PL181689B1 - Nowe kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe, sposób ich wytwarzaniaoraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL - Google Patents

Nowe kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe, sposób ich wytwarzaniaoraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL

Info

Publication number
PL181689B1
PL181689B1 PL95320167A PL32016795A PL181689B1 PL 181689 B1 PL181689 B1 PL 181689B1 PL 95320167 A PL95320167 A PL 95320167A PL 32016795 A PL32016795 A PL 32016795A PL 181689 B1 PL181689 B1 PL 181689B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
mmol
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
PL95320167A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320167A1 (en
Inventor
Edgar Voss
Johannes Pill
Peter Freund
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of PL320167A1 publication Critical patent/PL320167A1/xx
Publication of PL181689B1 publication Critical patent/PL181689B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/266—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions of hydrocarbons and halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/23—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 N o w e k w a sy 2,2-d ich lo ro a lk a n o k a rb o k sy lo w e o w zo rze 1 w którym A o zn a cz a lan cu ch a lk ilen o w y o 5 -2 0 atom ach w egla, A' ozn a cza w ia za n ie, grupe w in y len o w a alb o a cety len o w a alb o lan cu ch alk ilen o w y o 1-1 0 atom ach w eg la B ozn a cza w ia za n ie, gru p e m ety len o w a , atom siarki, atom tlenu alb o grupe N R 1 , przy czym R 1 ozn a cza atom w od oru , grap e b en zy lo w a , fen y lo w a alb o grupe C 1 -C 4-a lk ilo w a , dalej B ozn a cza grupe k arb on ylow a, su lfon am id ow a, su lfo tlen k o w a alb o su lfo n o w a , grupe E - lub Z -w m y le n o w a alb o gru p e a c e ty len o - w a, grupe C R 2R , w której R 2 o zn a cz a atom w odoru, grupe C 1 -C 4 -a lk ilo w a alb o gru p e fen y lo w a , R 3 ozn a cza gru p e C 1 -C 4-a lk ilo w a , grupe b en zylow a, fen y lo w a , h y d ro k sy lo w a alb o grupe N R 4R 3, w której R4 o zn a cz a atom w od oru , grupe b en zy lo w a , fe n y lo w a alb o grupe C 1 -C 4-a lk ilo w a , a R 3 o zn a cz a atom w odoru alb o grupe C 1 -C 4 -a lk ilo w a , dalej B o zn a cz a grupe Y -Z -Y , w której Y o z n a c z a atom siarki alb o tlenu, Z ozn a cza lan cu ch alkilowy- (C H2)n, a n ozn a cza 1-5, a W ozn a cza atom brom u, grupe cyjan ow a, grupe am in ok arb on ylow a, gru p e m ety lo w a , izo p ro p y lo w a lub t-b u ty lo w a , grupe C 3 - C 8 - cykloalkilow a, która m o ze b yc niep od staw ion a albo p odstaw iona grupa C 1 -C 4 -alk ilo w a , grupe cyk loh ek sen ylow a, p ierscien fen y lo w y , który m oze b yc p odstaw ion y przez jed en lub d ow oln a kom binacje sposród nastepu jacych p odstaw n ik ów grupa C 1 -C 4-alk ilow a, C 1 - C 4 - alkoksylow a, C 1 -C 4 -aik ilotio, C 1 -C 4 -alk ilosu lfin ylow a, C 1 - C 4 —alkilosu lfon ylow a, triflu orom etylow a, h yd rok sylow a, cyjanow 'a, su lfo n a m i- now a, a cetyloa m in ow a, k arb ok sylow a, fen o k sy lo w a , b en zy lo k sy lo w a , fen y lo w a , b e n zo ilo w a , fluor, chlor, brom , jo d , grupa k arb ok sy- m ctok sylow a, grupa N R 6R 7, przy cz y m R 6 ozn a cza atom w odoru, a R 7 o zn a cz a p o d sta w io n a p rzez ch lo r o w iec gru p e b e n zo ilo w a , p o - nadto W ozn acza p ierscien a -lu b ß -n aftylow y, alb o ozn a cza grupe tetrah yd ron aftylow a oraz ich fiz jo lo g ic z n ie d o p u szcz a ln e so le, estry i p o sta c ie o p tyczn ie czy n n e PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związki.
Wynalazek dotyczy kwasów 2,2-dichloroalkanokarboksylowych o ogólnym wzorze 1
Cl w — A' — B — A — c — COOH (1)
Cl w którym A oznacza łańcuch alkilenowy o 5-20 atomach węgla, A' oznacza wiązanie, grupę winylenową lub acetylenową albo łańcuch alkilenowy o 1-10 atomach węgla, B oznacza wiązanie, grupę metylenową, atom siarki, tlenu albo grupę NR1, przy czym Rr oznacza atom wodoru, grupę benzylową, fenylową albo grupę Ci-C4-alkilową, dalej oznacza grupę karbonylo181 689 wą sulfonamidową sulfotlenkową albo sulfonową grupę E- lub Z-winylenową albo grupę acetylenową grupę CR2R3, w której R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową albo grupę fenylową R3 oznacza grupę Ci-C4-alkilową benzylową fenylową hydroksylową albo grupę NR4R5, w której R4 oznacza atom wodoru, grupę benzylową fenylową albo grupę Ci-C4-alkilolową a R? oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową dalej oznacza grupę Y-Z-Y, przy czym Y oznacza atom siarki lub tlenu, Z oznacza łańcuch alkilowy (CH?)n, a n oznacza 1-5, a
W oznacza atom bromu, grupę cyjanową grupę aminokarbonylową grupę metylową izopropylową lub t-butylową grupę Cs-Cg-cykloalkilową która może być niepodstawiona albo podstawiona grupą Ćj-C4-alkilową grupę cykloheksenylową pierścień fenylowy, który może być podstawiony przez jeden lub dowolną kombinację spośród następujących podstawników: grupa Ci-C4-alkilowa, C]-C4-alkoksylowa, Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilosulfinylowa, C1-C4-alkilosulfonylowa, trifluorometylowa, hydroksylowa, cyjanowa, sulfonaminowa, acetyloaminowa, karboksylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa, fenylowa, benzoilowa, fluor, chlor, brom, jod, grupa karboksymetoksylowa, grupa NR6R7, przy czym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza podstawioną przez chlorowiec grupę benzoilową ponadto W oznacza pierścień a- lub β-naftylowy, albo oznacza grupę tetrahydronaftylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, estry i substancje, które in νινο ulegają hydrolizie lub przemianie metabolicznej do związków o ogólnym wzorze 1. Jeżeli wskutek podstawienia łańcucha alkilenowego we wzorze 1 wyżej opisanymi resztami powstają związki chiralne, to przedmiotem wynalazku są zarówno substancje o konfiguracji R jak i S. Pod pojęciem podstawników C]-C4-alkilowych rozumie się proste i rozgałęzione grupy alkilowe.
Związki o wzorze 1 wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Powodują one normalizację podwyższonego poziomu glukozy bez towarzyszącego ryzyka hipoglikemii i w związku z tym doskonale nadają się do leczenia cukrzycy (diabetes mellitus).
Przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy, zwłaszcza do leczenia cukrzycy, charakteryzujący się tym, ze zawiera związek o wzorze 1, w którym A, B, A' mają wyżej podane znaczenie, korzystnie związek o wzorze 1, w którym A oznacza łańcuch alkilenowy o 8-14, korzystnie 10-12 atomów węgla, A' oznacza wiązanie, grupę winylenową lub acetylenową B oznacza wiązanie, grupę metylenową atom tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową sulfonamidową albo sulfonylową a
W oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową grupę aminokarbonylową grupę metylową izopropylową lub t-butylową grupę Ca-Cg-cykloalkilową która jest niepodstawiona albo podstawiona grupą Ci-C4-alkilową grupę cykloheksenylową pierścień fenylowy, który może być podstawiony przez jeden albo dowolną kombinację spośród następujących podstawników: grupa Ci-C4-alkilowa, Ci-C4-alkoksylowa, C]-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilosulfinylowa, C1-C4-alkilosulfonylowa, trifluorometylowa, hydroksylowa, cyjanowa, sulfonaminowa, acetyloaminowa, karboksylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa, fenylowa, benzoilowa, fluor, chlor, brom, jod, grupa karboksymetoksylowa, grupa NR6R7, przy czym R6 oznacza atom wodoru, a Rz oznacza podstawioną chlorowcem grupę benzoilową ponadto W oznacza pierścień a- lub β-naftylowy albo oznacza grupę tetrahydronaftylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole lub estry oraz izomery optyczne, zwłaszcza grupę 4-chlorofenylową 4-metylotiofenylową 4-C]-C4-alkilofenylową 4-metylosulfonylofenylową.
Dotychczasowe zasady działania doustnych środków przeciwcukrzycowych, takich jak ogólnie stosowane sulfonylomoczniki, polegają na podwyższonym uwalnianiu insuliny z β-komórek trzustki, mechanizmie, który w dłuższym okresie prowadzi do całkowitego wyczerpania własnej produkcji insuliny·przez cukrzyka. Nowoczesne rozważania na temat patobiochemii cukrzycy wieku starczego stawiają więc na pierwszym miejscu konieczność leczenia występującej w tym przypadku obwodowej oporności wobec insuliny.
Związki o wzorze 1 powodują polepszenie wykorzystania glukozy, np. w mięśniach, przez podwyższenie wrażliwości na insulinę obniżają hiperinsulinemię i w związku z tym dokładnie odpowiadają żądanej idei leczenia.
Cukrzycy cierpią często na ogólne rozkojarzenie całej przemiany materii, co charakteryzuje się hiperlipidemią podwyższeniem poziomy cholesterolu, nadciśnieniem, otyłością 1 hi6
181 689 perinsulinemią jest to obraz chorobowy, który określa się jako zespół metaboliczny albo tez jako zespół X i który pociąga za sobą opóźnione komplikacje w wielkiej rozciągłości. Związki o wzorze 1 obok obniżania hiperinsulinemii powodują dodatkowo obniżenie poziomu tnglicerydów, cholesterolu i fibrynogenu, w związku z czym doskonale nadają się do leczenia zespołu metabolicznego.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza atom chloru, a A-B-A' oznacza łańcuch alkilenowy -(CH2)n-, są już opisane, lecz bez podania działania farmakologicznego. I tak Doklady Akad. Nauk SSSR 127, 1027 (1959) opisuje sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 2,2,8-trichlorooktanowego (n=6). Izvest. Akad. Nauk SSSR 1960, 1215 opisuje syntezę kwasu 2,2,8-trichlorooktanowego (n=6), kwasu 2,2,6-trichloroheksanowego (n=4) i 2,2,6-trichloroheptanowego (n=5).
