F2 453.44 0.87 LC-MS 1 FA 454.1 156968.doc -133 - 201201805 42 (±)-1-(2-錄基曱氧基-5-氟-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯 C25H20 N05F3 471.43 0.89 LC-MS 1FA 472.1 43 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯 C25H20 N05C1F2 487.89 0.93 LC-MS 1FA 488.1 44 (土)-1-(2-叛基甲氧基-5-氣基-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯 C26H20 N205F2 478.45 0.84 LC-MS 1FA 479.1 醢胺偶合及隨後之皂化反應 方法A :向2-(1，2-苯并異噁唑-3-基）乙酸（20 mg，0.10 mmol，1.0當量）於DMF(0.5 mL)中之溶液中添加TBTU(32 mg，0.10 mmol，1.0當量）及 Si-DEA(400 mg，0.50 mmol， 5.0當量）。在室溫下攪拌所得混合物5分鐘。添加（±)-[4-氟-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 (44 mg，0.12 mmol，1.2 當量）於 DCM(1 mL)中之溶液。在 室溫下攪拌混合物1 8小時。過濾所得懸浮液，用DCM(5 mL)沖洗固體，且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF(1 mL)中且添加0.2 M NaOH水溶液（1 mL)。在室溫下攪拌所 得混合物30分鐘。用0.2 M HC1水溶液中和混合物且真空 濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化殘餘物且蒸 發，得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表3中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 156968.doc -134- 201201805 表3
實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 45 (土 )-{2-[2-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-乙醯 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯 氧基}-乙酸 C26H21 N205F 460.46 0.80 LC-MS 1 FA 461.1 46 (±)-{4-氟-2-[2-(3-甲基-3-苯基-丁醯 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C28H28 N04F 461.53 0.90 LC-MS 1 FA 462.2 47 (士)·{4-敦-2-[2-(2- 秦-l -基-乙酿基)· 1，2,3,4-四氫-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C29H24 N04F 469.51 0.87 LC-MS 1 FA 470.2 48 (±)-{4-氟-2-[2-(2-喹啉-7-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C28H23 N204F 470.50 0.61 LC-MS 1 FA 471.2 49 (±)-{4-氣-2-[2-(2-嗤琳-6-基-乙酿基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C28H23 N204F 470.50 0.62 LC-MS 1 FA 471.2 50 (土 )-{2-[2-(2-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜 環己烯-6-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異 喧你-1-基]-4-說-苯氧基}-乙酸 C27H24 N06F 477.49 0.78 LC-MS 1 FA 478.1 51 (±)-{4-氟-2-[2-(3-1H-吲哚-3-基-丙醯 基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C28H25 N204F 472.51 0.81 LC-MS 1 FA 473.2 52 (±)-(2-{2-[3-(1-乙基-2-曱基-lH-α引哚-3-基丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1_ 基}·4·氟·苯氧基)-乙酸 C31H31 N204F 514.60 0.92 LC-MS 1 FA 515.2 53 (±)-(2-{2-[3-(2,6-二氯-苯基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-1-笨氧 基)-乙酸 C26H22 N04C12F 502.37 0.91 LC-MS 1 FA 502.1 54 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C26H23 N05F2 467.47 0.84 LC-MS 1 FA 468.1 55 (±)-[4·氟·2-(2-{2-[4-(5·甲基·四唑-1-基)-苯基]-乙酿基}-1，2,3,4-四氫-異啥 嚇*-1_基)-苯氧基]-乙酸 C27H24 N504F 501.52 0.73 LC-MS 1 FA 502.2 56 (±)-(2-{2-[3-(6-氣-3-側氧基-2,3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氮-異哇嚇*-1-基}_4-氣-苯氧基)-乙酸 C28H24 N206C1F 538.96 0.83 LC-MS 1 FA 539.1 57 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-曱基-噻唑-4-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C23H21 N204FS 440.49 0.73 LC-MS 1 FA 441.1 156968.doc •135- 201201805
58 (±)-{2-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙醯 基)-1，2,3,4·四氫-異嗟琳_1_基]-4-敦-苯 氧基}-乙酸 C27H22 N04FS 475.54 0.87 LC-MS 1FA 476.1 59 (土 )-{2-[2-(3-苯并噻唑-2-基-丙醯基)-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-4-氟-苯氧 基}-乙酸 C27H23 N204FS 490.55 0.83 LC-MS 1FA 491.1 60 (土)-{2-[2-(2-聯苯-4-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氮-異喧嚇·_1-基]-4-氟-苯氧 基}-乙酸 C31H26 N04F 495.55 0.92 LC-MS 1FA 496.2 61 (土 )-{4-氣-2·[2-(2-σ 弓 |10朵-1-基-乙酿基)_ 1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C27H23 N204F 458.49 0.83 LC-MS 1FA 459.2 62 (±)-{2-[2·(2-1 Η-苯并咪唑-2-基-乙醯 基)-1,2,3,4-四氫-異唾琳-1-基]_4_說-苯 氧基}-乙酸 C26H22 N304F 459.48 0.57 LC-MS 1FA 460.2 63 (±)-{2-[2-(2-1,3-二氫-異吲哚-2-基-乙 酿基)-1，2,3,4·四氫·異啥琳· 1 -基]-4_敦-苯氧基}-乙酸 C27H25 N204F 460.50 0.64 LC-MS 1TFA 461.2 64 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(5-曱氧基-1Η-吲哚-3·基)-丙酿基]-1，2,3,4_四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C29H27 N205F 502.54 0.79 LC-MS 1FA 503.2 65 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(2-曱基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C29H27 N204F 486.54 0.83 LC-MS 1FA 487.2 66 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基)丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C29H27 N204F 486.54 0.87 LC-MS 1FA 487.2 67 (±)-{4-氟-2-[2-(反-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氣-異啥嘛-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C27H24 N04F 445.49 0.85 LC-MS 1FA 446.2 68 (土)-{4-氣-2-[2-(2-環丙基-乙酿基)-1，2,3,4-四氫-異喧琳-1-基]-苯氧基} 乙 酸 C22H22 N04C1 399.87 0.81 LC-MS 1FA 400.1 69 (±)-{4-氣-2-[2-(2Η-咬烯-3-羰基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C27H22 N05C1 475.93 0.88 LC-MS 1FA 476.1 70 (±)-{4-氣-2-[2·(3-甲氧基-丙醯基)-1，2,3,4-四氮-異嗤琳-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C21H22 N05C1 403.86 0.75 LC-MS 1FA 404.1 71 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氣-苯基)-乙酿基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙 酸 C25H21 N04C12 470.35 0.88 LC-MS 1FA 470.0 156968.doc •136- s 201201805
72 (士 )-{4-氯-2-[2-(2-°引 °朵-1-基-乙酿基)-1，2,3,4-四氮·異啥琳-1·基]-笨氧基}-乙 酸 C27H23 N204C1 474.94 0.87 LC-MS 1FA 475.1 73 (±)-(4·氣-2-{2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)·丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥咐-1-基}-苯氧基)_乙酸 C29H27 N204C1 503.00 0.86 LC-MS 1FA 503.1 74 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-甲氧基-1Η-吲哚-3-基)-丙酿基]_1，2,3,4-四氮-異唾琳-1_ 基}_苯氧基)_乙酸 C29H27 N205C1 519.00 0.83 LC-MS 1FA 519.2 75 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2,6-二甲基比啶-3-基氧基)-乙醯基Η，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H25 N205C1 480.95 0.58 LC-MS 1FA 481.1 76 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基)丙酿基]-1，2,3,4-四氮·異啥淋-1-基卜苯氧基)-乙酸 C29H27 N204C1 503.00 0.91 LC-MS 1FA 503.2 77 {4-氣-2-[2-(1,2,3,4-四氫-萘-2-羰基)-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C28H26 N04C1 475.97 0.93 LC-MS 1FA 476.1 78 (±)-{2-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氣-苯氧 基}-乙酸 C26H22 N304C1 475.93 0.63 LC-MS 1FA 476.1 79 (±)- {4-氣-2- [2-(2-3，4-二氫-2Η-喹啉-1 -基-乙酿基)-1，2,3，4-四氮-異啥琳-1 · 基]-苯氧基}-乙酸 C28H27 N204C1 490.99 0.91 LC-MS 1FA 491.2 80 (±)-{4-氯-2-[2-(2-吲唑-2-基-乙醯基)-1，2,3,4_四氮·異喧嚇-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C26H22 N304C1 475.93 0.80 LC-MS 1FA 476.1 81 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酿基]-1，2,3,4-四鼠-異啥淋-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C27H23 N04C1F3 517.93 0.93 LC-MS 1FA 518.1 82 (4-氣-2- {2-[反-2-(2-氣-苯基)-環丙羰 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C27H23 N04C12 496.39 0.91 LC-MS 1FA 496.1 83 (土 )-(4-氣-2-{2-[3-(1-苯基-1Η-咪唑-2-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異哇琳·1_ 基}•苯氧基)_乙酸 · C29H26 N304C1 516.00 0.64 LC-MS 1FA 516.2 84 (4-氣-2-{2-[3-(4-側氧基-2-苯基-噻唑 咬-3·基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧 啉-1-基卜苯氧基)-乙酸 C29H27 N205C1S 551.06 0.84 LC-MS 1FA 551.2 85 (±)-[4-氯-2-(2-{3-[3-(2,3-二曱基-苯 基)-3沁咪唑-4-基]-丙醯基}-1,2,3,4-四 氫-異喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸 C31H30 N304C1 544.05 0.66 LC-MS 1FA 544.2 156968.doc -137- 201201805 86 (±)-(2-{2-[2-(聯苯-2-基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喧嚇*-1-基}-4-氣-苯氧 基)-乙酸 C31H26 N05C1 528.00 0.95 LC-MS 1FA 528.2 87 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喧琳-1-基}-苯氧 基)-乙酸 C26H23 N05C1F 483.92 0.88 LC-MS 1FA 484.1 88 (±)-{4-氣-2-[2-(3-對曱苯氧基-丙醯 基)-1，2,3,4-四氫-異喧琳-1-基]苯氧 基}-乙酸 C27H26 N05C1 479.96 0.91 LC-MS 1FA 480.1 89 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-氣-苯氧基)-丙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C26H23 N05C12 500.38 0.92 LC-MS 1FA 500.1 90 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2-三氟曱基·苯基)-丙酿基]·1，2,3,4-四氮-異嗤琳-1-基}苯 氧基)-乙酸 C27H23 N04C1F3 517.93 0.93 LC-MS 1FA 518.1 91 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-氟-1Η·吲哚-3-基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N204C1F 492.93 0.82 LC-MS 1FA 493.1 92 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N06C1 505.95 0.87 LC-MS 1FA 506.1 93 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(4-氣-苯基)-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喧琳-l-基} •苯氧基)-乙 酸 C27H25 N04C12 498.41 0.95 LC-MS 1FA 498.1 94 (±)-{4-氯-2-[2-(3-間甲苯氧基-丙醯 基)-1，2,3,4-四氮·異啥嚇*-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C27H26 N05C1 479.96 0.91 LC-MS 1FA 480.1 95 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氣-苯氧基)-丙醯 基]，1，2,3,4-四氫異啥琳-l-基}-苯氧 基)·乙酸 C26H23 N05C12 500.38 0.92 LC-MS 1FA 500.1 96 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(5-氯-1Η-吲哚-3-基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N204C12 509.39 0.86 LC-MS 1FA 509.1 97 (土)-{4-氣-2-[2-(4-對曱苯基-丁醯基)-1，2,3,4-四氮-異嗤咐*-1-基]-苯氧基}-乙 酸 C28H28 N04C1 477.99 0.95 LC-MS 1FA 478.2 98 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥嚇 基}-苯氧基)-乙酸 C27H21 N04C12S 526.44 0.94 LC-MS 1FA 526.0 99 (±)-(4-氣-2·{2-[2-(5-曱氧基-1Η-吲哚-2-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H25 N205C1 504.97 0.83 LC-MS 1FA 505.1
156968.doc - 138- ^ s 201201805 100 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-曱基-苯并[d]異噁 唑-3-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 嚇-l-S}-苯氧基)-乙酸 C27H23 N205C1 490.94 0.87 LC-MS 1FA 491.1 101 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-曱氧基-苯并[d]異 噁唑-3-基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C27H23 N206C1 506.94 0.84 LC-MS 1FA 507.1 102 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C26H23 N05C1F 483.92 0.88 LC-MS 1FA 484.1 103 (±)-(4-氣-2- {2-[4-(4-氟-笨基)-丁 醯基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-l-基} •苯氧基)-乙 酸 C27H25 N04C1F 481.95 0.91 LC-MS 1FA 482.1
方法B:向2 -曱基氫化肉桂酸（12 mg，0.08 mmol，1.5當 量）於DMF(1 mL)中之溶液中依序添加DIPEA(34 μί，0.20 mmol，4.0 當量）及 TBTU(24 mg，0.08 mmol，1.5 當量）。 在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。接著添加（±)-[4-氣-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯（17 mg， 0.05 mmol，1.0當量）且在室溫下攪拌所得混合物18小時。 添加1 M NaOH水溶液（0.50 mL)。在室溫下攪拌混合物2小 時。用甲酸（0.50 mL)中和溶液，過濾接著藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS， 酸性條件）純化，得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表4中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表4 實例 式(I)化合物 化學式 MW /r [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 104 (±)-{4-氣-2-[2-(3-鄰甲苯基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C27H26 N04C1 463.96 0.91 LC-MS 1 FA 464.1 156968.doc -139- 201201805 105 (±)-{2-[2-(2-苄氧基-乙醯基)-l,2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-4·氣·苯氧基}-乙 酸 C26H24 N05C1 465.93 0.85 LC-MS 1FA 466.1 106 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氣-苄氧基)-乙醯 基]·1，2,3,4·四氫-異喧琳_1_基}苯氧 基)-乙酸 C26H23 N05C12 500.38 0.89 LC-MS 1FA 500.1 107 (土)-{4-氣-2-[2-(4-苯基-丁酿基）· 1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 C27H26 N04C1 463.96 0.91 LC-MS 1FA 464.1 108 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(3-氟-苯基)-丁酿 基]-1，2,3,4_四氮·異嗤嚇*-1-基}-苯 氧基)·乙酸 C27H25 N04C1F 481.95 0.92 LC-MS 1FA 482.1 109 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(2,3-二氣-苯基)-丁 酿基]-1，2,3,4-四氮異啥喊-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C27H24 N04C13 532.85 0.98 LC-MS 1FA 532.0 110 (土)-{4-氣-2-[2-(4-間曱苯基-丁醯基)-1，2,3,4-四氮-異嗤琳-1-基]苯氧 基}-乙酸 C28H28 N04C1 477.99 0.95 LC-MS 1FA 478.1 111 (±)-{4-氣-2-[2-(4·鄰曱苯基-丁酿基)_ 1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C28H28 N04C1 477.99 0.94 LC-MS 1FA 478.2 112 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(3-氣-苯基)-丁醢 基]-1，2,3,4·四氮-異嗤琳-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C27H25 N04C12 498.41 0.95 LC-MS 1FA 498.1 113 (土)-(4-氣·2-{2-[4-(2-氣-苯基)-丁酿 基]-1，2,3,4-四氮-異喧淋-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C27H25 N04C12 498.41 0.95 LC-MS 1FA 498.1 114 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-丁 醯基]-1，2,3,4-四氫·異喹啉-l-基}苯 氧基)-乙酸 C28H28 N05C1 493.99 0.90 LC-MS 1FA 494.2 115 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(2-氟-苯基)-丁醢 基]-1，2,3,4-四氫·異啥淋-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C27H25 N04C1F 481.95 0.92 LC-MS 1FA 482.1 116 (±)-{4-氯-2-[2-(反-2-苯基-環丙羰 基)-1，2,3,4-四氮·異喧琳·1·基]•笨 氧基}-乙酸 C27H24 N04C1 461.94 0.88 LC-MS 1FA 462.1 117 {4-氣-2-[5-氟-2-(反-2-苯基-環丙羰 基)-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1-基]-苯 氧基}-乙酸 C27H23 N04C1F 479.93 0.90 LC-MS 1FA 480.1 118 (±)-{4-氣-2-[5-氟-2-(3-鄰甲苯基-丙 酿基)-1，2,3,4-四氮異喧淋-1-基]苯 氧基}-乙酸 C27H25 N04C1F 481.95 0.92 LC-MS 1FA 482.1
156968.doc •140· s 201201805 119 (±)-{2-[2-(2- f 氧基·乙醯基)-5-氟-1，2,3,4-四氫-異0#：琳-1-基]-4-氣-苯氧 基}-乙酸 C26H23 N05C1F 483.92 0.86 LC-MS 1FA 484.1 120 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氣-节氧基)-乙醯 基]-5-氟-1，2,3,4-四氫-異啥淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H22 N05C12F 518.37 0.90 LC-MS 1FA 518.0 121 (±)-{4-氣-2-[5-1-2-(4-苯基-丁酼基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C27H25 N04C1F 481.95 0.93 LC-MS 1FA 482.1 122 (±)-{4-氣-2-[5-1-2-(3-苯基-丙快酿 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉·1-基]-苯 氧基}-乙酸 C26H19 N04C1F 463.89 0.90 LC-MS 1FA 464.1 方法C :向3-苯基丙酸（23 mg，0·16 mmol，1.1當量）於 DMF/THF(4:1，1 mL)中之溶液中添加HATU(108 mg，0.28 mmol，2.0 當量）及 DIPEA(49 kL，0.28 mmol，2.0 當量）。 在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘。在0°C下添加（±)-[4-氟-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（51 mg，0.14 mmol，1.0 當量）及 DIPEA(49 μί，0.28 mmol， 2.0當量）於DCM/THF(4:1 ’ 1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌 混合物18小時。用DCM豨釋反應混合物且用飽和NaHC03 水溶液及水洗務。真空濃細有機相。將殘餘物溶解於 THF(2 mL)中且添加1 M NaOH水溶液（2 mL) »在室溫下攪 拌混合物5小時。用乙酸(PH<5)酸化混合物。添加水（2 mL)及 DCM(2 mL)。分離各層且真空濃縮有機相。藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，3〇 mmx75 mm，10 ，UV/MS， 酸性條件）純化殘餘物’得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表5中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 及相應酸作為起始物質製備之式（1)化合物之實例。 156968.doc -141· 201201805 表5 實例 式(I)化合物 化學式 MW /R [min】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 123 (土)-{4-敦-2-[2-(3-苯基·丙酿基）_ 1，2,3,4-四氛-異喧琳-1-基]_苯氧基}-乙酸 C26H24 N04F 433.48 0.84 LC-MS 1 FA 434.2 124 (±)-[4-氟-2-(2-苯基乙醯基-1,2,3,4-四 氮-異喧琳小基)-苯氧基乙酸 C25H22 N04F 419.45 0.81 LC-MS 1 FA 420.2 125 (±)-{4-氟-2-[2-(2-苯氧基-乙醯基)-1，233,4-四氮-異喧淋-1-基]-苯氧基}-乙酸 C25H22 N05F 435.45 0.80 LC-MS 1 FA 436.1 126 (±)-{2-[2-(2-苄氧基-乙醯基)-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-4-氣-苯氧基}-乙 酸 C26H24 N05F 449.48 0.81 LC-MS 1 FA 450.1 127 (±)-{4-氟-2-[2-(4-苯基-丁醯基）-1，2,3,4-四氮-異喧嚇*-1-基]-苯氧基}-乙酸 C27H26 N04F 447.50 0.88 LC-MS 1 FA 448.2 128 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙 酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥嚇-苯 氧基)-乙酸 C27H26 N05F 463.50 0.86 LC-MS 1 FA 464.1 129 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙 酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧嚇-l-jJ·}-苯 氧基)_乙酸 C27H26 N05F 463.50 0.84 LC-MS 1 FA 464.2 130 (±)-(4_iL-2-{2-[3-(4·甲氧基-苯基)-丙 酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥淋-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C27H26 N05F 463.50 0.83 LC-MS 1 FA 464.2 131 〇t)-(2-{2-[3-(2-氣-苯基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧 基)-乙酸 C26H23 N04C1F 467.92 0.88 LC-MS 1 FA 468.1 132 (±)-(2-{2-[3-(3-氣-苯基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異唾淋-1-基}-4-^-苯氧 基)-乙酸 C26H23 N04C1F 467.92 0.89 LC-MS 1 FA 468.1 133 (土)-(2-{2-[3·(4-氣-苯基)-丙酿基]· 1，2,3,4-四氮，異啥琳-1-基}'-4,敗-苯氧 基> 乙酸 C26H23 N04C1F 467.92 0.89 LC-MS1 FA 468.1 134 (±)-{4-氟-2·[2-(3-鄰甲苯基-丙醯基)-1，2,3,4-四氮-異喧咐-1-基]-苯氧基}， 乙酸 C27H26 N04F 447.50 0.88 LC-MS 1 FA 448.2
方法D :向（±)-[4-氟-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧 156968.doc -142-
S 201201805 基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（37 mg，0.10 mmol，1_0當量）於 DCM(1 mL)中之懸浮液中添加Si-碳酸酯（220 mg)。在室溫 下攪拌混合物1小時，過濾，且真空濃縮濾液，得到游離 胺。 向 2-萘乙酸（28 mg，0.15 mmol，1.5 當量）於 DCM(1 mL) 中之溶液中添加格氏試劑於DCM(0.21 mmol，2·1當量）中 之溶液。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加游離胺及 Si-DEA(0.45 mmol，4.5當量）於 DCM(0.5 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌混合物1小時，過濾且真空濃縮。將殘餘物 溶解於THF(0.5 mL)中且添加0.2 M NaOH水溶液。在室溫 下攪拌混合物20分鐘，接著用1 M HC1水溶液中和，且真 空濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化殘餘物，得 到呈白色固體狀之所需酸。 以下表6中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表6 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 135 (±)-{4-氣-2-[2-(2-奈-2-基-乙酿基)_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-笨氧 基}-乙酸 C29H24 N04F 469.51 0.87 LC-MS 1 FA 470.2 136 (±)-{4-氟-2-[2-(2-鄰曱苯氧基-乙醯 基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-笨氧 基}-乙酸 C26H24 N05F 449.48 0.85 LC-MS1 FA 450.2 137 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(l-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1-基卜苯氧基)-乙酸 C28H25 N204F 472.51 0.84 LC-MS 1 FA 473.2 156968.doc -143 - 201201805 138 (土)-(2-{2-[2-(2-氣-苯氧基)-乙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 C25H21 N05C1F 469.90 0.84 LC-MS 1FA 470.1 139 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯基)-丙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C26H23 N04F2 451.47 0.85 LC-MS 1FA 452.1 140 (土)-{4-氣-2-[2-(2-節滿-2-基-乙酿 基)-1，2,3,4-四氮-異喧嚇*-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C28H26 N04F 459.52 0.89 LC-MS 1FA 460.2 141 (±)-(4-說-2-{2-[(E)-3-(2-氟-苯基)-丙稀酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H21 N04F2 449.45 0.85 LC-MS 1FA 450.1 142 (士 )-{4-氟-2-[2-((E)-3-鄰曱苯基-丙 稀酿基)-1，2,3,4·四氣·異喧琳-1-基]-苯氧基卜乙酸 C27H24 N04F 445.49 0.87 LC-MS 1FA 446.2 143 (±)-{4-氟-2-[2-(5-苯基-戊醯基)-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-苯氧 基}•乙酸 C28H28 N04F 461.53 0.91 LC-MS 1FA 462.2 144 (±)-{4-氟-2-[2-(3-苯氧基-丙醯基)-1，2,3,4-四氮-異喧嚇_1_基]-苯氧 基}-乙酸 C26H24 N05F 449.48 0.84 LC-MS 1FA 450.2 145 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(4-甲烷磺醯基-苯 基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H26 N06FS 511.57 0.73 LC-MS 1FA 512.1 146 (±)-{2-[2-(3-2,3-二氫-»引哚-1-基-丙 酿基)-1，2,3,4·四氮-異喧琳-1-基]-4· 氟Γ苯氧基}•乙酸 C28H27 N204F 474.53 0.85 LC-MS 1FA 475.2 147 (士)-{4-氟-2-[2-(3-鄰甲苯氧基-丙醯 基)-1，2,3,4-四氮·異啥咐-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C27H26 N05F 463.50 0.88 LC-MS 1FA 464.2 148 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-氣-苯氧基)-乙 酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C25H21 N05F2 453.44 0.81 LC-MS 1FA 454.1 149 (±)-(4-敗-2-{2-[4-(2-曱氧基-苯基)-丁酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H28 N05F 477.53 0.88 LC-MS 1FA 478.2 方法E :向（±)-[4-氟-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧 基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（42 mg，0· 1 0 mmol，1.0當量）及[(2-氣 苄基）氧基]乙酸（20 mg，0.10 mmol，1.0當量）於DMF( 1.2 mL)中之溶液中依序添加N-(3-二甲胺基丙基）-N'-乙基碳化 156968.doc -144- 201201805
二亞胺鹽酸鹽（29 mg，0.15 mmol，1.5當量）及4-(二甲胺 基）°比0定（31 mg，0.25 mmol，2·5當量）。在室溫下檀拌混 合物86小時。用AcOEt(10 ml)稀釋混合物。用1 M HC1水 溶液（2x5 mL)、飽和NaHC03水溶液（2x5 mL)、飽和NaCl 水溶液（1x5 mL)洗滌稀溶液，經MgS04乾燥且真空濃縮。 將殘餘物溶解於THF(0.5 mL)中。添加1 M NaOH水溶液 (0.28 mL)。在室溫下攪拌混合物1 7小時。真空濃縮混合 物。用水（2 mL)稀釋殘餘物且用1 M HC1水溶液酸化。用 DCM/THF 2:l(3x6 mL)萃取混合物。真空濃縮經合併之有 機相。藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19 mm><50 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件）純化殘餘物，得 到呈白色固體狀之所需酸。 以下表7中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表7 實例 式(I)化合物 化學式 MW /R [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 150 (±)-(2-{2-[2-(2-氣-苄氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四鼠-異11奎琳-1-基}-4_氣苯 氧基)-乙酸 C26H23 N05C1F 483.92 0.86 LC-MS 1 FA 484.1 151 (±)-(4-氣-2-{2-[(反)-2-(3-氣-苯基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(非對映異構體1) C27H23 N04C12 496.39 0.94 LC-MS 1 FA 496.1 152 (±)-(4-氣-2-{2-[(反)-2-(3-氣-苯基)-壤丙欺基]-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1-基卜苯氧基)-乙酸(非對映異構體2) C27H23 N04C12 496.39 0.92 LC-MS 1 FA 496.1 153 ⑴-{4-氣-2-[2-((反)-2-鄰甲苯基-環 丙幾>基)-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸(非對映異構體1) C28H26 N04C1 475.97 0.93 LC-MS 1 FA 476.2 156968.doc -145- 201201805 154 (±)-{4-氣-2-[2·((反)-2-鄰甲笨基-環n 丙羰基)-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(非對映異構體2) C28H26 N04C1 475.97 0.91 LC-MS 1FA 476.2 155 (土)-(4-氣-2-{2-[(反)-2-(2-三氟甲基_ 苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4·四氫-異喹 啉-1-基苯氧基)-乙酸(非對映異構 體1) C28H23 N04C1F3 529.94 0.93 LC-MS1FA 530.2 156 (±)-(4-氣-2-{2-[(反)-2-(2-三氟甲基· 苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸(非對映異構 體2) C28H23 N04C1F3 529.94 0.92 LC-MS1FA 530.2 157 (±)-(4-氣-2-{2-[反-2-(4-氣-苯基)-環 丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H23 N04C12 496.39 0.93 LC-MS1FA 496.1 158 (±Μ4·氣-2_{2-[反-2-(2,4-二氣-苯 基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氣-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N04C13 530.83 0.97 LC-MS 1FA 530.0 159 (±)-(4·氣-2-{2-[反-2-(2-曱氧基-苯 基)-環丙幾基]-1，2,3,4-四氫-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H26 N05C1 491.97 0.89 LC-MS 1FA 492.1 160 (±)-(4-氣-2·{2-[反-2-(2-|l-苯基)-環 丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基卜 苯氧基)-乙酸 C27H23 N04C1F 479.93 0.88 LC-MS1FA 480.1 161 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-苯基-3H-[1，2,3] 三唑-4-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫·異 喹琳-1-基卜苯氧基)-乙酸 C28H25 N404C1 516.98 0.80 LC-MS 1FA 517.2 162 (±)-(4-氮-2-{2·[2·(3-苯基-3H-[1，2,3] 三唑_4-基硫基)-乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C27H23 N404C1S 535.02 0.82 LC-MS 1FA 535.2 胺基曱酸酯形成及隨後之皂化反應 方法八：向（±)-[4-說-2-(6-說-1，2,3,4-四氫-異嗜琳-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯（5 mg，0.014 mmol，1·0當量）及NEt3(4 gL，0.028 mmo卜2.0當量）於DCM(1 mL)中之溶液中添加 氣甲酸苄酯（2 μΐ^，0.016 mmol，1.1當量）。在室溫下攪拌 所得溶液18小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DMF(0.5 mL)中。添加1 M NaOH水溶液（0.50 mL)。在室溫下攪拌混 合物2小時。用甲酸（〇.50 mL)中和溶液，接著藉由製備型 156968.doc •146- 201201805 HPLC(管柱：Atlantis，18 mm><50 mm，10 μιη，UV/MS， 酸性條件）純化，得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表8中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 及相應氣曱酸酯作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表8 實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 163 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H21 N05F2 453.44 0.87 LC-MS 1 FA 454.1 164 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-氣-苄酯 C25H21 N05C12 486.35 0.94 LC-MS 1 FA 486.0 165 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氣-节酯 C25H21 N05C1F 469.90 0.91 LC-MS 1 FA 470.1 166 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-敦-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,2-二甲基-丙酯 C23H26 N05F 415.46 0.91 LC-MS 1 FA 416.2 167 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸丁酯 C22H24 N05F 401.43 0.88 LC-MS 1 FA 402.2 168 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-說-苯基)-3,4_ 二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2·甲氧基-苯 酯 C25H22 N06F 451.45 0.85 LC-MS 1 FA 452.1 169 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯酯 C24H20 N05F 421.42 0.85 LC-MS 1 FA 422.1 170 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氣-苯酯 C24H19 N05C1F 455.87 0.88 LC-MS 1 FA 456.1 171 (土 )-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸異丁酯 C22H24 N05F 401.43 0.88 LC-MS 1 FA 402.2 172 (±)-1-(2-缓基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4_ 二氬-1H-異喹啉-2-曱酸2-曱氧基-乙 酯 C21H22 N06F 403.41 0.76 LC-MS 2 404.0 173 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸4-曱氧基-苯 酯 C25H22 N06F 451.45 0.85 LC-MS1 FA 452.1 156968.doc -147- 201201805 174 (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氣-苄酯 C25H21 N05C12 486.35 0.94 LC-MS 1FA 486.1 175 (±)-1·(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氯-苄酯 C25H20 N05C12F 504.34 0.96 LC-MS 1FA 504.0 方法B :在-10°C (丙酮/冰浴）下經15分鐘向三光氣（22 mg，0.07 mmol，0.33 當量）於 MeCN(0.1 5 mL)中之溶液中 添加乙醇（0.25 mmol，1.1 0 當量）及 NEt3(41 μί，0.3 1 mmol，1·4當量）於MeCN(0.8 mL)中之溶液。再在-10°C下 攪拌混合物30分鐘，接著緩慢添加（±)-[4-氟-2-(l，2,3,4-四 氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（77 mg，0.22 mmol，1.00 當量）及 NEt3(87 pL，0_62 mmol，2.8 當量）於 MeCN(0.46 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫 (30分鐘冰浴，接著室溫），且在室溫下攪拌1 8小時。用 AcOEt稀釋反應混合物，用水及飽和NaCl水溶液洗滌，經 MgS04乾燥，過濾且蒸發。向殘餘物於DMF(0.5 mL)中之 溶液中添加1 M NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下攪拌溶液 1 8小時。用甲酸中和反應混合物，接著藉由製備型HPLC (管柱：Atlantis，30 mm><75 mm，5 μιη，UV/MS，酸性條 件）純化，得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表9中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 及相應醇作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 156968.doc • 148· 201201805 表9 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 176 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-(2-氣-苯基)-乙酯 C26H23 N05C12 500.38 0.97 LC-MS 1 FA 500.1 177 (±)·1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-(2-氣-苯基)-乙酯 C26H23 N05C1F 483.92 0.94 LC-MS 1 FA 484.1 178 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-氣-苯 酯 C24H19 N05C1F 455.87 0.90 LC-MS 1 FA 456.1 179 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-5-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2-(2- 氯-苯基)乙S旨 C26H22 N05C12F 518.37 0.98 LC-MS 1 FA 518.0 實例180 : (±)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（C27H26N05CI， MW=479.96)
將三氣乙酸（0.92 mL，11.8 mmol，20.0當量）添加至（±)-1-(5 -氣-2-乙氧幾基甲氧基-苯基）-4,4-二甲基- 3,4-二氮-1H· 異啥琳-2-甲酸第三丁醋（280 mg，0.59 mmol，1.0當量）於 DCM(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物5小 時。真空濃縮混合物。向殘餘物及三乙胺（0.41 mL，2.95 mmol，5.0當量）於DCM(1 mL)中之冰冷懸浮液中逐滴添加 氣曱酸苄酯（〇· 1 8 mL，1 · 1 8 mmol，2.0當量）。當添加完成 時，移除冷卻浴且在室溫下攪拌懸浮液18小時。用1 Μ檸 檬酸水溶液（5 mL)淬滅反應。分離各層。用DCM(3x2 mL) 萃取水相。經MgS04乾燥經合併之有機相且真空濃縮。將 殘餘物溶解於DMF(1 mL)中，添加1 M NaOH水溶液（1 mL)。 156968.doc -149- 201201805 在室溫下授拌所得溶液18小時》用曱酸（1 mL)中和溶液’ 過〉慮接者藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis，30 mmx75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件）純化且真空濃縮，得到 所需酸。 LC-MS 1FA : tR=0.98 min ; [M+H].=480.1 » 銅介導之磺醯化及隨後之皂化反應 在100°C下攪拌（±)-7-溴-1-(2-乙氧羰基曱氧基-5-氟-苯 基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯（54 mg，0.10 mmol， 1·〇當量）、亞續酸鈉（0.10 mmol，1.0當量）、L-脯胺酸（2.3 mg，0.02 mmol，0.2 當量）、1 M NaOH(20 μί，0.02 mmol，0.2 當量）及峨化銅（i)(i 9 mg，ο.ο! mm〇1 , !當量） 於DMSO(l mL)中之混合物48小時。使混合物冷卻至室溫 且分配於AcOEt(15 mL)與H20(15 mL)之間。分離各層且用 AcOEt(2xl5 mL)萃取水相。經MgS〇4乾燥經合併之有機相 且真工濃縮。將殘餘物溶解於THF(0.5 mL)中，添加1 Μ NaOH水溶液（0.28 mL)且在室溫下攪拌混合物14小時。真 空移除有機溶劑。用水（2 mL)稀釋殘餘物且用〗M 溶液酸化。用DCM(3 Μ mL)萃取混合物。真空濃縮經合併 之有機相。藉由製備型HPLC(管柱：Waters Atlantis，19 mmx50 mm，10 μιη ’ UV/MS，酸性條件）純化殘餘物，得 到呈白色固體狀之所需酸。 以下表ίο中列舉根據以上所提及之方法用（士) 7溴_1(2_ 乙氧羰基甲氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉甲酸苄 酯、（±)-5-溴-1-(2-乙氧羰基甲氧基_5_氟_苯基）_3,4_二氫-156968.doc -150· 201201805 1H-異喹啉-2-甲酸苄酯或（±)-l-(5-溴-2-乙氧羰基曱氧基-苯 基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯及相應亞磺酸鈉作為 起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表10
實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 181 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-7-乙 烷磺醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苄酷 C27H26 N07FS 527.57 0.78 LC-MS 1 FA 528.1 182 (土 )-1-(2-緩基甲氣基-5-曱院續酿基-笨 基)·3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C26H25 N07S 495.55 0.74 LC-MS 1 FA 496.1 183 (±)-1-(5-笨磺醯基-2-羧基甲氧基-笨 基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C31H27 N07S 557.62 0.84 LC-MS 1 FA 558.1 184 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-乙烧績醯基-苯 基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C27H27 N07S 509.58 0.77 LC-MS 1 FA 510.1 185 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-曱 烷磺醯基-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 苄酯 C26H24 N07FS 513.54 0.75 LC-MS 1 FA 514.1 186 (±)-1-(2-缓基曱氧基-5-氣-苯基)-5-乙 烷磺醯基-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸 苄酯 C27H26 N07FS 527.57 0.78 LC-MS 1 FA 528.1 187 (±)-5-苯磺醯基-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸 苄酯 C31H26 N07FS 575.61 0.85 LC-MS 1 FA 576.1 鈴木交叉偶合及隨後之皂化反應 在沁下向（±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-笨基）-3,4-二氫-1H-異01;琳-2-曱酸苄酉旨（52 mg，0.10 mmol，1.00當量）、酉明 酸（0.10 mmol，1.0當量）及碳酸納（42 mg，0.40 mmol， 4.00當量）於曱苯/EtOH/水20:4:1(2.5 mL)中之混合物中添 加肆（三苯基膦）鈀（0)(6 mg，0.005 mmol，0.05當量）。在 l〇〇°C下攪拌混合物24小時》使混合物冷卻至室溫且真空 156968.doc -151 - 201201805 濃縮。使殘餘物分配於AcOEt(l〇 mL)與水（l〇 mL)之間。 分離各層。用飽和NaCl水溶液（1 X 5 mL)洗滌有機相，經 MgS04乾燥且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物 溶解於THF(0.5 mL)中。添加1 M NaOH水溶液（0.28 mL)且 在室溫下授掉混合物14小時。真空移除有機溶劑。用水（2 mL)稀釋殘餘物且用1 M HC1水溶液酸化。用DCM(3x5 mL) 萃取混合物。真空濃縮經合併之有機相。藉由製備型 HPLC(管柱：Waters Atlantis，19 mmx50 mm，10 μηι， UV7MS，酸性條件）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所 需酸》 以下表11中列舉根據以上所提及之方法用相應麵酸作為 起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表11 實例 式(I)化合物 化學式 MW /r [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 188 (土 )-1-(2-叛基甲氧基_5_嘧啶-5-基-笨 基)-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-曱酸苄酯 C29H25 N305 495.53 0.76 LC-MS 1 FA 496.2 189 (±)-1-(4-羧基曱氧基-4，-氟-聯苯-3-基)-3,4-二氫-1H-異啥蛛-2-甲酸苄醋 C31H26 N05F 511.55 0.96 LC-MS 1 FA 512.2 醇烷基化及隨後之皂化反應 方法A :向乙醇（0.42 mmol，5.0當量）於DMF(0.6 mL)中 之冰冷溶液中添加虱化納（25 mg，0.62 mmol，7.0當量）。 在0 C下授掉混合物1小時。添加（±)-{2-[2-(2-漠-乙酿基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯（40 mg ’ 0.09 mmol，1.〇當量）於dmF(0.6 mL)中之溶液且在室 156968.doc -152· 201201805 溫下攪拌反應混合物18小時。添加水（20 μ!〇且在室溫下再 授拌混合物1小時。真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解 於THF(0.7 mL)中。添加1 M NaOH水溶液（0.3 mL)。在室 溫下攪拌溶液18小時。用1 M HC1水溶液（0.5 mL)酸化反應 混合物且真空濃縮。將殘餘物再溶解於DMF(1.2 mL)中且 藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，19 mmx50 mm，5 μηι， UV/MS，酸性條件）純化，得到所需酸。 以下表12中列舉根據以上所提及之方法用相應醇作為起 始物質製備之式（I)化合物之實例。 表12 實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 190 (±)-(2-{2-[2-(3-氣-苄氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯 氧基)-乙酸 C26H23 N05C1F 483.92 0.86 LC-MS 1 FA 484.1 191 (±)-(2-{2-[2-(4-氯-苄氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氯-異啥琳-1-基}_4-說-苯 氧基)·乙酸 C26H23 N05C1F 483.92 0.86 LC-MS 1 FA 484.1 192 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-曱基-苄氧基)-乙酉&基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H26 N05F 463.50 0.85 LC-MS 1 FA 464.2 193 (±)-(4·氟-2-{2-[2-(3-曱基-节氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H26 N05F 463.50 0.85 LC-MS 1 FA 464.2 194 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(4-曱基-节氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-笨氧基)-乙酸 C27H26 N05F 463.50 0.85 LC-MS 1 FA 464.1 195 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(3-曱氧基-苄氧 基)-乙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H26 N06F 479.50 0.81 LC-MS 1 FA 480.2 196 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(4-曱氧基-苄氧 基)_乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H26 N06F 479.50 0.80 LC-MS 1 FA 480.1 156968.doc -153- 201201805 方法B :向（±)-{2-[2·(2-溴-乙醯基）-1，2,3,4_四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯（50 mg，0.11 mmol，1 ·0當 量）及乙醇（0.13 mmol，1_2當量）於曱苯（1 mL)中之溶液中 添加30% NaOH水溶液（1 mL)及硫酸氫四丁基銨（7·3 mg， 0.02 mmol，0.2當量）。在室溫下強烈攪拌18小時之後，用 水（2 mL)稀釋反應混合物，用1 M HC1水溶液酸化且用 DCM萃取（3次）。經MgS04乾燥經合併之有機層，過濾且 真空濃縮。將粗混合物再溶解於DMF( 1.2 mL)中且藉由製 備型 HPLC(管柱：Atlantis，19 mm><50 mm，5 μιη，UV/MS， 酸性條件）純化，得到所需酸。 以下表13中列舉根據以上所提及之方法用相應醇作為起 始物質製備之式（I)化合物之實例。 表13 實例 式(I)化合物 化學式 MW ίκ [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z fM+H]+ 197 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(l-甲基-1H-吡唑-3-基曱氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喧琳-1-基}·-苯氧基)-乙酸 C24H24 N305F 453.47 0.68 LC-MS 1 FA 454.2 198 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-曱氧基-苄氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}· 苯氧基)·乙酸 C27H26 N06F 479.50 0.82 LC-MS 1 FA 480.2 脲合成及隨後之皂化反應 方法A :將異氰酸酯（0_22 mmol，1.1當量）逐滴添加至 (±)-[4-氟-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯 鹽酸鹽（73 mg，0.20 mmol，1.0 當量）及 NEt3( 0.09 mL， 0·62 mmol，3.1當量）於DCM(5.5 mL)中之冰冷溶液中。在 156968.doc -154- 201201805 室溫下攪拌所得反應混合物60小時。用DCM稀釋混合物且 用飽和NaHC03水溶液及水洗滌。經MgS04乾燥有機層， 過濾且真空濃縮。向粗產物於DMF(0.9 mL)中之溶液中添 加1 M NaOH水溶液（0_25 mL)。在室溫下攪拌溶液18小 時。用1 M HC1水溶液（0.25 mL)酸化溶液，過濾且藉由製 備型 HPLC(管柱：Waters X-bridge，30 mmx75 mm，10 μηι， UV/MS，酸性條件）純化，得到所需酸。
以下表14中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應異氰酸酯作為起始物質製備之式（I)化合物之實 例0 表14 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 199 (±)-[2-(2-苄基胺甲醯基-1，2,3,4-四 氮-異啥淋基)·4-說-苯氧基]-乙酸 C25H23 N204F 434.47 0.79 LC-MS 1 FA 435.2 200 (±)-[4-氟-2-(2-笨乙基胺甲醯基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸 C26H25 N204F 448.49 0.82 LC-MS 1 FA 449.2 201 (±)-{4-氟-2-[2-(2-甲氧基-节基胺甲 醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 C26H25 N205F 464.49 0.79 LC-MS 1 FA 465.2 202 (±)-{4-氯-2-[2-(2-曱氧基-节基胺曱 醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 C26H25 N205C1 480.95 0.83 LC-MS 1 FA 481.1 203 (土)-{2-[2-(2-氣-苄基胺甲醯基）-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1-基]-4-乱-苯氧 基}-乙酸 C25H22 N204C1F 468.91 0.82 LC-MS 1 FA 469.1 方法β ·.實例204 : {^-(2-(242-(2-氯苯基）-乙基胺甲醯 基]-1，2,3,4-四風-異喧琳-1-基}-4-氣-苯氧基）-乙酉复 (C26H24N204CIF，MW=482.94) 156968.doc -155- 201201805 在-HTC (丙酮/冰浴）下經15分鐘向三光氣（2〇 mg，〇 〇7 mmol，0.33當量）於MeCN(0_3 mL)中之溶液中添加2_(2_氣 本基）乙胺（33 μΐ^ ’ 0.22 mmol，1.1 〇當量）及三乙胺（39 pL，0.28 mmol ’ 1.3 0 當量）於 MeCN(2 mL)中之溶液。在 〇 C下再攪拌混合物30分鐘，接著緩慢添加（±)_[4氟_2_ (1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基）·笨氧基]_乙酸乙酯鹽酸鹽（73 mg ’ 0.20 mmo卜1.00當量）及三乙胺（78叫，〇 56随〇卜 2_80當量）於MeCN(l mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升 溫至室溫（3 0分鐘冰浴，接著室溫），且在室溫下攪拌6〇小鲁 時。用AcOEt稀釋反應混合物，用水及飽和Naa水溶液洗 蘇，經MgS〇4乾燥，過渡且蒸發。向粗產物於9 mL)中之溶液中添加！ M Na〇H水溶液（〇 25 mL)。在室溫下 攪拌溶液18小時。用1 Μ Ηα水溶液（〇 25 mL)酸化溶液， 接著藉由製備型 HPLC(管柱：Waters X_bridge，3〇 mmx75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件）純化，得到標題化合 物。 LC-MS 1FA : tR=〇.84 min ; [M+H]+=483.1。 _ 項醢胺形成及隨後之皂化反應 將磺醯氣（0.18 mmol，1.〇 當量）及 〇ΙΡΕΑ(0.33 mL，1.92 mmo卜1〇·6當量）添加至（±h2 [2 (2胺基乙醯基卜i 2 3 四氩-異喹啉-1-基]_4_氟_笨氧基卜乙酸乙酯鹽酸鹽（8i g 〇'18mm〇l’ 1.0當量）於DCM(3 mL)中之溶液中。在室 溫下搜拌混合物2小時。將！ M KH2p〇4水溶液（3机)添加 至混合物中。分離各層且用DCM萃取水相（兩次卜真空濃 156968.doc
S •156· 201201805 縮經合併之有機相。將殘餘物溶解於THF(0.8 mL)中且添 加1 M NaOH水溶液（0.4 mL)。在室溫下攪拌溶液18小時。 用水（2 mL)及1 M HC1水溶液（0.4 mL)，之後用DCM稀釋溶 液。震盪混合物，接著分離各層且用DCM萃取水相（2 次）。真空濃縮經合併之有機相。將粗混合物再溶解於 DMF(1.2 mL)中且藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis，19 mmx50 mm，5 μιη，UV/MS，酸性條件）純化，得到所需 酸。 ® 以下表15中列舉根據以上所提及之方法用相應磺醯氣作 為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表15 實例 式(I)化合物 化學式 MW /R [min】 LC-MS 方法 MS數據 m/z 【μ+ηΓ 205 (土 )-{2-[2-(2-苯磺醯基胺基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧 基}-乙酸 C25H23 N206FS 498.53 0.75 LC-MS 1FA 499.1 206 (土 )-(2-{2-[2-(3,5-二曱基-異噁唑-4-磺 酿基胺基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥 啉-1-基}-4·氣-苯氧基)-乙酸 C24H24 N307FS 517.53 0.75 LC-MS 1FA 518.1 207 (±)-(4-氟_2-{2-[2-(3-氟-苯磺酿基胺 基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氫-異喧蛛-1-基卜苯氧基)-乙酸 C25H22 N206F2S 516.52 0.77 LC-MS 1FA 517.1 208 (土>(4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯磺醯基胺 基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1· 基}-苯氧基)-乙酸 C25H22 N206F2S 516.52 0.76 LC-MS 1FA 517.1 209 (土)-(2-{2-[2-(3,4-二氟-苯磺醯基胺 基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 C25H21 N206F3S 534.51 0.79 LC-MS 1FA 535.1 確酿胺形良、坑基化及隨後之息化反應 將磺醯氯（0.18 mmo 卜 1.0 當量）及 DIPEA(0.33 mL，1.92 mmol，10.6 當量）添加至（土)_{2-[2-(2-胺基-乙酿基）-l，2,3,4- 156968.doc -157- 201201805 四氮-異哇'琳-1_基]-4-氣-未氧基}-乙酸乙S旨鹽酸鹽（81 mg，0.1 8 mmol，1.0當量）於DCM(3 mL)中之溶液中。在室 溫下攪拌混合物2小時。將1 M KH2P〇4水溶液（3 mL)添加 至混合物中。分離各層且用DCM萃取水相（2次）。真空濃 縮經合併之有機相。向殘餘物於DMF( 1 mL)中之冰冷溶液 中添加氫化納（9 mg，0.22 mmol，1.2當量）。在室溫下授 拌反應混合物30分鐘。添加破曱烧（23 μΐ，0.36 mmol，2.0 當量）且在室溫下攪拌所得混合物18小時。將混合物傾入 H20中且用DCM萃取（3次）。真空濃縮經合併之有機相。將 殘餘物溶解於DMF(0.8 mL)中且添加1 M NaOH水溶液（0.4 mL)。在室溫下攪拌溶液18小時。用水（2 mL)及1 M HC1水 溶液（0.4 mL)，之後用DCM稀釋溶液。震盪混合物，接著 分離各層且用DCM萃取水相（2次）。真空濃縮經合併之有 機相。將粗混合物再溶解於DMF( 1.2 mL)中且藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，19 mm><50 mm，5 μηι，UV/MS， 酸性條件）純化，得到所需酸。 以下表1 6中列舉根據以上所提及之方法用相應磺醯氣作 為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表16 實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 210 (土 )-(2-{2-[2-(Ν-苯磺醯基-Ν-甲基-胺 基)·乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1· 基} -4-氣-苯氧基)-乙酸 C26H25 N206FS 512.56 0.79 LC-MS 1 FA 513.1 211 (±)-[4-氟-2-(2-{2-[Ν-(3-氟-苯磺醯 基)-Ν-曱基-胺基]-乙醯基}-1，2,3,4-四氮-異啥琳基)-苯氧基]-乙酸 C26H24 N206F2S 530.55 0.80 LC-MS 1 FA 531.1 156968.doc -158- 201201805 (±)-[2-(2-{2-[N-(3,4-二氟-苯項酿基)- C26H23 0.82 LC-MS 1FA 212 N-曱基-胺基]-乙酿基}-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-4-故-苯氧基]-乙酸 N206F3S 548.54 549.1 實例213 : (±)-l-(5-胺曱醢基-2-羧基甲氧基-苯基）-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2- f 酸苄酯（C26H24N206，MW=460.49) 在室溫下向（±)-l-(5-氰基-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）-3,4-二氫-1 Η-異喧琳-2-曱酸苄酯（141 mg，0.30 mmol，1.0當 量）於EtOH(0.5 mL)及水（0.12 mL)中之溶液中以整份添加 氫（二甲基亞膦酸-kP)[氫雙（二曱基亞膦酸酯基_kp)]鉑 (11)(26 mg ’ 0.06 mmol，0.2 當量）。在 70°c 下攪拌反應混 合物1小時，接著冷卻至室溫。接著經由在Si〇2層之上含 有NazSCU層（各層深1 cm)之短管柱過濾產物溶液，用 AcOEt(200 mL)溶離。真空濃縮濾液。向殘餘物於dmf(2 mL) 中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下授掉 所得溶液6小時。用曱酸（0.5 mL)中和混合物，過渡且藉由 製備型HPLC(管柱：Waters X-bridge，19 mmx5〇 mm，5 μπι， UV/MS，酸性條件）純化，得到呈白色固體狀之所需酸。 LC-MS 1FA : tR=0.67 min ; [Μ+Η]+=461·2。 實例214 : (±)-1-[2-羧基曱氧基-5-(5-硫_基_45_二氮_ [1,2,4] ^ 一 °坐-3-基）-本基]-3,4 - 一氫-lH-異嗤琳_2_甲酸节 醋（C27H23N306S，MW=517.56) 在50°C下攪拌羥胺鹽酸鹽（139 mg ’ 2.00 mm〇1，1〇 〇當 量）及 NaHCO3(202 mg，2.40 mmol，12.0 當量）於 dms〇(1 mL)中之混合物1小時。添加（±)-l-(5-氰基乙氧叛基甲氧 基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（94 mg，〇2〇 156968.doc -159- 201201805 mmol，1.0當量）且在80°C下授拌所得新混合物1小時。將 水添加至反應混合物中，之後添加AcOEt。分離各層且用 飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經MgS04乾燥，過濾且真空 濃縮。將殘餘物溶解於THF(1 mL)中。添加1,1’-硫羰基二 咪唑（39 mg，0.21 mmol，1.05 當量）及 DBU(21 pL，0.14 mmol，0.7當量），且在室溫下授拌混合物3小時。添加水 且用AcOEt萃取混合物。分離各層且相繼用飽和NaHC〇3水 溶液及飽和NaCl水溶液洗滌有機相，接著經MgS04乾燥， 過濾且真空濃縮。向殘餘物於THF(0.9 mL)中之溶液中添 加1 M NaOH水溶液（0.25 mL)。在室溫下攪拌溶液18小 時。 用水（2 mL)及1 M HC1水溶液（0.25 mL)，之後用DCM稀 釋溶液。震盪混合物，接著分離各層且用DCM萃取水相（2 次）。真空濃縮經合併之有機相。將粗混合物再溶解於 DMF(1.2 mL)中且藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis，19 mm><50 mm，5 μιη，UV/MS，酸性條件）純化，得到所需 酸。 LC-MS 1FA : tR=0.79 min ; [Μ+Η]+=518.1。 實例215 : (±)-1-(2-羧基甲氧基-4-氟-苯基）-3,4-二氫-11{-異 啥啉-2-甲酸苄酯（C25H22N05F，MW=435.45) 在N2下在室溫下搜摔（±)-l-(2 -稀丙氧基-4 -氣-苯基）-3,4_ 二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯（200 mg，0.48 mmol，1.00 當 量）、1，3-二甲基巴比妥酸（150 11^，0_96 111111〇1，2.00當量） 及肆（三苯基膦）鈀（0)(28 mg，0.02 mmol，0.05當量）於 156968.doc -160- 201201805
MeOH(5 mL)中之混合物5小時。使混合物分配於AcOEt(25 ml)與水（25 ml)之間》分離各層且用Ac〇Et(2x25 mL)萃取 水相。用飽和NaCl水溶液（1x25 mL)洗滌經合併之有機 相，經MgS〇4乾燥且真空濃縮。向殘餘物及Cs2C〇3(468 mg ’ 1.44 mmo卜3.00當量）於DMF(3 mL)中之溶液中添加 漠乙酸乙醋（79 μΐ^ ’ 0_72 mmol，1.50當量）。在50。(3下擾 拌反應混合物5小時。用水（25 mL)及AcOEt(50 mL)稀釋反 應混合物。分離各層。用AcOEt(2x25 mL)萃取水相。用水 (1x25 mL)、飽和NaCl水溶液（1x25 mL)洗滌經合併之有機 相’經MgSCU乾燥且真空濃縮。向殘餘物於DMF(2 mL)中 之溶液中添加1 M NaOH水溶液（2 mL)。在50。(：下授拌所得 溶液5小時。用曱酸（1 mL)中和溶液，接著藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS， 酸性條件）純化且真空濃縮，得到所需酸。 LC-MS 1FA . tR=0.87 min ; [Μ+Η]+=436.1。 實例216 : (±)-1-(2-羧基f氧基-6-氟-苯基）-3,4-二氫-1Η-異 ^φ-2- f ^ ψ m(C25H22N05F · MW^435.45) 在乂下在50°C下攪拌（±)-l-(2-烯丙氧基-6-氟-苯基）-3,4-二氫-1 Η-異喧琳-2-甲酸节 g旨（60 mg，0.14 mmol，1 ·〇〇 當 量）、1,3-二曱基巴比妥酸（45 mg，0.29 mmol，2.00當量） 及肆（三苯基膦）纪（0)(8 mg，7 μηιοί，0.05當量）於MeOH (5 mL)中之混合物5小時。使混合物分配於AcOEt(25 ml)與 水（25 ml)之間。分離各層且用AcOEt(2><25 mL)萃取水相。 用飽和NaCl水溶液（1x25 mL)洗滌經合併之有機相，經 156968.doc -161 - 201201805
MgS04乾燥且真空濃縮。向殘餘物及Cs2CO3(140 mg，0.43 mmol，3.00當量）於DMF(2 mL)中之溶液中添加漠乙酸乙 酯（24 μΐ^，0.22 mmol，1.50當量）。在50°C下攪拌反應混 合物5小時。用水（25 mL)及AcOEt(50 mL)稀釋反應混合 物。分離各層。用AcOEt(2x25 mL)萃取水相。用水（1x25 mL)、飽和NaCl水溶液（1x25 mL)洗滌經合併之有機相，經 MgS04乾燥且真空濃縮。向殘餘物於DMF(2 mL)中之溶液 中添加1 M NaOH水溶液（2 mL)。在50°C下攪拌所得溶液5 小時。用曱酸（1 mL)中和溶液，接著藉由製備型HPLC(管 柱：Atlantis，30 mmx75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條 件）純化且真空濃縮，得到所需酸。 LC-MS 1FA : tR=0.86 min ; [Μ+Η]+=436·2。 實例217 . (:t)-l-[2-(3 -叛基-丙氧基）-5-氣-苯基]-3,4-二氮_ 1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（C27H26N05F，MW=463.50) 將4 -漠丁酸乙醋（45 μΐ^，0.30 mmol，1.50當量）添加至 (土 )-1-(5 -氣-2-經基-苯基）-3,4-二氮-1H-異喧琳-2-甲酸卞酉旨 (75 mg，0.20 mmol，1.00 當量）及 K2C03(83 mg，0.60 mmol)於DMF(0.7 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2 小時。再添加4-漠丁酸乙醋（22 μΐ，0· 1 5 mmol，0.75當量） 且在室溫下攪拌混合物1 8小時。用AcOEt及水稀釋反應混 合物。分離各層且用AcOEt萃取水相（2次）。用水及飽和 NaCl水溶液洗滌經合併之有機相，經MgS04乾燥，過濾且 真空濃縮。向粗酯於THF(0.9 mL)中之溶液中添加1 Μ NaOH水溶液（0.50 mL)。在室溫下攪拌所得溶液62小時。 156968.doc -162- 201201805 真空移除有機溶劑。用水及1 M HC1水溶液（0.8 mL)，之後 用DCM稀釋殘餘物。震盪混合物，接著分離各層且用 DCM萃取水相（2次）。經MgS04乾燥經合併之有機相，過 濾且真空濃縮。將粗混合物再溶解於DMF(1.2 mL)中且藉 由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，19 mm><50 mm，5 μηι， UV/MS，酸性條件）純化且蒸發（genevac)，得到戶斤需酸。 LC-MS 1FA : tR=0.89 min ; [Μ+Η]+=464·2。 實例218 : (±)-{4-氰基-2-[2-(反-2-苯基-環丙羰基）-l,2,3,4-
四氫-異喹啉-l-基]-苯氧基}-乙酸（C28H24N204, MW=452.51) 向（土)-1-(5 -鼠基-2-乙氧幾基曱氧基-苯基）-3,4 -二氮-1H-異喹琳-2-曱酸苄酉旨（188 mg，0.40 mmol，1_0當量）於 DCM(1 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-1，3,2-苯并二氧雜硼 雜環戊烯（159 mg，0.80 mmol，2.0 當量）於 DCM(2 mL)中 之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。添加水（2 mL)。在 室溫下攪拌混合物20分鐘，接著用DCM(30 mL)稀釋。用 10% NaOH水溶液（2x15 mL)，用飽和NaCl水溶液（1x15 mL)洗滌混合物，且經MgS04乾燥。用4 M HC1之二噁烷溶 液（4 mL)處理乾燥之有機層，在室溫下攪拌1小時，且真 空濃縮。用庚烷濕磨殘餘物且過濾，得到呈白色固體狀之 鹽酸鹽。向所得鹽及反-2-笨基環丙烷-1-曱酸（65 mg，0.40 mmol，1.0當量）於DMF(2 mL)中之混合物中依序添加N-(3-二曱胺基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（115 mg，0.60 mmol，1.5 當量）及 4-(二甲胺基）吡啶（147 mg，1.20 156968.doc •163- 201201805 mmol，3.0當量）。在室溫下搜;拌混合物20小時。用 AcOEt(15 ml)稀釋混合物。用1 M HC1水溶液（2x5 mL)、飽 和NaHC03水溶液（2x5 mL)、飽和NaCl水溶液（1x5 mL)洗 滌經稀釋之溶液，經MgS04乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶 解於THF(1 mL)中。添加1 M NaOH水溶液（0·56 mL)。在室 溫下攪拌混合物1 8小時。真空濃縮混合物。用水（2 mL)稀 釋殘餘物且用1 M HC1水溶液酸化。用DCM/THF 2:1(3><6 mL)萃取混合物。真空濃縮經合併之有機相。藉由製備型 HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19 mm><50 mm，10 μιη， UV/MS，酸性條件）純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之所 需酸。 LC-MS 1FA ： tR=0.79 min ； [M+H]+=453.2。 實例219 : (±)-1-(2 -叛基甲氧基-5-氛基-苯基）-3,4-二氣-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯（C26H22N205，MW=442.47) 將（±)-1-(5->臭-2-乙氧幾基曱氧基-苯基）-3,4 -二氣-1H -異 啥琳-2-曱酸节酉旨（105 mg，0.20 mmol，1.0當量）於DMF(1 0 mL)中之溶液添加氰化鋅（23 mg，0.20 mmol，1 ·0當量）及 肆（三苯基膦）纪（0)(23 mg，0.02 mmol，0.1當量）。在 ll〇°C下攪拌所得懸浮液18小時。冷卻之後，添加 Et20(100 mL)且用飽和NaCl水溶液（2x120 mL)洗滌溶液。 經MgS04乾燥有機層，過濾且真空移除溶劑。向粗產物於 DMF(0.9 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（0.25 mL)。 在室溫下攪拌溶液18小時。用1 M HC1水溶液（0.25 mL)酸 化溶液，接著藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-bridge， 156968.doc •164- 201201805 3 0 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化，得到所 需酸8 LC-MS 1FA : tR=0.81 min ; [Μ+Η]+=443·1。 實例220 : l-[2-((R)-l-羧基-乙氧基）-5-氯-苯基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯（C26H24N05CI，MW=465.93) 向（土 )-1-(5 -氯-2-經基-苯基）-3,4-二氯-1H-異哇琳-2-曱酸 苄酯（192 mg，0.30 mmol，1.0當量）於MeCN(l mL)中之溶 液中添加（S)-2-(甲苯-4-續酿基氧基）-丙酸曱g旨（80 mg， 0.3 0 mmol，1.0 當量）及無水碳酸鉀（83 mg，0.60 mmol， 2·0當量），且加熱混合物至65°C維持18小時》再添加 (甲苯-4-項酿基氧基）-丙酸甲醋（40 mg，0.15 mmol，〇· 5當 量）且在90°C下加熱混合物4小時。使混合物冷卻至室溫， 且用EtsO萃取（2次），經MgS〇4乾燥，過濾且真空濃縮。向 粗酯於THF(1.3 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（〇 38 mL)。在室溫下攪拌溶液18小時。用水（2 mL)及1 M HC1水 溶液（0.3 8 mL)，之後用DCM稀釋溶液。震盪混合物，接 著分離各層且用DCM萃取水相（2次）。真空濃縮經合併之 有機相。將粗混合物再溶解於DMF(1.2 mL)中且藉由製備 型 HPLC(管柱：Atlantis，19 mmx50 mm * 5 μηι , UV/MS，酸性條件）純化，得到所需酸。 LC-MS 1FA : tR=0.93 min ; [M+H]+=466.1。 實例221 : (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異 喧啉-2-甲酸苄酯（C25H22N05F，MW=435.45) 藉由對掌性製備型HPLC(管柱：ChiralPak AD-H，20 156968.doc •165· 201201805 mm><250 mm，5 μπι，UV，溶離劑：Hept/EtOH+O.l% TFA 為70/30)分離（±)-l-(2-叛基曱氧基-5 -說-苯基）-3,4-二氮-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯，產生30.5 mg (R)-對映異構體及 26.1 mg (S)-對映異構體。由於溶離劑混合物中存在 EtOH，故將酸部分酯化。向（S)-對映異構體於THF(0.6 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（0.18 mL)。在室溫下 攪拌溶液2小時。真空移除有機溶劑。用水及1 M HC1水溶 液（0.18 mL)，之後用DCM稀釋殘餘物。震盪混合物，接 著分離各層且用DCM萃取水相（2次）。真空濃縮經合併之 有機相。將殘餘物再溶解於DMF(1.2 mL)中且藉由製備型 HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19 mmx50 mm，5 μπι， UV/MS，酸性條件）純化，得到所需酸。 LC-MS 1FA ： tR=0.87 min ； [M+H]+=436.1。 實例222 : (±)-l-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-5-曱烷磺醯基 胺基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（C26H25N207FS， MW=528.56) 在Ar下在150°C下攪拌（±)-5-溴-1-(2-乙氧羰基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（108 mg，0.20 mmol，1.00當量）、甲烧續醯胺（23 mg，0·24 mmol，1.20 當量）、N，N-二曱基甘胺酸（4.3 mg，0·04 mmol，0.2 當 量）、構酸三鉀（1 06 mg，0.50 mmol，2.5當量）及破化銅 (1)(7.6 mg，0.04 mmol，0.2 當量）於 DMF(2 mL)中之混合物 48小時。使混合物冷卻至室溫且分配於AcOEt(25 mL)與 H2〇(25 mL)之間。分離各層且用AcOEt(2x25 mL)萃取水 156968.doc -166- 201201805 相。經MgS〇4乾燥經合併之有機相且真空濃縮。將殘餘物 溶解於DMF(1.0 mL)中且添加1 μ NaOH水溶液（1.0 mL)。 在室溫下攪拌混合物18小時。用i M HC1水溶液（1 〇 mL)中 和溶液’接著藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis，30 mmx75 mm，10 μΜ，酸性條件，偵測：xjv/MS)純化，得 到所需酸。 LC-MS 1FA : tR=〇.72 min ; [Μ+Η]+=529.1。 實例223 : (±)-1-(2-羧基甲氧基-5_[1>2,3]三唑-1-基-苯基）- 3.4- 二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯（C27H24N405 ， MW=484.51)及 實例224 :(±)-1-(2-羧基甲氧基_5_[1>2,3]三唑-2-基-苯基）- 3.4- 二氫-1H-異喹啉-2-甲酸节酯（C27H24N405， MW=484.51) 在室溫下將1H-1，2,3-三唑（23 pL，0.400 mmo卜2.00當 量）、蛾化銅（1)(1.9 mg，0.010 mmol，0.05 當量）、碳酸铯 (130 mg，〇_4〇〇 mmol，2.00 當量）及 W-二曱基-環己烷-1，2-二胺（7 μι，0.040 mmo卜0.20當量）添加至於微波管中 之（±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯（1〇5 mg，0.200 mmol，1.00 當量）於 DMF(0.1 mL)中之溶液中。用N2沖洗管，密封且加熱至 12(TC維持60小時。用水稀釋反應混合物且用AcOEt洗滌。 用1 N HC1水溶液酸化剩餘水相且用AcOEt萃取（3次）。經 MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過濾且真空濃縮。將粗 殘餘物再溶解於DMF(1.2 mL)中且藉由製備型HPLC(管 156968.doc •167· 201201805 柱：Atlantis，19 mm><5 0 mm，5 μιη，UV/MS，酸性條件） 純化，得到（±)-l-(2-羧基甲氧基-5-[l，2,3]三唑-1-基-苯基）- 3.4- 二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯（LC-MS 1FA : tR=0.75 min ; [Μ+Η]+=485·2)及（±)_l-(2-羧基曱氧基-5-[l，2,3]三唑-2-基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（LC-MS 1FA : tR=0.85 min ; [Μ+H] =485.1)。 實例225 : (±)-{4-氣-2-[2-(2-甲氧基-苄硫基胺甲醢基）· 1.2.3.4- 四氫-異喹啉小基]-苯氧基卜乙酸（C26H25N204CIS， MW=497.01) 向（±)-[4-氯。-(^丄肛四氫-異喹啉-丨-基卜苯氧基卜乙酸 乙酯鹽酸鹽（76 mg ’ 0.20 mmol，1.〇當量）及N-乙基二異丙 胺（42 pL，0.24 mmo卜1.2當量）於DCM(2 mL)中之溶液中 添加異硫氛酸2-曱氧基午(36 mg，0.20 mmol，1.0當 量）。在室溫下攪拌所得混合物19小時。用DCM(20 mL)稀 釋混合物’用10% AcOH水溶液（2x5 mL)且用飽和NaCl水 溶液（1x5 mL)洗滌。真空濃縮有機層。將殘餘物溶解於 DMF(1 mL)中。添加1 M NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下 攪拌混合物7小時。用甲酸（0.5 mL)小心中和溶液，過濾且 It 由製備型 HPLC(管柱：Waters X-bridge，30 mm><75 mm， 10 μιη ’ UV/MS ’酸性條件）純化，得到呈白色固體狀之所 需酸。 LC-MS 1FA : tR=0.89 min ; [M+H]+=497.1。 實例226 : (±)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（C25H21N05CIF，MW=469,90) 156968.doc • 168 · 201201805 在A下在室溫下攪拌烯丙氧基_5_氣-苯基）·6_ 氟 _3,4-二氫-1Η-異喹琳-2-曱酸苄 S旨（65 mg，0.14 mmol， 1-00當量）、1，3_二曱基巴比妥酸（45!!^，0.29 111111〇1，2.00 當量）及肆（三苯基膦）鈀（0)(8.3 mg，〇·〇〇7 mmol，0.05當 量）於MeOH(3 mL)中之混合物3小時。使混合物分配於
AcOEt(15 ml)與水（15 ml)之間。分離各層且用AcOEt(2xl5 mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液（1 X 1 5 mL)洗務經合併之 有機相，經MgSCU乾燥，過濾且真空濃縮。向殘餘物及無 • 水碳酸鉀（60 mg，0.43 mmol，3.0 當量）於 DMF(2 mL)中之 /谷液中添加溴乙酸乙g旨（48 gL，0.43 mmol，3.0當量）。在 室溫下攪拌反應混合物2小時。用水（1 5 mL)及AcOEt(30 mL)稀釋反應混合物。分離各層。用Ac〇Et(2xi5 mL)萃取 水相。用水（1x15 mL)、飽和NaCl水溶液（1x15 mL)洗滌經 合併之有機相’經MgSCU乾燥，過濾且真空濃縮。向殘餘 物於DMF(1.1 mL)中之溶液中添加1 μ NaOH水溶液（0.6 φ mL)。在室溫下攪拌所得溶液24小時。用曱酸（0.6 mL)酸 化溶液。藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis ’ 30 mmx75 mm， 10 μιη，UV/MS，酸性條件）純化粗產物且蒸發’得到標題 化合物。 LC-MS 3 : tR=0.95 min ; [M+H]+=470.1。 皂化反應 向結構1之酯（0.10 mmol，1當量）KTHF(〇5 mL)中之溶 液中添加1 M NaOH水溶液（〇 13 mL)。在室溫下攪拌所得 溶液14小時。真空移除有機溶劑。用水（2 mL)稀釋殘餘物 156968.doc •169· 201201805 且用1 M HC1水溶液酸化。用DCM(3><5 mL)萃取混合物。 真空濃縮經合併之有機相。藉由製備型HPLC(管柱： Waters X-Bridge，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性 條件）純化粗產物且蒸發，得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表17中列舉根據以上所提及之方法用相應結構1之 化合物作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表17 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 227 (±)-1 -(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-溴-苄 酯 C25H21 N05BrCl 530.80 1.22 LC-MS 1 FA 530.2 228 (S)-1 -(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸第三丁 m C22H24 N05C1 417.89 1.17 LC-MS 1 FA 418.3 229 ⑶-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.19 LC-MS 1 FA 488.2 230 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C24H20 N05C1 437.88 1.09 LC-MS 1 FA 438.2 231 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-1,3-二 氫-異吲哚-2-曱酸苄酯(對映異構體 1) C24H20 N05C1 437.88 1.09 LC-MS 1 FA 438.2 232 {4-氣-2-[(S)-2-((lR，2R)-2-苯基-環 丙幾基)·1，2,3,4-四氮-異啥淋-1·基]-苯氧基}-乙酸 C27H24 N04C1 461.94 0.94 LC-MS 3 462.0 胺基甲酸酯形成及皂化反應 方法A .向（d:)-l-(5 -氣-2-乙氧幾基甲氧基-苯基）-3，4 -二 氫-1H-異喧琳-2-曱酸4-石肖基-苯醋（118 mg，0.20 mmol， 1.0 當量）及2,4-二甲氧基苯甲醇（102 mg，0·60 mmol，3.0 當量）於THF(4.5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀（67 mg， 156968.doc -170- 201201805 0.60 mmol，3.0當量）。在室溫下攪拌混合物18小時。真空 (genevac)移除溶劑。將殘餘物溶解於MeCN/H20(l mL， 1:1)中，添加甲酸（0.2 mL)，之後添加DMF(0.6 mL)。藉由 製備型 HPLC(管柱：Atlantis，19 mm><50 mm，5 μπι， UV/MS ,酸性條件）純化所得溶液，得到所需酸。 以下表1 8中列舉根據以上所提及之方法用相應4-硝基苯 酚胺基甲酸酯7及相應醇作為起始物質製備之式（I)化合物 之實例。
表18 實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 233 (±)-1 -(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2-曱氧 基醋 C26H24 N06C1 481.93 0.96 LC-MS 3 481.7 234 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氟-苄 酯 C25H21 N05C1F 469.90 1.15 LC-MS 1 FA 470.2 235 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-曱酸2-甲基-苄酯 C26H24 N05C1 465.93 1.19 LC-MS 1 FA 466.2 236 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣·苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-三氟 甲基-节酯 C26H21 N05C1F3 519.90 1.22 LC-MS 1 FA 520.2 237 (±)-1-(2-缓基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-曱氧 基-苄酯 C26H24 N06C1 481.93 1.14 LC-MS 1 FA 482.3 238 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-敗-苄 酯 C25H21 N05C1F 469.90 1.15 LC-MS 1 FA 470.2 239 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-甲基-苄酯 C26H24 N05C1 465.93 1.20 LC-MS 1 FA 466.3 240 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-三氟 甲基-节酯 C26H21 N05C1F3 519.90 1.22 LC-MS 1 FA 520.2 156968.doc • 171 - 201201805 241 (±)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,4-二 氣-节酯 C25H20 N05C13 520.80 1.28 LC-MS 1FA 520.1 242 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,3-二 氣-节酯 C25H20 N05C13 520.80 1.25 LC-MS 1FA 520.1 243 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-甲酸2,6-二 氣-苄酯 C25H20 N05C13 520.80 1.21 LC-MS 1FA 520.2 244 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,6-二 曱氧基-苄酯 C27H26 N07C1 511.96 1.14 LC-MS 1FA 512.0 245 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸2,4-二 甲基-节酯 C27H26 N05C1 479.96 1.24 LC-MS 1FA 480.1 246 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,3-二 曱基-苄酯 C27H26 N05C1 479.96 1.23 LC-MS 1FA 480.2 247 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,6-二 甲基-节酯 C27H26 N05C1 479.96 1.21 LC-MS 1FA 480.1 248 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,4-二 氟-节酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.17 LC-MS 1FA 488.2 249 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,3-二 氟-节酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.16 LC-MS 1FA 488.2 250 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,6-二 氟-节酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.14 LC-MS 1FA 488.2 251 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,4,6-三曱基-苄酯 C28H28 N05C1 493.99 1.27 LC-MS 1FA 494.2 252 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氣-6- 氟-节酯 C25H20 N05C12F 504.34 1.18 LC-MS 1FA 504.2 253 (±)-1 -(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,5-二 氣-节酯 C25H20 N05C13 520.80 1.26 LC-MS 1FA 520.1 254 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸2,4-二 曱氧基-苄酯 C27H26 N07C1 511.96 1.15 LC-MS 1FA 512.0
156968.doc -172- s 201201805
255 (±)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-甲酸2,3-二 曱氧基-苄酯 C27H26 N07C1 511.96 1.14 LC-MS 1FA 512.2 256 (±)-1·(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-曱酸2,6-二 甲基-吡啶-3-基甲酯 C26H25 N205C1 480.95 0.73 LC-MS 1FA 481.3 257 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-氰基- 苄酯 C26H21 N205C1 476.92 1.09 LC-MS 1FA 477.2 258 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2,5-二 氟-¥酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.16 LC-MS 1FA 488.2 259 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸5-氣-2- 氟-节酯 C25H20 N05C12F 504.34 1.21 LC-MS 1FA 504.1 260 (±)-1-(2-敌基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氣-5- 氟^酯 C25H20 N05C12F 504.34 1.21 LC-MS 1FA 504.2 261 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸（S)-l-苯基-乙酯 C26H24 N05C1 465.93 1.17 LC-MS 1FA 466.3 262 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸環己基 甲酯 C25H28 N05C1 457.95 1.29 LC-MS 1FA 458.3 263 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氮-1H-異啥淋-2-甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基曱酯 C23H22 N305C1 455.90 0.97 LC-MS 1FA 456.2 264 (土)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸環戊基 甲酯 C24H26 N05C1 443.93 1.25 LC-MS 1FA 444.3 265 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸異丁酯 C22H24 N05C1 417.89 1.17 LC-MS 1FA 418.2 266 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹淋-2-甲酸丁酯 C22H24 N05C1 417.89 1.17 LC-MS 1FA 418.2 267 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-甲氧 基-乙酯 C21H22 N06C1 419.86 0.99 LC-MS 1FA 420.2 268 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二風·1Η·異啥琳-2-甲酸環丙基 甲酯 C22H22 N05C1 415.87 1.12 LC-MS 1FA 416.2 269 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3,5-二 曱基比唑-1-基甲酯 C24H24 N305C1 469.92 1.03 LC-MS 1FA 470.3 156968.doc •173· 201201805 270 (±)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸5-曱基-異噁唑-3-基曱酯 C23H21 N206C1 456.88 1.04 LC-MS 1FA 457.2 271 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-甲酸1，5-二 甲基-1H-吡唑-3-基曱酯 C24H24 N305C1 469.92 1.00 LC-MS 1FA 470.3 272 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-氣-苄 酯 C25H21 N05C12 486.35 1.21 LC-MS 1FA 486.2 273 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-11^異啥琳-2-甲酸°塞°坐-2-基曱酯 C22H19 N205C1S 458.92 0.88 LC-MS 3 459.1 274 ⑸-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-(4-曱 基-噻唑-5-基)-乙酯 C24H23 N205C1S 486.98 1.01 LC-MS 1FA 487.2 275 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸5-曱基-噻唑-2-基甲酯 C23H21 N205C1S 472.95 1.06 LC-MS 1FA 473.2 276 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸4-曱基-噻唑-2-基甲酯 C23H21 N205C1S 472.95 1.05 LC-MS 1FA 473.2 277 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-曱基-〇塞·»坐-5-基甲S旨 C23H21 N205C1S 472.95 1.01 LC-MS 1FA 473.2 278 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基曱酯 C23H21 N205C1S 472.95 1.03 LC-MS 1FA 473.2 279 ⑶-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-曱基-異噁唑-5-基曱酯 C23H21 N206C1 456.88 1.02 LC-MS 1FA 457.1 280 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-曱基-異噁唑-3-基甲酯 C23H21 N206C1 456.88 0.89 LC-MS 3 457.2 281 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3,5-二 甲基-異噁唑-4-基曱酯 C24H23 N206C1 470.91 0.90 LC-MS 3 471.2 282 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸吡嗪-2-基甲酯 C23H20 N305C1 453.88 0.85 LC-MS 3 454.2 283 (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基甲酯 C23H20 N305C1 453.88 0.85 LC-MS 3 454.2 284 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸嘧啶-5-基曱酯 C23H20 N305C1 453.88 0.85 LC-MS 3 454.2 156968.doc -174-
s 201201805 285 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氩-1H-異喹啉-2-甲酸苯乙酯 C26H24 N05C1 465.93 1.20 LC-MS 1FA 466.3 286 (S)-1 -(2-羧基曱氧基-5 -氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(3-氟-苯基)-乙酯 C26H23 N05C1F 483.92 0.98 LC-MS 3 484.2 287 (S)-1 -(2-羧基曱氧基-5 -氣-苯基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸2-曱基-2H-吡唑-3-基曱酯 C23H22 N305C1 455.90 0.96 LC-MS 1FA 456.2 288 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,5-二 甲基-2H-吡唑-3-基曱酯 C24H24 N305CI 469.92 0.99 LC-MS 1FA 470.2 289 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-乙 基-5-曱基-2H-0比0坐·3·基)·乙S旨 C26H28 N305C1 497.98 0.84 LC-MS 3 498.0 290 (S)-1 -(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-甲基-3Η-咪唑-4-基甲酯 C23H22 N305C1 455.90 0.69 LC-MS 3 456.2 291 (S)-1 -(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 2-(3,5-二曱基-0比〇坐-1-基)-乙S旨 C25H26 N305C1 483.95 0.85 LC-MS 3 484.2 292 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)· 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-甲基-吡唑-1-基曱酯 C23H22 N305C1 455.90 1.02 LC-MS 1FA 456.2 293 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-曱 基-苯并味11坐-1-基)-乙醋 C28H26 N305C1 519.98 0.83 LC-MS 1TFA 520.3 294 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并噻 唑-2-基曱酯 C26H21 N205C1S 508.98 1.15 LC-MS 1FA 509.2 295 (S)-1 -(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯并噁 唑-2-基曱酯 C26H21 N206C1 492.91 0.93 LC-MS 3 493.2 296 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸1-曱基-1H-吲嗤-3-基甲酯 C27H24 N305C1 505.96 1.11 LC-MS 1FA 506.3 297 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸吲唑-1-基甲酯 C26H22 N305C1 491.93 1.09 LC-MS 1FA 492.2 298 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯并[d] 異噁唑-3-基甲酯 C26H21 N206C1 492.91 0.95 LC-MS 3 493.2 299 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣·苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸噻唑-2-基甲酯 C22H17 N205C1F2S 494.90 1.05 LC-MS 1FA 495.2 156968.doc -175- 201201805 300 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-(4-曱基-°塞°坐-5·基)-乙S旨 C24H21 N205C1F2S 522.96 0.90 LC-MS 3 523.1 301 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-笨基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯 C23H19 N205C1F2S 508.93 0.93 LC-MS 3 509.1 302 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 S^4-甲基-噻唑-2-基甲酯 C23H19 N205C1F2S 508.93 1.09 LC-MS 1FA 509.2 303 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-曱 S复2-曱基-噻唑-5-基甲酯 C23H19 N205C1F2S 508.93 0.92 LC-MS 3 509.1 304 ⑸-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-甲基-噻唑-4-基曱酯 C23H19 N205C1F2S 508.93 1.07 LC-MS 1FA 509.2 305 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3-甲基-異噁唑-5-基曱酯 C23H19 N206C1F2 492.86 0.91 LC-MS 3 493.2 306 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2·曱 酸4-曱基-異噁唑-3-基曱酯 C23H19 N206C1F2 492.86 0.92 LC-MS 3 493.2 307 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-笨基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3,5·二曱基-異噁唑-4-基曱酯 C24H21 N206C1F2 506.89 0.92 LC-MS 3 507.1 308 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸吡嗪-2-基曱酯 C23H18 N305C1F2 489.86 0.88 LC-MS 3 490.2 309 ⑸-1-(2-羧基甲氧基-5-氣·苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸嘧啶-4-基曱酯 C23H18 N305C1F2 489.86 0.89 LC-MS 3 490.2 310 ⑶-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苯乙酯 C26H22 N05C1F2 501.91 0.99 LC-MS 3 502.2 311 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-(3-氣-苯基)-乙酉旨 C26H21 N05C1F3 519.90 0.99 LC-MS 3 520.1 312 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-笨基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-曱基-2H-吡唑-3-基甲酯 C23H20 N305C1F2 491.88 1.01 LC-MS 1FA 492.2 313 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 g曼2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基曱酯 C24H22 N305C1F2 505.90 0.90 LC-MS 3 506.2 201201805
314 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯 C26H26 N305C1F2 533.96 1.06 LC-MS 1FA 534.3 315 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸3-曱基-3H-咪唑-4-基曱酯 C23H20 N305C1F2 491.88 0.72 LC-MS 3 492.2 316 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-(3,5-二曱基-吡唑-1-基)-乙酯 C25H24 N305C1F2 519.93 0.87 LC-MS 3 520.2 317 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸4-甲基-吡唑-1-基曱酯 C23H20 N305C1F2 491.88 0.90 LC-MS 3 492.1 318 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-(2-曱基-苯并咪唑-1 -基)-乙酯 C28H24 N305C1F2 555.96 0.86 LC-MS 1TFA 556.3 319 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苯并噻唑-2-基曱酯 C26H19 N205C1F2S 544.96 1.18 LC-MS 1FA 545.1 320 ⑸-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苯并噁唑-2-基曱酯 C26H19 N206C1F2 528.89 0.95 LC-MS 3 529.0 321 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣·苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯 C27H22 N305C1F2 541.94 1.14 LC-MS 1FA 542.3 322 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6·二氟-3,4·二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸吲唑-1-基甲酯 C26H20 N305C1F2 527.91 0.94 LC-MS 3 528.1 323 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苯并[d]異噁唑-3-基曱酯 C26H19 N206C1F2 528.89 0.96 LC-MS 3 529.0 324 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸噻 唑-2-基曱酯 C22H18 N205C1FS 476.91 1.02 LC-MS 1FA 477.2 325 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(4·曱基-嗟°坐-5-基)-乙S旨 C24H22 N205C1FS 504.97 1.02 LC-MS 1FA 505.2 326 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸5-曱 基-嘆。坐·2_基甲g旨 C23H20 N205C1FS 490.94 1.07 LC-MS 1FA 491.2 327 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-曱 基·°塞。坐-2-基曱酉旨 C23H20 N205C1FS 490.94 1.06 LC-MS 1FA 491.2 156968.doc -177· 201201805 328 (S)-l-(2-羧基f氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氩-1H-異喹啉-2-甲酸2-曱 基-噻唑-5-基甲酯 C23H20 N205C1FS 490.94 1.02 LC-MS 1FA 491.2 329 (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-曱 基-噻唑-4-基甲酯 C23H20 N205C1FS 490.94 1.04 LC-MS 1FA 491.2 330 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸3-曱 基-異噁唑-5-基曱酯 C23H20 N206C1F 474.87 1.03 LC-MS 1FA 475.2 331 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-曱 基-異噁唑-3-基甲酯 C23H20 N206C1F 474.87 0.90 LC-MS 3 475.2 332 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸吡 嗪-2-基甲酯 C23H19 N305C1F 471.87 0.96 LC-MS 1FA 472.2 333 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸嘧 啶-4-基甲酯 C23H19 N305C1F 471.87 0.94 LC-MS 1FA 472.2 334 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸嘧 啶-5-基曱酯 C23H19 N305C1F 471.87 0.86 LC-MS 3 472.2 335 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯 乙酯 C26H23 N05C1F 483.92 1.20 LC-MS 1FA 484.2 336 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(3-氣-苯基)-乙S旨 C26H22 N05C1F2 501.91 0.98 LC-MS 3 502.2 337 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-曱 基-2H-吡唑-3-基曱酯 C23H21 N305C1F 473.89 0.98 LC-MS 1FA 474.2 338 (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基曱酯 C24H23 N305C1F 487.91 1.00 LC-MS 1FA 488.3 339 (S)-l-(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙 酯 C26H27 N305C1F 515.97 0.85 LC-MS 3 516.2 340 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-曱 基-3H-咪唑-4-基曱酯 C23H21 N305C1F 473.89 0.71 LC-MS 3 474.2 341 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(3,5-二曱基-0比。坐-1-基)-乙S旨 C25H25 N305C1F 501.94 1.04 LC-MS 1FA 502.3 201201805 342 ⑸-1-(2-羧基甲氧基.5-氣-苯基)-6· 氟_3,4-二氮-1H-異喧咐^-2-曱酸4-曱 基-吡唑-1-基甲酯 C23H21 N305C1F 473.89 0.89 LC-MS 3 474.2 343 (S)-l-(2-羧基甲氧基氣-苯基)_6_ 氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-曱基-笨并咪α坐-1 _基)_乙酯 C28H25 N305C1F 537.97 0.84 LC-MS1TFA 538.3 344 (S)-l-(2-羧基曱氧基_5_氯-苯基)_6_ 氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯 并噻唑-2-基甲酯 C26H20 N205C1FS 526.97 1.15 LC-MS 1FA 527.2 345 (S)-l-(2-缓基甲氧基_5·氣-苯基)·6_ 氟-3,4-二氫-1Η·異喳啉-2-甲酸苯 并噁唑-2-基甲酯 C26H20 N206C1F 510.90 0.94 LC-MS 3 511.1 346 (S)-l-(2-缓基甲氧基·5-氯-苯基)·6_ 氟-3,4-二氫-1 Η-異喹淋-2-曱酸1-甲 基-1Η-吲唑-3-基甲酯 C27H23 N305C1F 523.95 1.11 LC-MS 1FA 524.3 347 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6· 氣-3,4·二氫-1H-異啥琳-2·曱酸。引 唑-1-基甲酯 C26H21 N305C1F 509.92 0.93 LC-MS 3 510.1 348 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H·異喹啉-2-甲酸笨 并[d]異噁唑-3-基曱酯 C26H20 N206C1F 510.90 0.95 LC-MS 3 511.1
方法8:向[4-氣-2-((8)-5,6-二氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1- 基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（91 mg，0.21 mmol，1當量） 及 DIPEA(90 pL，0.53 mmol，2.5 當量）於 DCM(3.3 mL)中 之溶液中添加碳酸2,5-二側氧基-吡咯啶_ 1 _基酯2-氟-苄酯 (70 mg，0.25 mmol ’ 1.2當量）。在室溫下攪拌混合物1小 時。用1 Μ檸檬酸水溶液（3.3 mL)淬滅反應。分離各層。 用DCM(3x5 mL)萃取水相。真空（genevac)濃縮經合併之有 機相。向殘餘物於DMF(1 mL)中之溶液中添加1 M NaOH 水溶液（0.55 mL)。在室溫下攪拌溶液1小時。添加甲酸 (0.1 mL)。藉由製備型 HPLC(管柱：Waters XBridge，30 mmx75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件）純化所得酸性溶 液且蒸發（genevac)，得到所需酸。 156968.doc -179- 201201805 以下表19中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應碳酸酯5作為起始物質製備之式（I)化合物之實 例0 表19 實例 式(I)化合物 化學式 MW /R [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 349 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-氟-苄酯 C25H19 N05C1F3 505.88 1.19 LC-MS 1 FA 506.2 350 (S)-l-(2-缓基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸3-敗-苄酯 C25H19 N05C1F3 505.88 1.19 LC-MS 1 FA 506.1 351 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氩-1H-異喹啉-2-曱 酸2,3-二苄酯 C25H18 N05C1F4 523.87 1.19 LC-MS 1 FA 524.2 352 (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-笨基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氟-苄酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.16 LC-MS1 FA 488.2 353 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-亂-苄酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.16 LC-MS 1 FA 488.2 354 (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,3-二氟-苄酯 C25H19 N05C1F3 505.88 1.17 LC-MS 1 FA 506.2 355 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3·氟-苄 Sm C25H21 N05C1F 469.90 1.15 LC-MS 1 FA 470.2 356 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-甲氧 基-苄酯 C26H24 N06C1 481.93 1.16 LC-MS 1 FA 482.1 357 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氟-苄 酯 C25H21 N05C1F 469.90 1.15 LC-MS 1 FA 470.2 358 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-敗-苄酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.17 LC-MS 1 FA 488.1 359 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯 C25H20 N05C1F2 487.89 1.17 LC-MS 1 FA 488.2 156968.doc •180- 201201805
360 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氮-1H-異唾淋-2·曱酸4-曱基- 苄酯 C26H24 N05C1 465.93 1.20 LC-MS 1FA 466.2 361 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸4-曱氧 基-fs旨 C26H24 N06C1 481.93 1.14 LC-MS 1FA 482.2 362 (±)·1 -(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸4-氟-苄 酯 C25H21 N05C1F 469.90 1.15 LC-MS 1FA 470.2 363 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸4-三氟 甲基-节酯 C26H21 N05C1F3 519.90 1.23 LC-MS 1FA 520.2 364 (土)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-氣-苄 酯 C25H21 N05C12 486.35 1.21 LC-MS 1FA 486.2 方法C :向（±)-[4-氣-2-(7-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（378 mg，0.94 mmol，1.0當量）及 NEt3(0.39 mL，2.83 mmol，3.0 當量）於 DCM(10 mL)中之冰 冷溶液中添加氣曱酸苄醋（0.1 7 mL，1 · 13 mmol，1.2當 量）。在0°C下攪拌溶液1小時且再在室溫下攪拌4小時。用 DCM(10 mL)稀釋反應物，且用1 Μ檸檬酸水溶液（20 mL) 淬滅。分離各層。用DCM(3xlO mL)萃取水相。經Na2S04 乾燥經合併之有機相且真空濃縮。向殘餘物於DMF(3 mL) 中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（1.5 mL)。在室溫下攪拌 所得混合物18小時。用甲酸（約1.5 mL)中和反應混合物， 且藉由製備型 HPLC(管柱：Water X-Bridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化且真空濃縮，得到 所需酸。 以下表20中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺作為起始物質製備之式（I)胺之實例。 156968.doc • 181 - 201201805 表20 實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 365 (±)-1 -(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-7-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C25H21 N05C1F 469.90 1.15 LC-MS 1 FA 470.2 366 (±)-1-(2-緩基甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H23 N05 417.46 1.09 LC-MS 1 FA 418.3 367 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C25H21 N05C1F 469.90 1.16 LC-MS 1 FA 470.2 邁克爾加成及隨後之皂化反應 將氟化鉀40重量％/氧化鋁（216 mg，3.72 mmol，17.2當 量）添加至（士）-[2-(2-丙稀酿基-1，2,3,4 -四風-異哇嚇*-1-基）-4 -氯-苯氧基]-乙酸乙醋（100 mg，0.22 mmol，1 ·0當量）及5-H-3 -曱基0弓卜朵（33 mg，0.22 mmol，1.0 當量）於 MeCN(l mL)中之混合物中。在80°C下攪拌所得懸浮液1 8小時。添 加曱酸（0.2 mL)。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC(管 柱：Atlantis，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件） 純化濾液且真空濃縮，得到呈白色泡沫狀之所需產物。 以下表2 1中列舉根據以上所提及之方法用相應乙烯醯胺 8及相應雜環9作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表21 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 368 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-敗-3-曱基-吲 0朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異喧 淋-l-基}-苯氧基)-乙酸 C29H26 N04C1F 520.99 1.19 LC-MS 1 FA 521.3 156968.doc -182- 201201805