Znane są ponadto związki o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza grupę metylową a A-B-A' oznacza łańcuch alkilenowy -(CH2)n-, które zostały wykryte jako produkty główne lub uboczne w reakcjach chlorowania, przy czym nie opisano ich zastosowania jako środków leczniczych. Ind Eng. Chem. Res. 114, 2425 (1992). kwas 2,2-dichlorodekanowy, kwas 2,2-dichlorooktanowy i kwas 2,2-dichlorotetradekanowy. Buli. Soc. Chim. Belg. 97, 525 (1988): kwas 2,2-dichlorodekanowy, kwas 2,2-dichlorooktanowy, kwas 2,2-dichlorooktadekanowy, kwas 2,2-dichlorododekanowy, kwas 2,2-dichloroheksadekanowy i kwas 2,2-dichlorotetradekanowy. Europejski opis patentowy nr 167202: kwas 2,2-dichlorooktanowy i kwas 2,2-dichlorononanowy. Wear 3, 200 (1960): kwas 2,2-dichlorooktadekanowy. Europejski opis patentowy nr 87835: kwas 2,2-dichlorooktadekanowy. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 18, 674 (1975): kwas 2,2-dichlorooktadekanowy i kwas 2,2-dichlorononanowy. Niemiecki ogłoszony opis patentowy nr 2264234: kwas 2,2-dichlorotetradekanowy. Opis patentowy USA nr 3573332: kwas 2,2-dichlorododekanowy. Can. J. Chem. 36, 440 (1958): kwas 2,2-dichlorododekanowy.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1 są związki, w których A oznacza łańcuch alkilenowy o 8-14, korzystnie 10-12 atomach węgla, A' oznacza wiązanie, grupę winylenową lub acetylenową, B oznacza wiązanie, grupę metylenową atom tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową albo sulfonylową a W oznacza grupę Ca-Cs-cykloalkilową albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową zwłaszcza grupę 4-chlorofenylową 4-metylotiofenylową 4-C1-C4-alkilofenylową 4-metylo-sulfonylofenylową.
Łańcuch alkilenowy A względnie A'jest korzystnie prosty, lecz może tez być rozgałęziony.
Jako chlorowiec bierze się pod uwagę fluor, chlor, brom lub jod. Grupami C3-C8-cykloalkilowymi są grupy cyklopropylowe, cyklobutylowe, cyklopentylowe, cykloheksylowe, cykloheptylowe lub cyklooktylowe.
Jako przykłady fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 wymienia się sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole amonowe i alkiloamoniowe, takie jak sole Na, K, Mg, Ca albo sól tetrametyloamoniowa.
Jako przykłady estrów wymienia się estry alkoholi alifatycznych, takich jak Ci-Ce-alkanole, zwłaszcza ester metylowy, etylowy, propylowy, butylowy i izopropylowy.
Pochodne kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1 można aplikować w postaci ciekłej lub stałej doustnie lub pozajelitowo. Jako środowisko iniekcyjne bierze się korzystnie pod uwagę wodę, która zawiera zwykle występujące w roztworach iniekcyjnych środki stabilizujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie i/lub bufory. Jako takie dodatki wymienia się np. bufory winianowe lub boranowe, etanol, sulfotlenek dimetylowy, substancje tworzące kompleksy (jak kwas ętylenodiaminotetraoctowy), wysokocząsteczkowe polimery (jak ciekły tlenek polietylenu) do. regulowania lepkości albo pochodne polietylenowe bezwodników sorbitu. Jako stałe nośniki stosuje się np. skrobię, laktozę, mannit, metylocelulozę, talk, kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji, wyżej cząsteczkowe polimery (jak glikole polietylenowe). Preparaty do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać substancje smakowe i słodzące.
Podawana dawka zależy od wieku, stanu zdrowia i wagi pacjenta, stopnia choroby, rodzaju równocześnie ewentualnie prowadzonego innego leczenia i rodzaju żądanego działania.
Na ogół dawka dzienna substancji czynnej wynosi 0,1-50 mg/kg wagi ciała. Zazwyczaj sto181 689 suje się 0,5-40, korzystnie 1,0-20 mg/kg/dziennie w jednej lub kilku dawkach na dzień, aby uzyskać pożądany skutek.
Przedmiotem wynalazku są tez nowe związki o wzorze 1, w którym A oznacza łańcuch alkilenowy o 5-20 atomach węgla, A' oznacza wiązanie, grupę winylenową albo acetylenową albo łańcuch alkilenowy o 1-10 atomach węgla, B oznacza wiązanie, atom siarki, grupę metylenową atom tlenu albo grupę NR1, przy czym R1 oznacza atom wodoru, grupę benzylową fenylową albo grupę Ci-C4-alkilową dalej oznacza grupę karbonylową sulfonamidową sulfotlenkową albo sulfonową grupę E- lub Z-winylenową albo grupę acetylenową grup^ CR2R3, w której R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową albo grupę fenylową R oznacza grupę C]-C4-alkilową grupę benzylową fenylową hydroksylową albo grupę NkR\ w której R4 oznacza atom wodoru, grupę benzylową fenylową albo grupę C]-C4-alkilową a R5 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową dalej oznacza grupę Y-Z-Y, w której Y oznacza atom siarki albo tlenu, Z oznacza łańcuch alkilowy (CHijn, a n oznacza 1-5, a W oznacza atom bromu, grupę cyjanową grupę aminokarbonylową grupę metylową izopropylową lub t-butylową grupę Ca-Cg-cykloalkilową która może być niepodstawiona albo podstawiona grupą Ć]-C4-alkilową grupę cykloheksenylową pierścień fenylowy, który może być podstawiony przez jeden lub dowolną kombinację spośród następujących podstawników: grupa C|-C4-alkilowa, Ci-C4-alkoksylowa, Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilosulfinylowa, C1-C4-alkilosulfonylowa, trifluorometylowa, hydroksylowa, cyjanowa, sulfonaminowa, acetyloaminowa, karboksylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa, fenylowa, benzoilowa, fluor, chlor, brom, jod, grupa karboksymetoksylowa, grupa NR6R7, przy czym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza podstawioną przez chlorowiec grupę benzoilową ponadto W oznacza pierścień a- lub β-naftylowy, albo oznacza grupę tetrahydronaftylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole albo estry albo substancje, które in νινο ulegają hydrolizie lub przemianie metabolicznej do związków o ogólnym wzorze 1.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym A, A', B i W mają znaczenie wyżej podane, wytwarza się sposobem według wynalazku w ten sposób, ze związek chlorowcowy o ogólnym wzorze 2
Χ-Α-Β-Α'-W (wzór 2), w którym A, B, A' i W mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z kwasem dichlorooctowym albo estrem kwasu dichlorooctowego w obecności mocnych zasad. Reakcję prowadzi się na ogół w rozpuszczalnikach, takich jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego albo eter t-butylodimetylowy, w temperaturze od -80°C do -20°C. Korzystną zasadą jest diizopropyloamidek litu (LDA) Produkty oczyszcza się zazwyczaj drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą przekrystalizowania soli sodowych z alkoholi, takich jak metanol, etanol lub izopropanol.
Tak otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inne związki o wzorze 1 drogą utleniania, uwodorniania albo zmydlania oraz wolne kwasy ewentualnie przeprowadza się w estry albo sole.
Związki o wzorze 2 są znane z literatury albo można je wytwarzać znanymi sposobami. I tak np. syntezę związków chlorowcowych można prowadzić drogą reakcji Wittiga aromatycznego lub alifatycznego aldehydu W-CHO z solą fosfoniową związku α,ω-dichlorowcowego, po czym ewentualnie prowadzi się katalityczne uwodornianie powstałego podwójnego wiązania. Można tez wychodząc z bromku arylowego lub alkilowego W-Br za pomocą magnezu wytwarzać związek Grignarda i drogą katalizy miedzianowej według Schlossera (Angew. Chem 86, 50 (1974)) sprzęgać ze związkami α,ω-dichlorowcowymi.
Związki chlorowcowe o ogólnym wzorze 2, w którym W oznacza grupę arylową alkilową lub cykloalkilową otrzymuje się w ten sposób, ze odpowiedni związek bromu W-Br przeprowadza się za pomocą magnezu w związek Grignarda i drogą katalizy miedzianowej według Schlossera (Angew. Chem 86, 50 (1974)) sprzęga ze związkiem α,ω-dichlorowcowym.
181 689
Związki o wzorze 2, w którym A' albo B oznacza grupę acetylenową otrzymuje się przez reakcję związku acetylenowego W-OC-H względnie W-A'-C=C-H z α,ω-dibromoalkanami w ciekłym amoniaku w obecności amidku sodu albo w dioksanie w obecności butylohtu. Przez uwodornianie potrójnego wiązania znanymi metodami, np. w obecności katalizatora Lindlara, otrzymuje się związki o wzorze 2, w którym B względnie A' oznacza grupę winylenową.
Związki o wzorze 2, w którym B oznacza atom siarki, otrzymuje się drogą reakcji tioli W-SH względnie W-A-SH z opisanymi w tym wynalazku estrami kwasówoi-bromo-2,2-dichlorokarboksylowych. W reakcji tej stosuje się dipolame, aprotyczne rozpuszczalniki, korzystnie dimetyloformamid, w obecności zasad nieorganicznych, takich jak wodorek sodu albo węglan potasu. Otrzymane tioetery można w znany sposób drogą utleniama za pomocą kwasu 3-chloro-nadbenzoesowego względnie nadtlenku wodoru przeprowadzać w sulfotlenki względnie sulfony.