369 (±)-{4-氯-2-[2-(3-吡咯并[2,3-b]吡 咬·1·基·丙酿基)·1，2,3,4-四氮-異啥 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 C27H24 N304C1 489.96 1.01 LC-MS 1FA 490.3 370 (±)-(4-氯-2-{2-[3-(6-三氟曱基引》朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳_ 1-基}苯氧基)-乙酸 C29H24 N204C1F3 556.97 1.23 LC-MS 1FA 557.1 371 (±)-(4·氯-2_{2_[3·(5-氰基·°引 °朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氣-異喧啦-1-基}-苯氧基)_乙酸 C29H24 N304C1 513.98 1.06 LC-MS 1FA 514.2 372 (±)-{4-氯-2-[2-(3- η比洛并 p，3-c] nb 咬-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 C27H24 N304C1 489.96 0.70 LC-MS 1FA 490.0 373 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-曱氧基·》比咯并 [3,2-c]吡啶-1-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氮·異啥琳-l-基} •苯氧基)_乙酸 C28H26 N305C1 519.98 0.70 LC-MS 1FA 520.3 374 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-曱氧基比咯并 [2,3-b]吡啶-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四览·異啥嚇-1_基}-苯氧基)-乙酸 C28H26 N305C1 519.98 1.15 LC-MS 1FA 520.3 375 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-氣-6-甲氧基-α 引 哚-1-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C29H26 N205C12 553.44 1.17 LC-MS 1FA 553.1 376 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4,6-二甲氧基比 咯并[2,3-b]»比啶-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異啥淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 C29H28 N306C1 550.01 1.12 LC-MS 1FA 550.3 377 (±)-(4-氯-2·{2-[3-(4,6-二甲氧基·叫| 0朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥 啉-l-基}•苯氧基)·乙酸 C30H29 N206C1 549.02 1.11 LC-MS 1FA 549.3 378 (土)-{4-氣-2-[2-(3- °引 °朵-1-基-丙酿 基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C28H25 N204C1 488.97 1.15 LC-MS 1FA 489.3 379 (±)-(4-氯-2-{2-[3-(5-氟引D朵-1-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N204C1F 506.96 1.14 LC-MS 1FA 507.3 380 (±)-(4•氣·2-{2-[3-(7-氣-吲哚-1-基)-丙酿基]-1,2,3,4-四鼠-異喧淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N204C12 523.42 1.21 LC-MS 1FA 523.1 381 (±)-{4-氯-2-[2-(3-。比咯并[3,2七]。比 。定-1-基·丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥 啉-1-基]•苯氧基}-乙酸 C27H24 N304C1 489.96 0.66 LC-MS 1FA 490.3 382 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-甲氧基·叫卜朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四鼠-異喧淋-1-基卜苯氧基)-乙酸 C29H27 N205C1 519.00 1.12 LC-MS 1FA 519.3 156968.doc •183· 201201805 383 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氯-叫|σ坐-1-基)-丙酿基]·l，2,3,4-四氮-異啥嚇-l基}-苯氧基)-乙酸 C27H23 N304C12 524.40 1.16 LC-MS 1FA 524.2 384 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-曱基-叫丨哚-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮·異喧琳-1· 基卜苯氧基)-乙酸 C29H27 N204C1 503.00 1.19 LC-MS 1FA 503.3 385 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-氣-吲哚-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥琳·1·基}-苯氧基)_乙酸 C28H24 N204C12 523.42 1.20 LC-MS 1FA 523.1 386 (土 )-(4氣-2-{2-[3-(6-氯-^引c朵 _1_ 基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1·基}· 苯氧基)-乙酸 C28H24 N204C12 523.42 1.20 LC-MS 1FA 523.3 387 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-氟卜朵-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N204C1F 506.96 1.15 LC-MS 1FA 507.2 388 (±)-(4-氯-2-{2-[3-(6-敗-叫卜朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N204C1F 506.96 1.15 LC-MS 1FA 507.3 389 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2,3-二曱基引哚-1-基)丙酿基]-I，2,3,4-四氯-異嗤嚇-1-基}_苯氧基)-乙酸 C30H29 N204C1 517.02 1.23 LC-MS 1FA 517.3 390 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-甲氧基弓卜朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}•苯氧基)-乙酸 C29H27 N205C1 519.00 1.13 LC-MS 1FA 519.3 391 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3·(4-氟-3-甲基-σ弓丨〇坐-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異 喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N304C1F2 539.97 1.11 LC-MS 1FA 540.3 392 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(7- H-3-甲基-吲唑-1-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N304C1F2 539.97 1.11 LC-MS 1FA 540.3 393 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(6-氟-3-曱基-0引〇坐-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異 喧淋-l-基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N304C1F2 539.97 1.10 LC-MS 1FA 540.3 394 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(6-氣-3-曱基-吲 口坐-1·基)-丙酿基]-6-氟i-l，2,3,4-四氮-異喹啉-l·基}-苯氧基)-乙酸 C28H24 N304C12F 556.42 1.16 LC-MS 1FA 556.2 395 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(5-氣引唑-1-基)·丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N304C1F2 525.94 1.07 LC-MS 1FA 526.3 396 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(5-氣-吲唑-1-基)-丙酿基]-6-說-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N304C12F 542.39 1.13 LC-MS 1FA 542.2 397 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(3-曱基-吲 唑·1-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹 嚇^-1-基}-苯氧基)·乙酸 C28H25 N304C1F 521.97 1.09 LC-MS 1FA 522.3 156968.doc -184· s 201201805 398 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(6-氟-叫丨唑-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N304C1F2 525.94 1.08 LC-MS 1FA 526.2 399 (4-氣-2- {(S)-6- H-2-[3-(4-敗-。引唑-1 -基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1_ 基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N304C1F2 525.94 1.08 LC-MS 1FA 526.2 400 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(7-氣-吲唑-1-基)-丙酿基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N304C12F 542.39 1.09 LC-MS 1FA 542.2 401 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(6-氣吲唑-1 -基)-丙醢基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-異噎淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N304C12F 542.39 1.13 LC-MS 1FA 542.2 402 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(4-氣-吲唑-1-基)-丙醯基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-異喹嚇·-1-基}-苯氧基)·乙酸 C27H22 N304C12F 542.39 1.13 LC-MS 1FA 542.1 403 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(7-氟引唑-1 -基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1-基}•苯氧基)·乙酸 C27H22 N304C1F2 525.94 1.08 LC-MS 1FA 526.3 404 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氣比咯并[2,3-b]0比。秦-5-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C26H22 N404C12 525.39 1.04 LC-MS 1FA 525.2 405 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2-三氟曱基-叫丨》朵-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C29H24 N204C1F3 556.97 1.25 LC-MS 1FA 557.1
醯胺偶合及隨後之皂化反應 方法A :向（2-曱氧基苯氧基）乙酸（22 mg，0.12 mmol， 1.2當量）於DMF(0.3 mL)中之溶液中添加TBTU(39 mg， 0.12 mmol，1.2 當量）及 Si-DEA(400 mg，0.50 mmol，5.0 當量）。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。添加（±)-[4-氣-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（38 mg，0.10 mmol，1.0 當量）於DCM/DMF 5:1(0.6 mL)中之溶 液。在室溫下攪拌混合物18小時。過濾所得懸浮液，用 DCM(5 mL)沖洗固體，且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於 THF(mL)中且添力σ 1 M NaOH水溶液（1 mL)。在室溫下攪拌 156968.doc -185- 201201805 所得混合物30分鐘。用2 M HC1水溶液酸化混合物且真空 濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30 mmx75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化殘餘物且蒸 發，得到呈白色固體狀之所需酸。 以下表22中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表22 實例 式(I)化合物 化學式 MW /r [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 406 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-甲氧基-苯氧 基)-乙S&基]-1，2,3,4-四氮·異啥嚇*-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H24 N06C1 481.93 1.28 LC-MS 5 482.1 407 (±)·(4-氣-2·{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙 酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥嚇"-1-基}•苯 氧基)-乙酸 C25H21 N05C1F 469.90 1.07 LC-MS 1 FA 470.2 408 (士)-(4-氣-2-{2-[3-(6-甲基-0比咬-2-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H25 N204C1 464.95 0.71 LC-MS 1 FA 465.3 409 (±)-{4-氣-2-[2-(2-苯氧基-乙醯基)· 1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸 C25H22 N205C1 451.91 1.06 LC-MS1 FA 452.2 410 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙 酿基]-1，2,3,4-四氮-異唾嚇*-1-基}•苯 氧基)-乙酸 C25H21 N05C1F 469.90 1.07 LC-MS 1 FA 470.2 411 (土 )-(4-氣-2-{2-[2-( 琳-8-基氧基)-乙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C28H23 N205C1 502.95 0.80 LC-MS 1 FA 503.3 412 (士)-(4-氣-2-{2-[2-(4-氣-苯氧基)-乙 醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C25H21 N05C12 486.35 1.12 LC-MS 1 FA 486.2 413 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(3-氣-苯氧基)-乙 醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C25H21 N05C12 486.35 1.12 LC-MS1 FA 486.2 414 (±)-{4-氣-2-[2-(2-對曱苯氧基-乙醯 基)-1，2,3,4_四氮-異啥琳-1-基]-苯氧 基}_乙酸 C26H24 N05C1 465.93 1.11 LC-MS1 FA 466.2 156968.doc -186· 201201805 415 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(4-甲氧基-苯氧 基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H24 N06C1 481.93 1.05 LC-MS 1FA 482.2 416 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(° 比啶-3-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥琳-1-基 苯氧基)-乙酸 C24H21 N205C1 452.89 0.70 LC-MS 1FA 453.2 417 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(4-曱氧基-苯 基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H26 N05C1 491.97 1.10 LC-MS 1FA 492.3 418 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(4-氟-苯基)-環 丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H23 N04C1F 479.93 1.14 LC-MS 1FA 480.3 419 (±)-(4-氣-2-{2-[反-2-(4-三氟甲基-苯 基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H23 N04C1F3 529.94 1.20 LC-MS 1FA 530.2 420 (±)-{4-氯-2-[2-(反-2-對曱苯基-環丙 幾基)-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1·基]苯 氧基}-乙酸 C28H26 N04C1 475.97 1.17 LC-MS 1FA 476.3 421 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(3-氣-笨基)-環 丙羰基]-l，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C27H23 N04C12 496.39 1.17 LC-MS 1FA 496.1 422 (±)-{4-氯-2-[2-(反-2-鄰曱苯基-環丙 羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 C28H26 N04C1 475.97 1.15 LC-MS 1FA 476.3 423 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(2-三氟曱基-苯 基)-環丙獄基]-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1-基}_苯氧基)-乙酸 C28H23 N04C1F3 529.94 1.17 LC-MS 1FA 530.2 424 (±)-(4-氣-2-{2-[反-2-(3-說-苯基)-環 丙羰基]-l，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-笨氧基)-乙酸 C27H23 N04C1F 479.93 1.12 LC-MS 1FA 480.2 425 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(3-甲氧基-苯 基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H26 N05C1 491.97 1.11 LC-MS 1FA 492.2 426 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(3-三氟曱基-苯 基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H23 N04C1F3 529.94 1.19 LC-MS 1FA 530.3 427 (±)-{4-氣-2-[2-(反-2-間曱苯基-環丙 羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-笨 氡基}-乙酸_ C28H26 N04C1 475.97 1.18 LC-MS 1FA 476.3 428 (±)-{4·氯-2-[6-1-2-(反-2-苯基-環丙 数基)-1，2,3,4-四氫-異喧淋·1·基]，苯 氧基}_乙酸 C27H23 N04C1F 479.93 1.12 LC-MS 1FA 480.2 156968.doc -187· ii：： 201201805 429 (±)-(4-氣-2-{6-氣-2-[反-2-(2-三氟甲 基苯基)-環丙幾基]-1，2,3,4-四氫-異 啥嘴-l-基}-苯氧基)-乙酸 C28H22 N04C1F4 547.93 1.17 LC-MS 1FA 548.2 430 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(反-2-氣-苯基)-環 丙幾基]-6·氣-1，2,3,4-四氮·異喧嚇*-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H22 N04C12F 514.38 1.16 LC-MS1FA 514.2 431 (±)-{4-氯-2-[6-氧-2-(反-2-鄰甲苯基- 環丙幾基) 1，2,3，4-四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}_乙酸 C28H25 N04C1F 493.96 1.16 LC-MS 1FA 494.3 432 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(2,6-二曱基比啶-3·基氧基)-乙酿基]-6-敗-1，2,3,4-四 氮-異啥嚇-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H24 N205C1F 498.94 0.73 LC-MS 1FA 499.3 433 (±)-(4-氯-2-{6-氟-2-[3-(5-甲氧基-111-〇引'0朵-3-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 C29H26 N205C1F 536.99 1.05 LC-MS 1FA 537.2 434 (±)-(4-氣-2-{6-氟-2-[3-(l-甲基-1H-0引0朵-3-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C29H26 N204C1F 520.99 1.15 LC-MS 1FA 521.3 435 (±)-{4-氣-2-[6-氟-2-(3-鄰曱苯基-丙 S&基)-1，2,3,4-四氮-異唾嘛·1·基]-苯 氧基}-乙酸 C27H25 N04C1F 481.95 1.37 LC-MS 5 482.2 436 (±)-(4-氯-2-{6-氟-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 C27H24 N04C1F2 499.94 1.16 LC-MS 1FA 500.2 437 (土)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙 醯基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H22 N05C12F 518.37 1.13 LC-MS 1FA 518.2 438 (±)-(4-氣-2-{6-氟-2-[3-(4-氟-苯氧 基)·丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥淋-1-基}•苯氧基)-乙酸 C26H22 N05C1F2 501.91 1.12 LC-MS 1FA 502.2 439 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(曱基-苯基-胺基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異唾琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H25 N204C1 464.95 1.09 LC-MS 1FA 465.3 440 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(2-側氧基比洛咬-1-基)-丁醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C25H27 N205C1 470.95 0.89 LC-MS1FA 471.3 441 (±)-{4-氣-2-[2-(3-2,3-二氫-吲哚-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1· 基]_苯氧基}-乙酸 C28H27 N204C1 490.99 1.13 LC-MS 1FA 491.3 442 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-氣-3-側氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丙醯 基]·1，2,3,4·四氮-異喧嚇-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C28H24 N206C12 555.41 1.10 LC-MS 1FA 555.0
156968.doc -188 - s 201201805
443 (土)·{4-氯-2-[2-(2-苯胺基-乙酿基)-1，2,3,4_四氮-異啥淋-1-基]-苯氧基}， 乙酸 C25H23 N204C1 450.92 1.06 LC-MS 1FA 451.3 444 (±)-{4-氣-2-[2-(2-l，3-二氫-異吲哚-2-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 C27H25 N204C1 476.96 0.83 LC-MS 1TFA 477.2 445 (±)-(4·氣-2-{2-[3-(l-側氧基-1,3-二 風異°引σ朵-2-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四 氮-異啥琳小基卜苯氧基)-乙酸 C28H25 N205C1 504.97 0.96 LC-MS 1FA 505.3 446 (±)·(4-氣-2-{2-[3-(2-曱基-吲哚-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C29H27 N204C1 503.00 1.18 LC-MS 1FA 503.3 447 (±)-(4-氯-2·{2·[3-(3·甲基·吲哚-1-基)-丙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C29H27 N204C1 503.00 1.20 LC-MS 1FA 503.3 448 (土)-{4-氣-2-[2-(3-α弓丨。坐-1-基-丙酿 基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C27H24 N304C1 489.96 1.06 LC-MS 1TFA 490.3 449 (±)-{4-氯-2-[2-(3-3,4-二氫-2Η-喹啉-1-基-丙酸基)-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸 C29H29 N204C1 505.01 1.19 LC-MS 1FA 505.3 450 (±)-{4-氣-2-[2-(3-異丁氧基-丙醯基)-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1-基]-苯氧基} 乙酸 C24H28 N05C1 445.94 1.12 LC-MS 1FA 446.3 451 (土)- {2- [2-(3 -笨弁ϋ米吐-1 -基-丙酿基)· 1，2,3,4-四氮·異啥淋-1-基]-4-氯-苯氧 基卜乙酸 C27H24 N304C1 489.96 0.80 LC-MS 1TFA 490.2 452 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-甲基-2-側氧基-0塞0坐-3·基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮異 啥嚇"-1-基}-苯氧基)_乙酸 C24H23 N205C1S 486.98 0.97 LC-MS 1FA 487.2 453 (±)-(4-氯-2-{2-[3-(2-側氧基-嗟嗤咬_ 3-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四鼠-異唾琳_ 1_基}-苯氧基)-乙酸 C23H23 N205C1S 474.96 0.92 LC-MS 1FA 475.2 方法B :向3-(2,4-二曱基苯基）丙酸（18 mg，0.10 mmol， 1.0當量）及（±)-[4-氯-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧 基]-乙酸乙自旨鹽酸鹽（41 mg，0.10 mmol，1 ·0當量）於 DMF( 1.2 mL)中之溶液中添加 DMAP(49 mg，0.40 mmol， 4.0當量）及N-(3-二曱胺基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 156968.doc -189- 201201805 (29 mg，0.1 5 mmol，1.5當量）。在室溫下搜拌所得溶液1 8 小時。添加1 M NaOH水溶液（0.6 mL)且在室溫下攪拌溶液 2小時。添加曱酸（0.2 mL)。藉由製備型HPLC(管柱： Atlantis，19 mm><5 0 mm，5 μπι，UV/MS，酸性條件）純化 粗混合物且蒸發（genevac)，得到所需酸。 以下表23中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表23 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 454 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2,4-二曱基-苯基)-丙酿基]-1，2,3,4·四氮·異啥琳-1·基}-苯氧基)_乙酸 C28H28 N04C1 477.99 1.21 LC-MS 1 FA 478.3 455 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2,6-二曱基比啶-3-基)-丙酿基]-1，2,3,4_四氮·異啥淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 C27H27 N204C1 478.97 0.69 LC-MS 1 FA 479.3 456 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2,4-二甲基-苯氧 基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1· 基}_苯氧基)·乙酸 C27H26 N205C1 479.96 1.18 LC-MS 1 FA 480.3 457 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(1，2-二甲基-1Η-吲 哚-3-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-l-基}-苯氧基)·乙酸 C30H29 N204C1 517.02 1.17 LC-MS 1 FA 517.3 458 ⑴-(4-氣-2-{2-[3-(5-甲氧基-1-甲基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四 氮-異喧琳-1-基卜苯氧基)乙酸 C30H29 N205C1 533.02 1.12 LC-MS 1 FA 533.3 459 ⑴-(4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-叫丨哚小 基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異唾琳-1· 基}-苯氧基)-乙酸 C29H27 N205C1 519.00 1.11 LC-MS 1 FA 519.3 方法C :向（±)-反-2-乙基-環丙烷曱酸（35 mg，0.31 mmol，1.3當量）於DMF(2 mL)中之溶液中依序添加 DIPEA(4 當量）及 TBTU(98 mg，0.31 mmol，1.3當量）。在 室溫下攪拌所得溶液30分鐘。添加（（S)-4-氣-2-l，2,3,4-四 156968.doc -190- 201201805
氫-異喹啉-1-基-苯氧基）-乙酸乙酯鹽酸鹽（90 mg，0.24 mmol，1.0當量）且在室溫下攪拌所得混合物1 8小時。用甲 酸（1 mL)中和溶液，接著藉由製備型HPLC(管柱： Atlantis，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件）純 化且真空（genevac)濃縮。向乙酯衍生物於DMF(1 mL)中之 溶液中添加1 M NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下攪拌混合 物1 8小時。用曱酸（1 mL)中和溶液，接著藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mm><75 mm，10 μπι，UV/MS， 酸性條件）純化且真空（Genevac)濃縮，得到所需酸。 以下表24中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表24 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 460 {4-氣-2-[(S)-2-(反-2-乙基-¾ 丙幾 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C23H24 N04C1 413.90 1.09 LC-MS 1 FA 414.2 461 {4-氣-2-[(S)-2-(反-2-乙氧基-環丙羰 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C23H24 N05C1 429.90 1.01 LC-MS 1 FA 430.2 462 {4-氣-2-[(S)-2-(反-2-曱基-環丙幾 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C22H22 N04C1 399.87 1.04 LC-MS 1 FA 400.2 463 (±)-{4-氯-2-[2-(3-1Η-吲哚-3-基-丙 醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-笨 氧基}-乙酸 C28H25 N204C1 488.97 0.92 LC-MS 3 489.1 ^PJ464 ： {4-M-2-[(S)-2-(^-2-S ^ S - ^ ^ M S)~ 1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸（非對映異構體 l)(C24H26N04Cl，MW=427.93)及 156968.doc -191 - 201201805 實例465 : {4-氣-2-[(S)-2-(反-2-異丙基-環丙羰基）_1}2>34_ 四氫-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸（非對映異構體 2)(C24H26N04Cl > MW=427.93) 向（土)-反-2-異丙基·環丙烷甲酸（39 mg，0.31 mmol，lj 當量）於DMF(2 mL)中之溶液中依序添加dipea(4當量）及 TBTU(98 mg ’ 0.3 1 mmo卜1.3當量）。在室溫下攪拌所得 溶液30分鐘《添加（（s)-4-氣-2-l，2,3,4-四氫-異喹啉_卜基_ 本氧基）-乙酸乙S旨鹽酸鹽（90 mg，0.24 mmol，1 0當量）且 在室溫下攪拌所得混合物18小時。用甲酸mL)中和溶 液’接著藉由製備型HPLC(管柱·· Atlantis，30 mmx75 mm，10 μπι，UV/MS，酸性條件）純化且真空（genevac)濃 縮。向乙酯衍生物於DMF(1 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物18小時。用甲 酸（1 mL)中和溶液’接著藉由製備型hplC(管柱：Waters XBridge，19 mmx50 mm ’ 5 μπι，UV/MS，酸性條件）純化 且真空（genevac)濃縮，得到{4·氣_2-[(S)-2-(反-2-異丙基· 環丙羰基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉·ι·基]-苯氧基卜乙酸（非對 映異構體 1)(LC-MS 1FA: tR=1.13 min; [Μ+Η]+=428·3)及 {4-氯-2-[(S)-2-(反-2-異丙基-環丙羰基）-12,3,4-四氫·異喹 琳-1-基]-苯氧基}-乙酸（非對映異構體2)(LC-MS 1FA : tR=1.15 min ; [Μ+Η]+=428·3)。 實例 466 : (±)-{4-氯-2-[2-(2,2-二甲基_ 環丙羰基）_1>2>34· 四氫-異喹琳-1-基]-苯氧基}_乙酸（C23H24N04CI， MW-413.90) 156968.doc •192- 201201805 向（±)-2,2-二甲基-環丙烷甲酸（26 mg , 〇 2〇 mm〇1，j 〇當 量）及（±)-[4-氯-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_丨_基）_苯氧基]乙酸 乙酯（73 mg，0.20 mm〇h !·〇 當量）kDMF(2 4 mL)中之溶 液中添加 DMAP(37 mg，0.30 mm〇i，1 $ 當量）及 n_(3 二甲 胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（58 mg , 〇 3〇 mm〇i， 1.5當量）。在室溫下攪拌所得溶液62小時。添加i Μ 水溶液（1.2 mL)且在室溫下攪拌溶液3 5小時。添加甲酸 (0.2 mL)。粗混合物藉由製備型hplc(管柱：Waters XBddge，19 mmx50 mm，5 μΓη，UV/MS，酸性條件）純 化。分離兩種外消旋非對映異構體（LC_MS 3 : tR (±)_非對 映異構體1=0.91及tR (±)-非對映異構體2=〇 93)。標題化合 物顯示·· tR=0.93。 LC-MS 1FA : tR=1.09 min ; [M+H]+=414.3。 實例467 : (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-環丙 幾基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉_丨_基苯氧基卜乙酸 (C26H25N204CIS，MW=497.01) 向（±)-反-2-(2,4-二甲基-噻唑_5_基）_環丙烷甲酸（42 mg， 0.20 mmol，1.0 當量）及（±)_[4_ 氣 _2_(1，23,4_ 四氫 _異喹啉· 1-基）-本乳基]-乙酸乙@旨（73 mg，0.20 mmol，1.〇當量）於 DMF(2.4 mL)中之溶液中添加DMAP(3 7 mg，0.3 0 nmol， 1.5當量）及N-(3-二曱胺基丙基）_n，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (58 mg，0.30 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌所得溶液62 小時。添加1 M NaOH水溶液（1.2 mL)且在室溫下授拌溶液 3.5小時。添加曱酸（0.2 mL)。粗混合物藉由製備型 156968.doc •193- 201201805 HPLC(管柱：Waters XBridge，19 mm><50 mm，5 μιη， UV/MS，酸性條件）純化。分離兩種外消旋非對映異構體 (1^-]^8 3:111(±)-非對映異構體1=0.81及〖11(±)-非對映異 構體2=0.82)。標題化合物顯示：111=0.82。 LC-MS 1FA : tR=0.99 min ; [Μ+Η]+=497·3。 醇烷基化及隨後之皂化反應 方法A :在75°C下向3-羥基-6-曱基吡啶（13 mg，0.12 mmol，1.2 當量）及碳酸斜（22 mg，0·16 mmol，1.6 當量）於 MeCN(0.8 mL)中之混合物中添加（±)-{2-[2-(2-溴-乙醯基）-1，2,3，4 -四氮-異喧琳-1 -基]-4-氯-苯氧基}-乙酸乙S旨（4 7 mg，0.10 mmol，1.0 當量）於 MeCN(0.2 mL)申之溶液。在 75 °C下攪拌反應混合物2小時且再在室溫下攪拌18小時。. 添加1 M NaOH水混合物（1 mL)且在室溫下攪拌混合物1 小時。用2 M HC1水溶液酸化混合物，藉由製備型 HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30 mm><75 mm，10 μιη， UV/MS，酸性條件）純化且蒸發，得到呈白色固體狀之所 需酸。 以下表25中列舉根據以上所提及之方法用相應醇作為起 始物質製備之式（I)化合物之實例。 表25 實例 式(I)化合物 化學式 MW /R [min】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 468 (±)-(4·氣-2-{2-[2-(6-曱基-吼啶-3-基 氧基)-乙酿基]]，2,3,4-四氫·異喧琳-1-基}•苯氧基)-乙酸 C25H23 N205C1 466.92 0.74 LC-MS 1 FA 467.3 156968.doc -194- 201201805 469 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-甲基-〇 比啶-3-基 氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異嗜嘴-1-基}-苯氧基)-乙酸 C25H23 N205C1 466.92 0.72 LC-MS 1FA 467.3 470 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-氣-吡啶-3·基氧 基)-乙醯基]-l，2,3,4-四氩-異喹咐-：l-基}-苯氧基)-乙酸 C24H20 N205C12 487.34 1.00 LC-MS 1FA 487.2 471 (±)-(4-氯-2- {2- [2-(2-氣-n比唆-3 -基氧 基)-乙醢基]-l，2,3,4-四氫-異喹琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 C24H20 N205C12 487.34 0.99 LC-MS 1FA 487.2 472 (±)-(4·氣-2-{2-[2-(6-氣-β 比唆-3-基氧 基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C24H20 N205C12 487.34 1.01 LC-MS 1FA 487.2 473 (士 )-(4氯-2-{2·[2-(2,6-二氯比咬-4-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氫-異喧 琳-l-基} •苯氧基)_乙酸 C24H19 N205C13 521.78 1.09 LC-MS 1FA 521.1 方法B .向3-經基-5-甲基。比唆（12 mg，0.10 mmol，1.0 當量）於DMF( 1.0 mL)中之溶液中添加含60%氩化鈉之礦物 油（4.4 mg，0.11 mmol，1.1當量）。在室溫下攪拌所得混合 物10分鐘。添加（±)-{2-[2-(2-溴-乙醯基）_1，2,3,4-四氫-異喹 淋-l -基]-4 -乱-苯氧基}-乙酸乙醋（4 7 mg，〇.1〇 mmol，1.0 當量）於DMF(0.3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物 4小時。添加1 M NaOH水溶液（1.0 mL)。在室溫下攪拌溶 液30分鐘。用2 M HC1水溶液（1.0 mL)酸化反應混合物且真 空濃縮。將殘餘物再溶解於DMF( 1.2 mL)中且藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，19 mm><50 mm，5 μιη，UV/MS， 酸性條件）純化，得到所需酸。 以下表26中列舉根據以上所提及之方法用相應醇作為起 始物質製備之式（I)化合物之實例。 156968.doc -195· 201201805 表26 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 474 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-曱基-»比啶-3-基 氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C25H23 N205C1 466.92 0.78 LC-MS 1 FA 467.3 475 (±)·[4-氣-2·(2-{2-[2·(2-經基-乙氧 基)-°比咬-3-基氧基]-乙酿基}-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基苯氧基]*乙酸 C26H25 N207C1 512.95 0.90 LC-MS 1 FA 513.2 476 (土)-(4-氣-2-{2-[2-(2,6-二曱氧基·口比 咬-3-基氧基)-乙酿基]·1，2,3,4·四氮-異喹啉小基}-苯氧基)-乙酸 C26H25 N207C1 512.95 1.07 LC-MS1 FA 513.2 477 (±)-(4-氣-2-{2-[2·(5-甲氧基-0比咬-3· 基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 C25H23 N206C1 482.92 0.87 LC-MS 1 FA 483.3 478 (士 )-(4-氯-2-{2-[2-(5-敦比咬-3-基氧 基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C24H20 N205C1F 470.88 0.95 LC-MS 1 FA 471.2 479 (±)-(2-{2-[2-(2-胺曱醯基比啶-3-基 氧基)·乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氣-苯氧基)-乙酸 C25H22 N306C1 495.92 0.82 LC-MS 1 FA 496.2 480 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氛基-β 比咬-3-基 氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C25H20 N305C1 477.90 0.95 LC-MS 1 FA 478.2 481 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(6-三氟曱基-»比啶-3-基氧基)-乙醯基]·1，2,3,4-四氫-異 啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C25H20 N205C1F3 520.89 1.06 LC-MS1 FA 521.2 482 (±)-(4-氣-2- {2-[2-(2-氟-»比啶-3 -基氧 基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氛_異嗤琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C24H20 N205C1F 470.88 0.97 LC-MS 1 FA 471.2 483 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(3-曱基-3Η-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-基氧基)-乙醢基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 C26H23 N405C1 506.95 0.90 LC-MS 5 507.2 484 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-曱氧基-5-甲基-0比咬-3-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉小基}-苯氧基)·乙酸 C26H25 N206C1 496.95 1.02 LC-MS1 FA 497.3 485 (±)-(4·氣-2-{2-[2-(5,6-二甲氧基比 啶-3-基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喧琳-1-基苯氧基)-乙酸 C26H25 N207C1 512.95 0.98 LC-MS 1 FA 513.3 156968.doc •196· s 201201805 486 (±)-(4·氣-2-{2-[2-(6-曱氧基比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹 琳-l-基} •苯氧基)-乙酸 C25H23 N206C1 482.92 0.99 LC-MS 1FA 483.3 487 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(4-氣--比啶-3-基氧 基)-乙酿基]-1，2,3,4-四風-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 C24H20 N205C12 487.34 0.97 LC-MS 1FA 487.2 烧基化及隨後之皂化反應 向（±)-{2-[2-(2-溴-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氣-苯氧基}-乙酸乙酯（47 mg，0.10 mmol，1.0當量）及碳酸 铯（65 mg，0.20 mmol，2.0 當量）於 DMF(0.8 mL)中之溶液 中添加3-曱基吲哚（13 mg，0·10 mmol，1.0當量）。在80°C 下攪拌混合物17小時。使混合物冷卻至室溫，添加1 Μ NaOH水溶液（0.2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。 用曱酸（約0.2 mL)中和混合物，且藉由製備型HPLC(管 柱：Water X-Bridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸 性條件）純化且真空（Genevac)濃縮，得到所需酸。 以下表27中列舉根據以上所提及之方法用相應吲哚作為 起始物質製備之式（I)化合物之實例。
表27 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z fM+Hl+ 488 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-乙酿基]-1，2,3,4-四風-異啥琳-1· 基}-苯氧基 > 乙酸 C28H25 N204C1 488.97 1.15 LC-MS 1 FA 489.3 489 (土)-(4-氯·2-{2-[2-(5-曱氧基-叫h朵-1-基)-乙醯基]-l，2,3,4-四氫異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 C28H25 N205C1 504.97 1.07 LC-MS 1 FA 505.2 脲形成及隨後之皂化反應 156968.doc -197- 201201805 向（±)-[4-氯-2-(l,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸 乙酉旨鹽酸鹽（50 mg，0.13 mmol，1.00 當量）及 NEt3(5 5 μΙ>， 0.39 mmol，3·00當量）於MeCN(l mL)中之溶液中添加含異 氰酸2-氣苄 S旨（23 mg，0· 14 mmol，1.05 當量）之MeCN(l mL)。 在室溫下攪拌混合物1 8小時。添加1 M NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物1 8小時。用甲酸中和溶液，且 藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mmx75 mm，10 μιη， UV/MS，酸性條件）純化且真空（Genevac)濃縮，得到所需 酸。 以下表28中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應異氰酸酯作為起始物質製備之式（I)化合物之實 例0 表28 實例 式(I)化合物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 490 (±)-{4-氯-2-[2-(2-氣-苄基胺甲醯 基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基} _乙酸 C25H22 N204C12 485.37 1.08 LC-MS 1 FA 485.2 491 (±)-{4-氣-2-[2-(3-氟-苄基胺甲醯 基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C25H22 N204C1F 468.91 1.05 LC-MS 1 FA 469.2 492 (±)-[2-(2-苄基胺甲醯基-1，2,3,4-四 氮-異0έ琳·1-基)-4_氣-笨氧基]-乙酸 C25H23 N204C1 450.92 1.04 LC-MS 1 FA 451.2 493 (±)-[4-氯-2-(2-苯乙基胺曱醯基-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1-基)-苯氧基]-乙酸 C26H25 N204C1 464.95 1.08 LC-MS 1 FA 465.3 494 (±)-{4-氣-2-[2-(4-氟·苄基胺曱醯 基)·1，2,354四氮-異喧琳-1-基]-苯氧 基}-乙酸 C25H22 N204C1F 468.91 1.05 LC-MS 1 FA 469.2 495 (±)-{4-氣-2-[2-(2-氟-苄基胺曱醯 基)_1，2,3,4·四氮-異嗤嚇-1-基]苯氧 基}-乙酸 C25H22 N204C1F 468.91 1.05 LC-MS 1 FA 469.2 156968.doc -198- 201201805 496 (±)-[2-(2-丁基胺曱醯基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸 C22H25 N204C1 416.90
1.04 LC-MS 1FA 417.3 鈐木交又偶合及隨後之皂化反應 在N2下向（土)-7->臭-1-(2-乙氧幾基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4_ 二氫-1H-異啥琳-2-曱酸苄酉旨（113 mg，0.20 mmol，1.00當 量）、4-敗苯晒酸（29 mg，0.20 mmol，1.00當量）及碳酸鈉 (85 mg，0.80 mmol，4.00 當量）於曱苯/MeOH/水 20:4:1(4 mL)中之混合物中添加肆（三苯基膦）鈀（0)(12 mg，0.01 Φ mmol，0.05當量）且在100°C下在密封小瓶中攪拌混合物18 小時。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。向殘餘物於 DMF(0.9 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（0.25 mL)。 在室溫下攪拌溶液18小時，接著用曱酸（0.25 mL)酸化。經 矽藻土過濾粗混合物，且藉由製備型HPLC(管柱：
Atlantis，19 mm><5 0 mm，5 μπι，UV/MS，酸性條件）純化 且蒸發（Genevac)，得到所需酸。
以下表29中列舉根據以上所提及之方法用相應蝴酸作為 起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表29 實例 式(I)化合物 化學式 MW /r [min】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 497 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-1-笨基)-7-(4-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄酯 C31H25 N05F2 529.54 1.24 LC-MS 1 FA 530.3 498 (土 )-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-7-嘧 咬-5-基-3,4-二氮-1H·異喧嚇*-2-甲酸 苄酯 C29H24 N305F 513.52 1.00 LC-MS 1 FA 514.3 156968.doc •199· 201201805 苯酚烷基化及隨後之皂化反應 向（±)-l-(5-^-2-經基-苯基）-1,3-二氮-異0弓丨0朵-2-曱酸节 酉旨（14 mg，0.038 mmol，1.0 當量）及碳酸絶（37 mg，0.115 mmol，3.0當量）於DMF(1 mL)中之懸浮液中添加溴乙酸乙 酯（6 μί，0.057 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌反應混合 物18小時。用水（25 mL)及AcOEt(30 mL)稀釋反應混合 物。分離各層。用AcOEt(2xl5 mL)萃取水相。用水（1x10 mL)、飽和NaCl水溶液（1x10 mL)洗滌經合併之有機相，經 MgS04乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於DMF(1 mL)中， 添加1 M NaOH水溶液（1 mL)。在室溫下攪拌所得溶液18小 時。用曱酸（1.00 mL)中和溶液，過濾，接著藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS， 酸性條件）純化且真空濃縮，得到所需酸。 以下表30中列舉根據以上所提及之方法用相應苯酚30作 為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表30 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 499 (土 )-1-(2-叛基曱氧基-5-氟-苯基)-1，3· 二氫-異吲哚-2-甲酸苄酯 C24H20 N05F 421.42 0.89 LC-MS 3 422.0 500 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-5_ 氟-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C24H19 N05C1F 455.87 1.10 LC-MS 1 FA 456.2 501 (土)-1-(2-叛基甲氧基-5-氣-苯基)-4_ 氟]，3-二氫-異吲哚_2_甲酸苄酯 C24H19 N05C1F 455.87 1.12 LC-MS 1 FA 456.2 醯胺偶合及隨後之皂化反應 156968.doc -200- 201201805
向（2-甲氧基苯氧基）乙酸（22 mg，0.12 mmol，1.2當量） 於 DMF(1 mL)中之溶液中添加 TBTU(39 mg，0.12 mmol， 1.2當量）及DIPEA(51 μΐ，0.30 mmo卜3.0當量）。在室溫 下攪拌所得混合物30分鐘。添加（±)-[4-氣-2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（37 mg，0.10 mmol，1 ·0當量）於DMF(0.5 mL)中之溶液。在室溫下授拌 混合物1小時。添加1 M NaOH水溶液（1 mL)且在室溫下攪 拌混合物30分鐘，接著真空濃縮。藉由製備型HPLC(管 柱：Waters X-Bridge，30 mmx75 mm，10 μηι，UV/MS， 酸性條件）純化殘餘物且蒸發，得到呈白色固體狀之所需 酸。 以下表3 1中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應酸作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表31 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 502 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酿基]·2,3-二氮-1Η-異α引D朵-1-基}-苯氧基)·乙酸 C25H22 N06C1 467.90 0.97 LC-MS 1FA 468.2 503 {4_氣-2-[2-反-(2-苯基-環丙幾基)-2,3_ 二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸 C26H22 N04C1 447.92 1.03 LC-MS 1 FA 448.2 504 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙醯 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚小基}-苯氧 基)-乙酸 C24H19 N05C1F 455.87 1.00 LC-MS 1 FA 456.2 505 (±)-{4-氯-2-[2-(3-° 比啶-3-基-丙醯基)-2,3-二氫-出-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸 C24H21 N204C1 436.89 0.65 LC-MS 1 FA 437.3 506 (±)-{4-氯-2-[2-(3-鄰甲苯基-丙醯基)-2,3-二氫-1沁異吲哚-1-基]-苯氧基}- 乙酸 C26H24 N04C1 449.93 1.08 LC-MS 1 FA 450.2 156968.doc -201 - 201201805 507 (土)-{4-氣-2-[2-(2-°引0朵-1-基-乙酿基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸 C26H21 N204C1 460.92 1.28 LC-MS 5 461.2 508 (土 )·(4·氣-2·{2·[3-(1-乙基-2-曱基-1H-0引11 朵-3-基)-丙酿基]-2,3-二氮-1Η-異 。引0朵-1-基}-苯氧基)-乙酸 C30H29 N204C1 517.02 1.13 LC-MS 1FA 517.3 509 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙 醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C27H21 N205C1 488.93 0.75 LC-MS 1FA 489.2 510 (±)-(4-氯-2-{2-[3-(2-曱基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H25 N204C1 488.97 1.01 LC-MS 1FA 489.3 511 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-曱氧基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H25 N205C1 504.97 0.96 LC-MS 1FA 505.3 512 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2,6-二甲基比啶-3-基氧基)-乙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-l-基}-苯氧基)-乙酸 C25H23 N205C1 466.92 0.66 LC-MS1FA 467.3 513 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(1-曱基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H25 N204C1 488.97 1.07 LC-MS 1FA 489.2 514 (±)-{4-氣-2-[2-(3-2,3-二氮-α 引β朵-1-基-丙醯基)-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸 C27H25 N204C1 476.96 1.05 LC-MS 1FA 477.3 515 (±)- {4-氣-2-[2-(3 -3,4-二氫-2Η-喹啉-1-基-丙醯基)-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸 C28H27 N204C1 490.99 1.10 LC-MS 1FA 491.3 516 (±)-{4-氣-2-[2-(3-吲唑-1-基-丙醯基)-2,3-二氫-1Η-異α引°朵-1-基]-苯氧基}-乙酸 C26H22 N304C1 475.93 0.99 LC-MS 1FA 476.3 517 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙醯 基]-2,3-二氮-1Η-異°引α朵-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C25H21 N05C1F 469.90 1.30 LC-MS 5 469.8 518 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-曱氧基-苯并[d] 異噁唑-3-基)-乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基)-乙酸 C26H21 N206C1 492.91 0.99 LC-MS 1FA 493.2 519 (士 )-(4-氣-2-{2-[3-(3-曱基弓卜朵-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸 C28H25 N204C1 488.97 1.12 LC-MS 1FA 489.3 520 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙醯 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C25H21 N05C1F 469.90 1.29 LC-MS 5 469.8 201201805