Związki o wzorze ogólnym 2, w którym B oznacza atom tlenu lub azotu, otrzymuje się drogą reakcji alkoholi, fenoli W-Α'-ΟΗ względnie amin W-A’-NHR' z α,ω-dibromoalkanami, przy czym reakcję prowadzi się zazwyczaj w dimetyloformamidzie lub sulfotlenku dimetylowym w obecności zasad, takich jak wodorek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloamina, węglan potasu lub pirydyna, w temperaturze 20-120°C.
W ramach wynalazku oprócz związków podanych w przykładach bierze się pod uwagę następujące związki o wzorze 1, które mogą tez występować w postaci soli lub estrów:
1. kwas 2,2-dichloro-14-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy-fenylo)-tetradekanowy,
2. kwas 2,2-dichloro-14-(3,5-dimetylo-4-hydroksy-fenylo)-tetradekanowy,
3. kwas 2,2-dichloro-14-(3-trifluorometylo-fenylo)-tetradekanowy,
4. kwas 2,2-dichloro-14-(2-metoksy-fenylo)-tetradekanowy,
5. kwas 2,2-dichloro-14-(2-chloro-fenylo)-tetradekanowy,
6. kwas 14-(4-karboksy-fenylo)-2,2-dichloro-tetradekanowy,
7. kwas 12-(4-karboksymetoksy-fenylo)-2,2-dichlorododekanonowy,
8. kwas 2,2-dichloro-14-cykloheks-2-enylo-tetradekanowy,
9. kwas 2,2-dichloro-14-cyklopentylo-tetradekanowy,
10. kwas cis-14-(4-t-butylo-cykloheksylo)-2,2-dichloro-tetradekanowy,
11. kwas 2,2-dichloro-12-(5,6,7,8-tetrahydro-naft-l-ylo)-dodekanowy,
12. kwas 2,2-dichloro-14-(4-cyjano-fenylo)-tetradekanowy,
13. kwas 12-bifen-4-ylo-2,2-dichloro-dodekanowy,
14. kwas 10-(4-benzyloksy-fenylo)-2,2-dichloro-dekanowy,
15. kwas 2,2-dichloro-12-(4-metylofenylosulfonyloamino)-dodekanowy,
16. kwas 2,2-dichloro-12-(4-fenoksy-fenylo)-dodekanowy,
17. kwas 14-(4-acetyloamino-fenylo)-2,2-dichloro-tetradekanowy,
18. kwas 10-(4-benzylo-fenylo)-2,2-dichloro-dekanowy,
19. kwas 2,2-dichloro-17,17-dimetylo-oktadekanowy,
20. kwas 2,2-dichloro-14-(4-metylo-fenylo)-14-okso-tetradekanowy,
21. kwas 2,2-dichloro-14-(4-fluoro-fenylo)-tetradekanowy,
22. kwas 2,2-dichloro-12-(4-metylosulfonylofenylo)-dodekanowy,
23. kwas 12-(4-t-butylofenylo)-2,2-dichloro-dodekanowy,
24. kwas 12-(4-t-butylofenoksy)-2,2-dichloro-dodekanowy,
25. kwas 2,2-dichloro-15-fenylo-pentadekanowy,
26. kwas 2,2-dichloro-16-fenylo-heksadekanowy,
27. kwas 2,2-dichloro-13-fenylo-tridekanowy,
28. kwas 2,2-dichloro-14-cykloheksylo-tetradekanowy,
29. kwas 2,2-dichloro-14-(4-metoksy-fenylo)-14-okso-tetradekanowy,.
Przykłady wykonania.
Przykład 1. Kwas 12-bromo-2,2-dichloro-dodekanowy (1)
Do otrzymanego w atmosferze azotu z 11,2 g (110 mmoli) diizopropyloaminy i 66,0 ml (105 mmoli) butylolitu (1,6 M w heksanie) w temperaturze 0°C w 150 ml tetrahydrofuranu roztworu diizopropyloamidku litu wkrapla się w temperaturze -70°C roztwór 6,41 g (49,7 mmoli) kwasu dichlorooctowego w 20 ml THF w ciągu 30 minut. Następnie miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze -70°C i klarowny żółty roztwór traktuje się 15,0 g (50,0 mmoli)
1,10-dibromodekanu rozpuszczonego w 30 ml THF, utrzymując temperaturę w ciągu 6 godzin
181 689 w zakresie -50°C do -35°C. Otrzymany początkowo osad rozpuszcza się potem znowu. Dla obróbki mieszaninę zadaje się 200 ml 3N HC1 i ekstrahuje za pomocą 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 3N HC1 i nasyconym roztworem NaCl i fazę wodną ekstrahuje jeszcze za pomocą 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Po szybkiej chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/octan etylu 4:1, 1% lodowatego kwasu octowego) otrzymuje się 8,3 g (48%) związku (1) o temperaturze topnienia 49-51°C (izoheksan).
Przykład 2. Kwas 14-bromo-2,2-dichloro-tetradekanowy (2)
Analogicznie do przykładu 1 z 50,0 g (152 mmoli) 1,12-dibromododekanu i 39,3 g (305 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się tytułowy produkt z wydajnością 11,9 g (21%) o temperaturze topnienia 59-60°C.
Przykład 3. Ester etylowy kwasu 14-bromo-2,2-dichloro-tetradekanowego (3)
Do roztworu 3,30 g (8,77 mmoli) związku (2) w 40 ml dichlorometanu wprowadza się 1 kroplę dimetyloformamidu i 1,34 g (10,5 mmoli) chlorku oksalilu. Po upływie 30 minut usuwa się nadmiar chlorku oksalilu w strumieniu azotu. Następnie wkrapla się mieszaninę 0,97 g (21,1 mmoli) etanolu i 2,13 g (21,1 mmoli) trietyloaminy w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej i miesza w ciągu 30 minut. Następnie rozkłada się za pomocą 60 ml wody i ekstrahuje za pomocą chlorku metylenu, przemywa 0,5 N HC1 i wodą, suszy nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymuje się 3,38 g (95%) bezbarwnego oleju.
Przykład 4. Kwas 16-bromo-2,2-dichloro-heksadekanowy(4)
Analogicznie do przykładu 1 z 2,0 g (5,6 mmoli) 1,14-dibromotetradekanu i 2,3 g (22,5 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się tytułowy związek z wydajnością 0,58 g (23%) o temperaturze topnienia 61-63°C.
Przykład 5. Kwas 7-bromo-2,2-dichloro-heptanowy (5)
Mieszając w atmosferze azotu 24,3 g (33,6 ml, 0,240 mola) diizopropyloaminy rozpuszcza się w 100 ml THF i w temperaturze -50°C wkrapla 100 ml (0,240 mola) 2,40 M roztworu butylolitu w heksanie. Mieszaninę doprowadza się w ciągu 10 minut do temperatury -10°C, po czym wkrapla w temperaturze -75°C roztwór 15,5 g (0,120 mola) kwasu dichlorooctowego w 20 ml THF, miesza w ciągu 25 minut, w temperaturze -75°C dodaje następnie 93,5 g (55,0 ml, 0,41 mola) 1,5-dibromopentanu w 50 ml THF tak, aby temperatura wzrosła do -40°C. Po upływie 2,5 godziny utrzymywania w temperaturze -40°C mieszaninę poddaje się hydrolizie za pomocą 10 ml 6N HC1 i otrzymany osad rozpuszcza się w 20 ml wody. Fazę organiczną przemywa się dwukrotnie niewielką ilością wody, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heptan 1:10) i otrzymuje 19,5 g (59%) kwasu 7-bromo-2,2-dichloro heptanowego (5) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład 6. Ester etylowy kwasu 7-bromo-2,2-dichloro-heptanowego (6)
19,5 g związku 5 rozpuszcza się w 300 ml etanolu, w temperaturze 0°C nasyca się gazowym chlorowodorem i mieszaninę miesza jeszcze w ciągu 5 godzin w temperaturze 0°C. Po usunięciu zasadniczej ilości etanolu w próżni pozostałość roztwarza się w eterze, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymuje się 21,2 g (98%) estru etylowego kwasu 7-bromo-2,2-dichloroheptanowego (6) w postaci bezbarwnego oleju
Przykład 7. Kwas 8-bromo-2,2-dichloro-oktanowy (7)
Analogicznie do przykładu 5 z 12,7 g (52,0 mmoli) 1,6-dibromoheksanu i 2,2 g (17,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 7,65 g (50%) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład 8. Kwas 2,2-dichloro-12-cyjano-dodekanowy (8)
Do zawiesiny 393 mg (9,82 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju białym) w 30 ml
DMSO wkrapla się w sposób ciągły roztwór 3,42 g (9,82 mmoli) związku (1) w 5 ml DMSO.
Po zakończeniu wydzielania wodoru dodaje się 1,47 g (30,0 mmoli) cyjanku sodu (wysuszony w temperaturze 120°C w wysokiej próżni) i ogrzewa w ciągu 45 minut w temperaturze
50-60°C Po ochłodzeniu dodaje się 200 ml octanu etylu i zakwasza roztworem 10 g chlorku zelaza(III) w 3N HC1. Przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl i fazę wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po usu10
181 689 nięciu rozpuszczalnika i szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/octan etylu 4:1, 1% lodowatego kwasu octowego) otrzymuje się 2,61 g (90%) związku 8 w postaci jasnozółtego oleju.
Przykład 9. Kwas 2,2-dichloro-12-fenoksy-dodekanowy (9)
-Bromo-10-fenoksy-dekan (61)
Do otrzymanego z 1,20 g (30,0 mmoli) NaH (60% w oleju białym) i 30 ml etanolu roztworu etanolami sodu wprowadza się 2,90 g (30,8 mmoli) fenolu i 9,00 g (30,0 mmoli) 1,10-dibromodekanu. Początkowo klarowny, słabo żółty roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Już po upływie 30 minut poczyna się tworzyć osad. Po upływie 6 godzin pozostawia się do ochłodzenia, dodaje 300 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie za pomocą 200 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i zatęzeniu na wyparce rotacyjnej pozostałość rozpuszcza się w etanolu i przechowuje w lodówce w ciągu 24 godzin. Wytrącony produkt odsysa się i przemywa niewielką ilością zimnego etanolu, otrzymując 6,00 g (64%) produktu (61) o temperaturze topnienia 62-64°C.