521 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氣-节氧基)-乙醯 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-笨氧 基)-乙酸 C25H21 N205C12 486.35 1.06 LC-MS 1FA 486.2 522 (土 )-(4-氣-2-{2-[3-(2-l-苯氧基)-丙醯 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-笨氧 基)-乙酸 C25H21 N05C1F 469.90 1.03 LC-MS 1FA 470.2 523 (4-氯-2-{2-反-[2-(3-氟-苯基)-環丙幾 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-笨氧 基)-乙酸 C26H21 N04C1F 465.91 1.03 LC-MS 1FA 466.2 524 (4-氣-2-{2-反-[2-(3-氣-笨基)-環丙羰 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧 基)-乙酸 C26H21 N04C12 482.36 1.08 LC-MS 1FA 482.1 525 (4-氯-2-{2-反-[2-(2-苯基)-環丙羰 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-笨氧 基)-乙酸 C26H21 N04C1F 465.91 1.03 LC-MS 1FA 466.2 實例 526 : (±)-{4-氣-2-[5-氟-2-(3-吲唑-1-基-丙醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸（C26H21N304CIF， MW=493.92) 向3 - 0弓丨°坐-1 -基-丙酸（34 mg，0_ 1 7 mmol，1.2當量）於 DMF(4 mL)中之溶液中依序添加DIPEA(0.12 mL，0.70 mmol，5.0當量）及 TBTU(54 mg，0.17 mmol，1.2當量）。 在室溫下攪拌所得所得溶液30分鐘。添加含（±)-[4-氯-2-(5-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 (60 mg，0.14 mmol，1.0當量）之DMF(1 mL)且在室溫下攪 拌所得混合物1 8小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS， 酸性條件）純化殘餘物且真空濃縮。將所得酯衍生物溶解 於DMF(0.50 mL)中且添加1 M NaOH水溶液（0.5 0 mL)。在 室溫下攪拌所得溶液18小時。用甲酸（1.0 mL)酸化溶液， 過濃，接著藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis，30 mmx75 156968.doc -203 - 201201805 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化且真空濃縮，得到 所需酸。 LC-MS 1FA : tR=1.00 min ; [M+H]+=494.2。 邁克爾加成 將敗化鉀40重量°/。/氧化紹（21 8 mg，3.75 mmol，25當量） 添加至[2-((S)-2-丙烯醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-4-氯-苯氧基]-乙酸乙酯（58 mg，0· 15 mmol，1.0當量）及5-氟-1H-0 引0坐（25 mg，0.18 mmol，1.2 當量）於 MeCN(l mL)中之 混合物中。在80°C下攪拌所得懸浮液1 8小時。添加甲酸 (0.2 mL)。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS， 酸性條件）純化殘餘物且真空濃縮，得到呈白色泡沫狀之 所需產物。 以下表32中列舉根據以上所提及之方法用相應乙烯醯胺 8及相應雜環9作為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 表32 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 tn/z [μ+ηΓ 527 (4-氣-2-{2-[3-(5-氣·σ 弓卜坐-1-基)-丙 酿基]-2,3-二氮-ΙΗ-異°引π朵-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C26H21 N304C1F 493.92 1.00 LC-MS 1 FA 494.2 528 (4-氣-2-{2-[3-(4-氟-3-曱基-。弓卜坐-1 -基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C27H23 N304C1F 507.95 1.05 LC-MS 1 FA 508.3 529 (4-氣-2-{2-[3-(4-氣-3-曱基-吲唑-1- 基)-丙酿基]-2,3-二氮-ΙΗ-異°引0朵-1-基卜苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C27H23 N304C12 524.40 1.11 LC-MS 1 FA 524.2 530 (4-氣-2-{2-[3-(7-氟-3-曱基引唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C27H23 N304C1F 507.95 1.04 LC-MS 1 FA 508.2 156968.doc -204- 201201805 531 (4-氣-2-{2-[3-(6-氟-3-甲基-ο 引。垒 基)-丙酿基]-2,3-二氫-1H-異吲嗓· i-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構贈η C27H23 N304C1F 507.95 1.03 LC-MS 1FA 508.2 532 (4-氣-2-{243-(6-氣-3-甲基』弓丨嗤_1· 基)-丙醯基]-2,3·二氫-1Η-異叫丨咕-l-基}苯氧基)-乙酸(對映異槿贈η C27H23 N304C12 524.40 1.09 LC-MS 1FA 524.2 533 (4-氣-2-{2-[3-(3·甲基-〇引〇坐小基)_ 丙酿基]-2,3-二氮-1Η-異π引η朵_ι_ 基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C27H24 N304C1 489.96 1.02 LC-MS 1FA 490.3 534 (4-氣-2-{2-[3-(6-氟弓丨唾-1-基)_.丙 醯基]-2,3-二氫-1Η-異十朵小基卜 苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C26H21 N304C1F 493.92 1.00 LC-MS 1FA 494.2 535 (4-氣-2-{2-[3-(4-氟-弓卜坐-ΐ_ 基)·丙 酿基]-2,3-二氫-1Η-異十朵小基)_ 苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C26H21 N304C1F 493.92 1.02 LC-MS 1FA 494.3 536 (4-氣-2-{2-[3-(7·氣-。引唾小基)·丙 酿基]-2,3-二氫-1Η-異叫丨1!朵小基卜 苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C26H21 N304C12 510.38 1.02 LC-MS 1FA 510.2 537 (4-氣-2-{2-[3-(7-氟-吲《坐 _1_ 基)_ 丙 酿基]-2,3-二氣-1Η-異叫卜朵小基卜 苯氧基)-乙酸(對映異構體1) C26H21 N304C1F 493.92 1.01 LC-MS 1FA 494.2 538 (4-氣-2-{2-[3-(4-氟-3-曱基弓丨嗤+ 基)-丙酿基]-2,3-二氮-1Η-異η引β朵_ 1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2、 C27H23 N304C1F 507.95 1.05 LC-MS 1FA 508.3 539 (4-氣-2-{2-[3-(4·氯-3-甲基-〇 弓丨〇坐 _ι_ 基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲。朵_ 1-基}-笨氧基)-乙酸(對映異構魏2、 C27H23 N304C12 524.40 1.11 LC-MS 1FA 524.2 540 (4-氯-2-{2-[3-(7-氟-3·曱基引〇坐小 基)_丙醯基]-2,3·二氫-1Η-異σ引η朵_ 1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C27H23 N304C1F 507.95 1.04 LC-MS 1FA 508.2 541 (4-氣-2-{2-[3-(6·氟-3-曱基-〇 引嗤_1_ 基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異叫卜朵_ 1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構艚2、 C27H23 N304C1F 507.95 1.03 LC-MS 1FA 508.2 542 (4-氣-2-{2·[3-(6·氣-3·曱基引嗤小 基)-丙酿基]-2,3-二氫_1Η·異σ引嘴_ 1-基}-笨氧基)_乙酸(對映異構贈2) C27H23 N304C12 524.40 1.09 LC-MS 1FA 524.2 543 (4-氣-2-{2-[3-(5-氟引 <»坐 _1_基)_ 丙 醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-μ基)· 苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C1F 493.92 1.00 LC-MS 1FA 494.2 544 (4_ 氣-2-{2-[3-(5-氣弓丨唾-1-基)_ 丙 酿基]-2,3-二氫-1Η-異十朵-1·基 苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C12 510.38 1.06 LC-MS 1FA 510.2 545 (4-氣-2-{2-[3-(3-曱基-吲唑 _1_基> 丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚小 基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C27H24 N304C1 489.96 1.02 LC-MS 1FA 490.3 I56968.doc •205- 201201805 546 (4-氣-2-{2-[3-(6-氟!-0 弓 | °坐-1-基)·丙 醯基]·2,3·二氫-1H-異吲哚-1-基}-苯氧基)·乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C1F 493.92 1.00 LC-MS 1FA 494.2 547 (4-氣-2-{2-[3-(4-敗-吲唑-1-基)-丙 醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C1F 493.92 1.02 LC-MS 1FA 494.2 548 (4-氣-2-{2-[3-(7-氣-吲唑-1-基)-丙 酿基]-2,3·二氮-1Η-異叫丨。朵-1-基 苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C12 510.38 1.02 LC-MS 1FA 510.2 549 (4-氯-2_{2-[3-(6-氣-吲唑-1-基)-丙 醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C12 510.38 1.06 LC-MS 1FA 510.2 550 (4-氣-2-{2-[3-(4-氣-吲唑-1-基)-丙 醯基]-2,3·二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C12 510.38 1.07 LC-MS 1FA 510.2 551 (4-氣-2-{2-[3-(7-氟·吲唑-1-基)-丙 醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) C26H21 N304C1F 493.92 1.01 LC-MS 1FA 494.2 脉形成及隨後之皂化反應 向（±)-[4-氣-2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-苯氧基]-乙酸 乙酯鹽酸鹽（40 mg，0.11 mmol，1.00 當量）及 NEt3(45 pL， 0.3 3mmol，3.00當量）於MeCN(lmL)中之溶液中添加異氰 酸 2 -氟苄醋（17 mg，0.11 mmol，1.05 當量）於 MeCN( 1 mL) 中之溶液。在室溫下攪拌混合物18小時。添加1 M NaOH 水溶液（0.50 mL)且在室溫下攪拌溶液18小時。用甲酸（約1 mL)中和溶液，接著藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis，30 mmx75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件）純化且真空 (Genevac)濃縮，得到所需酸。 以下表33中列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之 胺及相應異氰酸酯作為起始物質製備之式（I)化合物之實 例。 156968.doc -206- 201201805 表33 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 552 (±)-{4-氯-2-[2-(2-氟-苄基胺曱醯 基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 C24H20 N204C1F 454.88 0.97 LC-MS 1 FA 455.2 553 (±)-{4-氯-2-[2-(3-氟-苄基胺甲醯 基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 C24H20 N204C1F 454.88 0.98 LC-MS 1 FA 455.2 554 (±)-{4-氯-2-[2-(4-氟-苄基胺曱醯 基)-2,3 -二氮-1H-異叫丨σ朵-1 ·基]苯 氧基}-乙酸 C24H20 N204C1F 454.88 0.98 LC-MS 1 FA 455.2 555 (±)-[2-(2-苄基胺曱醢基-2,3-二 氮 1Η-異°引σ朵-1 -基)-4·氯·苯氧 基]-乙酸 C24H21 N204C1 436.89 0.97 LC-MS 1 FA 437.2 556 (±)-[4-氣-2-(2-苯乙基胺曱醯基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基)-苯氧 基]-乙酸 C25H23 N204C1 450.92 1.00 LC-MS 1 FA 451.2 557 (±)-{4-氯-2-[2-(2-氣-苄基胺曱醯 基)-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 C24H20 N204C12 471.34 1.01 LC-MS 1 FA 471.2
苯酚烷基化及隨後之皂化反應 向（±)-4,5-二鼠-1-(5 -氣-2-經基-苯基）-1,3-二氮-異°引°朵_ 2-甲酸苄醋（25 mg，0.06 mmol，1.0當量）及碳酸铯（37 mg，0 11 mmol，2.0當量）於DMF(1.0 mL)中之溶液中添加 溴乙酸乙酯（7·5 μί，0.07 mmol，1.2當量）。在室溫下攪拌 所得溶液18小時。添加1 M NaOH水溶液（0.5 0 mL)。在室 溫下攪拌混合物2小時。用曱酸（0.50 mL)中和溶液，接著 藉由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，18 mmx50 mm，10 μηι， UV/MS，酸性條件）純化且真空濃縮，得到所需酸。 以下表34中列舉根據以上所提及之方法用相應苯酚30作 為起始物質製備之式（I)化合物之實例。 156968.doc •207· 201201805 表34 實例 式(I)化合物 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 558 (±)小(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)_ 4,5-二氣-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸 苄酯 C24H18 N05C13 506.77 1.24 LC-MS 1 FA 506.1 559 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-4,5-二氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸 苄酯 C24H18 N05C1F2 473.86 1.14 LC-MS 1 FA 474.1 實例560 : {4-氯-2-[(S)-2-((lR，2R)-2-鄰甲苯基-環丙羰基）-
12.3.4- 四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸（C28H26N04CI ’ MW=475.97)A 實例561 : {4-氯-2-[(S)-2-((lS,2S)-2-鄰甲苯基-環丙羰基）- 1.2.3.4- 四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基卜乙酸（C28H26N04CI， MW=475.97) 藉由對掌性製備型HPLC(管柱：（R，R)-Whelk-01，5 μηι，21.1 mm><250 mm，Hept/EtOH+O.l% TFA 6:4，流速 為16 mL/min)分離{4-氣-2-[(S)-2-(反-2-鄰甲苯基-環丙羰 基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基卜乙酸（2種非對映異 構體之混合物），得到{4-氣-2-[(S)-2-((lR，2R)·2-鄰曱苯基-環丙羰基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸（LC-MS 1FA : tR=1.15 min ; [M+H]+=476.3)及{4-氣-2-[(S)-2-((lS，2S)-2-鄰甲苯基-環丙羰基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(LC-MS 1FA : tR=1.18 min ; [M+H]+=476.3)。 實例562 : (4-氣-2-{(S)-2-[(lR,2R)-2-(2-三氟曱基-苯基）-環 丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸 156968.doc -208 - 201201805 (C28H23N04CIF3，MW=529.94)及 實例 563 : (4-氯-2-{(S)-2-[(lS,2S)-2-(2-三氟甲基-苯基）-環 丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸 (C28H23N04CIF3 > MW=529.94) 藉由對掌性製備型HPLC(管柱：（R,R)-Whelk-01，5 μπι，21.1 mmx250 mm，Hept/EtOH+O.l% TFA 7:3，流速 為16 mL/min)分離（4-氯-2-{(S)-2-[反-2-(2-三氟曱基-笨基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸（2種非 對映異構體之混合物），得到（4-氣-2-{(S)-2_[(lR，2R)-2-(2-三氟曱基-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯 氧基）-乙酸（LC-MS 1FA: tR=1.17 min; [Μ+Η]+=530·3)及 (4·氯-2_{(S)-2-[(lS，2S)-2-(2-三氟甲基·苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基}_苯氧基）-乙酸（LC-MS 1FA : tR=1.19 min ； [M+H]+=530.3) ° 實例 564 : (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氯-苯基）-環丙幾 基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸(C27H23N04C12， MW=496.39) 藉由對掌性製備型HPLC(管柱：Daicel，ChiralPak ΙΑ， 5 μηι，20 mm><250 mm，Hept/EtOH+O.l% TFA 85:15，流 速為16 mL/min)分離（4 -亂- 2-{(S)-2-[反- 2-(3 -氣-苯基）-環丙 幾·基]-1，2,3,4 -四氫-異唾琳- l-基}-苯氧基）-乙酸（2種非對映 異構體之混合物），得到（4-氯-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氣-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-i-基}-苯氧基）_乙酸 (LC-MS 1FA : tR=1.17 min ; [Μ+Η]+=496·2)。 156968.doc -209- 201201805 實例 565 · (4-氯-2、{(S)_2_[(1R2R)2(3 氟苯基)_環丙幾基]_ 1，2,3,4-四氮-異嗤啉基卜苯氧基）乙酸（C2?H23N〇4ClF， MW=479.93) 藉由對掌性製備型HPLC(管柱：Daicel ，ChiralPak ΙΑ， 5 μιη，20 mmx25〇 mrn，Hept/EtOH+0.1°/〇 TFA 8:2，流速 為16 mL/min)分離（4_氣_2_{(8)_2•[反_2_(3_氟_苯基）_環丙羰 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉基卜苯氧基乙酸種非對映異 構體之混合物）’得到（4-氯-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氟-苯 基）-環丙基卜1，2,3,4 -四氮-異嗤嚇·-1-基}-苯氧基）-乙酸 (LC-MS 1FA : tR=1.12 min ; [M+H]+=480.3)。 實例 566 : (4-氣-2-{(S)-2-[(lR,2R)-2-(4-氟-苯基）-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸（C27H23N04CIF， MW=479.93) 藉由對掌性製備型HPLC(管柱：Daice卜ChiralPak ΙΑ， 5 μπι，20 mmx250 mm，Hept/EtOH+O.l% TFA 75:25，流 速為16 mL/min)分離（4 -氣- 2-{(S)-2-[反- 2-(4 -氣-苯基）-環丙 羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸（2種非對映 籲 異構體之混合物），得到（4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(4-氟-苯基）-環丙幾基]-1，2,3,4 -四氫-異嗜琳- l-基} -苯氧基）-乙酸 (LC-MS 1FA ; tR=1.12 min ; [M+H]+=480.3)。 實例567 : (S)-l-(5-氯-2-(2-氰胺基-2-側氧基乙氧基）苯基)-3,4-二 氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(C26H22N304CI，MW=475.93) 向（S)-l-(2•羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（138 mg，0.30 mmol，1.0當量）、氰胺（16 mg， 156968.doc •210-
S 201201805 0.36 mmo卜 1.2 當量）及 NEt3(84 pL，0.60 mmol，2 當量）於 DMF(3.3 mL)中之溶液中添加 HATU(137 mg，0.36 mmol，
1.2當量）。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型 HPLC(管柱：Waters XBridge，30 mmx75 mm，10 μηι， UV/MS，鹼性條件）純化混合物且蒸發，得到受NEt3污染 之淡黃色油狀物。將污染之產物再溶解於AcOEt中且用1 Μ HC1水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。經MgS04乾燥有機 相，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之所需產物。 LC-MS 1FA : tR=1.27 min ; [M+H]+=476.1。 實例568 : (S)-l-[5-氯-2-(2-側氧基-2-三氟甲烷磺醢基胺 基-乙氧基）-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄醋 (C26H22N206CIF3S，MW=582.98) 向（S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（13 8 mg，0.30 mmol，1.0 當量）於 DMF( 1.2 mL) 中之溶液中添加三氟甲烧確醯胺（47 mg，0.30 mmol，1.0 當量）、HATU(125 mg，0.3 3 mmol，1.1 當量）、DIPEA(103 pL，0.60 mmol，2.0當量）及DMAP(刮勺尖）。在50°C下攪 拌所得混合物1 8小時。接著藉由製備型HPLC(管柱： Waters XBridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，驗性條 件）純化混合物且蒸發，得到受若干DIPEA污染之灰白色固 體。將污染之產物再溶解於AcOEt中且用1 M HC1水溶液 及飽和NaCl水溶液洗滌。經MgS04乾燥有機相，過濾且真 空濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需產物。 LC-MS 1FA : tR=1.19 min ; [M+H]+=583.1。 156968.doc -211 - 201201805 實例569 : (S)-l-(5-氣-2-羥基胺甲醯基甲氧基-苯基）_3>4_二 氫-1H-異喹啉-2-f 酸苄酯（C25H23N205CI，MW=466.92) 向（S)-l-(5-氯-2-乙氧羰基曱氧基-苯基）_3,4·二氫^士異 喹啉-2-甲酸苄酯（144 mg，0.30 mmo卜1.0當量）於異丙醇 (1.5 mL)中之冰冷溶液中添加羥胺（5〇重量〇/0水溶液，i 5 mL)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物丨8小時。濃縮 反應混合物至一半且添加水（5 mL)。過濾所得懸浮液，用 水洗滌且高真空下乾燥’得到呈白色固體狀之所需產物。 LC-MS 1FA : tR=1.13 min ; [M+H]+=467.3。 實例570 :(±)-1-[5-氣-2-(11{-四唑-5-基甲氧基）-苯基]-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（C25H22N503CI，MW=475.94) 將叠氣化鈉（49 mg ’ 0.75 mmol，3當量）添加至（±)_ι_(5_ 氯-2 -氰基曱氧基-苯基）-3,4-二氫-1H-異啥嘛-2-甲酸节酉旨 (108 mg，0.25 mmol，1 當量）於 DMF(4.6 mL)中之溶液 中。加熱反應混合物至100°C，且在彼溫度下授拌18小 時。使混合物冷卻至室溫，且藉由製備型HPLC(管柱：
Waters XBridge，30 mmx75 mm，10 μιη，UV/MS，驗性條 件）純化且蒸發（genevac)，得到呈白色固體狀之所需產 物。 LC-MS 1FA : tR=1.21 min ; [M+H]+==476.3 〇 實例 571 : (S)-l-[5-氣-2-(5-侧氧基-4,5-二氫-[1，3,4]噪二 °坐-2-基甲氧基）-苯基]-3,4-二氫-1H-異啥琳-2-甲酸节酉旨 (C26H22N305CI » MW=491.93) 向（S)-l-(5-氣-2-肼基羰基曱氧基-苯基）·3,4-二氫-1H-異 156968.doc •212· 201201805 喧琳-2-曱酸苄酯（137 mg’ 0.29 mmol，1.0 當量）及 NEt3( 82 μι ’ 0.59 mmol ’ 2.0當量）於THF(3 mL)中之冰冷溶液中添 加1，Γ-叛基二°米唾（72 mg，0.44 mmol，1.5當量）。在室溫 下攪拌反應混合物1小時。真空移除溶劑。將殘餘物再溶 解於DMF(2.4 mL)中且藉由製備型HPLC(管柱：Waters X_ Bridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純化 且蒸發，得到呈白色泡沫狀之所需產物。 LC-MS 1FA : tR=1.14 min ; [Μ+Η]+=492·3。 鲁 實例 572 : (±)-1-[5-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-[1，2,41 噁二 唾-3 -基甲氧基）-苯基]-3,4-二氮-1Η-異喧琳-2-甲酸节酉旨 (C26H22N305CI > MW=491.93) 在微波照射下在120°C下加熱（±)-l-[5-氣-2-(N-羥基甲蹄 基曱氧基）-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（93 mg， 0.20 mmol，1.0 當量）、1，1·-羰基二咪唑（39 mg，0.24 mmol，1.2 當量）及 1，8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯（33 pL， 0.22 mmol，1.1當量）於THF(2.7 mL)中之溶液20分鐘。佶 • 之 混合物冷卻至室溫且分配於AcOEt與0.5 M HC1水溶液之 間。用0.5Μ HC1水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經 MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC(管柱： Waters XBridge，30 mm><75 mm，10 μιη，UV7MS，酸性條 件）純化殘餘物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之所需產 物。 LC-MS 1FA : tR=1.21 min ; [Μ+Η]+=492.3。 實例573 : (±)-1-[5-氯-2-(3-羥基-異噁唑-5-基甲氧基）-苯 156968.doc -213- 201201805 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（C27H23N205CI， MW=490.94) 向（±)-5-[4-氯-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基甲 基]-異噁唑-3-醇（49 mg，0.138 mmo卜 1.0 當量）及 NEt3(58 pL，0.414 mmol，3.0當量）於DCM(3.8 mL)中之冰冷溶液 中逐滴添加氣曱酸苄S旨（23 pL，0.152 mmol，1.1當量）。 當添加完成時，移除冷卻浴且在室溫下攪拌懸浮液4小 時。用1 Μ擰檬酸水溶液（3.8 mL)淬滅反應。分離各層。 用DCM萃取水相（3次）。真空濃縮經合併之有機相。將殘 餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30 mm><75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純 化且蒸發（genevac)，得到呈淡黃色固體狀之所需產物。 LC-MS 1TFA : tR=1.16 min ; [Μ+Η]+=491·2。 合成前驅體及中間物 合成硝苯乙烯22之一般方法。 將苯曱醛23(40.00 mmol，1當量）溶解於硝基甲烷（23.8 mL)中。添加分子筛 4A(766 mg)、丁胺（0.47 mL，4.72 mmol，0.12 當量）及乙酸（0.47 ml，8_16 mmol，0.20 當量） 且加熱混合物至95°C維持1小時。將混合物轉移至新燒瓶 中以移除分子篩。真空移除溶劑。藉由CC(Si02，溶離 劑：Hept/AcOEt)純化殘餘物，得到所需硝苯乙烯。 以下表35中列舉根據以上所提及之方法用相應苯甲醛23 作為起始物質製備之硝苯乙烯22。 156968.doc -214- 201201805 表35 硝苯乙烯22 化學式 MW /r [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 1，2-二氟-4-(⑹-2-硝基-乙烯基)-苯 C8H5N02F2 185.13 0.86 LC-MS 2 未電離 2- >臭-1 -氟*-3 -((_£)·2-硝基-乙稀基)-苯 C8H5N02BrF 246.04 0.78 LC-MS 3 未電離 1，2-二氟-3-(⑹-2-硝基-乙烯基)-苯 C8H5N02F2 185.13 0.76 LC-MS 2 未電離 2,4-二氟-1-((^)-2-硝基-乙烯基)-苯 C8H5N02F2 185.13 0.84 LC-MS 3 未電離 製備苯乙胺（或相應鹽酸鹽）21之一般方法。 在冰冷卻下將H2SO4(2.870 mL)逐滴添加至攪拌之 1^八1114(4.30§，107_6 111111〇1，4.46當量）於丁1^(162 1111〇中 之懸浮液中。在攪拌20分鐘之後，在冰冷卻下在20分鐘内 逐滴添加硝苯乙烯22(24.1 mmol，1.00當量）於THF( 17 mL) 中之溶液。在10分鐘之後，移除冷卻浴，且藉由使用空氣 加熱搶使混合物逐漸升溫直至混合物漸漸煮沸。5分鐘之 後，再冷卻混合物至〇°C。藉由逐滴添加iPrOH(l 8 mL)， 之後添加2 M NaOH水溶液（13 mL)小心淬滅反應。濾掉所 得懸浮液且用THF沖洗濾餅。真空濃縮濾液得到所需笨乙 胺。 將游離胺溶解於含有/PrOH(3 mL)之Et20(88 mL)中，且 用2 M HC1之Et20溶液（46 mL)酸化。濾掉所得懸浮液。用 Et20沖洗白色固體且高真空乾燥。所需苯乙胺鹽未經進一 步純化即使用。 以下表36中列舉根據以上所提及之方法用相應硝苯乙烯 22作為起始物質製備之苯乙胺21及苯乙胺鹽酸鹽21。 156968.doc -215· 201201805 表36 中間物21 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ 2-(3,4-二苯基)-乙胺鹽酸鹽 C8H9NF2 157.07 0.40 LC-MS 2 未電離 2-(2· ί臭-3-氣-苯基)-乙胺 C8H9NBrF 218.07 0.40 LC-MS 3 218.1 2-(2,3-二氟-苯基)-乙胺鹽酸鹽 C8H9NF2 157.07 0.37 LC-MS 2 158.2 2-(2,4-二苯基)-乙胺鹽酸鹽 C8H9NF2 157.07 0.43 LC-MS 3 158.0 合成 2-甲基-2-苯基-丙胺（C10H15N，MW=149.24) 步驟1 :在0°C下向苯乙腈（2.34 mL，20.0 mmol，1·0當 量）及 NaOH(3.22 g，80.5 mmol，4.0當量）於 DMSO(19 mL) 與水（3.2 mL)之混合物中之懸浮液中逐滴添加碘曱烷（5.0 mL，80.0 mmol，4.0當量）。在室溫下攪拌所得混合物18 小時。使混合物分配於Et2〇( 125 ml)與水（125 ml)之間。分 離各層且用Et2O(2><50 mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液 (1x25 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS04乾燥且真空濃 縮，得到2-曱基-2-苯基-丙腈。產物未經進一步純化即使 用。 步驟2 :在N2下經3〇分鐘向 LAH(1.43 g，35.7 mmol，1.5 當量）於無水Et2O(70.0 mL)中之冰冷懸浮液中逐滴添加2· 曱基-2-苯基-丙腈（3.46 g，23.8 mmol，1.0當量）於無水 Et2O(3.0 mL)中之溶液。30分鐘之後，移除冷卻浴且在室 溫下攪拌混合物3小時。將混合物再冷卻至0°C且藉由逐滴 添加ζ·ΡγΟΗ(35 mL)接著添加2 M NaOH水溶液（20 mL)小心 淬滅。經由矽藻土過濾所得懸浮液且用THF沖洗濾餅。真 156968.doc •216- 201201805 空濃縮遽液。使殘餘物分配於DCM(125 ml)與1 M NaOH水 溶液（125 ml)之間。分離各層且用DCM(2x50 mL)萃取水 相。用飽和NaCl水溶液（1 X25 mL)洗蘇經合併之有機相， 經MgS〇4乾燥且真空濃縮。所得2-曱基-2-笨基-丙胺未經 進一步純化即使用。 LC-MS 2 : tR=0.39 min ; [M+H]+=150.2(Waters X-bridge) 〇 合成3,4-二氫異啥淋π之一般方法。 方法八：在70。(：下攪拌苯乙胺鹽酸鹽21(12.45 111111〇1，1.〇 當量）、三乙胺（3.47 mL，24.89 mmo卜2.0當量）及甲酸乙 醋（1.01 g，13.69 mmol ’ 1.1當量）之混合物4小時。使反應 混合物冷卻至室溫且分配於Ac〇Et(65 mL)與水（65 mL)之 間。分離各層。用水（lx65 mL)、飽和NaC^溶液（ΐχ65 mL)洗條有機相，經MgS〇4乾燥且真空濃縮，得到相應甲 醯胺。將甲醯胺溶解於DCM(125 mL)t。添加乙二醯氣 (1.18 mL ’ 13.69 mmo丨’ U當量）。在室溫下攪拌混合物 30分鐘，接著冷卻至_1〇。〇。將無水氣化鐵（ΙΠ)(2 42呂， 14.94 mmol，1>2當量）添加至冷混合物中。使所得混合物 緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌18小時。用2 M hc丨水溶 液（125 mL)淬滅反應且在室溫下攪拌兩相系統i小時。分 離各層。用DCM(1x65 mL)萃取水相。用飽和Na(：i水溶液 (1x65 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS〇4乾燥，且真空 濃縮’得到噁唑并中間物。將噁唑并中間物溶解於 Me〇H(i42 mL)及濃H2S〇4(7.5叫中。回流所得混合物3小 時。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。使殘餘物分配於水 156968.doc -217. 201201805 (65 mL)與AcOEt(65 mL)之間。分離各層。用2 M HC1水溶 液（2x30 mL)萃取有機相。用25% NH3鹼化經合併之三個酸 性水相且用DCM(3x65 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液（1x65 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS04乾燥，且真空濃縮， 得到呈黃色固體狀之所需3,4-二氫-異喹啉。殘餘物未經進 一步純化即使用。 以下表37中列舉根據以上所提及之方法用相應苯乙胺 (或相應鹽酸鹽）21作為起始物質製備之3,4-二氫異喹啉 11 ° 表37 中間物11 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ 7-溴-3,4-二氫-異喹啉 C9H8NBr 210.07 0.44 LC-MS 2 212.3 5-溴-3,4-二氣-異喹琳 C9H8NBr 210.07 0.45 LC-MS 2 212.2 6,7-二氟-3,4-二氫-異喹啉 C9H7NF2 167.16 0.31 LC-MS 2 168.0 5_曱氧基-3,4-二氮-異啥琳 C10H11NO 161.20 0.41 LC-MS 3 162.1 5-氟-3,4-二氫-異喹啉 C9H8NF 149.17 0.26 LC-MS 2 150.2 6,7-二曱氧基-3,4-二氫-異喹啉 C11H13N02 191.23 0.42 LC-MS 3 192.5 7-曱氧基-3,4-二氫-異喹啉 C10H11NO 161.20 0.40 LC-MS 3 161.9 5-氣-3,4-二氫-異喹啉 C9H8NC1 165.62 0.37 LC-MS 3 166.0 5-甲基-3,4-二氫-異喹啉 C10H11N 145.20 0.36 LC-MS 3 146.1 5-三氟曱基-3,4-二氫-異喹啉 C10H8NF3 199.18 0.40 LC-MS 2 200.3 7-氟-3,4-二氫-異喹啉 C9H8NF 149.17 0.24 LC-MS 3 150.1 5-溴-6-氟-3,4-二氫-異喹啉 C9H7NBrF 228.06 0.38 LC-MS 3 228.0 5,6-二敗-3,4-二氮-異啥淋 C9H7NF2 167.16 0.32 LC-MS 2 168.0 156968.doc -218- 201201805 5,7-二氟-3,4-二氣-異喹啉 C9H7NF2 167.16 0.38 LC-MS 3 168.0 4,4-二甲基-3,4-二氫-異啥咐· C11H13N 159.23 0.45 LC-MS 3 160.1 6_氟-3,4-二氫-異啥'林 C9H8NF 149.17 0.36 LC-MS 3 150.2 方法B :合成3,4-二氫-異喹啉（C9H9N，MW=131.18): 在室溫下經20分鐘謹慎且逐份添加N-溴丁二醯亞胺（9.89 g，55.0 mmol ’ 1.1 當量）至 1，2,3,4-四氫異喹啉（6.34 mL，
5 0.0 mmol，1·0當量）於DCM(130 mL)中之溶液中。在室溫 下攪拌混合物1.5小時◊添加30% NaOH水溶液（35 mL)且在 室溫下攪拌混合物2小時。分離有機層且用水（1x70 mL)洗 滌。用10% HC1水溶液（2x80 mL)萃取產物。用DCM(1><80 mL)洗滌經合併之酸性萃取物且用25% NH3鹼化。用 DCM(2><80 mL)萃取所得混合物。經MgS04乾燥經合併之 有機萃取物，過濾且真空濃縮，得到呈橙色油狀之3,4-二 氫異喹啉。產物未經進一步純化即使用。 LC-MS 2 : tR=0.23 min ; [Μ+Η]+=132·1。 合成四氫異喹琳13之一般方法》 方法A :在室溫下在氬氣氛圍下將氣曱酸苄酯（0.33 mL，2.17 mmol，1.0 當量）添加至 3,4-二氫異喹啉 11(2.17 mmol，1.0當量）於MeCN(4 mL)中之溶液中。在揽拌30分 鐘之後，添加苯酚12(2.17 mmol，1.0當量）且在70°C下攪 拌混合物4天。使反應混合物冷卻至室温，用AcOEt稀釋， 用2 M HC1水溶液、水及飽和NaCl水溶液洗蘇，經MgS〇4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由flash master(Hept/AcOEt)純 156968.doc -219· 201201805 化產物，產生呈白色泡沫狀之所需四氫異喹啉13。 以下表38中列舉根據以上所提及之方法用相應3,4-二氫 異喹啉11及苯酚12作為起始物質製備之四氫異喹啉13。 表38 中間物13 化學式 MW /R [min】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ (±)-1-(5-氟-2-經基-苯基)-3,4-二氮-1//-異喹啉-2-甲酸苄酯 C23H20NO3F 377.41 1.07 LC-MS 2 378.1 (士 )-1-(5-氣-2-經基-苯基)-3,4-二氮-1H_異喹啉-2-曱酸苄酯 C23H20NO3C1 393.87 1.11 LC-MS 2 394.0 (±)-1-(5->臭-2-經基-苯基)-3,4-二氮-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C23H20NO3Br 438.32 1.12 LC-MS 2 439.8 (土)-1-(2-經基-5-二敗曱基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉·2-曱酸苄酯 C24H20NO3F3 427.42 1.10 LC-MS 2 428.1 (zt)-l-(2-經基-5_曱氧基-苯基)-3,4_ 二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C24H23N04 389.45 1.04 LC-MS 2 390.1 (±)-1-(2-羥基-5-曱基-苯基)-3,4-二 氫-1H-異喹琳-2-甲酸苄酯 C24H23N03 373.45 1.09 LC-MS 2 374.1 (土 )-1-(2-經基-5-異丙基-苯基)-3,4· 二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C26H27N03 401.50 1.16 LC-MS 2 401.7 (±)-1-(6-羥基-苯并[1,3]二氧雜環戊 烯-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯 C24H21N05 403.43 1.05 LC-MS 2 404.0 (±)·7->臭-1-(5 - ft-2-經基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉·2·甲酸苄酯 C23H19N03BrF 456.31 1.11 LC-MS 2 456.0 (±)· 1 -(4,5 -二亂-2-經基-苯基)-3，4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C23H19N03F2 395.40 1.10 LC-MS 2 396.0 (土 )-5- 說-2-經基-苯基)-3,4· 二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C23H19N03F2 395.40 0.98 LC-MS 3 396.0 (±)-1-(5-敦-2·經基-苯基)-5-曱氧基 3,4-二氫-1H-異会林-2·曱酸苄酯 C24H22N04F 407.44 0.99 LC-MS 3 407.9 (±)-1·(5-氟-2-經基-苯基)-6,7-二甲 氧基-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸 苄酯 C25H24N05F 437.47 0.95 LC-MS 3 438.2 (±)-1·(5-氟-2-經基·苯基)-7-曱氧基-3,4-二氫-1Η·異喹琳-2-甲酸苄酯 C24H22N04F 407.44 0.97 LC-MS 3 408.0 (±)-1-(5·氮基-2-經基-苯基)·3,4-二 氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C24H20N2O3 384.43 0.90 LC-MS 2 385.3 156968.doc •220- 201201805 (±)-l-(5-氟-2·經基·笨基)-5-曱基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C24H22N03F 391.44 1.08 LC-MS 4 392.0 (土 )-5-氣-1-(5-敗-2·經基-苯基)·3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C23H19N03C1F 411.86 1.09 LC-MS 4 412.0 (土 )-1·(5->臭-2·經基·苯基)-6,7·二氟-二氫-1Η·異喹啉-2-甲酸苄S旨 C23H18N03BrF2 474.30 1.02 LC-MS 2 473.8 (土 )-6,7-二氟-1-(5-氟-2-羥基-笨基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2·甲酸苄酯 C23H18N03F3 413.39 0.97 LC-MS 2 413.9 (±)-5->臭-1-(5·氣-2-經基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2·曱酸苄酯 C23H19N03BrF 456.31 1.15 LC-MS 2 455.8 (±)-7-氟τ 1 -(5-氟-2-經基·苯基)-3，4-二氫-1Η-異喹啉·2·曱酸苄酯 C23H19N03F2 395.40 0.89 LC-MS 3 395.9 (±)· 1 -(5 -氮基-2-經基-苯基)-5，6-二 氟-3,4-二氫-1Η-異音林-2-曱酸苄酯 C24H18N203F2 420.41 0.93 LC-MS 2 421.6 (±)-1-(5-二甲基胺磺醯基-2-羥基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 苄酯 C25H26N205S 466.56 0.90 LC-MS 2 467.2 (±)-1-(5-氟-2-經基-苯基)-5·三氟甲 基-3,4-二氫-1Η-異喧琳-2-曱酸苄酯 C24H19N03F4 445.41 1.02 LC-MS 2 446.0 (±)-5-漠-6-敗-1-(5-氧-2-羥基-苯 基)-3,4-二氫-1Η-異喹啦-2-甲酸苄酯 C23H18N03BrF2 474.30 0.93 LC-MS 3 未電離 (土 )-1-(5-氣-2-輕基-苯基)-5-篆·3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C23H19N03C1F 411.86 1.03 LC-MS 2 412.2 (土 )-1-(5-氰基-2-經基-苯基)-5-敗-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 C24H19N203F 402.42 0.92 LC-MS 2 403.3 (±)-5,6·二敦-1-(5-氟-2-經基-苯基) 3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C23H18N03F3 413.39 0.99 LC-MS 2 414.2 (±)-1-(5·氯-2-經基_ 苯基)-5,6·二氣-3,4·二氫-1Η-異喹啉-2·曱酸苄酯 C23H18N03C1F2 429.85 1.03 LC-MS 2 430.8 (土 )-1-(3,5-二敦-2-經基-苯基)-3,4-二氫-ίΗ-異喹淋-2-曱酸苄酯 C23H19N03F2 395.40 0.99 LC-MS 2 396.2 (±)-5,7-二氟-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C23H18N03F3 413.39 0.99 LC-MS 3 414.1 (±)-1-(5-氣-2-数基-苯基)-5,7-二氣· 3,4-二氫_m-異喹琳-2-曱酸苄酯 C23H18N03C1F2 429.85 1.01 LC-MS 3 430.0 (±)-1-(5-氰基-2-羥基-苯基)-5,7-二 氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C24H18N203F2 420.41 0.99 LC-MS 4 421.2 (土 )-5- >臭-1-(5-氣-2-經基-苯基)-6-氣-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-曱酸苄酯 C23H18N03BrClF 490.76 1.04 LC-MS 3 492.0
方法B :向3,4-二氫異喹啉11(5.0 mmol，1·0當量）於 MeCN(15 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（1.09 g， 156968.doc -221 - 201201805 5.0 mmol，1.0當量）。在室溫下攪拌所得溶液2小時。添加 苯酚12(5.0 mmol，1當量）且在60°C下攪拌混合物6天。真 空濃縮反應混合物。用AcOEt(50 mL)稀釋殘餘物且用10% HC1水溶液（1x25 mL)、飽和NaHC03水溶液（1x25 mL)、水 (2x25 mL)、飽和NaCl水溶液（1x25 mL)洗滌，經MgS04乾 燥且真空濃縮。藉由flash master(管柱：100 g，流速：40 mL/min，庚炫至庚烷+ AcOEt)純化殘餘物，產生呈白色泡 沫狀之所需四氫異喹啉13。 以下表39中列舉根據以上所提及之方法用相應3,4-二氫 修 異喹啉11及苯酚12作為起始物質製備之四氫異喹啉13。 表39 中間物13 化學式 MW ίκ [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z fM+ΗΓ (±)-l-(5-氣-2-羥基-苯基)-3,4-二氫_ 1H-異喹啉-2-甲酸第三丁西g C20H22NO3C1 359.85 1.06 LC-MS 2 360.2 (±)-l-(5-氣-2·經基-苯基)-5-氟-3,4-一 氫·1Η·異喹啉_2_甲醢笫三丁酯 C20H21NO3C1F 377.84 1.03 LC-MS 3 378.3 (±)-1-(5-氣-2-羥基-苯基)-4,4-二甲 基-3,4-二氫-1Η-異喹啉·2-甲酸第三 丁酯 C22H26N03C1 387.91 1.09 LC-MS 3 388.3 ⑴-1-(5-氣-2-羥基-苯基)-6-氣-Μ-二 氫-1Η-異喹咐_2-甲酿笛三丁酯 C20H21NO3C1F 377.84 1.02 LC-MS 3 378.2 (±)-1-(5-氣-2-羥基-苯基)-7-氟-3,4-二 氫-1Η-異喹琳-2-甲酸第三丁酯 C20H21NO3C1F 377.84 1.03 LC-MS 2 378.2 (±)-1-(5-氣-2-羥基-苯基)-5,6·二鼠_ 3,4~二氩-1Η-異皆林-2-甲酸第三丁酯 C20H20N03C1F2 395.83 1.03 LC-MS 3 396.1 (±)-5-漠-1 -(5-氣-2-經基-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1Η·異啥參2-甲酸第三丁酯 C20H20N03BrClF 456.74 1.06 LC-MS 3 457.7 合成 2·烯丙氧基-1-溴-4-氟-苯（C9H80BrF，MW=231.06) 及 1·烯丙氧基-2-演 _3-氟·苯（C9H80BrF，MW=231.06) 156968.doc -222- s 201201805 向2-溴-5-氟苯酚（2.01 g，10.5 mmol，l.oo當量）及無水 碳酸卸（1.60 g，11.6 mmol，1.10當量）於丙酮（25 mL)中之 混合物中添加稀丙基漠（0.97 mL，11.1 mmol，1.05當 量）。加熱混合物至回流，維持4小時。使反應混合物冷卻 至室溫且傾入水（150 mL)中。用DCM(2x200 mL)萃取所得 混合物。經MgS04乾燥經合併之有機相且真空濃縮。藉由 falsh master(流速：40 mL/min，庚烧至庚烧+AcOEt)純化 殘餘物，產生呈無色油狀之經保護苯酚。 LC-MS 3 : tR=0.92 min ; [M+H]+ =未電離。 遵循相同程序，但以2-溴-3-氟苯酚為起始物，獲得ι·稀 丙氧基-2-漠-3-敦-苯。 LC_MS 3 : tR=0.92 min ; [M+H]+ =未電離。 合成（±)-l-(2-烯丙氧基-4-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄醋（C26H24N03F，MW=417.48)及（±)-1-(2-烯丙氧基-6_ 氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喧淋-2-甲酸节g旨（C26H24N03F， MW=417.48)
在A下向-20°C下冷卻之2-烯丙氧基-1-溴-4-氟·苯（462 mg，2.00 mmol，2.0當量）於THF(2 mL)中之溶液中逐滴添 加含氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物之THF(1:1)(約14%於THF 中）(320 mg，2.20 mmol，2.2當量）。在-20。〇下攪拌混合物
30分鐘，且再在〇它下攪拌2小時，且再在室溫下攪拌6小 時。+格林納溶液A 向 3,4-二氫-異喹琳（131 mg，1〇〇 mmol，1.0 當量）於 THF(5 mL)中之溶液中添加氣曱酸苄酯（〇 15 mL ’ i 〇〇 156968.doc - 223 - 201201805 mmol ’ 1.0當量）。在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘。冷卻 反應物至0 C且逐滴添加格林納溶液a »在〇 C下撥拌混合 物1小時且再在室溫下攪拌18小時。用1 M NH4C1水溶液 (5 0 mL)且用AcOEt(50 mL)小心淬滅反應。經由石夕藻土過 滤所得懸浮液且用水及Ac0Et沖洗濾餅。分離各層且用 AcOEt(2x50 mL)萃取水相。用飽和Nace溶液（lx5〇 mL) 洗滌經合併之有機相，經MgS〇4乾燥且真空濃縮。 藉由製備型 HPLC(管柱 Water X-bridge ’ 30 mm><75 mm，1〇 μιη ’ UV/MS ’鹼性條件）純化殘餘物且真空濃縮。 _ LC-MS 2 : tR=l.〇5 min ; [M+H]+=417.8 〇 遵循相同程序，但以烯丙氧基_2•溴_3_氟_苯為起始 物，獲得（±)-1-(2-烯丙氧基_6_氟_苯基）_3,4_二氫·m_異喹 啉-2-甲酸苄酯。 LC-MS 3 . tR=l.〇4 min ; [M+H]+=417.9。 合成（±)-1 -(5-氰基乙氧羰基甲氧基_苯基）67二氟_3,4_二 氮-1Η-異啥琳-2-甲酸苄酯（C28H24N205F2，MW=506.50) 在室溫下向（土)·1、5-溴-2·乙氧羰基甲氧基-苯基）-6,7-二 · 氟-3,4_ 二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯（126 mg，0.23 mmol， 1_〇〇當量）於N，N-二甲基乙醯胺（0.45 mL)中之溶液中添加 聚（甲基氫矽氧烷）（5 mL) ^加熱反應混合物至12〇它且添加 參（二亞节基丙酮）二鈀（〇)(4·5 mg，〇 〇〇5 mm〇1，〇 〇〇2當 量），接著添加1，1，_雙_(二苯膦基）_二茂鐵（3 4 mg，〇 〇〇6 _〇1 ’ 〇.027當量）。之後，添加氰化鋅（6.6 mg，〇.〇56 随〇1 ’ °·25當量）。在微波中在150。。下攪拌所得混合物25 156968.doc
S •224· 201201805 分鐘。再添加氰化辞（3_3 mg，0.028 mmol，〇· 13當量）、參 (二亞苄基丙酮）二纪（0)(2.3 mg，0.002 mmol，〇.〇〇 1 當量） 及 1，1·-雙-(二苯膦基）-二茂鐵（1·7 mg，0.003 mmol，0.014 當量）。在微波中在150°C下攪拌所得混合物25分鐘。用 AcOEt稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。用水洗滌濾液， 經MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。藉由CC(Si02，溶離 劑：Hept/AcOEt)純化殘餘物，產生呈淡黃色油狀之腈衍 生物。 LC-MS 2 : tR=0.97 min ; [Μ+Η]+=507·3。 合成結構10之酯的一般方法。 在室溫下將溴乙酸乙酯（0.44 mL，3_97 mmol，1.5當量） 添加至苯紛 13(2.65 mmol，1.0 當量）及 K2C〇3(l.10 g，7.95 mmol，3.0當量）在DMF(9 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌 混合物2小時^。用AcOEt及水稀釋反應混合物。分離各層且 用AcOEt萃取水相（2次）。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合 併之有機相，經MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。藉由 CC(Si〇2，Hept/AcOEt)純化粗產物，產生所需乙酯。 以下表40中列舉根據以上所提及之方法用相應四氫異啥 琳13作為起始物質製備之結構1〇之酯。 表40 ............. 結構10之中間物 化學式 MW iR Imin] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ ί_(2·乙氧羰基曱氧基-5-氟·苯基)-異喹啉-2-曱酸苄酯 C27H26N05F 463.50 0.99 LC-MS 2 464.0 (±Η-(2·乙氧羰基甲氧基-5_甲基_苯基)_ 異喹啉-2-曱酸苄酯 C28H29N05 459.54 1.11 LC-MS 2 460.1 156968.doc -225- 201201805 (土)小(2·乙成羰基甲氧基_5·曱氧基·笨 基)-3,4-—氮-1Η-異嗤琳·2-曱酸节西旨 C28H29N06 475.54 1.07 LC-MS 2 476.0 (±)-1-(2-乙氧羰基甲氧基-5_三氟曱基·笨 基)-3,4-二氣-1Η-異喹啦-2-甲酸苄酯 C28H26N05F3 513.51 1.12 LC-MS 2 513.5 (±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)_ 3,4-二氫-1Η-異喹你-2-甲酸苄酯 C27H26N05Br 524.41 1.13 LC-MS 2 525.9 (±)-1-(2·乙氧羰基甲氧基_5_異丙基_苯 基)-3,4-二氩-1Η-異喹琳-2-曱酸苄酯 C30H33NO5 487.59 1.17 LC-MS 2 488.2 (±)-1·(6-乙氧幾基甲氧基_苯并[切二氧 雜環戊烯_5_基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 C28H27N07 489.52 1.06 LC-MS 2 490.1 (±)-1-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基·苯基)_ 3,4-二氫-出-異喹琳-2-曱酸苄酯 C27H26N05C1 479.96 1.04 LC-MS 2 480.1 (±)-1-(2-乙氣幾基曱氧基_4 5_二氟笨 基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉·2_曱酸苄酯 C27H25N05F2 481.49 1.10 LC-MS 2 481.5 (±)-5-決二-w-乙氧羰基曱氧基_5_氟-苯 基)-3,4-二氫-1Η-異啥啦_2·甲舱苄啼 C27H25N05BrF 542.40 1.16 LC-MS 2 541.9 乙氧羰基曱氧基氣-苯基)-$’7-—氟-3,4-二氫-1Η-異喧琳_2_甲酸苄輯 C27H24N05F3 499.48 1.01 LC-MS 2 500.2 (±)-1_-(^氱基_2_乙氧羰基甲氧基苯基)_ 3,4-一氫-111-異喹咐-2_曱酸苄8旨 C28H26N205 470.52 0.94 LC-MS 2 471.0 (±)-7-/臭-1-(2-乙氧羰基甲氧基_5_氟笨 基)-3,4-二&1^琳_2_甲酸本 C27H25N05BrF 542.39 1.14 LC-MS 2 541.9 乙氧羰基甲氧基-苯基)-6,7__ 一氣-3,4__氫-1H-異啥琳_2_甲醅苄啤 C27H24N05BrF2 560.38 1.06 LC-MS 2 559.8 (二)ϋ T 氣基-5-氟·苯基)-5_ 甲酸苄酯 C28H25N05F4 531.50 1.05 LC-MS 2 532.1 Μ基甲氧基·5·氟·苯基)_ C27H24N05F3 499.48 1.03 LC-MS 2 500.2 tl - (ί f； ί C27H24N05C1F2 515.94 C28H24N205F2 506.50 1.06 LC-MS 2 LC-MS 2 516.2 507.5 k基-苯曱醯基'2_乙氧羰基甲 苄酯 ），_一氫異喹啉-2-甲酸 ΛΐΛ 1^""ηΓ ;------- C29H32N207S 552.65 0.94 LC-MS 2 553.5 (±)-\ (5 -- h a C27H25N05C1F 497.95 1.05 LC-MS 2 498.0 ?二4 ” t氧縣甲氧基-苯基)-上全逆二fclSj：喹啉-2-曱酸⑼ C28H25N205F 488.51 0.96 LC-MS 2 489.3 (±)-1-(^ 氣-2-乙 3,4-二氫-1H-異啥吸9田二5吞本暴 丄、> 酸第三丁醋 曱酸第三丁酯 C24H28N05C1 445.94 C24H27N05C1F 463.93 1.05 LC-MS 2 1.05 LC-MS 3 446.2 464.1 156968.doc •226· 201201805 (±)-1-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-笨基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 第三丁酯 C26H32N05C1 474.00 1.09 LC-MS 3 474.3 (±)-1-(5-氣-2-乙氧羰基曱氧基-苯基)-6-氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸第三丁酯 C24H27N05C1F 463.93 1.04 LC-MS 3 464.3 (土)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-曱酸第 三丁酯 C24H26N05C1F2 481.92 1.05 LC-MS 3 482.1 (±)-1-(5-氣-2-乙氧羰基曱氧基-苯基)·7-氟-3，4-二氫-1 Η-異喹啉-2-甲酸第三丁酯 C24H27N05C1F 463.93 1.05 LC-MS 2 464.3 (±)-1-(5·氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）-6-氟-3,4_二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯（C27H25N05C1F ’ MW=497.95) 向（±)-[4 -氣- 2-(6-^-l，2,3,4 -四鼠-異喧琳-1-基）-苯氧基]-乙酸乙醋鹽酸鹽（900 mg，2.25 mmol，1.0當量）及 DIPEA(1.16 mL，6.75 mmol，3.0 當量）於 DCM(30 mL)中之 冰冷溶液中逐滴添加氣曱酸苄酯（0.43 mL，2.92 mmol，
1.3當量）。當添加完成時，移除冷卻浴且在室溫下攪拌溶 液3小時。用1 Μ檸檬酸水溶液（25 mL)淬滅反應。分離各 層。.用DCM(3x50 mL)萃取水相。經MgS04乾燥經合併之 有機相且真空濃縮。藉由flash master(管柱：50 g，流速·· 40 mL/min，庚烧+ 10°/❶ EtOAc至庚烧+50% EtOAc)純化殘 餘物，產生標題化合物。 LC-MS 3 : tR=1.05 min ; [M+H]+=498.4。 合成結構10之酯的一般方法。 步驟1 : (S)-2-(甲苯-4-磺醯基氧基)-丙酸曱酯（C11H1405S， MW=258.29) 向（S)-(-)-乳酸曱酯（4.6 mL，47.07 mmol，1 ·0 當量）於 MeCN(25 mL)中之冰冷溶液中添加三曱胺鹽酸鹽（450 156968.doc -227- 201201805 mg，4.71 mmol，0.1 當量）及三乙胺（7 35 mL，52.81 mmol，1.1當量）。在〇°C下經40分鐘緩慢添加對甲苯磺酿 氯（9.06 g，47.07 mmol，1.0 當量）KMeCN(25 mL)中之溶 液。在0°C下在N2下授拌反應混合物1小時。經由矽藻土過 濾混合物用MeCN洗滌。真空濃縮濾液，接著用水（go mL) 稀釋，且用Et2〇(3x60 mL)萃取。經MgS04乾燥經合併之有 機層’過濾且真空濃縮’得到呈黃色液體狀之甲苯磺酸 酯。產物以粗產物形式用於下一步驟。 LC-MS 2 : tR=0.84 min ; [Μ+Η]+=259·1。 以（R)-(+)-乳酸甲酯為起始物，獲得（R)-2-(甲苯-4-磺醯 基氧基）-丙酸曱酯（Cl 1H1405S，MW=258.29)。 步驟2 :向（±)-i_(5-氟_2_羥基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 琳-2-甲酸苄酯（5〇〇 mg，ι·33 mmol，1.0 當量）於 MeCN(5 mL)中之溶液中添加曱苯項酸g旨（ι·33 mmol，1 .〇當量）及無 水碳酸鉀（366 mg ’ 2.65 mmol，2.0當量），且加熱混合物 至65 C維持18小時。使混合物冷卻至室溫，且用Et2〇萃取 (2次）’經MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。藉由FC(Si02， 溶離劑：Hept/AcOEt)純化粗產物，產生呈2種非對映異構 體之混合物形式的醋。 以下表41中列舉根據以上所提及之方法用相應四氫異喹 琳13及相應甲苯磺酸酯作為起始物質製備之結構1〇之酯。 156968.doc • 228- 201201805 表41 結構10之中間物 化學式 MW /R [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+Hf 1-[5-氟-2-((R)-l-甲氧羰基-乙氧基)-苯 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C27H26N05F 463.50 0.99 LC-MS 2 464.0 1-[5-氟-2-((S)-l-曱氧羰基-乙氧基)-苯 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C27H26N05F 463.50 1.08 LC-MS 2 464.2 1 -[5-氰基-2-((R)-1 -曱氧羰基-乙氧基)-苯 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C28H26N205 470.52 0.94 LC-MS 2 471.2 合成結構2之胺或相應鹽酸鹽之一般方法 方法A ·在N2下向（土)-1-(2 -乙氧幾基甲氣基-5-說-苯基）· 3,4-二氫-1H-異噎琳-2-甲酸节酉旨（760 mg，1.64 mmol，1.0 當量）於EtOH中之溶液中添加鈀/活性碳（10重量％，76 mg)。將燒瓶小心抽真空且用H2再充填（3次）。在室溫下在 H2氛圍下攪拌黑色懸浮液18小時。經矽藻土過濾黑色懸浮 液。用EtOH沖洗矽藻土。真空濃縮濾液。將粗混合物溶 解於4 M HC1之二噁烷溶液（10 mL)中。在室溫下攪拌所得 溶液30分鐘，接著真空濃縮。將新粗鹽溶解於EtOH中且 真空濃縮（3次），得到所需鹽。 以下表42中列舉根據以上所提及之方法用相應結構10之 Cbz保護之四氫異喹啉作為起始物質製備之結構2之鹽酸 總 Ο 表42 結構2之中間物 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ (±)-[4-敦·2-(1,2,3,4·四氫-異啥淋-1-基)_ 苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H20NO3F 329.14 0.59 LC-MS 2 330.4 156968.doc -229- 201201805 ((S)-4-氟-2-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基-苯 C19H20NO3F 0.60 330.3 氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 329.14 LC-MS 2 方法B .向（:t)-l-(5 -氯-2-乙氧数基甲氧基-苯基）-3,4 -二 氫-1H-異喹啉-2-曱酸第三丁酯（1.27 g，2.84 mmol，1·0當 量）於DCM(5 mL)中之冰冷溶液中添加4 M HC1之二噁烷溶 液（12 mL)。在室溫下攪拌所得溶液7小時。真空濃縮反應 混合物。殘餘物與EtOH共同蒸發（3次）。用Et20/戊烷濕磨 產物得到標題鹽。 以下表43中列舉根據以上所提及之方法用相應結構10之 Boc保護之四氫異喹啉作為起始物質製備之結構2之鹽酸 赞 〇 表43 結構2之中間物 化學式 MW /R [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ (±)-[4-氣-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯 氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H20NO3C1 345.11 0.64 LC-MS 2 346.1 (±)-[4-氣-2-(7-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1 -基)-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H19N03C1F 363.10 0.64 LC-MS 2 364.2 [4-氣-2-((S)-5-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H19N03C1F 363.10 0.74 LC-MS 3 364.0 (±)-[4-氣-2-(6-氟-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基)-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H19N03C1F 363.10 0.74 LC-MS 3 363.8 [4-氣-2-((S)-6-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H19N03C1F 363.10 0.72 LC-MS 3 364.2 [4-氣-2-((S)-5,6-二氟-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1-基)-苯氧基]-乙酸乙S旨鹽酸鹽 C19H18N03C1F2 381.09 0.73 LC-MS 3 382.2 方法C:向結構10之Cbz保護之四氩異°奎淋（1.04 mmol， 1.0當量）於AcOH( 10 mL)中之溶液中添加含33%氩溴酸之 乙酸（2.5 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。真空濃縮反應 156968.doc -230- 201201805 混合物。藉由 flash master(管柱：100 g，流速：45 mL/min， 庚烷至AcOEt+10% NEt3)純化殘餘物。將所得胺溶解於 EtOH(20 mL)中且添加乙醯氣（O.ll mL，1.48 mmol，1.4 當 量）。回流所得溶液2小時，接著冷卻至室溫，且真空濃 縮，得到所需鹽酸鹽。 以下表44中列舉根據以上所提及之方法用相應結構10之 Cbz保護之四氫異喹啉作為起始物質製備之結構2之鹽酸 鹽0 表44 結構2之中間物 化學式 MW tn [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+Hl. (±)-[4-氣-2-(5-氟-1，2,3,4-四氫-異，喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H19N03C1F 363.10 0.71 LC-MS 3 364.1 ((S)-4-氣-2-1，2,3,4-四氫-異喹琳_1-基_苯氧 C19H20NO3C1 0.71 346.1 基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 345.11 LC-MS 3 (±)- [4-氯-2-(1，2,3，4-四氣-異啥嚇1 -基)-笨 氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 C19H20NO3C1 345.11 0.64 LC-MS 2 346.1 方法D : (±)-[4-氯-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧 基]-乙酸乙酯（C19H20NO3C1，MW=345.83):向（±)-1-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯（1.03 g，2.15 mmol，1.0當量）於AcOH(30 mL)中之溶液 中添加含3 3%氫溴酸之乙酸（7.5 mL)。在室溫下攪拌混合 物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由flash master(管柱： 100 g ’ 流速：45 mL/min，庚烷至 AcOEt+10% NEt3)純化 殘餘物產生標題胺。 LC-MS 3 : tR=0.71 min ; [M+H]+=346.3。 156968.doc -231 - 201201805 方法E : (±)-[4-氟-2-(6-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）_苯 氧基]-乙酸乙酯（C19H19N03F2，MW=347.36):向（±)-5-溴-6-氟-1-(5-氟-2-羥基·苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄酯（50 mg，0·11 mmo卜 1.0當量）及 Cs2C03(l〇4 mg，0.32 mmol ’ 3.0當量）於〇MF(l mL)中之溶液中添加溴乙酸乙酯 (18 pL ’ 0.16 mmol ’ 1.5當量）。在室溫下攪拌所得溶液18 小時。蒸發溶劑且將混合物傾入水中且用DCM萃取（3 次）。用水洗滌經合併之萃取物且經MgS04乾燥。在N2下 向殘餘物於EtOH(4 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳（1 〇重量 · °/〇 ’ 10 mg)。將燒瓶抽真空且用&回填（3次）。在室溫下在 H2氣圍下祝拌黑色懸浮液1 8小時。經由石夕藻土過遽懸浮 液，用EtOH沖洗矽藻土，且真空濃縮濾液。藉由製備型 HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19 mmx50 mm，10 μηι， UV/MS，鹼性條件）純化殘餘物，得到標題胺。 LC-MS 3 : tR=〇.62 min ; [M+H]+=348.2 〇 合成（（S)-4-氣·2-ΐ，2,3,4·四氫_異喹啉—I基·苯氧基）乙酸乙 酯（C19H20NO3C卜 MW=345.83) φ 向（S)-l-(5-氣_2_乙氧羰基甲氧基·苯基）_3,4二氫_ιη異 喹啉-2-甲酸第三丁酯（79〇 mg，j 77 mm〇1，】〇當量）於 DCM(3 mL)中之冰冷溶液中添加4 M HCi之二噁烷溶液（7 4 mL)。在室溫下攪拌所得溶液15小時。真空濃縮反應混合 物殘餘物與Et〇H共同蒸發（3次）。向殘餘物於Et〇H(2 mL)中之冷液中添加濃H2S〇4(G」8社）。在室溫下搜摔溶 液1M時。添加水及5% Na〇H水溶液，且用ε^〇(3χ1〇 156968.doc