Do roztworu enolanu otrzymanego analogicznie do przykładu 1 z 7,60 g (75,0 mmoli) diizopropyloaminy, 46 ml (74 mmoli) butylolitu (1,6M w heksanie) i 4,81 g (37,2 mmoli) kwasu dichlorooctowego w 80 ml THF wprowadza się w temperaturze -78°C roztwór 5,84 g (18,6 mmoli) związku 61 i pozostawia do powolnego roztopienia w kąpieli chłodzącej. Po uzyskaniu temperatury -30°C chłodzi się ponownie do -50°C i znów pozostawia do uzyskania temperatury -20°C. Po dodaniu 50 ml 3N HC11 200 ml octanu etylu przemywa się dwukrotnie porcjami po 150 ml 3N HC1 i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/izopropanol 96:4, 0,5% lodowatego kwasu octowego). Otrzymuje się 4,25 g (63%) słabo żółtego oleju, który szybko zestala się na woskowatą masę.
Przykład 10. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-metylo-fenoksy)-dodekanowy (10)
-Bromo-10-(4-metylo-fenoksy)-dekan (62)
Do roztworu fenolami otrzymanego z 6,5 g (60 mmoli) NaH (60% w oleju białym) w 60 ml etanolu wprowadza się 18 g (60 mmoli) 1,10-dibromodekanu i mieszaninę ogrzewa w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Wytrąca się bezbarwny osad. Po dodaniu 200 ml 3N HC1 i 200 ml octanu etylu przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i roztwór odparowuje w próżni. Z surowego produktu po dodaniu toluenu wytrąca się eter difenylowy. Przesącz oddestylowuje się i przekrystalizowuje frakcję 150-160°C (1,3 mbar) z octanu etylu. Otrzymuje się 9,75 g związku 62.
Surowy produkt otrzymany analogicznie do przykładu 9 z 5,15 g (40 mmoli) kwasu dichlorooctowego i 9,5 g (29 mmoli) związku 62 uwalnia się drogą szybkiej chromatografii (zel krzemionkowy, eluent: octan etylu/eter naftowy 9:1, 1% lodowatego kwasu octowego) od polarnych zanieczyszczeń. Otrzymany olej roztwarza się w eterze naftowym i wytrąca sól sodową za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po przesączeniu i przekrystalizowaniu z octanu etylu uwalnia się znów kwas za pomocą 3N HC1, ekstrahuje octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Po przekrystalizowaniu wolnego kwasu z eteru naftowego otrzymuje się 2,4 g (22%) związku 10 o temperaturze topnienia 67-68°C.
Przykład 11. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-chloro-fenoksy)-dodekanowy (11)
-Bromo-10-(4-chloro-fenoksy)-dekan (63)
Analogicznie do sposobu wytwarzania związku 62 z 7,7 g (60 mmoli) 4-chlorofenolu i 18 g (60 mmoli) 1,10-dibromodekanu otrzymuje się 13,6 g (65%) związku 63. Analogicznie do przykładu 9, 13,3 g (38,0 mmoli) związku 63 poddaje się reakcji z kwasem dichlorooctowym. Otrzymuje się 5,9 g (50%) związku 11 o temperaturze topnienia 63-64°C.
Przykład 12. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-metoksy-fenoksy)-dodekanowy (12)
-Bromo-10-(4-metoksy-fenoksy)-dekan (64)
Analogicznie do sposobu wytwarzania związku 62 przez reakcję 7,5 g (60 mmoli) eteru monometylowego hydrochinonu i 18 g (60 mmoli) 1,10-dibromo-dekanu otrzymuje się 8,8 g (43%) związku 64 o temperaturze topnienia 64-66°C.
181 689
Roztwór enolanu otrzymany z 80,0 mmoli diizopropyloamidku litu i 5,15 g (40,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego w 50 ml THF wkrapla się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0-10°C do roztworu 7,0 g (20 mmoli) związku 64 w 20 ml THF. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, po czym poddaje hydrolizie za pomocą 3N HC1, zadaje 200 ml octanu etylu, przemywa dwukrotnie 3N HC1 i raz nasyconym roztworem NaCl i zatęza fazę organiczną w próżni. Oleistą pozostałość roztwarza się w eterze naftowym i traktuje taką ilością nasyconego roztworu NaHCO3, az nie będzie się juz obserwować wydzielania CO2. Po upływie 30 minut wytrącony osad odsysa się i przekrystalizowuje z octanu etylu. Bezbarwną sól roztwarza się w octanie etylu, traktuje 3N HC1 i przemywa fazę organiczną nasyconym roztworem soli kuchennej. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu otrzymuje się olej, który krystalizuje się z eteru naftowego. Otrzymuje się 1,6 g (20%) związku 12 w postaci bezbarwnych płytek o temperaturze topnienia 68-69°C.
Przykład 13. Kwas 2,2-dichloro-12-fenylo-dodec-l 1-enowy (13)
Bromek 9-bromononylotrifenylofosfoniowy (65)
103 g (0,36 mola) 1,9-dibromononanu miesza się w temperaturze 120°C i w ciągu 8 godzin dodaje 11,8 g (0,045 mola) trifenylofosfiny w 120 ml toluenu. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu dalszych 10 godzin w temperaturze 120°C, po czym chłodzi, dekantuje roztwór znad osadu i lepką pozostałość miesza dwukrotnie z izoheksanem w temperaturze 60°C. Po wysuszeniu na wyparce rotacyjnej w strumieniu azotu otrzymuje się 22,4 g (91%) związku 65 w postaci prawie bezbarwnej żywicy.
10-Bromo-l-fenylo-l-decen (66)
2,13 g (3,8 mmoli) związku 65 rozpuszcza się w 200 ml THF i w atmosferze azotu chłodzi do temperatury -78°C Wkrapla się 1,53 ml (3,6 mmoli) butylolitu (2,45 N w heksanie), przy czym powstaje typowe pomarańczowoczerwone zabarwienie ylidu. Mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C i zadaje jednorazowo 0,40 ml (4,0 mmoli) świeżo destylowanego benzaldehydu, po czym roztwór odbarwia się. W ciągu 30 minut temperatura wzrasta do 0°C i dodaje się 5 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Po dodaniu kilku kropli 2N HC1 fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje się raz eterem i połączone fazy organiczne dwukrotnie przemywa wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: hepten) i otrzymuje się 0,86 g (73%) związku 66 w postaci bezbarwnego oleju.
Analogicznie do przykładu 9, 4,52 g (15,3 mmoli) związku 66 poddaje się reakcji z 4,34 g (33,7 mmoli) kwasu dichlorooctowego. Mieszaninę poddaje się hydrolizie w temperaturze -40°C za pomocą 6N HC1 i uzyskany osad rozpuszcza się przez dodawanie kilku ml wody. Fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje w próżni. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan - > heptan/octan etylu 10:1) otrzymuje się 2,32 g (45%) związku 13 o temperaturze topnienia 50-52°C.
Przykład 14. Kwas 2,2-dichloro-12-fenylo-dodekanowy (14)
1,09 g (3,18 mmoli) związku 13 rozpuszcza się w 300 ml THF i po dodaniu 200 mg 10% Pd/BaSCU pod nadciśnieniem wodoru 42 mbar uwodornia się w ciągu 40 minut w temperaturze -40°C. Katalizator odsącza się i po odparowaniu uzyskanego roztworu otrzymuje się 0,95 g (90%) bezbarwnego oleju. 100 mg (0,29 mmola) związku 14 rozpuszcza się w 1 ml etanolu, chłodzi w kąpieli lodowej i zadaje roztworem 12 mg (0,29 mmola) wodorotlenku sodu w 1 ml etanolu. Po dodaniu eteru wytrąca się sól sodową i pozostawia na 12 godzin w lodówce. Osad odsysa się, przemywa zimnym eterem i suszy w próżni. Otrzymuje się 100 mg (94%) soli sodowej związku 14 o temperaturze topnienia 157-159°C.
Przykład 15. Kwas 2,2-dichloro-12-cykloheksylo-dodekanowy (15)
-Bromo-10-cykloheksylo-dekan (67)
Do roztworu 18,0 g (60,0 mmoli) 1,10-dibromodekanu w 20 ml THF dodaje się 10 ml (1 mmol) pomarańczowo-czerwonego roztworu L12CUCI4 otrzymanego z 1,344 g (10,0 mmoli)
CuCl2 i 0,848 g (20,0 mmoli) bezwodnego chlorku litu i 100 ml THF. Następnie w ciągu godziny w temperaturze 0°Ć wkrapla się roztwór Grignarda otrzymany z 2,10 g magnezu
181 689 i 11,7 g (72,0 mmoli) bromku cykloheksylu. Mieszaninę pozostawia się do roztajama, przy czym powstaje ciemne zabarwienie i wytrąca się osad. Po 20 godzinach mieszania dodaje się 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 100 ml octanu etylu, rozdziela fazy, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, usuwa rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i pozostałość poddaje frakcjonowaniu drogą destylacji próżniowej. Otrzymuje się 9,62 g (53%) związku 67 o temperaturze wrzenia 103-105°C/0,7 mbar w postaci bezbarwnej cieczy.
Analogicznie do przykładu 9 z 9,10 g (30,0 mmoli) związku 67 i 4,64 g (36,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego po szybkiej chromatografu (eluent eter naftowy/octan etylu 7:3, 1% lodowatego kwasu octowego) otrzymuje się 6,5 g bezbarwnego oleju. Po krystalizacji w niskich temperaturach z toluenu otrzymuje się 4,88 g (46%) związku 15 o temperaturze topnienia 67-68°C.
Przykład 16. Kwas 2,2-dichloro-14-fenylo-tetradekanowy (16) l-Bromo-12-fenylo-dodekan (68)
Analogicznie do sposobu wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 19,7 g (60,0 mmoli) 1,12-dibromododekanu, 11,31 g (72,0 mmoli) bromobenzenu, 2,10 g magnezu i 10 ml (1 mmol) LijCuCU (0,1 M w THF) otrzymuje się 12,2 g (61%) związku 68 w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 130-140°Ć/0,7 mbar. Do roztworu enolanu otrzymanego według przykładu 1 z 7,27 g (72,0 mmoli) diizopropyloaminy, 29 ml (72,0 mmoli) butylolitu (2,5 M w heksanie) i 4,64 g (30,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego w THF dodaje się w temperaturze -78° roztwór 9,94 g (30,0 mmoli) związku 68 i pozostawia w kąpieli chłodzącej do powolnego roztajania. Po osiągnięciu temperatury -30°C chłodzi się ponownie do -50°C i pozostawia do uzyskania temperatury -20°C. Po dodaniu 50 ml 3N HC1 i 200 ml octanu etylu przemywa się dwukrotnie porcjami po 150 ml 3N HC1 i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej produkt oczyszcza się drogą szybkiego sączenia przez zel krzemionkowy (eluent: eter naftowy/octan etylu 7:3, 1% lodowatego kwasu octowego). Otrzymany roztwór traktuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wytrąconą sól sodową odsysa się, przemywa eterem naftowym i dwukrotnie przekrystalizowuje z octanu etylu Otrzymuje się 6,72 g (56%) bezbarwnej soli sodowej związku 16 o temperaturze topnienia 171°C (rozkład).
Przykład 17. Kwas 2,2-dichloro-10-fenylo-dekanowy (17) l-Bromo-8-fenylo-oktan (69)
Analogicznie do sposobu wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 16,3 g (60,0 mmoli) 1,8-dibromooktanu, 11,31 g (72,0 mmoli) bromobenzenu, 2,10 g magnezu i 10 ml (1 mmol) LizCuCft (0,1 M w THF) otrzymuje się 12,2 g (61%) związku 69 w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 110-120°Ć/0,7 mbar.
Do roztworu enolanu otrzymanego analogicznie do przykładu 1 z 7,27 g (72,0 mmoli) diizopropyloaminy, 29 ml (72,0 mmoli) butylolitu (2,5 M w heksanie) i 4,64 g (30,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego w THF wprowadza się w temperaturze -78°C roztwór 9,94 g (30,0 mmoli) związku 69 i pozostawia do powolnego roztajania w kąpieli chłodzącej. Po osiągnięciu temperatury -30°C ponownie chłodzi się do -50°C i ponownie pozostawia do osiągnięcia temperatury -20°C. Po dodaniu 50 ml 3N HC1 i 200 ml octanu etylu przemywa się dwukrotnie porcjami po 150 ml 3N HC1 i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu 1 usunięciu rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej produkt oczyszcza się drogą szybkiego sączenia przez zel krzemionkowy (eluent: eter naftowy/octan etylu 7:3, 1% lodowatego kwasu octowego). Otrzymany roztwór traktuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wytrąconą sól sodową odsysa się, przemywa eterem naftowym i dwukrotnie przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje się 3,5 g (35%) bezbarwnej soli sodowej związku 17 o temperaturze topnienia 154-156°C.
Przykład 18. Kwas 2,2-dichloro-7-(4-chlorofenylo)-heptanowy (18)
Bromek 5-(4-chlorofenylo)-pentylu (70)
Analogicznie do sposobu wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 13,8 g (60,0 mmoli)
1,5-dibromopentanu, 13,8 g (72,0 mmoli) 4-bromo-l-chlorobenzenu, 1,95 g (80 mmoli) ma181 689 gnezu i 10 ml (1 mmol) L12CUCI4 (0,1 M w THF) otrzymuje się 15,7 g (53%) związku 70 w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 115-117°C/0,05 mbar.
Analogicznie do przykładu 17 z 5,00 g (19,1 mmoli) i 9,81 g (76,4 mmoli) kwasu dichlorooctowego po szybkiej chromatografii (eter naftowy/octan etylu 10:1) otrzymuje się 4,7 g (79%) związku 18 w postaci bezbarwnego oleju. Analogicznie do przykładu 17 wytwarza się sól sodową związku 18, otrzymując 4,7 g (74%) produktu o temperaturze topnienia 158-162°C.
Przykład 19. Kwas2,2-dichloro-12-(4-metylofenylo)-dodekanowy(19)
-Bromo-10-(4-metylofenylo)-dekan (71)
Analogicznie do sposobu wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 18,0 g (60,0 mmoli) 1,10-dibromodekanu, 12,3 g (72,0 mmoli) 4-bromotoluenu, 2,10 g (86,0 mmoli) magnezu i 10 ml (1 mmol) LiiCuCfr (0,1 M w THF) otrzymuje się 11,0 g (57%) związku 71 w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 105-120°C/0,7 mbar.
Do roztworu enolanu otrzymanego według przykładu 1 z 7,27 g (72,0 mmoli) diizopropyloaminy, 29 ml (72,0 mmoli) butylolitu (2,5 M w heksanie) i 4,64 g (30,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego w THF wprowadza się w temperaturze -78°C roztwór 9,94 g (30,0 mmoli) związku 71 i pozostawia do powolnego roztajania w kąpieli chłodzącej. Po osiągnięciu temperatury -30°Ć chłodzi się ponownie do -50°C i pozostawia do osiągnięcia temperatury -20°C. Po dodaniu 50 ml 3N HC1 i 200 ml octanu etylu przemywa się dwukrotnie porcjami po 150 ml 3N HC1 i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej produkt oczyszcza się drogą szybkiego sączenia przez zel krzemionkowy (eluent: eter naftowy/octan etylu 7:3, 1% lodowatego kwasu octowego). Otrzymany roztwór traktuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wytrąconą sól sodową odsysa się, przemywa się eterem naftowym i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje się 5,87 g (52%) bezbarwnej soli sodowej. Z soli sporządza się gęstą zawiesinę w octanie etylu i zakwasza za pomocą 3N HC1, przy czym uwalnia się kwas 19. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu, odparowaniu rozpuszczalnika w próżni i krystalizacji z eteru naftowego otrzymuje się 4,5 g (40%) związku 19 o temperaturze topnienia 58-59°C.
Przykład 20. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-metoksyfenylo)-dodekanowy (20)
-Bromo-10-(4-metoksyfenylo)-dekan (72)
Analogicznie do związku 67 (przykład 15) z 60,0 g (0,200 mola) 1,10-dibromodekanu, 28,0 g (0,15 mola) 4-bromoanizolu, 4,8 g (0,20 mola) magnezu i 20 ml (1 mmol) LiaCuCU (0,1 M w THF) otrzymuje się 11,4 g (23%) związku 72 w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 178-190°C/0,7 mbar. W sposób analogiczny do przykładu 19 z 11,4 g (34,8 mmoli) związku 72 i 5,15 g (40,0 mmoli) kwas dichlorooctowego otrzymuje się 2,6 g (20%) bezbarwnego związku 20 o temperaturze topnienia 48-49°C.
Przykład 21. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-chlorofenylo)-dodekanowy (21)
-Bromo-10-(4-chlorofenylo)-dekan (73)
Do roztworu 40,0 g (130 mmoli) 1,10-dibromodekanu w 110 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 20 ml (2,0 mmole) roztworu I^CuCU (0,1 M w THF) i w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin wkrapla 100 ml IM roztworu bromku 4-chlorofenylomagnezowego (Aldrich) w eterze. Mieszaninę miesza się w ciągu 18 godzin, poddaje hydrolizie za pomocą 100 ml 3N HC1, rozcieńcza za pomocą 300 ml octanu etylu, przemywa porcjami po 300 ml 3N HC1, nasyconego roztworu NH4CI i roztworu NaCl, suszy fazę organiczną nad siarczanem sodu i zatęza na wyparce rotacyjnej. Pozostałość poddaje się frakcjonowaniu w próżni. Otrzymuje się 8,0 g (24%) związku 73 o temperaturze wrzenia 170-175°C/0,8 mbar.
Analogicznie do przykładu 19 z 8,00 g (24,0 mmoli) związku 73 i 6,45 g (50,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się słabo żółty związek 21, który po krystalizacji z eteru naftowego w temperaturze -30°C staję się bezbarwny. Temperatura topnienia jest nizsza od temperatury pokojowej. Sól sodową otrzymuje się przez rozpuszczenie kwasu w 100 ml octanu etylu i traktowanie nasyconym roztworem NaHCOa, fazę organiczną przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl i suszy nad siarczanem sodu. Dodaje się eter naftowy w takiej ilości, aby powstało lekkie zmętnienie i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się 2,4 g (30%) soli sodowej związku 21 w postaci bezbarwnych płytek.
181 689
Przykład 22. Kwas 2,2-dichloro-7-(5-fenylopentoksy)-heptanowy (22)
-Bromo-5-(5-fenylopentoksy)-pentan (74)
Do zawiesiny 610 mg (15,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju białym) w 5 ml THF wkrapla się 2,40 g (14,6 mmoli) 5-fenylo-l-pentanolu. Po zakończeniu wydzielania wodoru dodaje się 9,6 ml (33 mmoli) 1,5-dibromopentanu i mieszaninę ogrzewa w ciągu 6 godzin do temperatury 80°C. Po szybkim sączeniu mieszaniny reakcyjnej przez żel krzemionkowy (eluent: eter naftowy) otrzymuje się 8,3 g bezbarwnej cieczy, z której drogą szybkiej chromatografii (eter naftowy) otrzymuje się 3,50 g (76%) związku 74 w postaci bezbarwnej cieczy.
Analogicznie do przykładu 15, 3,03 g (9,67 mmoli) związku 64 poddaje się reakcji z 1,93 g (15,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego. Po szybkiej chromatografii (eter naftowy/octan etylu 9:1, 1% lodowatego kwasu octowego) otrzymuje się 2,5 g produktu, z którego po krystalizacji z toluenu w temperaturze -30°C otrzymuje się 1,6 g czystego związku 22 o temperaturze topnienia 83-84°C.
Przykład 23. Kwas 2,2-dichloro-14-fenylo-tetradec-13-ynowy (23) l-Bromo-12-fenylo-dodec-l 1-yn (75)
Do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu 8,20 g (80,0 mmoli) fenyloacetylenu w 70 ml THF wkrapla się 37,2 ml (84,0 mmoli) butylolitu (2,35 M w heksanie) i dodaje następnie 50,42 g (168 mmoli) 1,10 dibromodekanu. Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i ogrzewa w ciągu 12 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po dodaniu 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku amonu ekstrahuje się izoheksanem, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość poddaje się frakcjonowaniu drogą destylacji w rurze kulkowej, otrzymując 13,4 g (52%) związku 75 o temperaturze wrzenia 95°C/0,Ó5 mbar.