S •232· 201201805 mL)萃取混合物。經]^§3〇4乾燥經合併之有機相，過濾且 真空濃縮’得到所需產物。 LC-MS 3 : tR=〇,67 min ; [Μ+Η]+=346.1。 〇成[4·氣- 2-((s)-6 -氣- l,2,3,4-四氮-異啥啦-l_基）_苯氧基]-乙酸乙酯（C19Hl9N03CΊF，MW=363·82) 向（S)-l-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基·苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異哇琳-2-甲酸第三丁酯（64〇叫，1.38 mmo卜1當量） 於EtOH(2.5 inL)中之冰冷溶液中添加4 μ HC1之二噁烷溶 液（5.5 mL)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。真空濃縮反應 混合物。使殘餘物分配於AcOEt與飽和NaHC〇3水溶液之 間。分離各層且用AcOEt萃取水相。真空濃縮經合併之有 機相得到游離胺。 LC-MS 3 ： tR=0.73 min ； [M+H]+=364.2 ° 合成（士)-【2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_1_基）_苯氧基】_乙酸乙酯 (C19H21N03，MW=311.15) 在N2下向（±)-1-(5_氯_2_乙氧羰基曱氧基-苯基）_3,4-二氫_ 1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯（446 mg，i 〇 mm〇l，i 〇當量） 於EtOH(4.8 mL)中之溶液中添加把/活性碳（ι〇重量％，ι〇6 mg)。將燒瓶小心抽真空且用％再充填（3次）。在5〇t下在 H2乱圍下授拌黑色懸浮液48小時。經⑦薄土過遽黑色懸浮 液。用Et〇H沖洗石夕藻土。真空濃縮遽液。向殘餘物於 DCM(1.8 mL)中之冰冷溶液中添加4 M肥之二嗔烧溶液 (2.6叫。在室溫下㈣所得溶液18小時。真空濃縮反應 混合物。殘餘物與Et0H共同蒸發（3次）。將殘餘物再溶解 156968.doc •233 · 201201805 於DMF(2 mL)中且藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis.，19 mmx30 mm ’ 5 μιη，UV/MS，酸性條件）純化且蒸發，得到 呈黃色油狀之所需胺。 LC-MS 3 ; tR=0.69 min ; [Μ+Η]+=312·1。 合成（±)-1-(2-烯丙氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-甲酸苄酯（C26H23N03C1F，MW=451.92) 步驟1 :向（±)-5-漠-1-(5-氣-2-經基-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯（150 mg ’ 0.28 mmol，1.00當量）及 K2C03(43 mg，0.3 1 mmo卜 1.10當量）於丙酮（〇.7 mL)中之 混合物中添加烯丙基溴（26 pL，0.29 mmol，1.05當量）。 在密封小瓶中加熱混合物至6(TC維持18小時。使反應混合 物冷卻至室溫且傾入水（4 mL)中。用DCM(2><5 mL)萃取混 合物。經MgS〇4乾燥經合併之有機相，過濾且真空濃縮。 藉由flash master(管柱：1〇 g，流速：15 mL/min，庚烧至 庚烷+10 % AcOEt)部分純化殘餘物，產生呈無色油狀之 (±)-1-(2-稀丙氧基-5-氣-苯基）-5-漠-6-氟-3，4-二氫-1H-異噎 淋-2-曱酸节醋。 步驟2 :在A下向-2(TC下冷卻之（±)_卜(2-烯丙氧基_5-氣- 笨基）-5-溴-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹琳曱酸苄酯（90 mg , 0.14 mmol，1.00當量）於THF(0.28 mL)中之溶液中逐滴添 加含14%氣化異丙基鎂-氣化鋰錯合物之丁邪（〇 32 m]L， 〇·14 mmol，1.00當量p在〇°C下攪拌混合物且經2 5小時緩 慢升溫至室溫。用1 Μ ΝΗπΐ水溶液（10 mL)且用Ac〇Et(1〇 mL)小心淬滅反應。經由矽藻土過濾所得懸浮液且用水及 156968.doc •234- 201201805
AcOEt沖洗濾餅。分離各層且用AcOEt(2xlO mL)萃取水 相。用飽和NaCl水溶液（lxio mL)洗滌經合併之有機相， 經MgS〇4乾無’過滤且真空》農縮。藉由fiash master(管 柱：10 g，流速：15 mL/min，庚烷至庚烷+ 1〇 % AcOEt)純 化殘餘物，產生呈無色油狀之烯丙氧基-5_氣-苯 基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喧琳-2-曱酸节酉旨。 LC-MS 3 : tR=l.〇7 min ; [M+H]+=452.1。 合成（士 )-1-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）_3,4_二氫_1H-異 喹啉-2-甲酸2-溴-苄酯（C27H25N05BrCl，MW=558.85) 向（±H4-氯- 2-(l，2,3,4_四氫-異喹啉-l·基）_苯氧基]· 乙酸乙酯鹽酸鹽（836mg，2.00mmol，l·0當量）及 DIPEA(0.86 mL，5.00 mmol，2.5 當量）於 DCM(30 mL) 中之溶液中添加碳酸2-溴-苄酯2,5·二側氧基-吡咯啶-i_ 基醋（787 mg’ 2.40 mmol，1.2當量）。在室溫下擾拌反 應混合物2小時。用1 μ檸檬酸水溶液（30 mL)淬滅反 應。分離各層。用DCM萃取水相（3次p經MgS04乾燥 經合併之有機相，過濾且真空濃縮。向先前混合物於
EtOH(l.l mL)中之溶液中添加濃h2S04(〇.1〇 mL)。在室 溫下授拌所得溶液3小時，添加水及5% Na〇H水溶液， 且用DCM萃取混合物（3次）。經MgS04乾燥經合併之有 機相’過遽且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之所需產 物。 LC-MS 3 : tR=l.〇6 min ; [Μ+Η]+=560·0。 乙稀酿胺8之一般合成。 156968.doc -235 - 201201805 向（±)-[4·氯-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸 乙酯鹽酸鹽（4.57 g，10.6 mmol，1.0 當量）於 DCM(43 mL) 中之冰冷溶液中依序添加丙稀醯氣（0.98 mL，11.7 mmol， 1·1當量）及 DIPEA(3.99 mL，23.3 mmol ’ 2.2當量）。在0°C 下攪拌混合物1小時。用DCM(200 mL)且用1 M檸檬酸水溶 液（1x200 mL)稀釋反應物。分離各層。用DCM(2x200 mL) 萃取水相。用餘和NaCl水溶液（1x200 mL)洗務經合併之有 機相，經MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。藉由flash master(管柱：100 g，流速：45 mL/min，庚烧+20% AcOEt 至庚烷+52% AcOEt)純化殘餘物，產生所需乙烯醯胺衍生 物。 以下表45列舉根據以上所提及之方法用相應結構2之胺 作為起始物質製備之乙烯醯胺8。 表45 乙烯醯胺8 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z fM+H]+ (±)-[2-(2-丙烯醯基-1，2,3,4-四氫-異喹 淋-1 _基)-4-氣-笨氧基]-乙酸乙S旨 C22H22N04C1 399.87 0.93 LC-MS 3 400.3 [2-((S)-2-丙烯醯基-6-氟-1,2,3,4-四氫-異喹琳-1-基)-4-氣-苯氧基]-乙酸乙酯 C22H21N04C1F 417.86 0.95 LC-MS 3 417.9 合成碳酸酯5之一般方法 向2-溴苯甲醇（2.83 g，15.0 mmol，1.0當量）及 DMAP(916 mg，7.5 mmo 卜 〇·5 當量）於 MeCN/DCM 1:1(45 mL)中之溶液中添加碳酸二丁二醯亞胺酯（3.84 g， 15.0 mmol，1.0當量）。在室溫下檀拌混合物18小時。用 156968.doc •236- 201201805 Η20(1χ45 mL)、飽和NaCl水溶液（1x45 mL)洗蘇混合物， 經MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物自/PrOH再結 晶。 以下表46中列舉根據以上所提及之方法用相應苯曱醇6 作為起始物質製備之碳酸酯5。 表46
碳酸酯5 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z iM+H]+ 碳酸2-溴-苄酯2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯 C12H10NO5Br 328.12 0.82 LC-MS 3 未電離 碳酸2,5·二側氧基_°比略咬-1-基S旨4-曱 氧基-苄酯 C13H13N06 279.25 0.56 LC-MS 2 未電離 破酸2,5-二側氧基-°比洛咬-1 -基醋4-氟-节酯 C12H10NO5F 267.21 0.69 LC-MS 2 未電離 碳酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯4-三 氟曱基-节酯 C13H10NO5F3 317.22 0.78 LC-MS 2 未電離 碳酸3-氯·节S旨2,5-二側氧基比°各咬_ 1-基酯 C12H10NO5C1 283.67 0.74 LC-MS 2 未電離 碳酸2,5-二側氧基·°比嘻咬-1-基S旨4-曱 基-节酯 C13H13N05 263.25 0.73 LC-MS 2 未電離 碳酸2,3-二敗-苄酯2,5-二側氧基-吡咯 咬-1·基0旨 C12H9N05F2 285.20 0.78 LC-MS 3 未電離 碳酸2,5·二側氧基-σ比哈咬-1-基S旨3_ 氟-节S旨 C12H10NO5F 267.21 0.78 LC-MS 3 未電離 碳酸2,5-二側氧基-°比D各咬-1 -基酉旨2-氟·节酯 C12H10NO5F 267.21 0.78 LC-MS 3 未電離 碳酸2,5-二側氧基比17各咬-1·基S旨2·曱 氧基-苄醋 C13H13N06 279.25 0.80 LC-MS 3 未電f 合成異吲哚啉28之一般方法 向-78°C下冷卻之2-漠苄氣（424 mg，2.0 mmol，1 ·0當量） 於THF(15 mL)中之溶液中添加2.5M 丁基鋰之己烷溶液 (0.80 mL，2.0 mmol，1.0當量）。在-78°C下攪拌所得黃色 溶液20分鐘。在-78°C下逐滴添加（±)-2-甲基-丙烷-2-亞磺 156968.doc -237- 201201805 酸1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基）-亞曱基醯胺（600 mg，2.0 mmol，1.0當量）於THF(5 mL)中之溶液。在_78°C下攪拌暗 黃色溶液1小時且在室溫下再攪拌1小時。添加H2O(20 mL) 且分離各層。用Et2O(3x20 mL)萃取水層。用飽和NaCl水 溶液（1x20 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS04乾燥且真空 濃縮。藉由flashmaster(管柱：100 g，流速：45 mL/min，庚烧 至庚烷+30% AcOEt)純化殘餘物產生呈米色固體狀之所需 異吲哚啉28。 以下表47中列舉根據以上所提及之方法用相應2-溴苄基 氣衍生物26作為起始物質製備之異吲哚啉28。 表47 異吲哚啉28 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 1-(2-烤丙氧基-5-氣-苯基)-2-(2-曱 基-丙烷-2-亞磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚 C21H24N02C1S 389.95 0.99 LC-MS 2 390.2 1-(2-烯丙氧基-5-氣·笨基)·5-氟-2-(2-曱基·丙烷-2-亞磺醯基)-2,3-二氫-1Η-異吲哚 C21H23N02C1FS 407.94 0.99 LC-MS 3 408.3 1 -(2-烯丙氧基-5-氣-苯基)·4-氟_2_ (2-甲基-丙烧-2-亞磺醯基)-2,3-二氫-1Η-異吲哚 C21H23N02C1FS 407.94 1.00 LC-MS 3 408.3 1- (2-稀丙氧基-5-氣-苯基)-4,5-二氟- 2- (2·甲基-丙烷-2-亞磺醯基)-2,3-二 氫-1Η-異吲哚 C21H22N02C1F2S 425.93 1.02 LC-MS 3 426.1 1- (2-烯丙氧基-5-氣-苯基)-4,5-二氣- 2- (2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基)-2,3-二 氫-1Η-異吲哚 C21H22N02C13S 458.84 1.07 LC-MS 3 458.2 合成（±)-5-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(2-烯丙氧基-5_氣-苯基）-亞甲基醯胺（C14H18N02C1S，MW=299.82) 步驟1 :向5-氯柳醛（8.20 g，52.37 mmol，1.00當量）及 156968.doc -238- 201201805 無水碳酸鉀（8.69 g，62.85 mmol，1.20 當量）於 DMF( 100 mL)中之混合物中添加稀丙基溴（4 7 mL，54.99 mmol， 1.05當量）。在50°C下加熱混合物18小時。使反應混合物冷 卻至室溫且傾入水（150 mL)中。用DCM(2x200 mL)萃取所 得混合物。經MgS04乾燥經合併之有機相且真空濃縮，得 到2-烯丙氧基_5_氣-笨甲醛。產物未經進一步純化即使 用。 步驟2 :向2-烯丙氧基_5-氯-苯曱醛（8.55 g，43.48 mmol ’ 1·〇當量）及2-曱基·2·丙烷亞磺醯胺（6 % g，56.64 mmol，1_3當量）於THF(200 mL)中之混合物中逐滴添加乙 醇鈦（IV)(5 2.3 mL，49.84 mmol，1.1當量）。在室溫下攪拌 反應混合物18小時。用水（1〇〇〇 mL)及DCM(300 mL)稀釋 反應混合物。過濾反應混合物。分離各層。用DCM(2x200 mL)萃取水相。用水（lx25〇 mL)、飽和溶液（lxl5〇 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS〇4乾燥且真空濃縮。殘 餘物未經進一步純化即使用。 LC-MS 3 : tR=0.98 min ; [Μ+Η]+=300·0。 合成異吲哚琳29之一般方法 向1-(2-烯丙氧基-5-氣-苯基）_5_氟·2_(2_甲基-丙烷亞 磺醯基）-2,3-二氫-1Η-異吲哚（230 mg，〇·56 mmol，1.0 當 量）於MeOH(10 mL)中之溶液中添加4 M HCi之二噁烷溶液 (2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合 物。向殘餘物及DIPEA(0.30 mL，l_69 mmol，3.0當量）於 DCM(10 mL)中之溶液中添加氣曱酸苄酯（〇1〇 mL，〇68 156968.doc •239· 201201805 mmol，1.2當量）。在室溫下攪拌混合物4小時。用1 Μ檸檬 酸水溶液（10 mL)稀釋反應混合物。分離各層。用 DCM(2xlO mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液（1x10 mL)洗 滌經合併之有機相，經MgS04乾燥且真空濃縮。藉由製備 型 HPLC(管柱：Atlantis，30.mm><75 mm，10 μηι，UV/MS， 酸性條件）純化殘餘物且真空濃縮，得到所需異吲哚啉。 以下表48中列舉根據以上所提及之方法用相應異吲哚啉 衍生物28作為起始物質製備之異吲哚啉29。 表48 異吲哚淋29 化學式 MW /R [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ (土 )-1-(2-稀丙氧基-5-氣-苯基)-5-說-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸苄酯 C25H21N03C1F 437.90 1.06 LC-MS 3 438.2 (±)-1·(2-稀丙氧基-5-氣·苯基)-4-氣-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸苄酯 C25H21N03C1F 437.90 1.06 LC-MS 3 438.2 (±)-1-(2-稀丙氧基-5-氣-苯基)-4,5-二 氣-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C25H20NO3C13 488.80 1.11 LC-MS 3 488.1 (±)-1-(2-烯丙氧基-5-氣-苯基)-4,5-二 氟-U-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C25H20NO3C1F2 455.89 1.07 LC-MS 3 456.1 合成（±)-1-(2-稀丙氧基-5 -氣-苯基）-1,3 -二氮-異0弓丨嘴-2-甲 酸第三丁酯（C22H24N03C1，MW=385.89) 向（土)-1-(2-稀丙氧基-5-氣-苯基）-2-(2 -曱基-丙烧-2-亞續 醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚（10.77 g，27.6 mmol，1.0 當量） 於MeOH(300 mL)中之溶液中添加4 M HC1之二噁烷溶液 (40.0 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混 合物。向殘餘物及DIPEA( 14.5 mL，82.9 mmol，3.0當量） 於DCM(300 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（7.23 156968.doc -240- 201201805 g，33.1 mmol ’ 1.2當量）。在室溫下攪拌混合物4小時。用 1 Μ擰檬酸水溶液（1〇〇 mL)稀釋反應混合物。分離各層。 用DCM(2xl〇〇 mL)萃取水相》用飽和NaCl水溶液（lxl〇〇 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS〇4乾燥且真空濃縮。藉 由 flashmaster(管柱：340 g，流速：90 mL/min，庚燒至庚 烷+20% AcOEt)純化殘餘物’產生呈白色泡沫狀之所需產 物。 LC-MS 3 : tR=1.04 min ; [Μ+Η]+=386·1。 ® 合成異吲哚啉30之一般方法。 在Ν2下在室溫下搅拌（±)-ΐ-(2-烯丙氧基_5_氣-苯基）丨^-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁酯（10.35 g，26 8 mm〇i，i 〇〇當 量）1，3_ — 曱基巴比妥酸（8.38 g’ 53.6 mmol，2.· 00 當量） 及肆（二笨基膦）把（0)(1.55 g，1.34 mmol，0.05當量）於 Me〇H(300 mL)中之混合物5小時。使混合物分配於 Ac〇Et(250 ml)與水（250 ml)之間。分離各層且用 φ Ac〇Et(2xl〇0 mL)萃取水相。用飽和Naa水溶液（卜25〇 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS〇4乾燥且真空濃縮。藉 由^讣刪叫管柱：34〇§，流速：9〇11117論，庚烷至庚 烷+50%Ac〇Et)純化殘餘物，得到所需苯酚3(^ 以下表49中列舉根據以上所提及之方法用相應異吲哚啉 衍生物29作為起始物質製備之異吲哚啉3〇。 156968.doc •241 · 201201805 表49 異吲哚啉30 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z 『M+H1+ (±)-1-(5-氣-2-經基-苯基)-1，3-二氮-異 吲哚-2·曱酸第三丁酯 C19H20NO3C1 345.85 0.93 LC-MS 3 346.3 (±)-1_(5-氣-2-經基-苯基)_5_ 氣·1，3-二 氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C22H17N03C1F 397.83 0.96 LC-MS 3 398.2 (士)-1-(5-氣-2-經基-苯基)-4-氟-1，3-二 氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C22H17N03C1F 397.83 0.95 LC-MS 3 398.2 (±)-4,5·二氣-1-(5-氯-2-經基-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C22H16N03C13 448.73 1.01 LC-MS 3 449.6 (±)-1-(5-氣·2·經基-苯基)-4,5-二氟-1，3-二氫-異吲哚-2·曱酸苄酯 C22H16N03C1F2 415.82 0.97 LC-MS 3 416.0 結構10之異吲哚琳的一般合成 向（土)-1-(5 -氣-2-經基-苯基）-1，3-二氮-異β弓丨π朵-2-曱酸第 三丁醋（7.47 g，21.6 mmol，1.0當量）及無水碳酸鉀（4.48 g，32.4 mmol，1.5當量）於丙_(400 mL)中之混合物中添 加漠乙酸乙醋（2.63 mL，23.8 mmol，1.1當量）。在室溫下 攪拌混合物18小時。將反應混合物傾入水（150 mL)中。用 AcOEt(2x200 mL)萃取混合物。經MgS04乾燥經合併之有 機相且真空濃縮。藉由flash master(管柱：340 g，流速： 90 mL/min，庚烷至庚烷+50% EtOAc)純化殘餘物，產生呈 黃色油狀之標題產物。 以下表50中列舉根據以上所提及之方法用相應異吲哚啉 衍生物30作為起始物質製備之結構10之異吲哚啉。 156968.doc -242- 201201805 表50 結構10之異吲哚啉 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [μ+ηΓ (±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基曱氧基-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸第三丁酯 C23H26N05C1 431.91 1.01 LC-MS 3 432.3 (±)-1-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 C26H23N05C1F 483.92 1.02 LC-MS 3 484.3 合成[2-(2-丙烯醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-4-氣-苯氧 基]-乙酸乙酯（對映異構體l)(C21H20NO4Cl，MW=385.85)
向（S)-l-(5-氣-2-乙氧羰基曱氧基-苯基）-1,3-二氩-異吲 哚-2-曱酸第三丁酯（2.16 g，5.0 mmol，1.0當量）於 DCM(100 mL)中之冰冷溶液中添加4 M HC1之二噁烷溶液 (25 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1 8小時。真空濃縮反應 混合物。向殘餘物及NEt3(3.48 mL，25 mmol，5.0當量）於 DCM(100 mL)中之溶液中添加丙烯醯氣（0.45 mL，5.5 mmol，1.1當量）。在室溫下攪拌所得溶液2小時。真空濃 縮反應混合物。藉由flash master(管柱：100 g，流速：45 mL/min，庚烧+20% AcOEt至庚烧+70% AcOEt)純化殘餘 物，得到標題化合物。 LC-MS 3 : tR=0.92 min ; [Μ+Η]+=385·9。 遵循相同程序，但以1-(5-氯-2-乙氧羰基曱氧基-苯基）-1,3-二氳-異吲哚-2-甲酸第三丁酯（對映異構體2)為起始 物，製備[2-(2-丙烯醯基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基）-4-氯-苯氧基]-乙酸乙酯（對映異構體2)。 LC-MS 3 : tR=0.92 min ; [Μ+Η]+=385.9。 156968.doc •243 - 201201805 合成（SM-(S-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）4,3-二氫_異吲 嗓甲酸苄酯（C26H24N05C1，MW=465.93) 向（S)-l-(5·氯-2-乙氧羰基甲氧基·苯基）_l53_二氫-異吲 木 2 甲 k 第二丁 醋（86 mg，〇·2 mm〇i，1 ·〇〇 當量）於 dcm(5 mL)中之冰冷溶液中添加4 M HC1之二噁烷溶液（5 mL)。在 至溫下授拌所得溶液18小時。真空濃縮反應混合物。向殘 餘物及NEt3(〇.i4 mL’ 1.0 mmol，5.00當量）於DCM(5 mL) 中之溶液中添加氣甲酸苄酯（30 μί，0.21 mmol，1·〇5當 量）。在室溫下攪拌所得溶液丨8小時。真空濃縮反應混合 物。藉由製備型HPLC(管柱：Atlantis， 1 8 mm><50 mm，10 μιη ’ UV/MS，酸性條件）純化殘餘物且真空濃縮。 LC-MS 3 : tR=l.〇3 min ; [M+H]+=465.9 〇 遵循相同程序，但以氯_2_乙氧羰基甲氧基-笨 基）-1，3-二氫-異吲哚-2_曱酸第三丁酯為起始物，製備（旬_ 1-(5-氯-2-乙氧羰基曱氧基·苯基二氫·異吲哚_2•甲酸 节S旨。 LC-MS 3 : tR=l.〇3 min ; [M+H]+=466.9。 合成（±)-[4-氣-2-(2,3-二氫-1H-異吲哚_1·基）-苯氧基卜乙酸 乙酯鹽酸鹽（C18H18N03C1，MW=331.10) 向（±)-l-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）_丨，3_二氫_異吲 0木-2-甲酸第二丁醋（2.26 g，5.23 mmol，1.0 當量）於 EtOH(100 mL)中之冰冷溶液中添加4 μ HC1之二噁烷溶液 (25 mL) ^在室溫下攪拌所得溶液丨8小時。真空濃縮反應 混合物。用冷甲基第三丁基醚（5〇 mL)濕磨殘餘物，過濾 156968.doc -244- 201201805 且用冷曱基第三丁基醚（20 mL)沖洗，得到呈白色固體狀 之所需鹽。 LC-MS 3 : tR=0.70 min ; [M+H]+=332.2 〇 合成（±)-[4-氣-2-(5-氟-2,3-二氫·1Η-異吲哚-1-基）-苯氧基】- 乙酸乙酯鹽酸鹽（C18H17N03C1F，MW=349.09) 向（±)-l-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基）-5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸苄酯（165 mg，0.34 mmol，1.0當量）於 AcOH(3.0 mL)中之溶液中添加含33%氩溴酸之乙酸（3.0 mL) ^在室溫下攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合物。 在室溫下於1·25 M HC1之乙醇溶液（5.0 mL)中攪拌殘餘物 1 8小時。真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之所需 轉。 LC-MS 3 : tR=0.71 min ; [M+H]+=350.1。 合成（±)-1-(5-氟-2-經基-苯基）-1,3-二氫-異β引嗓_2_甲酸节 酯（C22H18N03F，MW 363.39) 步驟1 :向5-氟-2-羥基苯曱搭（5.0 g’ 35.69 mmol，1.00 當量）及碳酸鉀（7.97 g’ 57.10 mmol ’ 1.60 當量）於 DMF(60 mL)中之混合物中逐滴添加节基漠（4.54. mL，37.47 mmol ’ 1.05當量）。回流反應混合物2小時，接著冷卻至室 溫且傾入10 0 m L冷水中’且用AcOEt萃取。用Na〇H 水 >谷液及飽和NaC 1水ί谷液洗蘇有機卒取物，經Mg § 〇4乾燥 且真空濃縮。藉由flash master(管柱：1 〇〇 g，流速：45 mL/min’庚烧至庚院+30% AcOEt)純化殘餘物，產生呈黃 色油狀之2-节氧基-5-氣-苯曱路。 156968.doc -245- 201201805
步驟2 :在N2下向-78°C下冷卻之2-碘苯甲酸甲酯（i,〇 g， 3.82 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加含氣化異丙 基鎂-氣化鋰錯合物之THF(1:1)(約14%於THF中）（554 mg， 3·82 mmol，1.0當量）。在_78乞下攪拌混合物1小時且再在 至溫下授拌1小時。==>格林納溶液A 向冷卻至-78。(：下之格林納溶液A中逐滴添加2-苄氧基-5-氟-本甲酸^(879 mg，3.82 mmol，1.0當量）於THF(10 mL)中 之溶液。在-78°C下授拌混合物1小時且再在室溫下攪拌i 8 小時。用1 M NH4C1水溶液（50 mL)及AcOEt(100 mL)小心 淬滅反應。經由矽藻土過濾所得懸浮液且用水及Ac〇Etw 洗渡餅。分離各層且用Ac〇Et(2xl50 mL)萃取水相。用飽 和NaCl水溶液（ix100 mL)洗滌經合併之有機相，經MgS〇4 乾燥且真空濃縮。藉由flash master(管柱：1 〇〇 g，流速： 45 mL/min，庚烷至庚烷+45〇/0 AcOEt)純化殘餘物產生呈白 色固體狀之（±)-3-(2-苄氧基-5-氟-苯基）-3H-異苯并呋喃_ι_ 酮。 步驟3 .向氫化鋰鋁（17〇 mg，4 49 mmol，1.5當量）於 THF(30 mL)中之冰冷且攪拌之懸浮液中逐滴添加含（士）_3_ (2-苄氧基-5-氟-苯基）-3H_異苯并呋喃_卜酮（1 〇 g，299 mmo卜1.〇當量）之THF(2〇 mL)。在〇它下攪拌混合物”分 鐘且再在室溫下攪拌1小時。再將混合物冷卻至〇χ：且藉由 逐滴/PrOH(15 mL)及2 MNaOH水溶液（6 mL)小心水解。經 由矽藻土過濾所得懸浮液且用THF沖洗濾餅。真空濃縮濾 液。用2 M HC1水溶液（150 mL)及DCM(15〇 mL)稀釋殘餘 156968.doc -246· 201201805 物。分離各層。用0〇^(2乂5〇1111〇萃取水相。用水（1><150 mL)、飽和NaCl水溶液（ix50 mL)洗滌經合併之有機相，經 MgS〇4乾燥且真空濃縮，得到呈無色油狀之（土)_(2_苄氧基_ 5-氟-苯基）-(2-經甲基-苯基）_曱醇。 步驟4 :向（±)-(2-苄氧基_5_氟-苯基）_(2_羥甲基-苯基）-曱 醇（500 mg，1.48 mmol，l.oo 當量）及 DMAP(9 mg，0.07 mmol ’ 0·05當量）於DCM(30 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加 NEt3(0·82mL，5.91mmol，4.00當量）及甲烧績酿氯（0.24 mL ’ 3·10 mmol，2.10當量）。在〇°〇下授拌混合物1小時且 再在室溫下攪拌2小時。用h2O(50 mL)及DCM(50 mL)稀釋 反應混合物。分離各層。用DCM(2x50 mL)萃取水相。用 水（1x150 mL)、飽和NaCl水溶液（1x50 mL)洗滌經合併之 有機相，經MgS〇4乾燥且真空濃縮，得到（±)·甲烷磺酸2_ [(2-苄氧基-5-氟-笨基）-甲烷磺醯基氧基-甲基]-苄酯。 步驟5 :向（±)·曱烷磺酸2_[(2_苄氧基_5_氟_苯基）_甲烷磺 醯基氧基-甲基]-卡g旨（650 mg，1.31 mmol，1.0當量）於 DMF(15 mL)中之溶液中依序添加苯甲胺（019 mL，1.71 mmol ’ 1.3 當量）及 DIPEA(0.69 mL，3.94 mmol，3.0 當 量）。在70°C下加熱混合物2天。使反應混合物冷卻至室溫 且真空濃縮。過濾殘餘物，接著藉由製備型HPLC(管柱：
Water X-Bridge，30 mmx75 mm，10 μπι ’ UV/MS，鹼性條 件）純化且真空濃縮，得到（±)-2-苄基-1-(2-苄氧基-5-氟-苯 基）-2,3-二氫-1Η-異β引。朵。 步驟6 :在沁下向（±)-2-苄基-1-(2-苄氧基-5-氟-苯基）- 156968.doc -247- 201201805 2,3-二氫-1Η·異叫卜朵（181 mg ’ 〇44 _。卜ι 〇當幻於 ΕΚ)Η(20 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳（i〇重量％，6〇 mg)。將燒瓶抽真空且用h2回填(3次)。在室溫下在H2氛圍 下搜拌黑色懸浮液18小時。經由石夕· 土過濾懸浮液，用 EtOH冲洗m 土。真空濃縮滤液。過滤殘餘物，接著藉 由製備型 HPLC(管柱：Atlantis，3〇 mmx75 随，1〇 吨， UV/MS，酸性條件）純化且真空濃縮，得到（士)_2_(2,3 氫-1Η-異吲哚-1-基）_4_氟-苯酚。 步驟7 :向（±)_2_(2,3_二氣.異。弓卜朵小基）_4_氣-苯盼 (13 mg ’ 0.055 mm〇i，1.00 當量）AmpEA(37 吣，〇 218 mmol，4.00當量）於DCM(2 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加 氯曱酸苄酯（8 μί，0.057 mmol，1·〇5當量）。當添加完成 時，移除冷卻浴且在室溫下攪拌溶液3小時。用〗Μ擰檬酸 水溶液（5 mL)淬滅反應。分離各層。用dcm(3x2 mL)萃取 水相。經]VIgS〇4乾燥經合併之有機相且真空濃縮。藉由製 備型 HPLC(管柱：Atlantis，30 mmx75 mm，1〇 ， UV/MS，酸性條件）純化殘餘物且真空濃縮，得到（士广^(5-氟-2-羥基-苯基卜丨，^二氫-異吲哚·2_曱酸苄酯。 LC-MS 3 : tR=0.92 min ; [Μ+Η]+=364.1。 合成（±)·1-(5-氣-2-氰基甲氧基-苯基）·3,4-二氫-1Η-異啥琳-2-甲酸苄酯（C25H21N203C1，MW=432.91) 將（±)-l-(5 -氣-2-經基苯基）-3,4-二氫-1H-異喧琳-2 -甲酸 苄醋（1.9 g，5.00 mmol，1.00 當量）及氣乙腈（〇·34 mL， 5·19 mmol，1.04當量）於DMSO(l.5 mL)中之混合物添加至 156968.doc -248- 201201805 碳酸奸（980 mg，7·09 mmol，1.42 當量）於 DMSO(1.5 mL) 中之懸浮液中（放熱）。加熱混合物至8 0 °C且在彼溫度下授 拌1小時。將反應混合物傾入冰中。在冰融化之後，過渡 混合物且用水沖洗濾餅。高真空乾燥所得黃色膠狀物，產 物未經進一步純化即使用。 LC-MS 3 : tR=1.00 min ; [M+H]+=433.1 〇 合成（S)-l-(5-氣-2-肼基羰基甲氧基-苯基）-3,4-二氫-1H，異 喹啉-2-甲酸苄酯（C25H24N304C1，MW=465.94) 向（S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯（165 mg，0.36 mmol，1 ·0 當量）於 DMF(0.9 mL) 中之溶液中依序添加TBTU(13 8 mg，0.43 mmol，1.2當量） 及01?£八(0.191111^，1.08111111〇1，3.0當量）。在室溫下撥拌 所得反應混合物15分鐘。接著在0°C下添加1 Μ肼於無水 THF中之溶液（1.99 mL，1.99 mmol，5.6當量）（放熱）。在 室溫下攪拌所得混合物18小時。用DCM稀釋反應混合物， 接著用飽和NaHC03水溶液洗滌。用DCM萃取水相一次。 經MgS04乾燥經合併之有機相，過濾且真空濃縮。藉由製 備型 HPLC(管柱：Waters XBridge，30 mm><75 mm，10 μηι， UV/MS，鹼性條件）純化殘餘物且蒸發，得到呈棕色泡沫 狀之所需產物。 LC-MS 3 : tR=0.92 min ; [Μ+Η]+=466·3 0 合成（±)_1-[5-氣-2-(Ν-羥基甲脒基甲氧基）-苯基】_3,4_二氫_ 1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯（C25H24N304C1，MW=465.94) 向（±)-1-(5-氯-2-氰基甲氧基-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉- 156968.doc -249- 201201805 2-曱酸苄酯（866 mg，2.0 mmol，1.0當量）於 EtOH(25 mL) 中之溶液中依序添加水（6 mL)、羥胺鹽酸鹽（542 mg，7.6 mmol，3.8當量）及碳酸斜（485 mg，3.5 mmol，1.8當量）。 加熱混合物至回流維持1小時。使混合物冷卻至室溫且真 空移除溶劑。使殘餘物分配於水與DCM之間。分離各層且 用DCM萃取水層（3次）。經MgS04乾燥經合併之有機層， 過濾且真空濃縮。將殘餘物再溶解於DMF(5 mL)中且藉由 製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30 mmx75 mm，10 μπι，UV/MS，鹼性條件）純化且蒸發，得到呈白色泡沫狀 之標題產物。 LC-MS 3 : tR=0.84 min ; [Μ+Η]+=466·2。 合成（±)·5-【4-氣-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基甲 基]·異噁唑-3-醇（C19H17N203C1，MW=356.81) 步驟1 :向（3-苄氧基·異噁唑-5-基）-甲醇（500 mg，2.44 mmol、1.00當量，如R. Riess等人，Eur. J. Org_ Chem. 1998, 473-479所述製備）於DCM(5.1 mL)中之冰冷溶液中依 序添加 NEt3(0.39 mL，2.8 mmol，1.15 當量）、DMAP(3 mg，0.02 mmol，0.01 當量）及甲磺醯氯（0.22 mL ’ 2.8 mmol，1.15當量）。在〇°C下攪拌反應混合物2.5小時，接著 真空濃縮得到曱烷磺酸3-苄氧基-異噁唑-5-基曱酯。產物 未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2 :向（±)-1-(5-氣-2-羥基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 琳-2-甲酸节醋（159 mg，0.4 mmol，1 當量）於 Me CN(0.8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（166 mg，1.2 mmol，3當量）及 156968.doc -250- 201201805 甲烧石黃酸3-节氧基-異°惡°坐-5-基曱醋（113 mg，0.4 mmol，1 當量）。在80°C下攪拌反應混合物18小時。用MeCN/H20 1:1(1 mL)稀釋混合物且藉由製備型HPLC(管柱： Atlantis，30 mmx75 mm，10 μηι，UV/MS，酸性條件）純 化且真空濃縮，得到（±)-1-[2-(3-苄氧基-異噁唑-5-基曱氧 基）-5-氣-苯基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯。 步驟3 :在室溫下攪拌（±)-1-[2-(3-苄氧基-異噁唑-5-基曱 氧基）-5-氯-苯基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯（70 mg，0.12 mmol，1當量）於含33%氫漠酸之乙酸（0.64 mL) 中之溶液1.5小時。真空移除溶劑。將殘餘物再溶解於 MeCN/MeOH中且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30 mm><75 mm，10 μιη，UV/MS，酸性條件）純 化且蒸發（genevac)，得到（±)-5_[4-氣-2·(1，2,3,4-四氫-異喹 啉-1-基）-苯氧基甲基]-異噁唑-3-醇。 LC-MS 3 : tR=0.66 min ; [Μ+Η]+=357·2。 合成苯基丁酸45之一般方法。 在Ν2下向溴苯43(5.00 mmol，1.00當量）及肆（三苯基膦） 纪（0)(289 mg，0.25 mmol，0.05 當量）於 THF( 10 mL)中之 溶液中添加0.5N溴化4-乙氧基-4-側氧基丁基鋅之THF溶液 (20 mL，10.00 mmol，2.00當量）。在 50°C下攪拌混合物 18 小時。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由flashmaster (管柱·· 100 g，流速：45 mL/min，庚炫至庚烧+AcOEt)純 化殘餘物產生所需苯基丙酸酯。向該酯於THF(8 mL)及 MeOH(2 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液（4 _ mL)。在 156968.doc -251 - 201201805 50°C下攪拌淡黃色溶液18小時，接著真空移除有機溶劑。 用2N HC1水溶液小心酸化所得水層。用DCM(3x20 mL)萃 取混合物。經MgS04乾燥經合併之有機相且真空濃縮，得 到所需酸。產物未經進一步純化即使用。 以下表5 1中列舉根據以上所提及之方法用相應溴苯43作 為起始物質製備之苯基丁酸45。 表51 中間物45 化學式 MW & [min】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [Μ+ΗΓ 4-(2·氣-苯基)· 丁酸 C10H11O2F 182.19 0.71 LC-MS 4 未電離 4-(3-甲氧基-苯基)-丁酸 C11H1403 194.23 0.73 LC-MS 3 未電離 4-(2-氣-苯基)-丁酸 C10H11O2C1 198.65 0.78 LC-MS 3 未電離 4-(3-氣-笨基)-丁酸 C10H11O2C1 198.65 0.77 LC-MS 3 未電離 4-鄰曱苯基-丁酸 C11H1402 178.23 0.75 LC-MS 3 未電離 4-間甲苯基-丁酸 C11H1402 178.23 0.76 LC-MS 3 未電離 4-(2,3-二氣-苯基)-丁酸 C10H1002C12 233.09 0.81 LC-MS 3 未電離 4-(3-敗-苯基)-丁酸 C10H11O2F 182.19 0.73 LC-MS 3 未電離 合成環丙烷甲酸衍生物49之一般方法。
步驟1 : 2-氣肉桂酸（1.84 g，10.0 mmol，1.0當量）及 N，0-二曱基羥胺鹽酸鹽（995 mg，10.0 mmol，1.0當量）於 DMF(60 mL)中之溶液用4-(二甲胺基）吡啶（4.89 g，40.0 mmol，4.0當量）及#-(3-二曱胺基丙基乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（2.88 g，15.0 mmol，1.5當量）處理且在室溫下攪拌 所得溶液62小時。用AcOEt(l L)稀釋反應混合物。用1 N 156968.doc -252- 201201805 HC1 水溶液（3x400 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（3x4〇〇 mL)、 飽和NaCl水溶液（1x400 mL)洗蘇經稀釋之溶液，經MgS〇4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之所需醯胺。產物未 經進一步純化即使用。 LC-MS 3 ： tR=0.80 min ； [M+H]+=226.2 = 步驟2 :在N2下經l〇分鐘向用水浴維持於室溫之三甲基 氧化疏（2.20 g，1〇.〇 mm〇i，2.0 當量）於 DMSO(10 mL)中之 溶液中逐份添加氫化鈉（於礦物油中之60〇/〇分散液，4〇〇 ® mg，10·0 mm〇i，2.〇當量）。在室溫下攪拌所得混合物H、 時。添加（五)-3-(2-氣-笨基）-Λτ·甲氧基_#·曱基-丙烯醯胺 (1.14 g，5.0 mmol，1.0當量）於DMSO(5 mL·)中之溶液且在 室溫下攪拌反應混合物19小時。將反應混合物傾入飽和 NH4C1水溶液（50 mL)中且用DCM(3x50 mL)萃取。用飽和 NaCl水溶液（1x50 mL)洗滌經合併之有機相，經Mgs〇4乾 燥且真空濃縮。藉由CC(Si〇2，Hept/AcOEt)純化殘餘物， ^ 得到呈無色油狀之所需環丙基。 LC-MS 2 : tR=0.75 min ; [M+H]+=240.2。 步驟3 :向（±)-(反）-2-(2-氣-苯基）_環丙烷甲酸甲氧基-曱 基-醯胺（1.00 g，4.20 mmo卜 1_〇 當量）於 Et2〇(30 mL)中之 溶液中添加第三丁醇（2.54 g，22.66 mmol，5.4當量）及 H2〇(〇. 15 mL)。在室溫下攪拌混合物丨8小時。真空濃縮反 應混合物。將殘餘物溶解於Η：ί〇中且用濃HC1小心酸化溶 液。用DCM(3x20 mL)萃取混合物。經MgS〇4乾燥經合併 之有機相，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之所需酸， 156968.doc -253 · 201201805 其在靜置時固化。殘餘物未經進一步純化即使用。 以下表52a及表52b中列舉根據以上所提及之方法用相應 α，β-不飽和酸46作為起始物質製備之環丙基酸49。 表52a 中間物49 化學式 MW tR [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z fM+H]+ (±)-(反)-2-(2-氯-苯基)-環丙烷曱酸 C10H9O2C1 196.63 0.67 LC-MS 2 未電離 (±)-(反)-2-(2-氟-苯基)-環丙烷甲酸 C10H9O2F 180.18 0.71 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(2-三氟甲基-苯基)-環丙烷曱酸 C11H902F3 230.18 0.78 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-鄰曱苯基-環丙烷甲酸 C11H1202 176.21 0.73 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(2-曱氧基-苯基)-環丙烷曱酸 C11H1203 192.21 0.71 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(2,4-二氯-笨基)-環丙烷甲酸 C10H8O2C12 231.08 0.80 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(4-氣-苯基)-環丙烷甲酸 C10H9O2C1 196.63 0.76 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(3-氯-苯基)-環丙烷甲酸 C10H9O2C1 196.63 0.76 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷曱酸 C10H9O2F 180.18 0.71 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(3-曱氧基-苯基)-環丙烷曱酸 C11H1203 192.21 0.70 LC-MS 3 未電離 (土)-(反)-2-(3-三氟甲基-苯基)-環丙烷曱酸 C11H902F3 230.18 0.80 LC-MS 3 未電離 (±)-(反)-2-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷曱酸 C11H1203 192.21 0.61 LC-MS 2 未電離 (±)-(反)-2-(4-敦-苯基)-環丙烷曱酸 C10H9O2F 180.18 0.63 LC-MS 2 未電離 (±)-(反)-2-(4-三氟曱基-苯基)-環丙烷曱酸 C11H902F3 230.18 0.74 LC-MS 2 未電離 (±)-(反)-2-對甲苯基-環丙烷甲酸 C11H1202 176.21 0.69 LC-MS 2 未電離 (±)-(反)-2-間曱苯基-環丙烷曱酸 C11H1202 176.21 0.74 LC-MS 3 未電離 (±)-2,2-二甲基-環丙烷曱酸 C6H10O2 114.14 0.44 LC-MS 3 114.1 (±)-(反)-2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-環丙烷 甲酸 C9H11N02S 197.26 0.33 LC-MS 2 198.1 156968.doc - 254- 201201805 表52b 中間物49 化學式 MW !H-NMR (300MHz, CDC13) (±)-(反)-2-乙基-環丙烷甲酸 C6H10O2 114.14 0.76 (ddd, J=BA, 6.0, 3.9,1H); 0.97 (i, 7=7.3, 3H); 1.16-1.45 (m, 5H) (±)-(反)-2-乙氧基-環丙烷甲酸 C6H10O3 130.14 0.80-0.92 (w, 1H); 1.24-1.31 (m, 5H); 1.70-1.76 (m, 1H); 3.60-3.64 (m, 2H) (±)-(反)-2-異丙基-環丙烷甲酸 C7H1202 128.17 0.80 {ddd, ^8.1,6.4,3.2,1H); 0.96-0.99 (w, 6H); 0.99-1.09 (m, 1H); 1.15-1.21 (m, 1H); 1.23-1.32 (m, 1H); 1.35-1.41 (m, 1H) (土)-(反)-2-甲基-環丙烷甲酸 C5H802 100.12 0.73 (ddd, >8.0,6.4,4.0,1H); 1.11 (d,J=6.0, 3H); 1.18-1.25 (m, 1H); 1.28-1.34 (m, 1H); 1.38-1.49 (m, 1H)
合成{4-氣-2-[(S)-2-(反-2-苯基·環丙羰基）-l，2,3,4-四氫-異喹 啉-1-基】-苯氧基}-乙酸乙酯（C29H28N04C丨，MW=490.00) 胺（（S)-4-氯-2-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基-苯氧基）-乙酸乙 酉旨（456 mg，1.31 mmol，1.0當量）及（±)-(反）-2 -苯基環丙 烧-1-曱酸（219 mg，1.31 mmol，1_〇 當量）於 DMF(8 mL)中 之溶液用 DMAP(240 mg，1.97 mmol’ 1.5 當量）及 N-(3-二 甲胺基丙基）-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（377 mg，1.97 mmol，1.5當量）處理且在室溫下攪拌所得溶液18小時。用 AcOEt(150 mL)稀釋反應混合物。用1 N HC1水溶液（3x50 mL)、飽和NaHC03水溶液（3x50 mL)、飽和NaCl水溶液 (1x50 mL)洗滌經稀釋之溶液，經MgS〇4乾燥，過濾且真 空濃縮，得到所需醯胺。 LC-MS 3 : tR=1.04 min ; [M+H]+=49〇.〇 ° 環丙烷甲睃49與（(S)-4-氣-2-1,2,3，心四氫-異啥淋-1-基-苯 156968.doc -255 - 201201805 氧基）-乙酸乙酯鹽酸鹽酿胺偶合及隨後之皂化反應的一般 方法 胺（（S)-4-氯-2-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基-苯氧基）-乙酸乙 酉旨鹽酸鹽（210 mg，0·50 mmol，1.0 當量）及（±)-(反）-2-(2-三氟曱基-苯基）-環丙烷曱酸（116 mg，0·50 mmol，1.0當 量）於 DMF(3 mL)中之溶液用 DMAP(490 mg，4.00 mmol， 8.0當量）及N-(3-二甲胺基丙基）-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (28 8 mg，1.5 0 mmol，3.0當量）處理且在室溫下攪拌所得 溶液96小時。用AcOEt(5 0 mL)稀釋反應混合物。用1 N HC1水溶液（3x20 mL)、飽和NaHC03水溶液（3x20 mL)、飽 和NaCl水溶液（1x20 mL)洗滌經稀釋之溶液，經MgS04乾 燥，過濾且真空濃縮。向殘餘物於THF(2 mL)中之溶液中 添加1 M NaOH水溶液（0.64 mL)。在室溫下攪拌溶液18小 時。真空濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物且用AcOEt洗 滌。用2N HC1水溶液酸化水相。用DCM萃取混合物。經 MgS04乾燥經合併之有機相，過濾且真空濃縮，得到所需 酸。 以下表53中列舉根據以上所提及之方法用相應酸作為起 始物質製備之式（I)化合物之實例。 表53 式I化合物 化學式 MW /R [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H1+ (4-氣-2-{(S)-2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-環丙幾基]-1，2,3,4-四氩-異喧琳-l-基}-苯 氧基)-乙酸 C28H23 N04C1F3 529.94 0.98 LC-MS 3 531.1 156968.doc -256- 201201805 {4·氯-2-[(S)-2-(反-2-鄰曱苯基-環丙幾基)-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基]苯氧基}•乙酸 C28H26 N04C1 475.97 0.97 LC-MS 3 476.1 (4-氣-2- {(S)-2·[反-2-(3 _氣-苯基)-環丙幾 基]-I，2,3,4-四氫·異唾琳_1-基}苯氧基)·乙酸 C27H23 N04C1F 479.93 0.95 LC-MS 3 480.3 (4-氣-2-{(S)-2-[反-2·(3-氣-苯基)-環丙幾 基]-1，2,3,4-四氫·異啥琳-1 -基} •苯氧基)_乙酸 C27H23 N04C12 496.39 0.97 LC-MS 3 496.3 (4-氣-2-{(S)-2-[反-2-(4-氟-笨基)-環丙魏 基HJ，3,4·四氫·異令林-1-基卜苯氧基)·乙酸 C27H23 N04C1F 479.93 0.95 LC-MS 3 480.3
合成（±)-{2-[2-(2-溴-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯（C21H21N04BrF，MW=450.30) 在N2下向（±)-[4-氟-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧 基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（2.0 g，5.2 mmol，1.0當量）於DCM( 13 mL)中之冰冷溶液中添加N-乙基二異丙胺（2.7 mL，15.6 mmol，3.0當量）。逐滴添加溴乙醯溴（0.5 mL，5.7 mmol， 1.1當量）於DCM(5 mL)中之溶液。移除冷卻浴且在室溫下 攪拌棕色溶液2小時。用AcOEt(170 mL)稀釋溶液，用飽和 NaHC03水溶液（1x90 mL)、用飽和NaCl水溶液（1x90 mL) 洗蘇，經MgS〇4乾燥且真空濃縮。藉由flash master(管 柱：100 g，流速：35 mL/min，庚院至庚烧+AcOEt)純化 殘餘物產生呈棕色油狀之標題化合物。 LC-MS 2 : tR=0.86 min ; [M+H]+=449.6。 合成（±)-{2-【2-(2-苄氧羰基胺基-乙醯基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟苯氧基卜乙酸乙酯（C29H29N206F，MW=520.56) N-苄氧羰基甘胺酸（1.07 g，5.00 mmol、1.0當量）及（±)_ [4-氟-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸 鹽（1.93 g，5.00 mmol，1.0 當量）於 DMF(30 mL)中之溶液 156968.doc -257- 201201805 用 4-(二甲胺基）0比0定（2.44 g ’ 20.00 mmol，4.0 當量）及 N- (3-二甲胺基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（144 g，75〇 mmol，1.5當量）處理且在室溫下攪拌所得溶液18小時。用
AcOEt(500 mL)稀釋反應混合物。用1 n HC1水溶液（3x200 mL)、飽和NaHC03水溶液（3x200 mL)、飽和NaCl水溶液 (1x200 mL)洗滌經稀釋之溶液，經MgS〇4乾燥，且真空濃 縮。藉由 flash master(管柱·· 1〇〇 g，流速：35 mL/min，庚 烷至庚烷+AcOEt)純化粗產物產生呈白色泡沫狀之標題產 物。 LC-MS 2 : tR=0.92 min ; [M+H]+=521.1 » 合成（士 )-{2-丨2-(2-胺基-乙醢基）_i，2,3,4-四氫-異喹啉_ι_基卜 4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽（C21JI24N2〇4cif， MW=422.88) 在N2下向（±)-{2·[2-(2-苄氧羰基胺基_乙醯基广^丄仁四 氫-異喹啉-1_基]-4-氟-苯氧基卜乙酸乙酯（181 g，3 48 mmol，1.0當量）於Εί〇ίΐ(17 mL·)中之溶液中添加鈀/活性碳 (10°/。重量’ 181 mg)。將燒瓶小心抽真空且用h2回填（3 次）。在室溫下在&氛圍下攪拌黑色懸浮液18小時。經矽 藻土過濾黑色懸浮液。用Et〇H沖洗矽藻土。真空濃縮濾 液。將殘餘物溶解於4 M HC1之二噁烷溶液（20 mL)中。在 室溫下攪拌所得溶液3〇分鐘，接著真空濃縮。將粗鹽溶解 於EtOH中且真空濃縮（3次），得到呈淡黃色泡沫狀之標題 鹽。 LC-MS 2 : tR=〇.64 min ; [Μ+Η]+=387·2。 156968.doc 201201805 合成吲唑9之一般方法。 在室溫下經5分鐘向4'-氯-2'-氟苯乙酮（0.7 mL，5 mmol，1當量）於DME(5 mL)中之溶液中添加單水合肼（5 mL，5 mmol，1當量）。接著在密封微波小瓶中回流反應混 合物24小時。使混合物冷卻至室溫且真空移除溶劑。添加 水。濾掉所得懸浮液且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30 mm><75 mm，10 μπι，UV/MS，酸性條件）純 化固體且蒸發，得到呈白色固體狀之所需吲唑。
以下表54中列舉根據以上所提及之方法用相應2·-氟苯乙 酮作為起始物質製備之吲唑9。 表54 中間物27 化學式 MW [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z fM+ΗΓ 6-氣-3-曱基-1H-吲唑 C8H7N2C1 166.61 0.74 LC-MS 3 167.1 4-氣-3-曱基-1Η-吲唑 C8H7N2C1 166.61 0.75 LC-MS 3 167.1 7-氟-3-曱基-1H-吲唑 C8H7N2F 150.16 0.68 LC-MS 3 151.2 4-氟-3-曱基-1H-吲唑 C8H7N2F 150.16 0.70 LC-MS 3 151.2 6-氟-3-曱基-1H-吲唑 C8H7N2F 150.16 0.68 LC-MS 3 151.2 對掌性分離 表55中列舉藉由製備型HPLC經對掌性固定相分離之對 映異構體或非對映異構體。分離之條件為： 方法 CS1 :管柱 DaiCel ChiralPak IB(20 mm><250 mm，5 μιη)，.溶離劑A 90%庚烷及溶離劑B 10% EtOH，流速：16 mL/min ° 156968.doc -259- 201201805 方法 CS2 :管柱 DaiCel ChiralPak IB(20 mm><250 mm，5 μιη)，溶離劑A 95%庚烷及溶離劑B 15% EtOH，流速：16 mL/min ° 方法 CS3 :管柱 DaiCel ChiralPak OD(20 mm><250 mm， 10 μιη)，溶離劑A 95%庚烷及溶離劑B 5% EtOH，流速： 16 mL/min。 方法 CS4 :管柱 DaiCel ChiralPak AD-H(20 mmx250 mm，5 μιη)，溶離劑A 60%庚烧及溶離劑B 40% EtOH，流 速：16 mL/min。 方法 CS5 :管柱 DaiCel ChiralPak AD-H(20 mm><250 mm，5 μηι)，溶離劑A 95%庚烷及溶離劑B 5% EtOH，流 速：16 mL/min。 方法 CS6 :管柱 DaiCel ChiralPak OD-H(20 mmx250 mm，5 μιη)，溶離劑A 85%庚烷及溶離劑B 15% EtOH，流 速：16 mL/min 〇 方法 CS7 :管柱 DaiCel ChiralPak AD-H(20 mmx250 mm，5 μιη) ’溶離劑A 85%庚烷及溶離劑B 15% EtOH，流 速：16 mL/min。 方法 CS8 _·管柱 DaiCel ChiralPak AD-H(20 mmx250 mm，5 μπι)，溶離劑A 80%庚烷及溶離劑B 20% EtOH，流 速：16 mL/min。 方法 CS9 :管柱 DaiCel ChiralPak AD-H(3〇x250 mm，5 μπι)，溶離劑A 90%庚烷及溶離劑B 10% EtOH，流速：34 mL/min 0 156968.doc -260· 201201805 表55 光學純中間物 化學式 MW HPLC方法 «r [min] LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H]+ (S)-l-(5-氰基-2-乙氧羰基曱氧基·苯基)_ 3,4-二氫-1H-異喹啉·2·曱酸苄酯 C28H26N205 470.52 CS1 0.94 LC-MS 2 471.1 (S)-l-(2-乙氧羰基曱氧基氟_苯基)_ 3,4-二氫-1H-異喧啦-2·甲酸苄酯 C27H26N05F 463.50 CS2 0.99 LC-MS 2 464.0 (S)-l-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)_ 3，4-二氫-1H-異喹琳-2-曱酸苄酯 C27H26N05C1 479.96 CS2 1.04 LC-MS 2 480.1 (S)-l-[5-氟-2-((S)-l-甲氧羰基-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-1H-異啥咐-2-曱酸苄酯 C27H26N05F 463.50 CS3 1.08 LC-MS 2 464.2 (S)-l-[5-氟-2-((R)-l-甲氧羰基-乙氧基)· 苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 C27H26N05F 463.50 CS3 1.09 LC-MS 2 464.1 (S)-l-(5·氣-2-乙氧羰基曱氧基·苯基)_5_ 氟-3,4-二氮-1H-異啥*林·2·曱酸爷g旨 C27H25N05C1F 497.95 CS4 1.06 LC-MS 3 498.1 {4-|1-2-[(8)-2-((反)-2-苯基-環丙叛基)-1，2,3,4-四氫-異喹淋-1，基]-苯氧基}-乙酸 乙酯(非對映異構體1) C29H28N04F 473.54 CS1 0.97 LC-MS 2 474.1 {4-氟-2-[(S)-2-((反)-2-苯基-環丙羰基)_ 1,2,3,4-四氫-異喹淋-1-基]-苯氧基}-乙酸 乙酯(非對映異構體2) C29H28N04F 473.54 CS1 0.97 LC-MS 2 474.1 (S)-l-(2-叛基甲氧基-5-氰基-苯基)-5-敗-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C26H21N205F 460.46 CS5 0.90 LC-MS 3 461.1 (S)-l-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-笨基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹喻-2-甲酸第三丁酯 C24H27 N05C1F 463.93 CS5 1.04 LC-MS 3 464.1 (S)-l-(5-氣-2-乙氧羰基曱氧基-苯基)-3,4-二氫·1 H-異喹參2-曱酸第三丁酯 C24H28N05C1 445.94 CS6 1.04 LC-MS 3 446.0 (S)-l-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸第 三丁酯 C24H26 N05C1F2 481.92 CS7 1.05 LC-MS 3 482.1 (S)-l-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-6-敦-3,4-二氫-1H-異喹啭-2-曱酸第三丁酯 C24H27 N05C1F 463.93 CS7 1.04 LC-MS 3 464.3 156968.doc -261- 201201805 (S)-1 -(5-氣-2-乙氧羰基曱氧基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H·異啥琳-2-曱酸苄酯 C27H24 N05C1F2 515.94 CS8 1.05 LC-MS 3 516.1 (S)-l-(5-氣-2-乙氧羰基曱氧基-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 C27H25 N05C1F 497.95 CS8 1.05 LC-MS 3 497.6 1-(5-氣-2-乙氧羰基曱氧基-苯基)-1，3-二 氫-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(對映異構體 1) C23H26 N05C1 431.91 CS9 1.01 LC-MS 3 432.3 1-(5-氣-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1，3-二 氫-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(對映異構體 2) C23H26 N05C1 431.91 CS9 1.01 LC-MS 3 432.3 {4-氣-2-[(S)-2-((lR，2R)-2-苯基-環丙羰 基)-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1-基]·苯氧基} 乙酸乙酯 C29H28 N04C1 490.00 CS1 1.04 LC-MS 3 490.0 測定立體化學組態 藉由對根據如流程20所述之程序獲得之化合物50進行X 射線分析來評估四氫異喹啉之絕對組態。外消旋苯酚51經 對映純曱苯磺酸酯52(在NEt3及三乙胺鹽酸鹽存在下用曱 苯磺醯氣處理相應可購得醇時所獲得）烷基化，其中假定 烷基化反應經由翻轉進行。藉由對掌性製備型HPLC(條 件：管柱Daicel ChiralPak OD(20 mm><250 mm，10 μπι)， 溶離劑A 95%庚烷及溶離劑B 5% EtOH，流速：16 mL/min)分離所得非對映異構體之混合物53，得到兩種對 映異構純酯，其皂化成為酸50及酸54。在CRTH2結合檢定 中，酸50更具活性；其藉由緩慢蒸發於DCM中之溶液而結 晶，且用於X射線分析。 156968.doc -262- 201201805
流程20.測定四氫異喹啉之絕對立體化學組態。
遵循Charette等人（JACS 1998，720，11943-11952)開發之不 對稱合成來評估苯基環丙基環之絕對組態。使可購得之肉桂 酸55酯化且還原，得到高烯丙醇56，其在化學計算量的配位 體57存在下發生不對稱西蒙·史密斯（Simmons-Smith)環丙烷 化。接著氧化所得醇，得到所需酸58。獲得對映異構過量 88%之酸58，且藉由與公開之資料（S. J. Cho等人，J. Med. Chem. 2009，52，1885-1902)相比較來確證（S，S)判定 (assignment)。在EDC作為活化劑及DMAP作為驗存在下酸58 與胺59醯胺偶合，之後發生皂化反應得到最終化合物60。獲 得對映異構過量96%之化合物60，且其在放射性配位體置換 檢定（下文所述）中經量測具有拮抗活性，IC5〇=215 nM。比較 而言，藉由製備型HPLC經對掌性固定相（條件：管柱Daicel ChiralPak IB(20 mm><250 mm，5 μιη)，溶離劑 A 90%庚烧及溶 離劑B 10% EtOH，流速：16 mL/min)分離非對映異構體混合 物61，得到兩種對映異構純酯。所得兩種酯在1 M NaOH水溶 液存在下皂化，得到兩種光學純酸62及60 ;由此獲得之酸60 156968.doc •263· 201201805 與由中間物58及59獲得之酸具有相同滯留時間，且其在放射 性配位體置換檢定中顯示為活性較差之異構體（62 : IC5Q=1.39 nM ; 60: IC5〇=1000 nM)。藉由對掌性層析獲得之含有苯基-環丙基-羰基部分之其他實例之立體化學組態進行類似判定， 意謂假定更具活性之異構體在環丙基環之兩個立體異構中心 具有（R，R)-組態。
,〇〇2H 1)濃h2so4(催化劑）， EtOH,60X,62 小時 55 2) OIBAf-H, THF.-78
1) Me2NOC ACONMe2v57 Bu Zn(CH2l)2 DME, DCM. -l〇t：至室溫 2) RuCI3, Nal04l D0M/H2O/MeCN, 3:1:3, 室溫5小時 1)EDC, DMAP, DMF,室溫,18小時 2> 1M NaOH水溶液i DMF.室溫，18小時
CRTH2 (Bdg): 215 nM
58 ee = 88% [α]〇 - + 339 (文獻[〇JD = +389 (對於S，S >)
(±)-反-環丙基 1)對掌性分離 2J1MNaOH水溶液. DMFf室溫,18小時
CRTHZ (Bdg):1.39 nM
60 ee = 100%
CRTH2(Bdg):1000 nM 流程21.測定苯基環丙基部分之絕對立體化學組態。 -264- 156968.doc 201201805 生物檢定： hCRTH2受體膜之製備及放射性配位趙置換檢定. 首先，使用橡膠澱帚將重組1^1^293-1^111'112細胞自培養 盤中剝離至5 ml缓衝液A/培養盤（緩衝液A : 5 mM Tris、1 mM MgCl2_6U2〇，pH=7.4)。接著將細胞轉移至離心管中且在 400 g下離心5分鐘。使細胞集結粒再懸浮於相同緩衝液中 且在-80°C下冷凍各管。將細胞解凍且藉由使用p〇lytron均 質機進行均質化（3〇秒）來產生膜片段。接著在3000 g下離 心膜片段20分鐘且再懸浮於緩衝液c(緩衝液c : 75 mM Tris、25 mM MgCl2、250 mM蔗糖，pH 7·4)中。將膜片段 之等分試樣儲存於_2〇°C下。 以250 μΐ之最終檢定體積執行結合檢定。首先’將25 μΐ先 前用結合緩衝液（結合緩衝液：50 mM Tris-Base、100 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1% BSA(無蛋白酶）、0.01% NaN3、 10 mM MnCl2，pH 7.0)稀釋之測試化合物置於各孔中。添加 75 μΐ結合緩衝液之後，將50 μΐ放射性配位體3H-PGD2(2.5 nM(每孔220.000 dpm)，來自ANAWAART0662)添加至各孔 中》藉由添加100 μΐ CRTH2膜片段起始結合檢定，達到每孔 20 pg之最終濃度。對於非特異性結合，將PGD2添加至反應 混合物中達到最終濃度10 mM。在室溫下培育此檢定混合物 90分鐘，接著經由在0.5%聚伸乙亞胺（PEI)中預先浸泡3小時 之GF/C過濾器96孔培養盤過濾。用冰冷結合緩衝液洗滌過 濾、孔三次。接著，將40 μΐ Microscint-40(Packard)添加至各孔 中且用Topcount(Packard)定量殘餘放射性。 156968.doc •265- 201201805 例示化合物之拮抗活性呈現於下表中。 實例 名稱 IC5〇 ίηΜΙ 1 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 7.6 2 l-[2-((S)-l-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苄酯 499 3 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-曱基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯 62.7 4 (±)-1-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 10.5 5 (±)-7-溴-1-(2-羧基曱氧基-5- 苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苄酯 81.2 6 (±)-1-(2-羧基曱氧基-4,5-二氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹淋-2-甲酸苄 酯 30.1 7 (±)-5-溴-1-(2-羧基曱氧基-5-說-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苄酯 7.9 8 l-[2-((R)-l-叛基-乙氧基)-5-說-苯基]-3,4-二氮-1H-異啥淋-2-甲酸 苄酯 39.5 9 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5- 苯基)-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 35.5 10 (±)-1-(5-漠-2-羧基曱氧基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 74 11 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 13.3 12 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-曱酸苄酯 4.59 13 l-[2-((R)-l-羧基-乙氧基)-5-氰基-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯 11 14 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-乳-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 18.8 15 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 10.1 16 ⑴-1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 4.34 17 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-二曱基胺磺醢基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯 889 18 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5·氯-苯基)-5-氟-3,4-二氮-1H-異啥淋-2-曱酸 苄酯 5.43 19 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯 9.38 20 (±>1-(2-羧基甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苄酯 50.7 21 (士 )-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 6.87
156968.doc -266-
S 201201805
22 (±)-l-(2-羧基甲氧基-5-異丙基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苄酯 483 23 (±)-1-(6-羧基曱氧基-笨并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,4·二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸苄酯 227 24 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-曱氡基-笨基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苄酯 83.7 25 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯 2.52 26 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 4.52 27 (S)-l-[2-((R)-l -羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯 12.1 28 ⑶-l-[2-((S)-l-叛基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯 443 29 {4-氟-2-[(8)-2-((反)-2-苯基-環丙截基)-1，2,3,4-四氫-異喧琳-1-基]-苯氧基}-乙酸 (非對映異構體1) 7.72 30 {4-氟-2-[(S)-2-((反)-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 (非對映異構體2) 912 31 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄酯 1.41 32 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯 1.99 33 (±)-1-(2-羧基曱氧基-3,5-二H-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯 196 34 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5-說-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄酯 7.22 35 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5-曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 19.7 36 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-6,7-二曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯 57.1 37 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-7-曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2- 曱酸苄酯 19.9 38 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基>5-氣-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄酯 20.8 39 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯 22.2 40 (士)-5->臭-1-(2-缓基甲氧基-5-氣-苯基)-6-敗-3，4-二氮-1H-異啥淋-2-曱酸苄酯 23 41 (±)-1·(2-叛基曱氧基-5-氟-苯基)-7-氟-3,4-二氮-1H-異啥嚇*-2-曱酸 苄酯 24.8 42 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2- 甲酸苄酯 6.84 156968.doc -267· 201201805
43 (士)小(2-叛基甲氧基-5-氣·苯基)-5,7-二說-3,4-二氮-1H-異喧咐-2-甲酸苄酯 4.94 44 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 8.34 45 (±)-{2-[2-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸 369 46 (db)-{4·敗·2-[2·(3-曱基-3-苯基-丁酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸 916 47 (±)·{4-敗-2-[2-(2-蔡-1-基-乙酿基)-1，2,3,4·四氮-異啥琳-1-基]-苯氧 基}-乙酸 198 48 (±)·{4-氣-2-[2-(2-啥淋·7-基-乙酿基)-1，2,3,4·四氮異0奎淋-1-基]苯 氧基}-乙酸 287 49 (±)-{4-氟-2-[2-(2-喹啉-6-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 35.7 50 (土)-{2-Ρ-(2-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氮-異0^嘛-l-基]-4-氣苯氧基}乙酸 182 51 (土 )-{4·氣-2-[2·(3-1Η·σ弓卜朵-3-基·丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異嗤淋-1-基]-苯氧基}-乙酸 30.1 52 (土 )-(2-{2·[3-(1-乙基-2-曱基-1Η-σ 弓丨0朵-3-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮· 異唾琳小基}-4-氣-苯氧基)-乙酸 600 53 (±)-(2-{2-[3-(2,6-二氣-苯基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 877 54 (土 )-(4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 32.2 55 (士 )-[4-氣-2-(2-{2-[4·(5-曱基-四。坐小基)-苯基]-乙酿基}-1，2,3,4-四 氮-異啥琳-1-基)-苯氧基]-乙酸 800 56 (±)-(2-{2-[3-(6-氣-3-側氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 735 57 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-甲基-°塞。坐-4-基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳_ 1_基}_苯氧基)-乙酸 730 58 (土 )-{2-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-笨氧基}-乙酸 123 59 (±)-{2-[2-(3-苯并噻唑-2-基·丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸 794 60 (士 )-{2-[2-(2-聯苯-4-基-乙酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1·基]-4-氣-苯 氧基}-乙酸 577 61 氣-2-[2-(2-σ引°朵-1-基-乙酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥嚇*-1-基]-苯 氧基卜乙酸 846 62 (±)-{2-[2-(2-1Η-苯并咪唑-2-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-說-苯氧基}-乙酸 794 63 (±)·{2·[2·(2-1，3-二氮-異。弓|〇朵-2-基-乙酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1· 基]-4-說-苯氧基}乙酸 871 64 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(5-甲氧基-111-吲哚-3-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 49.7 156968.doc -268- s 201201805
65 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)-丙醯基]-1，2,3,4·四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 191 66 (±)-(4·氟-2-{2-[3-(l-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙醯基l·1，2,3,4·四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 27.5 67 {4_氟-2-[2-(反-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 15.5 68 ⑴-{4_氣-2-[2-(2-環丙基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基]-苯氧 基}-乙酸 508 69 (±)-{4-氣-2-[2·(2Η-咣烯-3-羰基)-1,2,3，4-四氫-異喹啉-1 -基]-苯氧 基}-乙酸 377 70 (±)·{4-氣-2-[2-(3-曱氧基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 139 71 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氣·苯基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 291 72 (±)-{4-氯-2-[2-(2-吲哚-1-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基乙酸 44 73 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喹琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 4.13 74 (±)-(4-氣-2·{2-[3-(5-甲氧基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹淋-l-基}-苯氧基)-乙酸 1.42 75 (±)-(4-氣-2-{2·[2-(2,6-二甲基比啶-3-基氧基)-乙酿基]-1,2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 3.68 76 (±)<4-氣-2-{2-[3-(1-曱基-111-吲哚-3-基)-丙醢基]-1，2,3,4-四氫-異 啥嚇苯氧基)_乙酸 4.46 77 {4-氣-2-[2-(1，2,3,4-四氫-蔡-2-羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-笨 氧基卜乙酸 134 78 (±)-{2-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙醯基)-1，2，_3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氣-笨氧基}-乙酸 51.1 79 (±Η4.氣-2-[2-(2_3,4-二氫-2沁喹啉-1-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異 喹琳-1-基]-笨氧基卜乙酸 62.9 80 (±Η4-氣_2-[2-(2-°引唑_2_基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基]-苯 氧基}-乙酸 46.9 81 (±)-(4-氣-2-{2_[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙醯基]-ΐ,2,3,4-四氫-異啥>#·-1-基}-苯氧基)-乙酸 27.5 82 (4_氣-2-{2-反-[2-(2-氯-苯基)-環丙羰基]-ΐ,2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 4.8 83 (士Η4-氣-2-{2-[3-(1-笨基-1Η-咪嗅-2-基)-丙醢基]-ΐ，2 3 4-四氫-異 喹琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 ’ ’ 422 84 (4-氣-2-{2-[3-(4-側氧基-2-苯基-»塞。坐咬-3-基)-丙酿基]_ι，2,3,4-四 氫-異喹琳-l-基}-笨氧基)-乙酸 ’ ’ 28.4 85 (±)·[4-氣-2-(2-{3-[3-(2,3-二甲基-苯基)-3Η-咪唑斗基]-丙酿基}- 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)_苯氧基]乙酸 18.9 86 (土)-(2-{2-[2-(聯苯-2-基氧基)-乙酿基]·ι，2,3,4-四氫·異唾淋小基}-4-氣-苯氧基)-乙酸 422 156968.doc -269- 201201805 87 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氣-苯氧基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 17.8 88 (±)-{4-氣-2-[2-(3-對曱苯氧基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 148 89 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-氣-苯氧基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 37.9 90 (±)-(4-氯-2-{2-[3-(2-三氟曱基-苯基)-丙醯基]-I，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 45.8 91 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 113 92 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喧咐'-1-基卜苯氧基)-乙酸 2.86 93 (土 H4-氯-2-{2-[4-(4-氣-苯基)-丁 醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1 -基}-苯氧基)-乙酸 12.9 94 (±)-{4-氣-2-[2-(3-間甲苯氧基-丙醯基)-1,2,3,4-四異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 16.2 95 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氣-苯氧基)·丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 27.5 96 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(5-氣-1H-吲哚-3-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 172 97 (±)-{4-氣-2-[2-(4-對甲苯基-丁醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 9.7 98 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-氣-苯并[1>]噻吩-3-基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 124 99 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 296 100 (士 M4-氯-2-{2·[2·(5-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異啥咐-l-基} •苯氧基)乙酸 205 101 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-甲氧基-笨并[d]異噁唑-3-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 19.6 102 (±)-(4·氣-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 7.53 103 (±)-(4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯基)-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 11.2 104 (±)-{4-氣-2-[2-(3-鄰甲苯基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 28.6 105 (±)-{2-[2-(2-苄氧基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氣-苯氧 基}-乙酸 9.95 106 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氣-苄氧基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 4.06 107 (±)-{4-氣-2-[2-(4-苯基-丁醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 20.6 108 (±)-(4-氯-2-{2-[4-(3-氣-苯基)-丁醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 35.9 156968.doc -270-
s 201201805
109 (±)-(4-氯-2-{2-[4-(2,3-二氣-苯基)-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 16.9 110 (±)-{4-氣-2-[2-(4-間甲苯基-丁醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 41.2 111 (±)-{4-氯-2-[2-(4-鄰甲笨基-丁醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 45 112 (±)-(4-氯-2-{2-[4-(3-氮-苯基)-丁 酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 23.4 113 (±)-(4-氣-2·{2·[4·(2-氣-苯基)-丁 酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥淋_1·基}-苯氧基)-乙酸 25.5 114 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-丁醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 34.5 115 (±)-(4-氣-2-{2-[4-(2-氟-苯基)-丁醯基]·1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 27 116 {4-氣-2-[2-(反-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 5.42 117 {4-氯-2-[5-氟-2-(反-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 32.5 118 (±)-{4-氯-2-[5-說-2-(3-鄰曱苯基-丙酿基)·1，2,3,4-四氮·異喧琳-1-基]-苯氧基卜乙酸 95.4 119 (土 )-{2-[2-(2_ >氧基-乙酿基)-5_氟^1，2,3,4-四氮·異啥嚇*-1-基]-4-氣· 苯氧基}-乙酸 30.9 120 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氣-节氧基)-乙醯基]-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 33.3 121 (±)-{4-氯-2-[5-氣-2-(4-苯基-丁酿基)-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-苯 氧基卜乙酸 52.3 122 (土 )-{4-氣-2-[5-說-2_(3-笨基-丙快酿基)·1，2,3,4-四氮·異喧嚇··l-基]_ 苯氧基}-乙酸 196 123 (±)-{4-氟-2-[2-(3-苯基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 152 124 (±)-[4-說·2-(2-苯基乙酿基-152,3,4-四氮-異啥琳-1-基)-苯氧基]-乙 酸 417 125 (±)-{4_氟·2·[2·(2-苯氧基-乙酿基)-1，2,3,4-四氫-異啥琳-1-基]-苯氧 基}-乙酸 175 126 (±)-{2_[2_(2·节氧基-乙酿基)-1，2,3,4_四氫_異啥琳_1-基]-4-氟_苯氧 基}•乙酸 20 127 (±)-{4-氟-2-[2-(4-苯基-丁醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 29 128 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(2-曱氧基-苯基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 69 129 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 280 130 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 270 156968.doc •271 · 201201805 131 (土)-(2-{2-[3-(2-氣-苯基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-4-說-苯氧基)-乙酸 48 132 (±)-(2-{2-[3-(3·氣-苯基)丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧嚇_1-基}-4·氟· 苯氧基)-乙酸 86 133 (土)_(2-{2·[3·(4-氣-苯基)-丙酿基]·1，2,3,4·四氮·異哇琳-1-基}-4-氣-苯氧基)-乙酸 126 134 (±)-{4-氟-2-[2-(3-鄰甲苯基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 31 135 (土 )-{4-氣-2-[2-(2-蔡-2-基-乙酿基)-152,3,4-四氮-異啥嚇*-1-基]-笨氧 基卜乙酸 42.2 136 (±)-{4-氟-2-[2-(2-鄰甲苯氧基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 119 137 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-笨氧基)-乙酸 314 138 (±)-(2-{2·[2-(2-氣·苯氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異11 奎淋-1-基}-4_ 氟τ苯氧基)_乙酸 101 139 (±)-(4·氣·2_{2·[3-(2_氟-苯基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異〇查琳-1-基} 苯氧基)-乙酸 233 140 (：t)-{4-氣-2-[2-(2-知滿·2·基-乙酿基)-1，2,3,4-四氮異嗟嚇*-1·基]-苯 氧基}-乙酸 36.4 141 (±)-(4-氟-2-{2-[(Ε)-3-(2-氣-苯基)-丙烯醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 835 142 (±)-{4·氣-2-[2-((Ε)-3-鄰曱苯基-丙稀酿基)-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1· 基]-苯氧基}-乙酸 349 143 (土)-{4-氟*-2-[2-(5-苯基-戊酿基)-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1-基]-苯氧 基}-乙酸 395 144 (±)-{4-氟_2·[2·(3-苯氧基·丙酿基)·1，2,3,4-四氫-異啥琳·1-基]-苯氧 基卜乙酸 73.9 145 (±)-(4-氟-2-{2-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 啦-l-基}-苯氧基)·乙酸 983 146 (±)-{2-[2-(3-2,3-二氫-吲哚-1-基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-敗-苯氧基}-乙酸 61.3 147 (±)-{4-氟-2-[2-(3-鄰甲苯氧基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉小基]-苯氧基}-乙酸 57.6 148 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 132 149 (±)·(4·敗-2-{2·[4·(2-甲氧基-苯基)· 丁酿基]-1，2,3,4-四氮·異啥嚇*-1-基}•苯氧基)-乙酸 42.7 150 (±)-(2-{2-[2-(2-氣-苄氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 6.16 151 (±)-(4-氣-2-{2-[(反)-2-(3-氣-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸(非對映異構體1) 264 152 (±)-(4-氣_2-{2_[(反)-2-(3-氣-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹淋-1-基}-苯氧基)-乙酸(非對映異構體2) 33.4 156968.doc -272-
s 201201805
153 (±)-{4-氯-2-[2-((反)-2-鄰曱苯基-環丙羰基)-l，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基]-苯氧基}-乙酸(非對映異構體1) 123 154 (土)·{4·氯·2-[2-((反)-2-鄰曱苯基·環丙幾基)-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基]-苯氧基}-乙酸(非對映異構體2) 4.83 155 (±)-(4-氣-2-{2-[(反)-2-(2-三氟甲基-苯基)-環丙羰基]-1,2,3+四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸(非對映異構體1) 166 156 (±)·(4·氯-2-{2_[(反)-2-(2-三氟甲基-苯基)-環丙幾基]·1，2,3,4-四氮-異喹參1-基}-苯氧基)-乙酸(非對映異構體2) 14.2 157 (±)-(4-氣-2-{2-[反-2-(4-氣-苯基)-環丙幾基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1 -基}-苯氧基)-乙酸 45.3 158 (±)-(4-氯-2-{2_[反-2-(2,4-二氯·苯基)·環丙幾基]-1，2,3,4-四氮-異啥 嚇-1-基}-苯氧基)-乙酸 37.6 159 (±)-(4-氣-2-{2-[反-2-(2-曱氧基-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹 嚇-l-基}-苯氧基)-乙酸 21.2 160 (±)·(4-氯-2-{2-[反-2·(2-氣·苯基)-環丙幾基]-1，2,3,4-四氫·異啥琳-1-基}_苯氧基)-乙酸 16.4 161 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-苯基-3Η-[1,2,3]三唑-4-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 116 162 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(3-苯基-3Η-[1，2,3]三唑-4-基硫基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 115 163 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 苄酯 4.21 164 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2-氯- 苄酯 0.94 165 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氣-苄酯 5 166 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-1-笨基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸2,2-二 曱基-丙酉旨 120 167 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹琳-2-甲酸丁酯 42 168 (±)·1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-曱 氧基-苯酯 109 169 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苯酯 451 170 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-1苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氯- 苯酯 169 171 ⑴-1-(2-羧基曱氧基-5-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸異丁 酯 47.7 172 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2-甲 氧基-乙酯 59.8 173 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸4-曱 氧基-苯酯 102 174 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氣- 苄酯 5.75 175 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣·苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 2-氣-苄酯 8.75 156968.doc -273 - 201201805 176 (±)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-氯-苯基)·乙S旨 10.4 177 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-敗-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-氣-苯基)-乙酯 27.5 178 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸3-氣-苯酯 687 179 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 2-(2-氣-苯基)-乙S旨 39.5 180 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-4,4-二曱基-3,4-二氫-1H-異喹啉 2-甲酸苄酯 151 181 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-7-乙烷磺醯基-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯 572 182 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-曱烷磺醯基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 308 183 (±)-1-(5-苯磺醯基-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1H·異喹啉-2-曱 酸苄酯 64 184 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-乙烷磺醯基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 346 185 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-笨基)-5-曱烷磺醯基-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯 78.7 186 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-5-乙烷磺醯基-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯 311 187 (±)-5-苯磺醯基-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉 2-曱酸苄酯 241 188 (±)-1-(2-叛基甲氧基-5-°¾咬-5-基-苯基)-3,4-二氫-1H-異唾琳-2-曱 酸苄酯 89.4 189 (±)-1-(4-羧基甲氧基-4·-氟-聯苯-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄酯 23.3 190 (土 )-(2-{2-[2-(3-氣-苄氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 16.9 191 (±)-(2-{2-[2-(4-氣-苄氧基)-乙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 33.3 192 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-曱基-苄氧基)-乙醢基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 11.1 193 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(3-甲基-节氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 27.7 194 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(4-曱基-苄氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 90.2 195 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(3-甲氧基-f氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氣-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 36.3 196 (±)-(4·氟-2_{2-[2·(4-曱氧基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4·四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 146 197 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(1-甲基-1Η-吡唑-3·基甲氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四 氮-異喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 323 156968.doc •274-
s 201201805
198 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-甲氧基-苄氧基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 19 199 (±)-[2·(2-节基胺甲醯基-1，2,3,4-四氳-異喹啉-1-基)-4-氟-苯氧基]-乙酸 54 200 (±)-[4-氟-2-(2-苯乙基胺曱醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯氧 基]-乙酸 31 201 (±)-{4-氟-2-[2-(2-曱氧基-节基胺曱醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基丨-乙酸 21 202 (±)-{4-氣-2-[2-(2-曱氧基-苄基胺曱醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 7.29 203 (±)-{2-[2-(2-氯基胺曱醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯 氧基}-乙酸 27.9 204 (±)-(2-{2-[2-(2-氣-苯基)-乙基胺曱醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸 83 205 (±)-{2-[2-(2-苯磺醯基胺基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸 928 206 (±)-(2-{2·[2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-磺醯基胺基)-乙醯基]-1，2,3,4-四 氮-異啥1淋-1-基}-4-氣-苯氧基)-乙酸 819 207 (±)-(4-氣-2·{2-[2-(3·氣·苯續酿基胺基)乙酿基]-1，2,3,4-四氮異啥 咐苯氧基)-乙酸 347 208 (±)-(4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯磺醯基胺基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 983 209 (±)-(2_{2·[2·(3,4·二氟-苯續酿基胺基)乙酿基]·1，2,3,4-四氫-異嗤 嚇-1-基}-4-氣_苯氧基)-乙酸 644 210 (±)-(2-{2-[2-(Ν-苯磺醯基-Ν-曱基-胺基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 淋-1-基}-4_氣·苯氧基)-乙酸 423 211 (±)-[4-氣-2-(2-{2-[Ν-(3-氣-苯續酿基)-Ν-曱基-胺基]•乙酿基}_ 152,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸 261 212 (±)-[2-(2-{2-[Ν-(3,4-二氟-苯磺醯基)-Ν-曱基-胺基]-乙醯基}-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基)-4-敗-苯氧基]-乙酸 920 213 (±)小(5-胺甲醯基-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸苄酯 344 214 (±)-1-[2-羧基曱氧基-5-(5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯 基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 147 215 (±)-1-(2-羧基甲氧基-4-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹琳-2-曱酸苄酯 27 216 (±)-1-(2-羧基曱氧基-6-氟-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯 182 217 (±)小[2-(3-羧基-丙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 苄酯 110 218 (土 )-{4-氮基-2-[2-(反-2-苯基-環丙叛基)-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基]-苯氧基}-乙酸 13.4 219 (±)小(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸苄 酯 4.72 220 (R)-l-[2-(l-羧基-乙氧基)-5-氯-苯基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 苄酯 21 156968.doc •275 · 201201805 221 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 2.91 222 (±)-1·(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲烷磺醯基胺基-3+二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 141 223 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-[1，2,3]三唑-1-基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-甲酸苄酯 7.01 224 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-曱酸苄酯 12.7 225 (±)-{4-氣-2-[2-(2-甲氧基-节硫基胺甲醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 76.5 226 ⑴-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 苄酯 5.23 227 (土 )-1-(2·叛基甲氧基-5-氣-苯基)·3,4-二氫·1Η-異啥淋-2-甲酸2->臭-苄酯 7.21 228 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸第三 丁酯 71.3 229 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 4.95 230 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 12.8 231 1 -(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯(對映異 構體1) 2.65 232 {4-氣-2-[(S)-2-((l R，2R)-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1 -基]-苯氧基卜乙酸 1.39 233 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-甲 氧基-苄酯 4.55 234 (士 )-1-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異啥琳_2_甲酸2-氟-苄酯 3.61 235 (±)-1-(2·羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-曱 基-节酯 5.62 236 (±)·1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-三 氟甲基-苄酯 5.59 237 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-曱 氧基-苄醋 4.02 238 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-敗-苄酯 12.6 239 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-甲 基-节酯 17.7 240 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-三 氟曱基-苄酯 18.6 241 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-曱酸2,4-二 氣-节酯 0.96 242 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)·3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2,3-二 氣酯 1.07 243 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2,6-二 氣-节酯 6.48 156968.doc -276-
s 201201805
244 (±)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,6-二 甲氧基-苄酯 7.67 245 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-曱酸2,4-二 甲基-节酯 2.87 246 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,3-二 甲基-节酯 3.43 247 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,6-二 曱基-节酯 17.3 248 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-111-異喹琳-2-曱酸2,4-二 氟-节酯 3.3 249 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,3-二 氟-节酯 3.86 250 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氬-1沁異喹啉-2-甲酸2,6-二 氟-节酯 6.84 251 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,4,6-三曱基-苄酯 12.3 252 (±)小(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-氣-6-氧-苄酯 3.98 253 ⑴-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2,5-二 氯-节酯 6.52 254 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,4-二 甲氧基-苄酯 16 255 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-曱酸2,3-二 甲氧基-苄酯 4.9 256 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,6-二 甲基·0比咬-3-基曱西旨 14.1 257 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-氰 基-节酯 5.72 258 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸2,5-二 氟酯 7.54 259 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸5-氣-2·氟-苄酯 5.29 260 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氣-5-氟-苄酯 15.1 261 ⑸-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸(S)-l-苯基-乙酯 97.1 262 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氬-1H-異喹啉-2-曱酸環己 基甲酯 9.43 263 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸1-曱 基-1H-吡唑-3-基曱酯 7.91 264 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸環戊 基曱酯 13.1 265 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸異丁 酯 37.6 156968.doc •277- 201201805 266 (±)-l-(2-羧基甲氧基-5·氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸丁酯 24.5 267 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-甲 氧基-乙S旨 21.2 268 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸環丙 基曱酯 27.7 269 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸3,5-二 甲基比唑-1-基曱酯 4.95 270 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸5-甲 基-異噁唑-3-基甲酯 8.31 271 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸1，5-二 曱基-1H-吡唑-3-基曱酯 12 272 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-氣· 苄酯 17.1 273 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸噻唑-2-基甲酯 2.04 274 (S)-1 -(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-(4-曱基-°塞。坐-5-基)-乙S旨 2.42 275 (S)小(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸5-甲 基塞α坐_2_基曱g旨 5.01 276 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸4-甲 基-售。坐-2_基曱S旨 1.82 277 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-甲 基-噻唑-5-基曱酯 0.77 278 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-甲 基-噻唑-4-基曱酯 1.28 279 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-曱 基-異噁唑-5-基曱酯 0.87 280 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸4-曱 基-異噁唑-3-基曱酯 0.35 281 (3)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1沁異喹啉-2-曱酸3,5-二 曱基-異噁唑-4-基甲酯 4.8 282 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸-比嗪-2-基甲酯 3.96 283 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基曱酯 7.56 284 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸嘧啶-5-基曱酯 0.86 285 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯乙 酯 3.17 286 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(3-氣-苯基)-乙S旨 2.67 287 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-曱 基-2H-吡唑-3-基甲酯 0.20
156968.doc •278· s 201201805
288 (S)-1 -(2-羧基甲氧基-5-氣-笨基)-3,4-二氫-1 Η-異喹啉-2-甲酸2,5-二 甲基-211-0比°坐-3-基甲έ旨 0.41 289 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-曱基-2Η-Π比0坐·3-基)-乙S旨 2.94 290 (S)-l-(2-羧基甲氡基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-曱 基-3 H-咪唑-4-基甲酯 0.48 291 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-(3,5-二曱基比峻-I-基)·乙酉旨 8.92 292 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸4-甲 基-吡唑-1-基曱酯 2.08 293 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-(2-曱基-苯并咪唑-1-基)-乙酯 98.1 294 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯并 。塞。坐-2-基曱酉旨 1.94 295 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯并 噁唑-2-基曱酯 7.41 296 (S)-l-(2·敌基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氮-1H-異啥琳-2-曱酸1-甲 基-1H-吲唑-3-基曱酯 1.72 297 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸吲唑-1-基曱酯 1.06 298 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并 [d]異噁唑-3-基曱酯 2.49 299 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸噻唑-2-基曱酯 6.83 300 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯 6.39 301 ⑶-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯 4.55 302 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-甲基-噻唑-2-基曱酯 5.7 303 ⑶小(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-甲基-噻唑-5-基曱酯 5.05 304 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基曱酯 5.39 305 (S)小(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸3-甲基-異噁唑-5-基甲酯 2.13 306 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-曱基-異噁唑-3-基曱酯 3.12 307 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3,5-二甲基-異噁唑-4-基甲酯 3.34 308 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸〇比嗪-2-基曱酯 1.69 309 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸嘧啶-4-基甲酯 4.77 156968.doc -279- 201201805 310 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-曱酸苯乙酯 5.14 311 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(3-敦-苯基)-乙酯 11 312 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-曱基-2H-吡唑-3-基甲酯 4.65 313 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基曱酯 2.37 314 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-基)-乙酯 9.8 315 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-曱基-3H-咪唑-4-基甲酯 2.82 316 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(3,5-二曱基-吡唑-1 -基)-乙酯 5.07 317 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-甲基比唑-1-基甲酯 14.7 318 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣苯基)-5,6·二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-(2-曱基-苯并咪唑-1 -基)-乙酯 138 319 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并噻唑-2-基甲酯 1.44 320 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并噁唑-2-基甲酯 0.52 321 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯 1.84 322 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸吲唑-1-基曱酯 0.53 323 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并[d]異噁唑-3-基甲酯 1.2 324 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 噻唑-2-基曱酯 6.26 325 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯 21.3 326 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 5-甲基-噻唑-2-基甲酯 8.67 327 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 4-甲基-噻唑-2-基曱酯 3.38 328 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 2-甲基-噻唑-5-基甲酯 3.2 329 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6·氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 2-曱基-噻唑-4-基甲酯 5.9 330 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 3-甲基-異噁唑-5·基曱酯 10.6 331 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 4-甲基-異噁唑-3-基曱酯 7.29
156968.doc •280· s 201201805