Analogicznie do przykładu 17, 6,70 g (20,9 mmoli) związku 75 poddaje się reakcji z 10,8 g (83,4 mmoli) kwasu dichlorooctowego. Otrzymuje się 2,3 g (30%) związku 23, który przeprowadza się w sól sodową związku 23 w ilości 1,2 g o temperaturze topnienia 155-157°C.
Przykład 24. Kwas 2,2-dichloro-14-fenylosulfenylo-tetradekanowy (24)
Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-14-fenylosulfenylo-tetradekanowego (76)
Do roztworu 10,1 g (25,0 mmoli) związku 3 w 200 ml dimetyloformamidu wprowadza się 3,46 g (25,0 mmoli) węglanu potasu i 2,75 g (25,0 mmoli) tiofenolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, traktuje 300 ml wody, ekstrahuje eterem, przemywa wodą suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa na wyparce rotacyjnej. Po szybkiej chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (heptan/toluen 5:1) otrzymuje się 6,62 g (61%) związku 76 w postaci prawie bezbarwnego oleju.
1,5 g (3,5 mmoli) związku 76 rozpuszcza się w 3,8 ml etanolu i zadaje 3,8 ml IN KOH. Po krótkim czasie powstaje osad, który rozpuszcza się w 20 ml etanolu/wody 1:1. Po upływie 5 godzin dodaje się 1 ml IN KOH i miesza jeszcze w ciągu 6 godzin. Po zakwaszeniu 2N HC1 ekstrahuje się eterem, suszy nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymuje się 1,18 g (92%) związku 24 w postaci kryształów o temperaturze topnienia 74°C.
Przykład 25. Kwas 2,2-dichloro-14-fenylosulfinylo-tetradekanowy (25)
Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-14-fenylosulfinylo-tetradekanowego (77)
Do roztworu 1,80 g (4,15 mmoli) związku 76 w 30 ml dichlorometanu wprowadza się w temperaturze 0 do -5°C 0,72 g (4,15 mmoli, 0,96 g 75% kwasu) kwasu metachloronadbenzoesowego rozpuszczonego w 15 ml dichlorometanu. W ciągu 2 godzin doprowadza się mieszaninę do temperatury pokojowej i fazę organiczną przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (heptan/octan etylu 2:1), otrzymując 1,24 g (66%) związku 77 w postaci bezbarwnego oleju.
0,46 g (1,02 mmoli) związku 77 miesza się z 2,0 ml etanolu i 2,0 ml IN KOH w ciągu godzin w temperaturze pokojowej, po czym zakwasza za pomocą 2N HC1. Mieszaninę ekstrahuje się eterem, przemywa wodą suszy (siarczan sodu) i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,41 g (95%) związku 25 w postaci bezbarwnego oleju, który krystalizuje po przetrzymywaniu w lodówce, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 68°Ć.
181 689
Przykład 26. Kwas 2,2-dichloro-14-fenylosulfonylo-tetradekanowy (26)
Ester etyłowy kwasu 2,2-dichloro-14-fenylosulfonylo-tetradekanowego (78)
Do roztworu 1,50 g (3,46 mmoli) związku 76 w 15 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza się 4,5 ml 30% nadtlenku wodoru, miesza w ciągu 48 godzin i wylewa do wody z lodem. Po ekstrakcji eterem, wysuszeniu (siarczan sodu) i usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,23 g (77%) związku 78 w postaci bezbarwnego oleju.
1,22 g (2,62 mmoli) związku 78 traktuje się 5,2 ml etanolu i 5,2 ml IN KOH i miesza w ciągu 3 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i zakwasza 2N HC1. Wytrącony osad odsysa się, przemywa wodąi izoheksanem i suszy w próżni. Otrzymuje się 1,12 g (97%) związku 26 w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 69-71 °C.
Przykład 27. Kwas 2,2-dichloro-7-[5-(4-chlorofenylo)-pentylosulfenylo]-heptanowy (27)
5-(4-Chlorofenylo)-1-pentanotiol (79)
Do roztworu 10,6 g (0,139 mola) tiomocznika w 40 ml etanolu wprowadza się 24,2 g (92,6 mmoli) bromku 5-(4-chlorofenylo)-pentylu 60 w 60 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną, pozostawia do ochłodzenia, zadaje 50 ml stężonego roztworu amoniaku i ponownie ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu zakwasza się za pomocą około 30 ml stężonego HC1 do pH 1 i dwukrotnie ekstrahuje 150 ml eteru. Przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa na wyparce rotacyjnej, otrzymując 19,0 g (95%) związku 79. Mieszaninę 5,00 g (16,3 mmoli) związku 79, 2,25 g (16,3 mmoli) węglanu potasu, 3,50 g (16,3 mmoli) związku 6 i 50 ml dimetyloformamidu miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zadaje się wodąi ekstrahuje eterem. Fazę eterową przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się 7,1 g żółtego oleju, z którego po szybkiej chromatografii (toluen/heptan 1:2) otrzymuje się 5,06 g (71%) estru etylowego związku 27.
Mieszaninę 1,50 g (3,41 mmoli) otrzymanego estru, 6,82 ml (6,82 mmoli) IN KOH i 7 ml etanolu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakwaszeniu za pomocą 2N HC1 i ekstrakcji eterem przemywa się wodąi suszy (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,21 g (86%) związku 27 w postaci bezbarwnego oleju. Z 1,13 g związku 27 i 110 mg wodorotlenku sodu otrzymuje się sól sodową i po przemyciu eterem uzyskuje się 0,75 g (64%) produktu o temperaturze topnienia 155-157°C.
Przykład 28. Kwas 2,2-dichloro-14-(4-izopropylofenoksy)-tetradekanowy (28)
-Bromo-12-(4-izopropylofenoksy)-dodekan (80)
Analogicznie do związku 62 (przykład 10) z 8,85 g (65,0 mmoli) 4-izopropylofenolu, 1,60 g (65 mmoli) wodorku sodu i 23,0 g (70,0 mmoli) 1,12-dibromododekanu otrzymuje się po szybkiej chromatografii (octan etylu/heptan 1:10) 10,0 g (41%) związku 80 o temperaturze topnienia 51-52°C (eter).
Analogicznie do przykładu 9,4,00 g (10,0 mmoli) związku 80 poddaje się reakcji z 5,16 g (40,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego. Otrzymuje się 0,9 g (21%) związku 28 o temperaturze topnienia 47-49°C. Sól sodowa otrzymana ze związku 28 i wodorotlenku sodu w etanolu wykazuje temperaturę topnienia 109°C (rozkład).
Przykład 29. Kwas 2,2-dichloro-12-(2,6-diizopropylofenoksy)-dodekanowy (29)
-Bromo-10-(2,6-diizopropylofenoksy)-dekan (81)
Analogicznie do związku 62 (przykład 10) z 11,6 g (65,0 mmoli) 2,6-diizopropylofenolu, 1,60 g (65,0 mmoli) wodorku sodu i 21,0 g (70,0 mmoli) 1,10-dibromodekanu otrzymuje się po szybkiej chromatografii (octan etylu/heptan 1:10) 13,95 g (54%) związku 81 w postaci jasnozółtego oleju.
Analogicznie do przykładu 9, 7,95 g (20,0 mmoli) związku 81 poddaje się reakcji z 10,3 g (80,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego. Po szybkiej chromatografii (octan etylu/heptan 1:10) otrzymuje się 4,7 g (53%) związku 29 w postaci jasnego oleju.
Przykład 30. Kwas 2,2-dichloro-14-[4-(4-chlorofenylokarbonyloamino)-fenylosulfenylo]-tetradekanowy (30)
Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-14-[4-(4-chlorofenylokarbonyloamino)-fenylosulfenylo]tetradekanowego (82)
181 689
Do roztworu 700 mg (2,83 mmoli) 4-(4-chlorobenzoiloamino)-tiofenolu w 10 ml dimetyloformamidu wprowadza się 390 mg (2,83 mmoli) węglanu potasu i 1,14 g (2,83 mmoli) związku 3 i miesza się w ciągu 50 godzin w temperaturze pokojowej. Chłodząc dodaje się 20 ml wody, odsysa osad, przemywa izoheksanem i suszy w próżni. Otrzymuje się 1,3 g (78%) surowego produktu, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (toluen). Otrzymuje się 0,82 g (50%) związku 82 o temperaturze topnienia 130-131°C (dichlorometan/izoheksan).
0,68 g (1,16 mmoli) związku 82, 2,3 ml IN KOH i 8 ml etanolu miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwasza się na zimno za pomocą 2N HC1, rozcieńcza wodą, ekstrahuje eterem, przemywa wodą, suszy (NajSO^ i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując 0,61 g (98%) związku 30. Produkt ten rozpuszcza się w 1 ml etanolu i na zimno zadaje 44 mg NaOH w 0,5 ml etanolu. Po wytrącaniu eterem, odsysaniu i przemyciu eterem otrzymuje się 0,46 g (61%) soli sodowej związku 30 o temperaturze topnienia 167-168°C.
Przykład 31. Kwas 2,2-dichloro-12-(2-naftylo)-dodekanowy (31) l-Bromo-10-(2-naitylo)-dekan (83)
Analogicznie do związku 67 (przykład 15) z 16,5 g (55,0 mmoli) 1,10-dibromodekanu, 13,3 g (64,2 mmoli) 2-bromonaftalenu, 1,7 g (70 mmoli) magnezu i 10 ml (1 mmol) Li2CuC14 (0,1 M w THF) otrzymuje się po szybkiej chromatografii (octan etylu/heptan 1:10) 3,7 g (20%) związku 83 w postaci bladożółtego oleju
Analogicznie do przykładu 9 z 3,5 g (10,0 mmoli) związku 83 i 5,16 g (40,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 3,1 g (79%) związku 31 o temperaturze topnienia 66-67°C (eter).