332 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 吡唤-2-基甲酯 7.65 333 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氣-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 嘧啶-4-基曱酯 45.7 334 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 嘧啶-5-基甲酯 4.95 335 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苯乙酯 13.3 336 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 2-(3-氣-苯基)-乙酉旨 11.5 337 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 2-曱基-2H-吡唑-3-基曱酯 3.61 338 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 2,5-二甲基-211-吡唑-3-基甲酯 3.13 339 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 2-(2-乙基-5-甲基-2Η-°ιί(σ坐-3-基)·乙0旨 11.5 340 ⑸-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-6-1-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸 3-曱基-3Η-咪唑-4-基甲酯 5.17 341 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸 2-(3,5-二曱基-吡唑-1-基)-乙酯 11.1 342 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 4-曱基比唑-1-基甲酯 17.9 343 ⑶-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 2-(2-曱基-苯并°米〇坐-1-基)-乙S旨 266 344 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苯并噻唑-2-基曱酯 37.8 345 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苯并噁唑-2-基曱酯 12.4 346 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯 1.16 347 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 0引唾-1-基曱醋 0.87 348 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 苯并[d]異噁唑-3-基曱酯 0.40 349 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-笨基)-5,6-二氟-3,4·二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氟-苄酯 8.99 350 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸3-氟-苄酯 3.38 351 (S)-l-(2-羧基曱氡基-5-氣-苯基>5,6-二氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2,3-二氟-苄酯 3.27 352 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 2-氟-苄酯 1.87 353 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 3-氟-苄酯 2.79 156968.doc -281 - 201201805 354 ⑸-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 2,3-二氟-苄酯 7.72 355 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-氟-苄酯 2.01 356 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-甲 氧基-苄酯 3.58 357 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-|l-苄酯 1.23 358 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 3-氟-节酯 2.84 359 (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸 2-氣-苄酯 1.79 360 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-曱 基-节酯 18.8 361 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-甲 氧基-苄酯 22.8 362 (±)-1-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氩·1Η·異嗤琳-2-甲酸4-氣-苄酯 14.3 363 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸4-三 氟甲基-苄酯 34.1 364 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸3-氣-苄酯 16.5 365 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣·苯基)-7-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸 苄酯 37.8 366 (±)-1-(2-羧基曱氧基-苯基)-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯 41.5 367 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲酸 苄酯 4.89 368 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-氟-3-甲基-叫卜朵-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喧琳-l-基}•苯氧基)-乙酸 20.7 369 (±)-{4-氣-2-[2-(3_°比略并[2,3-1)]。比0定-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異 喹啉-1-基]•苯氧基}-乙酸 195 370 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-三氟甲基-。引哚-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 80.6 371 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-氰基-。引。朵-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 53.1 372 (土)-{4-氯-2-[2-(3-。比洛并[2,3-〇]°比咬-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 596 373 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-甲氧基-。比咯并[3,2-c]。比啶-1 -基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 433 374 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-甲氧基-〇比咯并[2,3-b] °比啶-1 -基)-丙醯基]-1，2,3,4·四氮-異啥琳-1-基卜苯氧基)·乙酸 12.3 375 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-氣-6-曱氧基弓h朵-1-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 81.8
156968.doc •282· s 201201805 376 (±)-(4-氣-2·{2-[3_(4,6-二曱氧基-比咯并[233七]吼啶·1·基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氮·異啥淋-1-基}·苯氧基)-乙酸 32.5 377 (士)-(4-氯-2-{2-[3-(4,6-二曱氧基-口引哚-1-基)-丙醯基]_ι，2,3,4-四氫-異喹淋-1-基卜苯氧基)-乙酸 9.71 378 (±)-{4-氣·2-[2-(3-。引哚小基-丙醯基)-1,2,3,4-四氩-異喹啉-1 -基]-苯 氧基}-乙酸 11.6 379 (±)-(4·氣-2-{2-[3-(5-氟-〇弓 |峰-1-基)-丙醢基]-1，2,3,4-四氫-異啥淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 16.8 380 (±)·(4-氣-2-{2-[3-(7-氣-叫丨哚-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 24.3 381 (±)-{4-氣-2-[2-(3-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異 喹琳-1-基]-苯氧基}-乙酸 31.6 382 (±)·(4·氣-2·{2·[3-(4·曱氧基·。引哚小基)-丙醢基]·1，2,3,4·四氫·異喹 琳-l-基}-苯氧基)乙酸 20.7 383 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氣-吲唑-1-基)-丙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹参l-基}-苯氧基)-乙酸 8.5 384 (±)-(4-氯-2-{2-[3-(6-甲基-»弓丨"朵-1-基)·丙醯基]-1，2,3,4·四氫-異喹淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 14.8 385 (±)-(4-氣-2-{2-[3_(5-氯-吲哚-1-基)-丙醯基]-I，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基}_苯氧基)-乙酸 51.2 386 (土 )-(4•氣-2·{2·[3·(6-氣弓卜朵-1·基)_丙酿基]-ΐ，2,3,4-四氫-異啥喻-1-基}-苯氧基)·乙酸 11.6 387 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(4-|t-吲哚-1·基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-笨氧基)-乙酸 36.7 388 (±)-(4-氣-2-{2_[3-(6-氟-吲哚小基)-丙醯基]-I，2,3,4-四氫-異喹 基}-苯氧基)-乙酸 25.7 389 (±)·(4-氣-2·{2-[3-(2,3·二曱基弓|〇朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氯-異 喧參1-基}-苯氧基)-乙酸 70.4 390 (±)-(4_氣-2_{2·[3·(6-甲氧基·。引哚-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4_四氫異喹 琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 7.52 391 (4-氣-2-{(S)-6·氟-2·[3·(4-氟-3·曱基引唑小基)·丙醯基]-1，2,3,4·四 氮-異喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 158 392 (4-氣-2-{(S)-6·敦-2-[3-(7-氣-3-曱基-〇弓丨〇坐-1-基)·丙酿基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-笨氧基)-乙酸 273 393 (4-氣-2-{(S)-6-敗-2-[3-(6-氟-3-甲基-口弓丨。坐-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-笨氧基)-乙酸 154 394 (4·氣-2-{(S)_2_[3-(6·氣 _3·甲基-口弓|〇坐小基)-丙酿基]-6-氟]，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 185 395 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(5-氟-㈣唑小基)-丙醯基j-l，2,3,4-四氬-異士 淋-1_基}-苯氧基)·乙酸 28.4 396 (4_ 氣-2_{(S)-2-[3-(5-氣引唑-1-基)-丙醯基]-6-H-l，2,3,4-四氫-異喹 咐-1-基}-苯氧基)-乙酸 152 397 (4·氯-2-{(S)-6-氟·2-[3·(3·曱基-叫丨唑-1·基)-两醯基]]，2,3,4_四氫-異 喧嚇*_1-基}-苯氧基)-乙酸 32.1 156968.doc -283 - 201201805 398 (4-氣-2-{(S)-6-氣-2-[3-(6-氟*-0弓卜坐-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異唾 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 64.7 399 (4-氣-2-{(S)-6-氣-2-[3-(4-敗·σ 引σ坐-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥 啦-l-基}-苯氧基)-乙酸 144 400 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(7-氣引唑-1-基)-丙醯基]-6-氟-1，2,3+四氫-異喹 琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 678 401 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(6-氣-σ 引。坐_1_基)-丙酿基]-6- H2,3,4-四氮異啥 琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 46.9 402 (4-氣-2-{(S)-2-[3-(4-氣-。引唑小基)-丙醢基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 170 403 (4-氣-2-{(S)-6-氟-2-[3-(7-氟-吲唑-1-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹 咐*-1-基}-苯氧基)-乙酸 79.1 404 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-氯-η 比咯并[2,3-b]° 比嗪-5-基)-丙醢基]-1，2,3,4-四氮-異啥淋-l-基} •苯氧基)-乙酸 42.6 405 (土)-(4-氣·2-{2-[3-(2-三氣甲基-0弓丨0朵-1-基)-丙酿基]·1，2,3,4·四曼-異 嗤琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 451 406 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 26.8 407 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙醯基]-l，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 34.9 408 (±)-(4-氣·2·{2-[3-(6-甲基比咬-2-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳 1-基}·-苯氧基)-乙酸 177 409 (±)-{4-氣-2-[2-(2-苯氧基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧 基}-乙酸 74 410 (±)-(4-氣_2-{2-[2-(2-氣-苯氧基)-乙酿基]·1，2,3,4·四氮-異嗤琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 70.7 411 (±)·(4-氣-2-{2-[2-(啥琳-8-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4·四氮-異喧琳-1_ 基}-苯氧基)-乙酸 25.7 412 (i：)-(4·氣-2-{2-[2-(4-氣-苯氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 40.2 413 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 70.5 414 (±)-{4-氣-2-[2-(2-對曱苯氧基-乙酿基)-1，2,3,4-四氮-異喧嚇*-1-基]_ 苯氧基}_乙酸 126 415 (±)-(4-氣_2-{2-[2_(4-曱氧基-苯氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 210 416 (±)-(4-氯·2-{2-[2·(0比咬-3-基氧基)·乙酿基]-1，2,3,4-四氮·異啥咐-l-基}-苯氧基)_乙酸 215 417 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(4-曱氧基-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 187 418 (±)-(4-氣-2-{2-[反-2-(4-氟-苯基)-環丙幾基]-1，2,3,4-四氫-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 16.3 419 (±)-(4_氣-2_{2·[反-2-(4-三敗曱基-苯基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 958 156968.doc -284-
s 201201805
420 (±)-{4-氣-2-[2-(反-2-對甲苯基-環丙羰基)-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 103 421 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(3-氯-苯基)環丙艘基]-1，2,3,4-四氮-異啥嚇-1-基}_苯氧基)-乙酸 24 422 (±)-{4-氯-2-[2-(反-2-鄰曱苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 5.58 423 (±)-(4-氯-2·{2_[反·2·(2_三氟甲基-苯基)-環丙羰基]-1，2,3+四氫-異 嗜琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 6.62 424 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(3- |L-苯基)-環丙羰基Η，2,3,4-四氫-異喹啉-1 -基}-苯氧基)-乙酸 12 425 (±)-(4·氯-2-(2-[反_2-(3_甲氧基-苯基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹 琳-l-基}苯氧基)-乙酸 30.6 426 (±)-(4-氯-2-{2-[反-2-(3-三氟甲基-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異 啥琳-1-基}_苯氧基)_乙酸 93.8 427 (±)-{4-氯-2-[2-(反-2-間甲苯基-環丙羰基)-l，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基]-苯氧基}-乙酸 46.6 428 (±)-{4-氯-2-[6-氟-2-(反-2-苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 1.33 429 (±)-(4-氯-2-{6-氟-2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四 氮-異啥琳-l-基}-笨氧基)-乙酸 2.21 430 (土 )-(4-氯-2-{2-[2-(反-2-氯-苯基)-環丙羰基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 9.37 431 (±)-{4-氣-2-[6-氟-2-(反-2-鄰曱苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹 嚇·1-基]_笨氧基}-乙酸 3.56 432 (土)-(4-氯-2-{2-[2-(2,6-二曱基-°比啶-3-基氧基)-乙醯基]-6-氟-1，2,3,4-四氮異啥嚇-1-基}_苯氧基)乙酸 40.6 433 (土)_(4_ 氯-2-{6-氣·2-[3-(5-甲氧基-1Η-0弓丨ϋ朵-3-基)丙酿基]-1，2,3,4-四氮·異喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 90.1 434 (±)-(4-氯-2-{6-氟-2-[3-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四 氮-異0έ琳基卜笨氧基)·乙酸 33.3 435 (±)-{4-氯-2·[6-氟-2-(3-鄰曱苯基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 46.5 436 (±)-(4-氯-2-{6-氟-2-[4-(2-說-苯基)-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 5.73 437 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(2-氯氧基)-乙酿基]-6-氣-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1_基}_苯氧基)-乙酸 5.23 438 (±)-(4-氯-2_{6-氟-2-[3-(4·氟-苯氧基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 91.1 439 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(甲基-苯基-胺基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 379 440 (±)-(4-氯-2-{2-[4·(2·側氧基-π比洛咬-1-基)-丁酿基]-1，2,3,4-四風-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 55.7 441 (土 )-{4-氯-2-[2-(3-2,3-二氮-p弓丨0朵-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四鼠-異啥 嚇-1-基]-苯氧基}-乙酸 12.7 156968.doc -285 - 201201805 442 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(6-氣-3-側氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丙 酿基]-1，2,3，4-四氮-異喧琳· 1 -基}苯氧基)·乙酸 347 443 (土 )-{4-氣·2-[2-(2-苯胺基-乙酿基)·1，2,3,4-四氮-異啥淋-1-基]-苯氧 基}-乙酸 855 444 (±)- {4-氣-2-[2-(2-1，3-二氫-異吲哚-2-基-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1·基]-苯氧基}-乙酸 667 445 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(1-側氣基-1,3-二氮-異°弓丨°朵-2-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧淋-l-基}-苯氧基)-乙酸 130 446 (土 )-(4-氣·2·{2-[3·(2-甲基-σ弓|0朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥琳-1-基}_苯氧基)-乙酸 175 447 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(3-甲基-0引〇朵-1-基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳_ 1-基}-苯氧基)-乙酸 13.9 448 (土)-{4·氣-2-[2-(3-°引。坐-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異喧嚇*-1-基]-苯 氧基}-乙酸 35.4 449 (±)-{4-氣-2-[2-(3·3,4·二氮-2Η-喧淋-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異 喹啉小基]-苯氧基}•乙酸 26.1 450 (±)-{4-氣-2-[2-(3-異丁氧基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異喧淋-1-基]-苯 氧基}-乙酸 403 451 (±)-{2-[2-(3-苯并味°坐-1-基-丙酿基)-1，2,3,4-四氮-異嗤琳-1-基]·4_ 氣_苯氧基}_乙酸 64.1 452 (it)-(4-氣·2-{2-[3·(4-曱基-2-側氧基-〇塞〇坐-3·基)-丙酿基]-1，2,3,4-四 氫異喹啉小基}-苯氧基)-乙酸 500 453 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2-側氧基-噻唑啶-3-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 啥琳-l-基} •苯氧基)-乙酸 312 454 (土 )-(4-氣-2-{2-[3-(2,4-二甲基-苯基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 69.6 455 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2,6-二甲基-。比啶-3-基)-丙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 200 456 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2,4-二甲基-苯氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 43.6 457 (±)-(4-氣-2-{2·[3-(1，2-二曱基-1Η·0 弓丨0朵-3·基)-丙酿基]-1，2,3,4-四氮_ 異喹琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 60.8 458 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-甲氧基-1-曱基-1Η-吲哚-3-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氮，異啥嚇*_1-基}•苯氧基)-乙酸 47.5 459 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-曱氧基-。引哚-1-基)-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 160 460 {4-氣-2-[(S)-2-(反-2-乙基-環丙叛基)-1，2,3,4·四鼓·異唾琳-1-基]-苯 氧基}-乙酸 67.8 461 {4-氣-2-[(S)-2-(反-2-乙氧基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 185 462 {4-氣-2-[(S)-2-(反-2-甲基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 80.9 463 (±)-{4-氣-2-[2-(3-1Η-吲哚-3-基-丙醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 12.1 156968.doc • 286 *
s 201201805
464 {4-氯-2-[(S)-2-(反-2-異丙基-環丙羰基)-l,2,3,4-四氫-異喹啉·l-基]-苯氧基}-乙酸(非對映異構體l) 789 465 {4-氯-2-[(S)-2-(反-2-異丙基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1 -基]-苯氧基}-乙酸(非對映異構體2) 53.5 466 (±)-{4-氣-2-[2-(2,2-二曱基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸 24.2 467 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-笨氧基)-乙酸 396 468 (±)-(4-氣-2·{2-[2-(6-甲基-<比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喹琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 759 469 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-曱基比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喹琳-l-基}-笨氧基)-乙酸 132 470 (di)-(4·氯·2-{2-[2-(5-氯-σ比咬-3-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 152 471 (±)-(4-氯·2-{2·[2-(2·氯-π比咬-3-基氧基)·乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥 琳_1-基}-苯氧基)·乙酸 87.6 472 (±)-(4-氯·2-{2-[2-(6-氣比咬-3-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 109 473 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(2,6-二氣比啶-4-基氧基)-乙醯基]-l,2,3,4-四氫 異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 650 474 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(5-曱基-"比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 198 475 (±)-[4-氣-2-(2-{2-[2-(2-羥基-乙氧基户比啶-3-基氧基]-乙醯基}-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸 337 476 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(2,6-二甲氧基-吼啶-3-基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳l-基}-苯氧基)-乙酸 164 477 (土 )-(4-氯·2-{2-[2-(5-曱氧基-σ比咬-3-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4·四氮_ 異喹啉_1-基}_苯氧基)-乙酸 288 478 (±)·(4-氯-2_{2-[2-(5-敗-D比咬-3-基氧基)-乙酿基]·1，2,3,4·四氮-異喧 嚇^1-基}-苯氧基)-乙酸 232 479 (土 )-(2-{2-[2-(2-胺曱酿基比咬·3·基氧基)-乙酿基]-1，253,4-四氮-異 喧琳-1-基}-4-氯-苯氧基)-乙酸 199 480 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-氰基比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1,2,3,4·四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 104 481 (土 )·(4-氣-2-{2-[2-(6-二乱曱基-σ比咬-3·基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四 氮-異啥琳-1-基}-苯氧基)-乙酸 143 482 (±)-(4-氣-2·{2-[2-(2-氟比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 199 483 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(3-甲基-3Η-咪唑并[4,5-b] °比啶-6-基氧基)-乙醯 基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 470 484 (土)-(4-氣-2-{2-[2-(2·曱氧基·5·曱基-atL咬-3-基氧基)-乙酿基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}•苯氧基)-乙酸 161 485 (±)-(4-氯-2-{2-[2-(5,6-二曱氧基比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4- 四氮-異啥琳-1·基卜苯氧基)-乙酸 316 156968.doc -287- 201201805 486 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(6-甲氧基比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 371 487 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(4-氣比啶-3-基氧基)-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異喹 咐-l-基}-苯氧基)-乙酸 400 488 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(3-曱基-叫卜朵-1-基)-乙醢基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸 108 489 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-甲氧基-叫丨》朵-1-基)-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-l-基}-苯氧基)·乙酸 319 490 (±)-{4-氯-2-[2-(2-氣-苄基胺曱醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 15.1 491 (±)-{4-氣-2-[2-(3-氣-苄基胺曱醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 19.8 492 (±)-[2-(2-节基胺甲醯基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-4-氣-苯氧基]-乙酸 16.6 493 (±)-[4·氣-2-(2-苯乙基胺甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯氧 基]-乙酸 22.5 494 (±)-{4-氣-2-[2-(4-敗-苄基胺曱醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 17 495 ⑴-{4-氯-2-[2-(2-氟-苄基胺曱醯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯 氧基}-乙酸 24.1 496 (±)-[2-(2-丁基胺曱酿基-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基)-4·氣-苯氧基]· 乙酸 62.7 497 (土 )-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-7-(4-敗-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯 793 498 (±)小(2-叛基曱氧基-5-說-苯基)-7-°¾咬-5-基-3,4-二氮-1H-異啥淋-2-曱酸苄酯 381 499 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-說-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸苄酯 25.4 500 (±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基)-5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 12.9 501 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸苄酯 8.12 502 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲咕-1-基}-苯氧基)-乙酸 56.2 503 {4-氣-2-[2-反-(2-苯基-環丙羰基)-2,3 -二氫-1H-異吲哚-1 -基]-苯氧 基}-乙酸 11.2 504 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸 33 505 (±)-{4-氣-2-[2-(3-吡啶-3-基-丙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 189 506 ⑴-{4-氣-2-[2-(3-鄰曱苯基-丙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 78.8 507 (±)-{4-氣-2-[2-(2-。弓丨°朵-1-基-乙酿基)-2,3-二氮-1H·異°引D朵-1-基]-苯 氧基卜乙酸 129 508 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(l-乙基-2-曱基-1H-吲哚-3-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基)-乙酸 127
156968.doc •288- s 201201805
509 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(喧啉-8-基氧基)-乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲嘴-1-基}-苯氧基)-乙酸 37.8 510 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2- f 基-1H-吲哚-3-基)-丙醢基]-2,3-二氫-1H-異 吲哚-l-基}-苯氧基)-乙酸 180 511 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酿基]-2,3-二氫-1H- 異吲哚小基}-苯氧基)-乙酸 14.8 512 (土)-(4-氣-2-{2-[2-(2,6-二甲基比啶-3-基氧基)-乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基)·乙酸 42.5 513 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(l-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異 °弓1°朵-1-基}-苯氧基)-乙酸 25.9 514 (土H4-氯-2-[2-(3-2,3-二氫引哚-1·基·丙醯基)_2,3·二氫-1H-異吲 °朵-1·基]-苯氧基}-乙酸 38.8 515 (±)-{4-氣-2-[2-(3-3,4-二氫-2H-喹嘴-1-基-丙酿基)-2,3-二氫-1H-異 吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸 、 60.1 516 (±Η4·氣-2-|>(3-°引唑-1-基-丙醯基)-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基1-笨 氧基}-乙酸 12.5 517 (±)-(4·氣 {2· [3 -(3 -氟-苯氧基)-丙醢基]·2,3 _二氫 _ 1Η-異吲 〇朵 _ 1 _ 基}-苯氡基)-乙酸 123 518 (±)-(4-氣-2-{2-[2-(5-甲氧基-笨并[d]異噁唑-3-基)-乙醯基]_2,3_二 氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基)-乙酸 20.1 519 (±M4-氣-2·{2-[3-(3-甲基弓卜朵小基)-丙酿基]胃233-二氫-1H-異^丨 °朵-1-基}-苯氧基)-乙酸 37.4 520 (土 )-(4-氣-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙醯基]_2,3-二氫-1Η-異π弓丨嗓_ι_ 基}•苯氧基)-乙酸 130 521 (±)-(4·氣-2-{2-[2-(2-氣-苄氧基)-乙醯基]_2,3_ 二氫-1Η-異《弓 14-ΐ_ 基}-苯氧基)-乙酸 ' ^ 9.11 522 (±)-(4-氣-2-{2-[3-(2-氟-本氧基)-丙酿基]·2,3-二氫-1Η-異《引吟-1 基}-笨氧基)-乙酸 ' 八 11.7 523 (4_氣-2_{2_反-[2-(3_氟-笨基)-環丙羰基]-2,3_二氫-他異吲啐4 基}-苯氧基)-乙酸 40.5 524 (4_氣-；2-{2-反-1>(3-氣-笨基)-環丙羰基]-2,3_二氫·1Η_異吲啐 基}-笨氧基)-乙酸 ' ’、 81.3 525 (4_氣-2_{2_反-[2·(2_氣-苯基)-環丙幾基]_2,3_二氫]^異吲 基}-苯氧基)-乙酸 13.5 526 (±)-{4-氣-2-[5-氟-2-(3-吲〇全-1-基-丙酿基)·2,3_二氫_ιη·異吲啐， 基]-苯氧基}-乙酸 4.53 527 (4-氯-2-{2-|_3-(5-氟弓丨嗤-1-基)-丙酿基]_2,3-二氫-1Η-異，吟] 基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) _ 8.12 528 (4-氯-2-口-1>(4-氟-；3-平基-»引唑-1 -基).丙醯基]_2,3_ 二氫·1H_g , 哚-l-基}-笨氧基)-乙酸(對映異構體υ ^ 51 33.2 529 (4-氯氯-3· f 基-吲唑_1_基)·丙醯基]·2,3·二氫·〗 哚-1-基卜苯氧基)-乙酸(對映異構體υ ^ 51 78 530 (4-氯-2-(2-13-(/-氟-3- T 基-吲唑-i_ 基)·丙醯基]_2,3_ 二氫 哚-1-基卜苯氧基)-乙酸(對映異構體D ' 51 101 156968.doc -289- 201201805 531 (4-氣-2·{2-[3-(6-氧-3-甲基-σ弓卜坐-1-基)-丙酿基]-2,3-二氮-ΙΗ-異°引 哚-l-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) 30.9 532 (4-氣-2-{2-[3·(6-氣-3-甲基引唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲 哚-l-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) 40.7 533 (4-氣-2-{2-[3-(3-曱基引唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) 6.09 534 (4-氯-2-{2-[3-(6-氟-吲唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) 12.9 535 (4-氣-2-{2-[3-(4-敗·σ弓丨°坐-1-基)-丙酿基]-2,3-二氮-1Η·異。弓丨°朵-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) 15.1 536 (4-氣-2-{2-[3-(7-氣-°引 σ坐·1-基)-丙酿基]·2,3-二氮-1Η-異 °引D朵-1· 基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) 110 537 (4-氣-2-{2-[3-(7-氟-吲。坐-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體1) 25.8 538 (4-氣-2·{2_[3-(4-敗-3-甲基-。引°坐-1-基)-丙酿基]-2,3-二氮-1H-異σ引 哚-l-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 704 539 (4-氣-2-{2·[3-(4·氣-3-甲基引唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-l-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 235 540 (4-氣-2-{2-[3-(7-氟-3-甲基引唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-l-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 633 541 (4-氣-2·{2-[3-(6-氣-3·甲基·σ弓卜坐-1-基)-丙酿基]-2,3-二氮-ΙΗ-異σ引 哚小基}-笨氧基)-乙酸(對映異構體2) 865 542 (4-氣-2-{2-[3-(6-氣-3-曱基引唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-l-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 881 543 (4-氯-2-{2-[3-(5-氣弓丨σ坐-1-基)-丙酿基]·2,3·二氮-ΙΗ-異°引σ朵-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 353 544 (4·氣-2-{2-[3-(5·氣·0弓丨。坐-1-基)-丙酿基]-2,3-二氮-1Η-異0引〇朵-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 340 545 (4-氣-2-{2-[3-(3-甲基-〇引唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}_苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 982 546 (4-氣-2-{2-[3-(6-氣-σ弓丨。坐-1-基)-丙酿基]-2,3-二氮-1Η-異0引α朵-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 210 547 (4-氣-2- {2-[3-(4-氟-吲唑-1 -基)-丙醯基]-2,3 -二氫-1Η-異吲哚-1 -基}_苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 272 548 (4-氣-2-{2-[3-(7-氣-°弓丨°坐-1-基)-丙酿基]·2,3·二氮-1Η-異。引α朵-1-基}·苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 715 549 (4-氣-2-{2-[3-(6-氣-吲唑-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 180 550 (4-氣-2-{2-[3-(4-氣-吲唑小基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 240 551 (4-氣-2-{2-[3-(7-氟-吲《坐-1-基)-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸(對映異構體2) 292 552 (土 )-{4-氣-2-[2-(2-氟-苄基胺曱醯基)-2,3-二氩-1Η-異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 19.6
156968.doc -290- s 201201805
553 ⑴-{4-氣-2-[2-(3-氟-苄基胺甲醯基)-2,3-二氫-1沁異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 17.4 554 (±)-{4-氣-2-[2-(4-|L-苄基胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯 氧基}-乙酸 25.7 555 (±)-[2-(2-苄基胺甲醢基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-4-氣-苯氧基]-乙酸 14.5 556 (±)-[4-氣-2-(2-苯乙基胺甲醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚小基)-苯氧 基]-乙酸 11.7 557 (±)-{4-氣-2-[2-(2-氯-节基胺曱醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-笨 氧基}-乙酸 13.7 558 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基)-4,5-二氯-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸 苄酯 16.9 559 (±)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基)-4,5-二氟-1,3-二氫-異吲哚-2-曱酸 苄酯 11.2 560 {4-氯-2-[(S)-2-((lR，2R)-2-鄰甲苯基-環丙羰基)-1，2,3,4-四氫-異喹 淋-1-基]-苯氧基}-乙酸 3.27 561 {4-氯-2-[(S)-2-((lS,2S)-2-鄰甲苯基-環丙羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹 嚇>·1-基]-苯氧基}-乙酸 274 562 (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(2-三氟曱基-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四 氮-異喧琳-l-基}-苯氧基)-乙酸 3.75 563 (4-氣-2-{(S)-2-[(lS，2S)-2-(2-三氟甲基-苯基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四 氮-異喧嚇*-1-基}-苯氧基)-乙酸 264 564 (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氯-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基)-乙酸 4.29 565 (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氣-苯基)-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異 啥淋-1-基}-苯氧基)-乙酸 2.64 566 (4-氣-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(4-氟-苯基)-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異 啥琳-1_基}-苯氧基)-乙酸 2.17 567 (S)-l-(5-氣-2-(2-氰胺基-2-側氧基乙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯 370 568 (S)-l-[5-氣-2-(2-側氧基-2-三氟甲烷磺醢基胺基-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯 9.18 569 (S)-l-(5-氣-2-羥基胺甲醯基曱氧基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 120 570 ⑴-l-[5-氣-2-(1Η-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2- 甲酸苄酯 355 571 (S)-l-[5-氣-2-(5-側氧基-4,5-二氫-[1，3,4]噁二唑-2-基曱氧基)-笨 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 55 572 (士)-1-[5-氣-2-(5-側氧基-4,5-二氫-[1，2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-笨 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯 325 573 (±)-1-[5-氣-2·(3-羥基-異噁唑-5-基曱氧基)-苯基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯 15.3 放射性配位體置換檢定-人血清白蛋白（HS A): 156968.doc -291 · 201201805 在人血清白蛋白（HS A)存在下如上所述執行放射性配位 體置換檢定，其中進行以下修改。結合緩衝液-HSA :結 合緩衝液+來自人類血清A1887之0.5% Sigma白蛋白（替代 0.1% BSA)。將25 μΐ體積之先前用結合緩衝液-HSA稀釋之 測試化合物置於各孔中。添加75 μΐ結合緩衝液-HS Α之 後，將 50 μΐ 3H-PGD2(2.5 nM(每孔 220.000 dpm)，來自 ANAWA ART0662)添加至各孔中。其餘方案與如上所述一 致。 參考文獻：
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S 201201805
去基線值（未添加前列腺素d2)之後，相對於高水準對照物 (未添加測試化合物）校正數值。使用程式XLlfit 3.0(IDBS) 將數據擬合成方程（A+((B-A)/(l+((C/x)AD))))之單點劑量 反應曲線且計算IC5G值。 156968.doc -295 -

Claims (1)

  1. 201201805 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    其中
    X表示-NH-、-Ο·或一鍵； Y表示（CVC4)烷二基； z表示Ο或S ; η 表示0或1 ; R1表示 (C^Cfi)烧基； (CVC4)烷基，其經（C3_C6)環烷基、（Ci_C4)烷氧 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基氧基、 視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之芳基一 (C〗-C2)烷氧基、視情況經取代之雜芳基烷氧 基、視情況經取代之雜芳基硫基或_NR8R9單取代； (Ci-C4)烯基，其經視情況經取代之芳基單取代； (C2_C：4)炔基，其經視情況經取代之芳基單取代； (CyC6)環烷基，其經（Ci_C4)烷基單取代或二取代， 經（C^-C4)烷氧基單取代，經視情況經取代之芳基單取 156968.doc 201201805 代或經視情況經取代之雜芳基單取代； 視情況經取代之芳基；或 10員部分不飽和環系統； R2表示氫、（cvc4)烷基、（(：1{4)烷氧基、（Ci_C4)氟烷 基、鹵素、（CrC4)烷基磺醯基、苯磺醯基或（C1_C4)烷基 磺醯胺基； R3表示氫、（C〗-C4)烷氧基或_素； R表不氫、（C丨-C4)烷氧基、齒素、（C丨_C4)烷基磺醯基、 視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 鲁 R5表示氫、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（C】_C4)氟烷 基、鹵素、氰基、-CONH2、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜芳基、（G-CO烷基磺醯基、苯磺醯基或二 甲胺基-磺醯基；及 r6表示氫或鹵素；或 R5及R6—起形成亞甲二氧基； R7表示氫或甲基； R8表示氫或甲基； 籲 r9表示視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基項醯 基或視情況經取代之雜芳基磺醯基；及 R10 表示-C(0)OH、-C(0)NH-CN、-C(0)NH-0H、-C(0)NH-S(0)2CF3 或視情況經取代之雜芳基； 其限制條件為若X表示-NH-或一鍵，則R1不為視情況經 取代之芳基； 或該化合物之鹽。 156968.doc S -2- 201201805 2·如請求項1之化合物，其十 X表示-〇_或一鍵； γ表示甲二基； Ζ表示〇 ; η表示0或1，· R1表示 (C丨-C2)烷基，其經視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基或視情況經取代之芳基_(Ci_C2)烷氧基 單取代；或 環丙基，其經視情況經取代之芳基單取代； R2表示氫、三氟甲基或氟； R3表示氫或氟； R4表示氫； R5表示卤素或氰基； R6表示氫； R7表示氫；及 R10 表示-C(0)〇H ; 或該化合物之鹽》 3.如請求項1或2中任一項之化合物，其中 X表示-0-; 或該化合物之鹽。 4·如請求項1或2中任一項之化合物，其中 X表示一鍵； 或該化合物之鹽。 156968.doc 201201805 5.如凊求項1至4中任一項之化合物，其中 Z表示0 ; 或該化合物之鹽。 6·如請求項1或3至5中任一項之化合物，其中 R1表示 (Q-C4)烷基，其經（C3_C6)環烷基、視情況經取代之 芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環 基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳 基氧基、視情況經取代之芳基_(Ci_C2)烷氧基或視情 況經取代之雜芳基-(Cl_C2)烷氧基單取代；或 環丙基，其經（C〗-C4)烷基單取代或二取代，經視情 況經取代之芳基單取代或經視情況經取代之雜芳基單 取代； 或該化合物之鹽。 7. 如請求項1或3至6中任一項之化合物，其中 R2表示氫、（CrCd烷基、（(^-(^烷氧基、（Ci_c4)氟烷 基或鹵素； 或該化合物之鹽。 8. 如請求項丨或3至7中任一項之化合物，其中 R4表示氫或自素； 或該化合物之鹽。 9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 r5表示鹵素或氰基； 或該化合物之鹽。 156968.doc 201201805 10.如睛求項1至9中任一項之化合物，其中 R7表示氫； 或s亥化合物之鹽。 如請求項1至中任一項之化合物，其中 R10 表示-C(〇)〇H ; 或a亥化合物之鹽。 12.如請求項丨之化合物，其係選自由以下組成之群： 綾基曱氧基-5-氟-笨基）-3,4-二氬-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯； 羧基-乙氧基）_5_氟-苯基]·3 4_二氫_m_異 嗤琳-2-曱酸苄酯； 羧基曱氧基-5-曱基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(5-溴羧基曱氧基-苯基）_3,4_二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯； 7_填-1-(2-羧基曱氧基_5_氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 羧基甲氧基-4,5-二氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 5·溴-1·(2-羧基曱氧基_5·氟-苯基）_3,4·二氫-1H-異喹 啉_2-甲酸苄酯； l-[2-((R)-l-羧基-乙氧基氟-苯基]_3,‘二氫_1Η·異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1_(2-羧基甲氧基-5·氟-苯基）-6,7-二氟-3,4-二氫-1Η-異 156968.doc 201201805 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(5-溴-2-羧基曱氧基-苯基）-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5-氛基-苯基）-6,7 -二敗-3,4 -二氮-1H_ 異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-缓基曱氧基-5-氣-苯基）-5-三敗甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； l-[2-((R)-l-羧基-乙氧基）-5-氰基-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2 -緩基曱氧基-5-氛基-苯基）-5,6 -二氟-3,4 -二氮-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-二曱基胺磺醯基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-三氟甲基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 156968.doc 201201805 酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-異丙基-苯基）_34_二氫_1H異喹啉_ 2_甲酸苄酯； 1-(6-羧基甲氧基-苯并[1，3]二氧雜環戊烯·5基）3 4_二 氫-1Η-異喹啉-2·曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-甲氧基-苯基）·3,4_二氫· 1Η_異喹啉· 2-甲酸苄酯； (S)-l-(2 -缓基曱氧基-5-氰基-苯基）_3,4 -二氫-1Η-異噎 啉-2-曱酸苄酯； (8)-1-(2-缓基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-111-異啥琳-2-甲酸苄酯； (8)-1-[2-((尺)-1-缓基-乙氧基）-5-氟-笨基]-3,4-二氫-111- 異喹啉-2-甲酸苄酯； (S)-l-[2-((S)-l-羧基-乙氧基）-5-氟-笨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； {4-氟-2-[(S)-2-((反）-2 -苯基-環丙幾基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； (S)-l-(2-叛基甲氧基-5-氰基-苯基）-5-說-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-3,5-二氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹 156968.doc 201201805 啉-2-曱酸苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5-氟-苯基）-5 -甲氧基- 3,4 -二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2 -緩基甲氧基-5-敗-苯基）-6,7 -二曱氧基-3,4-二氫_ 1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2 -缓基甲氧基-5-乳-苯基）-7 -甲氧基- 3,4 -二氮-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2 -缓基曱氧基-5 -氣-苯基）-5 -氣-3,4 -二氮-1H-異喧 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-叛基曱氧基- 苯基）-5 -曱基-3,4-二氫-1H-異噎 啉-2-曱酸苄酯； 5-溴-1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-7-氟-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-5,7-二氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2 -缓基甲氧基-5-氣-苯基）-5,7 -二敗-3,4 -二氫-1H -異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2 -緩基曱氧基-5-氰基-苯基）-5,7 -二氟-3,4 -二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； {2-[2-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異 喧淋-1-基]-4 -氣-苯氧基}-乙酸， {4-敗- 2- [2-(3 -甲基-3-苯基-丁酿基）-1，2,3,4-四氣-異喧 156968.doc 201201805 淋-1-基]-苯氧基乙酸， {4-氟-2-[2-(2-萘-1-基-乙 _ 基）_i，2,3,4-四氫-異唾琳-1_ 基]-苯氧基}-乙酸； {4·氟-2_[2-(2_喹啉-7-基-乙醯基）-丨，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(2-喹啉-6-基-乙醯基）4,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基乙酸； {2_[2-(2-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基-乙醢 基）-1，2,3,4·四氫-異喹啉-1_基>4-氟-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(3-111-吲》朵-3_基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異 喧琳-1-基]-苯氧基乙酸； (2-{2-[3-(1-乙基-2·曱基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉·1·基卜4-氟-苯氧基）_乙酸； (2-{2-[3-(2,6-二氯-苯基）_丙醯基]_1，2,3,4-四氫-異喹 嚇-1-基}-4-氟-苯氧基）·乙酸； (4-氟-2-{2·[3-(2-氟-笨氧基）-丙醯基]_ι，2,3,4·四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； [4-氟-2-(2-{2-[4-(5 -曱基-四唑-1-基）·苯基]-乙醯基}_ 1，2,3,4 -四風·異啥琳-1 _基）_苯氧基]_乙酸； (2-{2-[3-(6-氣-3 -側氧基-2,3 -二氫-笨并[1,4]噁嗪-4-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙 酸； (4-氟-2_{2-[2-(2-曱基-噻唑-4-基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -9- 201201805 {2-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙醯基）-l，2,3,4-四氫-異喹 喻-1 -基]-4-^-苯氧基}-乙酸， {2-[2-(3-苯并噻唑-2-基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1_基]-4 -敦-苯氧基}-乙酸， {2-[2-(2 -聯苯-4 -基-乙酿基）-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1 _ 基]-4 -氟-苯氧基}-乙酸， {4-亂-2- [2-(2-。引0朵-1-基-乙酿基）-1，2,3,4 -四氣-異喧嚇-1-基]-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-111-苯并咪唑-2-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1 -基]-4 -敗-苯氧基} •乙酸， {2-[2-(2-1，3-二氫-異吲哚-2-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異啥嚇*-1-基]-4 -氣·苯氧基}-乙酸， (4-氟-2-{2-[3-(5-曱氧基-1H- 口弓丨哚-3·基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳-1-基}-苯氧基）-乙酸， (4-氟-2·{2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4· 四風-異喧琳-1_基} _本氧基）_乙酸， (4-氟-2-{2-[3-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4· 四鼠-異啥嚇1 -1 -基}-苯氧基）_乙酸， {4-氣-2-[2-(反-2-苯基-ί哀丙毅基）-1，2,3,4 -四氮-異喧 琳-1-基]-苯氧基}-乙酸， {4 -氯- 2- [2-(2 -環丙基-乙驢基）·1，2,3,4 -四氮·異喧琳-1 _ 基]-苯氧基}-乙酸； {4-氣-2-[2_(2Η-咣烯_3_羰基）-l，2,3,4-四氩-異喹啉-l-基l·苯氧基}-乙酸； 156968.doc -10· 201201805 {4-氯-2-[2-(3·曱氧基丙醢基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉q· 基]-苯氧基}-乙酸； (4_氯-2-{2-[2-(2-氯-苯基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異嗤 琳- l-基} -苯氧基）-乙酸； {4-氯-2-[2-(2-吲哚-1-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹琳· 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣·2-{2-[3_(2-曱基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-1，2,3,4- 四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4_氯-2-{2_[3_(5-甲氧基-1H-吲哚_3·基）-丙醯基]_ 1，2,3,4-四風-異唾琳-1-基}-笨氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(2,6-二甲基-0比咬-3-基氧基）-乙酿基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(l-甲基-1H-吲哚-3·基）_ 丙酿基]-l,2,3,4- 四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4 -氣- 2-[2-(l，2,3,4 -四氫-奈-2-幾基）-1，2,3,4 -四氫-異啥 啉-1-基]•苯氧基}-乙酸； {2_[2-(2 -苯并σ米唾-1-基-乙酿基）-1，2,3,4 -四氮-異啥嚇__ 1-基]-4-氣-苯氧基}-乙酸； {4 -氣- 2-[2-(2-3,4 -二風-2Η -喧嚇-l-基-乙酿基）-1，2,3,4· 四氫-異啥淋-1 -基苯氧基}-乙酸； {4-氣-2-[2-(2-吲唑-2-基-乙醯基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(3-三氟曱基·苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -11 - 201201805 (4-氣- 2- {2 -反- [2-(2-氣-苯基）-壞丙叛基]-1，2,3,4-四氮· 異嗤琳-1_基}-本氧基）_乙酸， (4-氣-2-{2-[3-(l-苯基-1H-咪唑-2-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四風-異喧琳-1 -基}_苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[3-(4-側氧基-2-苯基-噻唑啶-3-基）-丙醯 基]-1，2,3,4-四氩-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； [4-氣-2-(2-{3_[.3-(2,3-二曱基-苯基）-311-咪唑-4-基]-丙 醯基卜1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-苯氧基]-乙酸； (2·{2-[2-(聯苯-2 -基氧基）-乙酿基]-1，2,3,4 -四鼠-異喧 琳-1 -基}-4-氣-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2·[3·(3 -氣-苯氧基）-丙酿基]_1，2,3,4·四氮-異 喧琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， {4 -氣-2-[2-(3-對曱苯氧基-丙酿基）-1，2,3,4·四氮-異口查 琳-1-基]-苯氧基}-乙酸， (心氣-2-{2-[3-(4-氣-苯氧基）-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異 哇琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[3-(2 -二氯1甲基-苯基）-丙酿基]-1，2,3,4 -四 氮-異哇琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4_ 氣- 2- {2-[2-(5 -氣σ朵-3 -基）-乙酿基]·1，2,3,4 -四 氮-異嗤淋-1-基}"苯氧基）_乙酸， (4-氣-2-{2-[2-(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基）-乙醯基]-1，2,3,4-四鼠-異啥嘛-1-基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[4-(4·氣-苯基）-丁醯基]-1，2,3,4_四氫-異喹 琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， 156968.doc -12- 201201805 {4-氯-2-[2-(3-間甲苯氧基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 淋-l-基]-苯氧基乙酸； (4 -氯-2-{2-[3-(3 -氣-苯氧基）-丙酿基]-1，2,3,4 -四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2·[2-(5-氣-1H-吲哚-3-基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 -異啥琳- l-基} -苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(4-對甲苯基-丁醯基）_l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(5-氯-苯并[b]嗟吩-3-基）-乙酿基]-1，2,3,4-四氫-異喹琳-l-基}•苯氧基）_乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基}_苯氧基）_乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(5-甲基-苯并異噁唑_3_基）_乙醯基]_ 1，2,3,4_四氫-異喹啉-1-基}_苯氧基）_乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(5-曱氧基-苯并[d]異噁唑_3_基）_乙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基卜苯氧基）_乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基）_丙醯基]氩-異 喹琳-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯基）_丁醯基]_1，2,3,4-四氫_異喹 琳- l-基} -苯氧基）-乙酸； {4-氯-2-[2-(3-鄰甲苯基-丙醯基）四氫_異喹啉_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-苄氧基-乙醯基）-i，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氣-苯氧基}-乙酸； 156968.doc 13- 201201805 (4-氣-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2_(4-苯基-丁醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4_氣·2_{2-[4-(3-氟-苯基）-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 淋- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -氯-2-{2-[4_(2,3-二氯-苯基）-丁 酿基]-1，2,3,4-四氮_ 異喧琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， {4 -氣- 2- [2-(4·間甲苯基-丁酿基）-1，2,3,4 -四氣-異啥淋_ 1·基]-苯氧基}-乙酸； {4 -氣- 2- [2-(4-鄰曱苯基-丁酿基）-1，2,3,4-四氮異σ奎琳_ 1-基]-苯氧基卜乙酸； (4 -氣-2-{2-[4-(3 -氯-苯基）-丁酿基]-1，2,3,4 -四氮-異啥 琳-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4-氯-2-{2-[4-(2-氣-苯基）-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -氣-2-{2-[4-(3 -曱氧基苯基）-丁酿基]-1，2,3,4-四氮· 異哇琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4-氯-2-{2-[4-(2-氟苯基）-丁醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1 -基}·-苯氧基）-乙酸， {4 -氣-2·[2-(反-2 -苯基-環丙幾基）-1，2,3,4-四氮-異喧 琳-1 -基]-苯氧基}-乙酸， {4 -氣-2- [5-敗-2·(反-2-苯基-¾丙毅基）-1，2,3,4 -四氮-異 喧琳-1-基]-苯氧基}-乙酸， 156968.doc -14- 201201805 {4-氯-2-[5-氟-2-(3-鄰甲苯基-丙醯基）-l，2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2_苄氧基-乙醯基）-5-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4-氣-苯氧基}•乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(2-氣·苄氧基）-乙醯基]-5-氟-1，2,3,4-四 風_異啥淋-1-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[5-氟·2·(4-笨基-丁醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]•笨氧基}-乙酸； {4-氣-2-[5-氟-2-(3-苯基-丙炔醯基）-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(3 -苯基-丙醯基）-ΐ，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； [4 -敗-2-(2-苯基乙醯基-1，2,3,4 -四氫-異喹琳-I-基）_苯 氧基]-乙酸； {4-氟-2-[2-(2-苯氧基-乙醯基）-l，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {2-[2-(2-苄氧基-乙醯基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]_4_ 氟-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(4-苯基-丁醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氟-2-{2-[3-(2-曱氧基-苯基）-丙醯基卜^心四氫-異啥琳-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[3-(3-甲氧基-苯基）-丙醯基]-1’2,3,4—四氫· 異喹啉-1-基卜苯氧基）-乙酸； 156968.doc •15- 201201805 (4-氟-2-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (2·{2-[3-(2 -氯-苯基）-丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異啥淋-1-基}-4 -敗-苯氧基）-乙酸， (2-{2-[3-(3 -氣-苯基）-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1 _ 基}-4 -氟-苯氧基）-乙酸， (2-{2-[3-(4 -氣·苯基）_丙酿基]-1，2,3,4·四氮-異唾淋-1 _ 基}-4 -氣-苯氧基）-乙酸， {4-氟_2·[2-(3-鄰曱苯基·丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氟·2-[2-(2-萘-2-基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(2-鄰曱苯氧基-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1 -基]-本氧基}-乙酸， (4-氟-2-{2-[2·(1-甲基-1Η-吲哚-3-基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氮-異啥琳-1_基}-苯氧基）-乙酸， (2-{2-[2-(2-氣-苯氧基）-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喧琳 1-基}-4-乳-苯氧基）-乙酸， (4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4·四氫-異喹 淋-1 -基}-苯氧基）-乙酸， {4 -乳- 2- [2-(2-Bp滿-2 -基-乙酿基）-1，2,3,4-四氮異喧琳_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣-2-{2·[(Ε)-3-(2-說-苯基）丙稀酿基]-1，2,3,4-四 氮-異喧淋-1_基}-苯氧基）-乙酸， 156968.doc -16- 201201805 Η-氟-2-[2_((E)-3-鄰曱苯基-丙烯醯基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基卜乙酸； {4-氟-2-[2-(5-苯基-戊醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(3-苯氧基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基乙酸； (4-氟-2-{2-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {2-[2-(3-2,3-二氫-吲哚-1-基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸； {4-氟-2-[2-(3-鄰甲苯氧基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氟-2.-{2-[2-(2-氟-苯氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫·異 喹啉-l-基}-苯氧基）_乙酸； (4-氣-2-{2-[4-(2_甲氧基-苯基）-丁酿基]-1，2,3,4_四氮· 異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (2-{2-[2-(2-氣-苄氧基）-乙醯基]-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[(反）-2-(3-氣-苯基）-環丙羰基]-1,2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氯-2-[2-((反）-2-鄰曱苯基-環丙羰基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4·氣-2-{2-[(反）-2-(2-三氟曱基-苯基）-環丙羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc 17· 201201805 (4-氣-2-{2-[反-2-(4-氯-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[反-2-(2,4-二氣-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[反-2-(2-甲氧基-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氩·異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[反-2-(2-氟-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(3-苯基-311-[1,2,3]三唑-4-基）-丙醯基]- 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(3-苯基-3H-[1，2,3]三唑-4-基硫基）-乙醯 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-6·氟-3,4-二氫-1Ή-異喹 琳-2 -甲酸节g旨； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-氯-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-氣-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,2-二甲基·丙酯； 1-(2·羧基甲氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸丁酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-甲氧基-苯酯； 156968.doc • 18 - 201201805 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸苯酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-氯-苯酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸異丁酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-曱氧基-乙酯； ® 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1 Η-異喹啉-2-甲 酸4-曱氧基-苯酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸2-氣-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹 琳-2-甲酸2 -氯-节S旨； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 _ 酸2-(2 -氯-苯基）-乙ί旨， 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2-(2-氣-苯基）-乙S旨， 1-(2-羧基曱氧基-5-氟-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸3-氣-苯酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1Η-異喹 嚇· -2-曱酸2-(2 -氣-苯基）-乙酉旨， 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-4,4-二曱基-3，4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸苄酯； 156968.doc -19- 201201805 1-(2 -叛基曱氧基-5-說-苯基）-7-乙烧續酿基- 3,4-二氣-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(5-苯磺醯基-2-羧基甲氧基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸节酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-乙烷磺醯基-苯基）-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-叛基曱氧基-5-氟-苯基）-5 -曱烧續酿基-3,4-二氮_ 1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基）-5-乙烷磺醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； 5 -苯績酿基-1-(2 -缓基甲氧基-5-敗-苯基）-3,4 -二氮-1H· 異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-嘧啶-5-基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-曱酸苄酯； 1-(4-羧基曱氧基-4’-氟-聯苯-3-基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-甲酸苄酯； (2-{2-[2-(3-氯-苄氧基）-乙醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基}-4 -氣-苯氧基）-乙酸； (2-{2-[2-(4-氣-苄氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氩-異喹啉-1-基}-4 -氣-苯氧基）-乙酸； (4 -氟- 2-{2-[2-(2-甲基-节氧基）-乙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -20- 201201805 (4-氟-2-{2-[2-(3-甲基·苄氧基）乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(4-曱基-苄氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(3-甲氧基苄氧基）乙醯基]·1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄氧基）_乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(1-曱基-lH-o比唑-3·基甲氧基）-乙醯基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1_基}•笨氧基乙酸； (4·氟-2-{2-[2-(2-曱氧基-苄氧基）_乙醯基]_1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； 、 [2-(2-苄基胺甲醯基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-ΐ_基）·4·敗· 苯氧基]-乙酸； [4-氟-2-(2 -苯乙基胺曱醯基-1，2,3,4-四氫·異啥琳_ι_ 基）-苯氧基]-乙酸； η-氟_2-[2-(2_甲氧基-苄基胺甲醯基vm4·四氫-異 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； ' {4-氯_2_[2-(2-甲氧基-苄基胺甲醯基四氫-異 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； ~ {2-[2-(2-氣-苄基胺曱醯基）-1，2,3,4_四氫_異啥琳 基]-4-敗-苯氧基}-乙酸； (2-{2-[2-(2-氣-苯基）-乙基胺曱醯基]_丨，2,3,4四氫異 啥啦-1-基}-4 -氣-苯氧基）-乙酸； 156968.doc -21- 201201805 {2-[2-(2-苯磺醯基胺基-乙醯基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-4 -敗-苯氧基}-乙酸； (2-{2-[2-(3,5-二曱基-異噁唑-4-磺醯基胺基）-乙醯基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(3-氟-苯磺醯基胺基）_乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯磺醯基胺基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-l-基}•苯氧基）-乙酸； (2-{2-[2-(3,4-二氟-苯磺醯基胺基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； (2-{2-[2-(N-苯磺醯基-N-曱基·胺基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1_基}-4-氟-苯氧基）-乙酸； [4-氟-2-(2-{2-[N-(3-氟-苯磺醯基）-N-甲基-胺基]-乙醯 基}-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-笨氧基]-乙酸； [2-(2-{2-[]^-(3,4-二氟-苯磺醯基）-；^-甲基-胺基]-乙醯 基}-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基）-4-氟-苯氧基]•乙酸； 1-(5-胺甲醯基-2-羧基甲氧基-苯基）_3,4-二氩-1H-異喹 啦-2 -曱酸节醋； 1-[2-羧基曱氧基-5-(5-硫酮基-4,5-二氫-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-3,4-二氫-1H-異喧琳-2-曱酸节醋； 1(2-羧基曱氧基-4-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸节S旨； 1-(2-羧基甲氧基-6-氟-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸苄酯； 156968.doc •22· 201201805 l-[2-(3-羧基-丙氧基）-5-氟-苯基]-3,4-二氩-1H-異喹啉-2-甲酸苄酯； {4 -氰基-2- [2-(反-2-苯基環丙幾基）-1，2,3,4-四氫-異噇; 淋-1-基]-苯氧基}-乙酸； 1-(2-羧基曱氧基-5-氰基-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； (R)-l-[2-(1-缓基-乙氧基）-5 -氯-苯基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸苄酯； ^ (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氟·苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉_ 2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氟·苯基）-5-甲烷磺醯基胺基-3，4-二 氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1·(2-叛基甲氧基-5- [1，2,3]三0坐-1-基·•本基）-3,4-二氮· 1Η-異喹啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）_3,4·二氮· ^ iH-異喹啉-；2-曱酸苄酯；及 {4-氣-2-[2-(2-甲氧基-苄硫基胺曱酿基）-1，2,3,4_四氮_ 異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； 或該化合物之鹽。 13.如請求項丨之化合物，其係選自由以下組成之群、 1-U-羧基曱氧基-5_氯-苯基）-6_氟_3,4-二氣_1Η-異啥 啉-2-曱酸苄酯； i-U-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉·2曱 酸2-溴-苄酯； 156968.doc -23- 201201805 (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-5,6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸 苄酯； {4-氣-2-[(S)-2-((lR,2R)-2-苯基-環丙羰基）-1，2,3,4-四 風-異啥淋-1-基]-苯氧基乙酸； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-曱氧基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-甲基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2-三氟曱基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3-甲氧基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸3-氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸3-曱基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3-三氟曱基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,4-二氣-苄酯； 156968.doc -24- 201201805 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,3-二氯-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-笨基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2,6 -二氯-苄醋； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2,6-二曱氧基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2,4-二曱基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,3-二曱基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,6-二曱基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,4-二氟-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,3-二氟-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,6-二氟-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2,4,6-三甲基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2 -氣-6-氣-卞S旨， 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2,5-二氯-苄酯； 156968.doc •25· 201201805 1-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-3，4 -二負^ΙΗ -異喧淋-2 -甲 酸2,4-二甲氧基-苄酯； 1-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異喧琳-2-甲 酸2,3-二曱氧基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸2,6-二曱基-吡啶-3-基曱酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氮-1H-異唾琳-2-曱 酸3-氰基-苄酯； 1-(2 -叛基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二氮-1H -異哇嚇·_2 -曱 酸2,5-二氟-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氩-1Η-異喹啉-2-甲 酸5-氣-2-氟-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸2 -氣-5-鼠- > 酉旨， 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱 酸環己基曱酯； 1-(2 -竣基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二風-1Η -異啥琳-2-甲 酸1-甲基-1Η-吡唑-3-基曱酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸環戊基曱酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-甲 酸異丁酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氩-1Η-異喹啉-2-曱 酸丁酯； 156968.doc -26- 201201805 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸2-甲氧基-乙酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸環丙基曱酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3,5-二曱基-吡唑-1-基曱酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸5-甲基-異噁唑-3-基曱酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基曱酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸4 -氣-卞自旨， (8)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1^1-異喹啉-2-曱酸噻唑-2-基甲酯； (8)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸2-(4-曱基-噻唑-5-基）-乙酯； (8)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸5-曱基-噻唑-2-基曱酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸4-曱基-噻唑-2-基曱酯； (3)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸2-甲基-噻唑-5-基曱酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-笨基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基曱酯； 156968.doc -27- 201201805 (3)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）_3,4-二氫_111-異喹啉-2_甲酸3 -曱基-異°惡。坐-5-基甲醋； (5)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）_3,4-二氫_1仏異喹啉-2-甲酸4-甲基-異噁唑-3-基甲酯； (S)-l-(2_羧基曱氧基-5-氣-苯基）_3,4_二氫-1H-異喹啉· 2-甲酸3,5-二曱基-異噁唑-4-基甲酯； (8)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）_3,4-二氫-111-異喧琳· 2_甲酸0比嗪-2-基曱酯； (5)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）_3,4-二氫-111-異喹啉_ 2-甲酸癌σ定-4-基甲醋； (S)-l-(2_羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹琳_ 2-曱酸嘧啶-5-基曱酯； (S)-l_(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹琳_ 2·甲酸苯乙酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉_ 2-甲酸2-(3-氟-苯基）-乙酯； (S)-l-(2 -緩基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4 -二氫-1H-異啥琳_ 2-甲酸2-曱基-2H-吡唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉_ 2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯； (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉· 2-甲酸2-(2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-基）-乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉_ 2-甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯； 156968.doc -28 · 201201805 (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2 -曱酸2 - ( 3，5 -二曱基-0fch>11坐-1 -基）-乙@旨， (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸4-曱基-吡唑-1-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯并噁唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-駿基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4 -二氮-1H-異嗤嚇_ 2-曱酸1-甲基-1H-吲唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸吲唑-1-基甲酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯并[d]異噁唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-叛基曱氣基-5-氣-苯基）-5,6 -二氟-3,4-二氮-1H-異喹啉-2-甲酸噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫_ 1H-異喹啉-2-曱酸2-(4-曱基-噻唑-5-基）-乙酯； (S)-l-(2 -叛基曱象基-5 -氣-苯基）-5,6-二敗-3,4-二氫_ 1H-異喹啉-2-曱酸5-曱基-噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-缓基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二氟-3,4-二氫· 1H-異喹啉-2-曱酸4-曱基-噻唑-2-基曱酯； (S)-l-(2 -竣基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二氣-3,4 -二氮-1H-異喹啉-2-甲酸2-曱基-噻唑-5-基曱酯； 156968.doc -29- 201201805 (S)-l-(2 -叛基甲氧基-5 -氯-苯基）-5,6-二說-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯； (S)-l-(2-缓基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氣-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-曱基-異噁唑-5-基甲酯； (S)-l-(2-叛基曱氧基-5 -氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氮-1H-異喹啉-2-曱酸4-甲基-異噁唑-3-基甲酯； (3)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3,5-二甲基-異噁唑-4-基曱酯； (3)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸吡嗪-2-基甲酯； (8)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸嘧啶-4-基曱酯； (3)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苯乙酯； (3)-1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1Η -異啥琳-2 -曱酸2-(3 -氣-苯基）-乙酉旨， (S)-l-(2-敌基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6 -二敗-3,4-二氩· 1Η-異喹啉-2-曱酸2-曱基-2Η-吡唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基）-5,6-二敗-3,4-二氫_ 1H-異喹啉-2-曱酸2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基曱酯； (8)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-基）-乙 酯； (S)-l-(2-叛基曱氧基-5 -氣-苯基）-5,6 -二 |t-3,4-二氫_ 156968.doc •30- 201201805 1H-異喹啉-2-曱酸3-曱基-3H-咪唑-4-基曱酯； (S)-l-(2-叛基甲乳基-5-氯-苯基）-5,6 -二氟-3,4-二氣_ 1Η -異啥嚇 - 2 -曱酸2 - ( 3，5 -二曱基-π比吐-1 -基）-乙酉旨， (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-曱酸4-甲基比唑-1-基甲酯； (S)-l-(2-缓基甲氧基-5 -氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氮_ 1H-異喹啉-2-曱酸苯并噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-幾基曱氧基-5 -氯-苯基）-5,6-二氣-3,4-二氮_ 1H-異喹啉-2-甲酸苯并噁唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-缓基曱氧基-5 -氯-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氮-1H-異喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯； (S)-l-(2-叛基甲氧基-5 -氯-苯基）-5,6 -二氟-3,4-二氮-1H-異喹啉-2-甲酸吲唑-1-基甲酯； (S)-l-(2-叛基甲氧基-5-氯-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氣_ 1H-異喹啉-2-曱酸苯并[d]異噁唑-3-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸噻唑-2-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喧嚇 - 2 -曱酸2 - (4 -甲基-°塞。坐-5 -基）-乙S旨， (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氣-3,4 -二氮-1H -異 喹啉-2-曱酸5-曱基-噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2 -緩基曱氧基-5-氣-苯基）-6 -氟- 3,4 -二氮-1H-異 喹啉-2-甲酸4-曱基-噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 156968.doc -31 - 201201805 喹啉-2-曱酸2-曱基-噻唑-5-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸3-甲基-異噁唑-5-基甲酯； (S)-l-(2 -敌基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氣-3,4 -二氮-1H-異 喹啉-2-甲酸4-曱基-異噁唑-3-基甲酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸吡嗪-2-基曱酯； (S)-l-(2 -緩基曱氧基-5-氣-苯基）-6 -氟- 3,4 -二氮-1H-異 喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基甲酯； (S)-l-(2 -叛基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟1-3,4-二氮-111-異 喹啉-2-曱酸嘧啶-5-基甲酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苯乙酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 啥淋-2-曱酸2-(3 -敗-苯基）-乙西旨， (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基曱酯； (S)-l-(2 -叛基甲氧基-5-氯-苯基）-6-敗-3,4 -二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基曱酯； (S)-l-(2 -叛基甲氧基-5-氣-苯基）-6-說-3,4 -二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基）-乙酯； (S)-l-(2 -緩基曱氧基-5-氣-苯基）-6 -氣-3,4 -二氮-1H-異 156968.doc -32- 201201805 喹啉-2-曱酸3-甲基-3H-咪唑-4-基曱酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸2-(3,5-二曱基-吡唑-1-基）-乙酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3，4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苯并噻唑-2-基甲酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苯并噁唑-2-基曱酯； (S)-l-(2-緩基曱氧基-5 -氯-苯基）-6-氟-3,4 -二氮-1H -異 喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基曱酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸吲唑-1-基甲酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸苯并[d]異噁唑-3-基甲酯； (S)-1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氟-苄酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯； (S)-l-(2-緩基曱氧基-5 -氣-苯基）-5,6 -二象-3,4 -二氫_ 1H-異喹啉-2-曱酸2,3-二氟-苄酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-曱酸2-氟-苄g旨； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-6-氟-3,4-二氫-1H-異 156968.doc -33- 201201805 喹啉-2-曱酸3-氟-苄酯； (S)-l-(2-叛基曱氧基-5-氣-苯基）-6-氟-3,4 -二氮-1H -異 喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苄酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸3-氟-苄酯； (3)_1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸2-曱氧基-苄酯； (S)-l-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸2-氟-苄酯； (S)-l-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-5-氟-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯； (S)-l-(2 -缓基甲氧基-5-氣-苯基）-5 -氣-3,4 -二氮-1H-異 喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氩-1H-異喹啉-2-甲 酸4-曱基-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸4-甲氧基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸4-氟-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸4-三氟甲基-苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氣-苯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲 酸3-氣-苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-苯基）-7-氟-3,4-二氫-1H-異喹 156968.doc -34- 201201805 啉-2-甲酸苄酯； 1-(2-羧基甲氧基-苯基）_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄 酯； 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基）_6_氟_3,4_二氫_1H_異喹 啉_2_曱酸苄酯； (4_氯-2-{2-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-i•基）·丙醯基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基卜苯氧基）·乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(6-曱氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基）-丙 醯基]-1，2,3,4-四氫-異啥淋-丨_基}_苯氧基）_乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(4,6-二曱氧基·〇比洛并[2,3-b]0比咬-1·基）- 丙酿基]-1，2,3,4 -四氮-異哇嚇^-1-基苯氧基）_乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(4,6-二甲氧基-吲哚_1_基）_丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基}-苯氧基）_乙酸； {4-氣-2-[2-(3-吲哚-1-基-丙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(5-氟-吲哚-1-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(7-氯-吲哚-1-基）-丙醯基]-1,2,3,4-四氩-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(3- 〇比略并[3,2-b]吼咬-1-基-丙酿基）_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯氧基卜乙酸； (4-氯-2-{2·[3-(4-曱氧基·吲哚-1-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(3-氣-吲唑-1-基）-丙醯基]·1，2,3,4-四氫- 156968.doc • 35· 201201805 異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(6-甲基-吲哚-1-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四 鼠-異啥嚇 -1 -基}-本氧基）-乙酸， (4 -氣- 2- {2-[3-(6 -氣-口引 α朵-1·基）-丙酿基]-1，2,3,4-四風-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(4-說-0引 °朵-1-基）-丙酿基]-1，2,3,4-四氮-異喹啉-1-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(6-氟-吲哚-1·基）-丙醯基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4·氣-2-{2·[3-(6·曱氧基-吲哚-1-基）-丙醯基]·1，2,3,4_ 四氣-異喧嚇 -1-基} •苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{(S)-6-氣-2-[3-(5-敗-°引 σ坐-1 -基）-丙酿基]-1，2,3,4 -四氮-異嗤琳-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4 -氣-2-{(S)-6-氣-2-[3-(3-甲基-°引。坐-1 -基）-丙酿基]_ 1，2,3,4-四風-異哇琳-1 -基}-本氧基）-乙酸， (4-氣-2-{(S)-2-[3-(6-氯-σ弓丨 °坐-1-基）-丙驢基]-6-氣_ 1，2,3,4 -四氮-異啥琳- l-基}苯氧基）_乙酸， (4-氣-2·{2-[3-(3-氣比咯并[2,3-b]。比嗪-5-基）-丙醯基]-1，2,3,4·四風-異啥淋- l-基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基）-乙酿基]-1，2,3,4-四 氮-異啥琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -氣-2-{2·[2-(4-氣-苯氧基）·乙酿基]-1，2,3,4 -四氮-異 喧琳- l-基} -苯氧基乙酸， (4 -氣-2-{2-[2-(喧淋-8-基氧基）-乙酿基]-1，2,3,4-四鼠· 156968.doc •36· 201201805 異喹啉-l-基}-苯氧基）_乙酸； (4·氯-2-{2-[2-(4-氣-笨氧基）-乙醯基]-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2·[反-2-(4-氟-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫- 異喧琳-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2_[反-2-(3-氣-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫- 異喹啉-1-基卜苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[2-(反-2-鄰曱苯基-環丙羰基）-1，2,3,4·四氫-異 ® ㉝啉-1-基]苯氧基}-乙酸； (4-氣-2-{2-[反-2-(2-三氟曱基-苯基）-環丙羰基]- 1，2,3,4-四氫·異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣·2-{2-[反-2-(3-氟-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫- 異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[反-2-(3-甲氧基-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4- 四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； ^ {4-氣-2-[2-(反-2-間甲苯基-環丙羰基）-1，2,3,4-四氫-異 # 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[6-氟-2-(反-2-苯基-環丙羰基）-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氣- 2- {6-氟-2-[反-2-(2 -三It甲基-苯基）-環丙截基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(反-2-氣-苯基）-環丙羰基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉-l-基}-苯氧基）-乙酸； {4-氣-2-[6-氟-2-(反-2-鄰曱苯基-環丙羰基）-1，2,3,4-四 156968.doc -37- 201201805 鼠-異啥淋-1-基]-苯氧基}-乙酸， (4-氣-2-{2-[2-(2,6-二曱基-η比啶-3-基氧基）-乙醯基]-6-氣-1，2,3,4 -四氮-異啥琳- l-基}•苯氧基）-乙酸， (4-氯-2-{6-氟-2-[3-(1·曱基-1Η-吲哚-3-基）-丙醯基]· 1，2,3,4-四氮-異啥琳-1-基}-苯氧基）-乙酸， {4 -氣-2-[6-敦-2-(3 -鄰曱苯基-丙酿基）-1，2,3,4 -四氮-異 啥嚇*-1-基]-苯氧基}-乙酸， (4·氣-2-{6-氟-2-[4-(2-氟-苯基）-丁 醯基]-1，2,3,4-四氫-異嘻琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[2-(2·氣-节氧基）-乙酿基]-6-氣-1，2,3,4-四 鼠-異哇琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， {4-氯-2-[2-(3-2,3-二氫-吲哚-1-基-丙醯基）-1，2,3,4_ 四 氮-異喧琳-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(3-曱基-吲哚-1-基）-丙醯基]-1，2,3,4-四 氮-異喧琳-1-基}-苯氧基）-乙酸， {4 -氯-2- [2-(3-口弓丨口坐-1 -基-丙酿基）-1，2,3,4 -四氮-異口查琳_ 1-基]-苯氧基}-乙酸； {4 -氣·2-[2-(3-3,4；>二氮- 2Η-啥琳-1 -基-丙酿基）-1，2，3，4-四氮-異喧淋_ 1 ·基]本氧基}-乙酸， (4-氯-2-{2-[2-(2,4_二甲基-苯氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四 氮-異啥琳- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4_氣-2-{2-[3-(5-甲氧基-1-曱基-1Η-吲哚-3-基）-丙醯 基]·1，2,3,4·四鼠-異唾淋-1 -基}-苯氧基）_乙酸， {4 -氯 _2·[2-(3-1Η·ϋ 引 0朵-3 -基-丙酿基）-1，2,3,4-四氣-異 156968.doc -38 - 201201805 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[2-(2,2-二甲基-環丙幾基）-1，2,3,4-四氫_異嗜 啉-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[2-(2-氣-苄基胺甲醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-基]-苯氧基卜乙酸； {4-氯- 2-[2-(3 -氟-节基胺曱醯基）-l，2,3,4 -四氫-異喧琳-1-基]-苯氧基丨-乙酸； [2-(2-苄基胺曱醯基-1，2，3,4-四氫-異喹啉_ι_基）-4-氣-• 苯氧基]-乙酸； [4-氣-2-(2-苯乙基胺甲酿基- l,2,3,4-四氫-異喧琳-1-基）-苯氧基]-乙酸； {4-氣-2-[2-(4 -敦-节基胺甲醯基）-l，2,3,4 -四氫-異啥琳-1-基]-苯氧基卜乙酸； {4-氯-2-[2-(2-敗-节基胺甲醯基）-1，2,3,4-四氫-異嗤琳-1-基]·苯氧基}-乙酸； _ 1-(2-缓基曱氧基- 5-1-苯基）-1,3-二氫-異〇弓丨n朵_2_曱酸 苄酯； 1-(2-缓基曱氣基-5-氣-苯基）-5-敗-1，3-二氫-異引〇朵_2· 曱酸节@旨； 1-(2-缓基曱氧基-5-氣-苯基）·4-氟- l，3-二氫-異〇弓丨〇朵_2· 曱酸苄酯； {4-氣-2-[2-反-(2-苯基-環丙羰基）-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-1-基]-苯氧基}•乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基）-乙醯基]_2,3_二氫_1Η-異 156968.doc -39· 201201805 吲哚-ι-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[2-(喹啉-8-基氧基）-乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(2,6-二曱基-吡啶-3-基氧基）-乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(l-甲基-1H-吲哚-3-基）-丙醯基]-2,3-二 氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； _ {4-氣-2-[2-(3-2,3 -二氮引0朵-1-基-丙酿基）-2,3 -二負j-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氣-2-[2-(3-吲唑-1-基-丙醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸； (4-氯-2-{2-[2-(5-曱氧基-苯并[d]異嗯嗤-3 -基）-乙醢 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）_乙酸； (4-氣-2-{2-[3-(3 -甲基-吲哚-1-基）_丙醯基]_2,3·二氫-1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； β (4-氣-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基）-乙醯基]_2,3_二氫·1Η-異 吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(2-氟-苯氧基）-丙酿基]_2,3_二氫_ιη·異 吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-反-[2-(3-氟-苯基）-環丙羰基]_2,3·二氫_1H_ 異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氣-2-{2-反-[2-(2-氟-苯基）-環丙羰基]_2,3_二氫_11^_ 156968.doc -40- S 201201805 異°引°朵- l-基}·苯氧基）-乙酸， {4 -氯-2-[5 -氣-2- (3-。引。坐-1 -基 _ 丙酿基）-2，3 -二鼠-1Η -異 °引σ朵-1 -基]-苯氧基}-乙酸， (4_ 氣-2·{2-[3-(5-氣-σ引。坐-1-基）-丙酿基]-2,3 -二鼠-1Η_ 異°引°朵- l-基}•苯氧基）·乙酸， (4 -氣- 2- {2-[3-(4 -鼠-3-甲基-σ弓丨吐-1 -基）-丙酿基]-2，3-二 鼠-1Η -異σ引°朵-1 -基}-苯氧基）-乙酸，
    (4-氣-2_{2-[3-(6-氣-3-曱基-°弓丨。坐-1_基）-丙酿基]-2,3-二 鼠-1Η -異σ引。朵-1 -基}-苯氧基）-乙酸， (4-氣-2-{2-[3-(6-氯-3-甲基-吲唑-1-基）-丙醯基]-2,3-二 鼠-1Η -異°引。朵-1 -基}-本氧基）-乙酸， (4 -氣-2-{2-[3-(3 -曱基-°引。坐· 1 -基）-丙酿基]-2，3-二鼠_ 1H-異吲哚-l-基}-苯氧基）-乙酸； (4-氯-2-{2-[3-(6-氟-吲唑-1-基）-丙醯基]-2,3-二氫·1Η-異°引°朵- l-基} -苯氧基）-乙酸， (4 -氯-2-{2-[3-(4 -鼠-σ引。坐-1-基）-丙酿基]-2,3 -二風-1Η· 異°弓丨°朵-1-基}-苯乳基）-乙酸， (4·氯-2-{2-[3-(7-亂-°引 σ坐-1-基）-丙酿基]-2,3 -二鼠-ΙΗ-異°引。朵-1-基}-苯氧基）-乙酸， {4-氯-2-[2-(2-氟-苄基胺甲醯基）-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[2-(3-氟-苄基胺曱醯基）-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1 -基]-苯氧基}_乙酸， {4-氣·2-[2-(4-氟-苄基胺曱醯基）-2,3-二氫-1Η-異吲哚- 156968.doc -41 · 201201805 1-基]-苯氧基}-乙酸； [2-(2-苄基胺甲醯基-2,3-二氩-1H_異吲哚-卜基）-4-氯-苯氧基]-乙酸； [4-氯-2·(2_苯乙基胺甲醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）-苯氧基]-乙酸； {4-氯·2-[2-(2-氣-苄基胺甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸； 1-(2-羧基曱氧基-5-氯-苯基）-4,5-二氯-1,3-二氫-異吲 哚-2-曱酸苄酯； 1-(2-羧基曱氧基-5-氣-笨基）-4,5-二氟-1，3-二氫-異吲 哚-2-甲酸苄酯； {4-氣-2-[(S)-2-((lR，2R)-2-鄰曱苯基·環丙羰基）· 1，2,3,4-四氫·異喹啉-1-基]_笨氧基}乙酸； (4-氣-2-{(8)-2-[(111，211)-2-(2-三氟甲基-苯基）-環丙羰 基]-1，2,3,4·四氫·異喹啉-丨-基}·苯氧基）_乙酸； (4-氯-2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(3-氯-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉基卜苯氧基乙酸； (4-氣-2-{(S)-2-[(lR,2R)-2-(3-氟-苯基）-環丙羰基]-1，2,3,4-四氫·異喹啉-丨-基丨_苯氧基乙酸； (4-氣 _2-{(S)-2-[(lR，2R)-2-(4_ 氟-苯基）-環丙羰基]_ 1，2,3,4-四氫-異喹琳-^基}·苯氧基）_乙酸； (S)-l-[5-氣-2-(2-側氧基-2-三氟甲烷磺醯基胺基-乙氧 基）-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸苄酯； (S)-l-[5-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-[1，3,4]噁二唑-2_基 156968.doc •42· 201201805 曱氧基）笨基]_3,4-二氫_iH-異啥嘴_2-曱酸苄醋；及 # 1-[5-氣-2_(3_經基·異嚼唾_5_基甲氧基）_笨基]_3,心二 氫-1H-異喹啉_2_甲酸苄酯； 或該化合物之鹽。 14. -種醫藥組合物’其包含如請求項工至。中任—項之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載 劑。 15·如請求項ι13中任—項之化合物，或其醫藥學上可接 X之鹽，其係用作藥劑。 16. —種如請求項丨至13中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製備用以預防及/或治療選自 由以下組成之群的疾病之藥劑：慢性及急性過敏性/免疫 疾病/病症，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮 喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲 毋液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏 性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全 身性肥大細胞病症、過敏性休克、蓴麻疹、濕疹、潰瘍 性結腸炎、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、發炎性腸病及類風 濕性關節炎；嗜伊紅血球相關疾病，包含小血管炎，如 謝格-司托司症候群（Churg_strauss syndrome)、韋格納氏 肉芽腫（Wegener's granulomatosis)、顯微性多血管炎（及 器B特異性顯微性多血管炎），嗜伊紅血球增多症候群， 如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食 道炎、嗜伊紅血球性心内膜炎（呂佛勒氏心内膜炎 156968.doc -43- 201201805 (Loeffler's endocarditis))、嗜伊紅血球增多-肌痛症候 群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅金球性膿皰型毛囊炎 (太藤氏病（Ofuji’s disease))、嗜伊紅血球性潰瘍、血管 淋巴樣增生併發嗜伊紅血球增多症（ALHE)、嗜伊紅血球 性蜂窩組織炎（維爾斯症候群（Wells syndrome))、慢性嗜 伊紅血球性白血病及DRESS症候群（藥物疹併發嗜伊紅血 球增多症及全身性症狀）；及嗜鹼性血球相關疾病，包含 嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多症。 17.如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其係用於預防及/或治療選自由以下組成之群的疾 病：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、過 敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏 性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏 性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、 支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性 休克、蓴麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)、發炎性腸病及類風濕性關節炎；嗜伊紅血球相 關疾病’包含小血管炎，如謝格-司托司症候群、韋格納 氏肉芽腫、顯微性多血管炎（及器官特異性顯微性多血管 炎）’嗜伊紅血球增多症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜 伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心内 膜炎（呂佛勒氏心内膜炎）、嗜伊紅血球增多-肌痛症候 群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿皰型毛囊炎 (太藤氏病）、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生併發 156968.doc •44· 201201805 嗜伊紅血球增多症（ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎 (維爾斯症候群）、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症 候群（藥物疹併發嗜伊紅血球增多症及全身性症狀）；及 嗜驗性血球相關疾病，包含嗜驗性白金病及嗜驗性白血 球增多症。 156968.doc -45- 201201805 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    156968.doc
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