Przykład 32. Kwas 2,2-dichloro-12-[2-(4-metylosulfenylofenylo)-dodekanowy (32)
-Bromo-10-(4-metylosulfenylofenylo)-dekan (84)
Analogicznie do związku 67 (przykład 15) z 16,5 g (55,0 mmoli) 1,10-dibromodekanu, 13,1 g (64,2 mmoli) 4-bromotioanizolu, 1,7 g (70,0 mmoli) magnezu i 10 ml (1,0 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M w THF) po szybkiej chromatografii (eluowanie gradientowe, heptan - >heptan/octan etylu 10:1) otrzymuje się 11,2 g (59%) związku 84 w postaci woskowatej masy
Analogicznie do przykładu 9 z 6,9 g (20,0 mmoli) związku 84 i 10,32 g (80,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego po szybkiej chromatografii (heptan/octan etylu 10:1 -> heptan/octan etylu 3.1) otrzymuje się 1,1 g (14%) związku 32 w postaci bezbarwnego oleju. Analogicznie do przykładu 30 otrzymuje się sól sodową związku 32 o temperaturze rozkładu od 143°C.
Przykład 33. Kwas 2,2-dichloro-7-[4-(4-chlorofenylokarbonyloamino)-fenylosulfenylo]-heptanowy (33)
Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-7-[4-(4-chlorofenylokarbonyloamino)-fenylosulfenylo]heptanowego (85)
Analogicznie do związku 82 (przykład 30) z 940 mg (3,79 mmoli) 4-(4-chlorobenzoiloamino)-tiofenolu, 10 ml dimetyloformamidu, 520 mg (3,79 mmoli) węglanu potasu i 1,60 g (3,79 mmoli) związku 6 po szybkiej chromatografii (toluen) otrzymuje się 1,14 g (63%) związku 85 o temperaturze topnienia 136-137°C (octan etylu/izoheksan). Po zmydlaniu (przykład 30) 0,41 g (0,96 mmola) związku 85 otrzymuje się 0,25 g (57%) związku 33 o temperaturze topnienia 140-142°C.
Przykład 34. Kwas2,2-dichloro-8-[5-(4-chlorofenylo)-pentylosulfenylo]-oktanowy (34)
Analogicznie do przykładu 27, 3,50 g (16,3 mmoli) związku 79 poddaje się reakcji z 5,2 g (16,3 mmoli) estru etylowego związku 7. Po szybkiej chromatografii (heptan/toluen 2:1) otrzymuje się 5,2 g (70%) estru etylowego kwasu 2,2-dichloro-8-[5-(4-chlorofenylo)-pentylosulfenylo]-oktanowego (86) w postaci bezbarwnego oleju. 2,5 g (5,5 mmoli) związku 86, 11 ml (11 mmoli) IN KOH i 11 ml etanolu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin Chłodząc w kąpieli lodowej zakwasza się 2N HC1 do pH 2, oddestylowuje etanol, ekstrahuje eterem, przemywa wodą, suszy nad Na2ŚO4 i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,24 g (96%) związku 34 w postaci bezbarwnego oleju. Z 1,41 g (3,29 mmoli) związku 34 w 3 ml etanolu 1 0,13 g (3,3 mmoli) wodorotlenku sodu w 5 ml etanolu po zmieszaniu, traktowaniu eterem, odsysaniu i wysuszeniu otrzymuje się 1,14 g (78%) soli sodowej związku 34 o temperaturze topnienia 154°C.
181 689
Przykład 35. Kwas 12-karbamoilo-2,2-dichloro-dodekanowy (35)
200 mg (0,70 mmola) związku 8 wprowadza się do 10 ml 80% kwasu siarkowego i utrzymuje w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór wylewa się do 150 ml wody z lodem, odsysa beżowy osad i przemywa eterem naftowym, otrzymując 180 mg (85%) związku 35 o temperaturze topnienia 93-94°C.
Przykład 36. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-metylosulfinylofenylo)-dodekanowy (36) 391 mg (1,00 mmol) związku 32 rozpuszcza się w 10 ml dichlorometanu i w temperaturze od -5 do 0°C zadaje roztworem 173 mg (1,00 mmol) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej, miesza jeszcze w ciągu 2 godzin i mieszaninę rozcieńcza wodą z lodem Ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad Na2SO4, traktuje węglem aktywnym i odparowuje. Otrzymuje się 0,5 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (toluen/dioksan/lodowaty kwas octowy 15:12:1) i otrzymuje 0,20 g (50%) związku 36 o temperaturze topnienia 74-76°C.
Przykład 37. Kwas2,2-dichloro-7-[5-(4-chlorofenylo)-pentylosulfinylo]-heptanowy (37)
Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-7-[5-(4-chlorofenylo)-pentylosulfinylo]-heptanowego (87) 1,60 g (3,64 mmoli) estru etylowego kwasu 2,2-dichloro-7-[5-(4-chlorofenylo)-pentylosulfenylo]-heptanowego (przykład 27) rozpuszcza się w 30 ml dichlorometanu i w temperaturze -5°C wkrapla roztwór 0,63 g (3,64 mmoli) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 15 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, odsysa wytrącony kwas 3-chlorobenzoesowy, przemywa dwukrotnie roztworem wodorowęglanu sodu, dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu, zatęza w próżni i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (heptan/octan etylu 2:1), otrzymując 1,2 g (73%) związku 87 w postaci bezbarwnego oleju.
1,00 g (2,20 mmoli) związku 87 traktuje się 4,4 ml (4,4 mmoli) IN KOH i 4,4 ml etanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, zakwasza na zimno do pH 2, przy czym wytrąca się kwas w postaci bezbarwnego drobnokrystalicznego osadu, który po upływie 10 minut mieszania odsysa się, przemywa izoheksanem/eterem 10:1 i suszy w próżni, otrzymując 0,86 g (92%) związku 37 o temperaturze topnienia 84-85°C.
Przykład 38. Kwas 2,2-dichloro-14-(4-chlorofenylo)-tetradec-8-ynowy (38)
4,5 g (12,4 mmoli) 7-(4-chlorofenylo)-hept-l-ynu(88) rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml dioksanu i 40 ml toluenu, chłodzi do temperatury -10°C, traktuje 5,1 ml (12,5 mmoli) butylolitu (2,46 M w heksanie) i następnie 9,7 g (25 mmoli) 1,5-dibromopentanu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 14 godzin do temperatury 80°C, następnie 9 godzin w temperaturze 100°C i pozostawia do ochłodzenia. Mieszaninę traktuje się 3N HC1 i ekstrahuje izoheksanem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, zatęza i pozostałość destyluje w rurze kulkowej. Otrzymuje się 3,95 g 1-bromo-12-(4-chlorofenylo)-dodec-6-ynu(89) o temperaturze wrzenia 120°C/0,2 mbar.
Analogicznie do przykładu 9, 3,90 g (11,1 mmoli) 1-bromo-12-(4-chlorofenylo)-dodec-6-ynu(89) poddaje się reakcji z 11,4 g (89 mmoli) kwasu dichlorooctowego, otrzymując 2,00 g (45%) związku 38 w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład 39. Kwas 2,2-dichloro-14-(4-t-butylofenylo)-tetradekanowy (39)
-Bromo-12-(4-t-butylofenylo)-dodekan (90)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 18,0 g (55 mmoli) 1,12-dibromododekanu, 13,7 g (64,2 mmoli) 4-t-butylobromobenzenu. 1,7 g (70 mmoli) magnezu i 10 ml (1 mmol) Li2CuC14 (0,1 M w THF) po szybkiej chromatografii (octan etylu/heptan 1:10) otrzymuje się 4,3 g (21%) związku 90 w postaci bladożółtego oleju (temperatura wrzenia 126-128°C/0,2 mbar).
Analogicznie do przykładu 9 z 3,9 g (10,2 mmoli) związku 90 i 3,87 g (30 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 1,5 g (35%) związku 39 o temperaturze topnienia 47-48°C.
Analogicznie do przykładu 30 otrzymuje się sól sodowąo temperaturze rozkładu > 174°C.
Przykład 40. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-t-butylofenylo)-dodekanowy (40)
-Bromo-10-(4-t-butylofenylo)-dekan (91)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 16,5 g (55 mmoli) 1,10-dibromododekanu, 13,7 g (64,2 mmoli) 4-t-butylobromobenzenu, 1,7 g (70 mmoli) magnezu
181 689 i 10 ml (1 mmol) LijCuCU (0,1 M w THF) po szybkiej chromatografii (octan etylu/heptan 1:10) otrzymuje się 4,6 g (24%) związku 91 w postaci bladozółtego oleju (temperatura wrzenia 134°C/0,2 mbar).
W sposób analogiczny do przykładu 9 z 4,6 g (13,0 mmoli) związku 91 i 6,7 g (52,0 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 1,1 g (22%) związku 40 o temperaturze topnienia 46-48°C. Analogicznie do przykładu 30 wytwarza się sól sodową o temperaturze rozkładu > 176°C.
Przykład 41. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-t-butylofenoksy)-dodekanowy (41)
-Bromo-10-(4-t-butylofenoksy)-dekan (92)
Analogicznie do wytwarzania związku 62 z 9,75 g (65,0 mmoli) 4-butylofenolu, 1,60 g (65 mmoli) wodorku sodu i 21,0 g (70,0 mmoli) 1,10-dibromodekanu po destylacji w temperaturze 170-175°C/0,06 mbar otrzymuje się 16,1 g (67%) związku 92 w postaci żółtego oleju.
Analogicznie do przykładu 9, 6,8 g (20 mmoli) związku 92 poddaje się reakcji z 10,3 g (80 mmoli) kwasu dichlorooctowego Otrzymuje się 2,8 g (35%) związku 41 o temperaturze topnienia 56-57°C. Sól sodowa otrzymana ze związku 41 i sproszkowanego NaOH w etanolu topnieje w temperaturze 178°C (rozkład).
Przykład 42. Kwas 2,2-dichloro-l 5-fenylo-pentadekanowy (42) l-Bromo-13-fenylo-tridekan (93)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 7,48 g (27,5 mmoli) dibromooktanu, 7,27 g (32,1 mmoli) l-bromo-5-fenylopentanu, 0,85 g (35 mmoli) magnezu i 5 ml (0,5 mmola) Li2CuC14 (0,1 M w THF) po destylacji w wysokiej próżni otrzymuje się 4,9 g (51%) związku 93 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 158-159°C/0,15 mbar.
W sposób analogiczny do przykładu 9 z 1,7 g (5 mmoli) związku 93 i 2,58 g (20 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 1,3 g (67%) związku 42 o temperaturze topnienia 52-53°C.
Z 0,8 g (2,1 mmoli) związku 42 i 84 mg (2,1 mmoli) sproszkowanego NaOH otrzymuje się sól sodową w ilości 0,7 g o temperaturze topnienia 170°C (rozkład).
Przykład 43. Kwas 2,2-dichloro-l 3-fenylo-tridekanowy (43)
-Bromo-11-fenylo-undekan (94)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 12,65 g (55 mmoli) dibromopentanu, 15,5 g (64,2 mmoh) 1 -bromo-6-fenyloheksanu, 1,7 g (70 mmoli) magnezu i 10 ml (1 mmol) roztworu miedzianu po destylacji w wysokiej próżni otrzymuje się 7,5 g (44%) związku 94 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 150-152°C/0,4 mbar.
• W sposób analogiczny do przykładu 9 z 6,23 g (20 mmoli) związku 94 i 10,3 g (80 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 5,1 g (71%) związku 43 o temperaturze topnienia 46-47°C.
Ze związku 43 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową która topnieje w temperaturze 165°C (rozkład).
Przykład 44. Kwas 2,2-dichloro-16-fenylo-heksadekanowy (44)
-Bromo-14-fenylo-tetradekan (95)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 14,96 g (55 mmoli) dibromooktanu, 15,5 g (64,2 mmoli) 1 -bromo-6-fenyloheksanu, 1,7 g (70 mmoli) magnezu i 10 ml roztworu miedzianu po destylacji otrzymuje się 8,7 g (45%) związku 95 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 168°C/0,15 mbar. ·
Analogicznie do przykładu 9 z 7,1 g (20 mmoli) związku 95 i 10,3 g (80 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 1,55 g (20%) związku 44 o temperaturze topnienia 58-59°C. Ze związku 44 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 166°C (rozkład).
Przykład 45. Kwas 2,2-dichloro-l 4-cykloheksylo-tetradekanowy (45)
-Bromo-12-cykloheksylo-dodekan (96)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 15,86 g (65 mmoli) dibromoheksanu, 19,8 g (80 mmoli) l-bromo-6-cykloheksylo-heksanu, 2,42 g (0,1 mmola) magnezu i 10 ml roztworu miedzianu po szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym (eluent181 689 heptan, heptan/octan etylu 10:1) otrzymuje się 10,6 g (49%) związku 96 w postaci bezbarwnego oleju.
Analogicznie do przykładu 5 z 7,5 g (22,63 mmoli) związku 96 i 8,75 g (67,89 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 1,65 g (20%) związku 45 o temperaturze topnienia 68-69°C. Ze związku 45 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 146-148°C.
Przykład 46. Kwas 2,2-dichloro-13-cykloheksylo-tridekanowy (46)
1-Bromo-l 1-cykloheksyloundekan (97)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 17,6 g (75 mmoli) 1,6-dibromoheksanu, 11,66 g (50 mmoli) l-bromo-5-cykloheksylopentanu, 1,46 g (60 mmoli) magnezu i 10 ml roztworu miedzianu po destylacji otrzymuje się 6,81 g (43%) związku 97 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 106-110°C/0,006 mbar.
Analogicznie do przykładu 5 z 3,0 g (9,45 mmoli) związku 97 i 3,66 g (28,36 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 2,16 g (62%) związku 46 o temperaturze topnienia 50-51°C. Ze związku 46 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 166-168°C (rozkład).
Przykład 47. Kwas 2,2-dichloro-15-cykloheksylo-pentadekanowy (47)
-Bromo-13 -cykloheksylo-tridekan (98)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 20,4 g (75 mmoli) 1,8-dibromooktanu, 11,66 g (50 mmoli) l-bromo-5-cykloheksylopentanu, 1,46 g (60 mmoli) magnezu i 10 ml roztworu miedzianu po destylacji otrzymuje się 8,14 g (47%) związku 98 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 121-125°C/0,005 mbar.
Analogicznie do przykładu 5 z 4,2 g (12,24 mmoli) związku 98 i 4,74 g (36,72 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 1,0 g (21%) związku 47 o temperaturze topnienia 53-56°C. Ze związku 47 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 162-164°C.
Przykład 48. Kwas 2,2-dichloro-16-cykloheksylo-heksadekanowy (48)
-Bromo-14-cykloheksylo-tetradekan (99)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 10,87 g (38 mmoli) 1,9-dibromononanu, 5,6 g (24 mmoli) l-bromo-5-cykloheksylo-pentanu, 0,73 g (30 mmoli) magnezu i 5 ml roztworu miedzianu po destylacji otrzymuje się 4,5 g (53%) związku 99.
Analogicznie do przykładu 5 z 4,4 g (12,24 mmoli) związku 99 i 4,74 g (36,72 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 3,53 g (73%) związku 48 o temperaturze topnienia 72-73°C. Ze związku 48 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 156-158°C.
Przykład 49. Kwas 2,2-dichloro-17-cykloheksylo-heptadekanowy (49)
-Bromo-15-cykloheksylo-pentadekan (100)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 22,51 g (75 mmoli) 1,10-dibromodekanu, 11,7 g (40 mmoli) l-bromo-5-cykloheksylopentanu, 1,21 g (50 mmoli) magnezu i 5 ml roztworu miedzianu po destylacji otrzymuje się 24,1 g (86%) związku 100.
Analogicznie do przykładu 5 z 6,5 g (17,4 mmoli) związku 100 i 6,73 g (52,21 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 1,84 g (25%) związku 49 o temperaturze topnienia 65-66°C. Ze związku 49 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 152-155°C (rozkład).
Przykład 50. Kwas 2,2-dichloro-14-(4-chlorofenylo)-tetradekanowy (50)
-Bromo-6-(4-chlorofenylo)-heksan (101)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 50 ml (330 mmoli)
1,6-dibromoheksanu, 30 g (160 mmoli) 4-chlorobromobenzenu, 3,8 g (160 mmoli) magnezu i 20 ml roztworu miedzianu po destylacji przez kolumnę Vigreux otrzymuje się 20,5 g (47%) związku 101 o temperaturze wrzenia 158-162°C/3,5 mbar
-Bromo-12-(4-chlorofenylo)-dodekan (102)
Analogicznie do wytwarzania związku 67 (przykład 15) z 25 ml (140 mmoli) 1,6-dibromoheksanu, 20 g (72 mmoli) związku 91, 1,8 g (72 mmoli) magnezu i 20 ml roztworu
181 689 miedzianu po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 18,5 g (71%) związku 102.
Analogicznie do przykładu 5 z 10,8 g (30 mmoli) związku 102 i 6,45 g (50 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 8,6 g (70%) związku 50. Ze związku 50 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 163-164°C.
Przykład 51. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-metylosulfonylo-fenylo)-dodekanowy (51) 4,0 g (10,2 mmoli) związku 32 i 3,4 ml 30% nadtlenku wodoru w 10 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 90°C i wylewa do wody z lodem. Po ekstrakcji eterem, suszeniu (siarczan sodu) i usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 3,8 g (84%) związku 51 o temperaturze topnienia 167-168°Ć.
Przykład 52. Kwas 2,2-dichloro-heksadekanowy (52)
Analogicznie do przykładu 5 z 5,55 g (20 mmoli) bromku 1-tetradecylowego (Aldrich) i 7,74 g (60 mmoli) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 2,45 g (38%) związku 52 o temperaturze topnienia 34-37°C. Ze związku 52 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 165-168°C.
Przykład 53. Kwas 2,2-dichloro-ejkozanowy (53)
Analogicznie do przykładu 5 z 11,1 g (33,34 mmoli) bromku 1-oktadecylu (Aldrich) i 12,89 g (0,1 mmola) kwasu dichlorooctowego otrzymuje się 10,4 g (82%) związku 53 o temperaturze topnienia 49-51°C Ze związku 53 i sproszkowanego NaOH w etanolu wytwarza się sól sodową o temperaturze topnienia 147-149°C.
Przykład 54. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-chlorofenylo-sulfenylo)-dodekanowy (54)
Ester etylowy kwasu 12-bromo-2,2-dichloro-dodekanowego (103)
Analogicznie do przykładu 3, 10,0 g (28,7 mmoli) związku (1) poddaje się reakcji z 4,19 g (33 mmoli) chlorku oksalilu, 3,04 g (66 mmoli) etanolu i 6,67 g (66 mmoli) trietyloaminy, otrzymując 9,9 g (92%) związku 103 w postaci bezbarwnego oleju.
Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-12-(4-chlorofenylosulfenylo)-dodekanowego (104)
Analogicznie do przykładu 30 (wytwarzanie związku 82) z 1,85 g (12,76 mmoli) 4-chlorotiofenolu, 100 ml DMF, 1,76 g (12,76 mmoli) węglanu potasu i 4,8 g (12,76 mmoli) związku 103 otrzymuje się 5,24 g (94%) związku 104 w postaci jasnożółtego oleju.
Przez zmydlanie (przykład 30) 1,65 g (3,73 mmoli) związku 104 otrzymuje się 1,29 g (84%) związku 54 o temperaturze topnienia 74-78°C. Ze związku 54 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 154-157°Ć.
Przykład 55. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-chlorofenylo)-sulfinylo)-dodekanowy (55) Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-12-(4-chlorofenylo-sulfinylo)-dodekanowego (105) Do roztworu 1,5 g (3,41 mmoli) związku 104 w 30 ml dichlorometanu analogicznie do przykładu 25 (wytwarzanie związku 77) wkrapla się 0,59 g (3,41 mmoli) kwasu metachloronadbenzoesowego w 15 ml dichlorometanu. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 1,24 g (80%) związku 105. 1,24 g (2,72 mmoli) związku 105 traktuje się 5,5 ml etanolu i 5,5 ml IN KOH i chłodzi w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie chłodzi się do 0°C i zakwasza 2N HC1. Wytrącony osad odsysa się, przemywa wodą i izoheksanem i suszy w próżni, otrzymując 0,65 g (56%) związku 55.
Ze związku 55 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 91-94°C.
Przykład 56. Kwas 2,2-dichloro-12-(4-chlorofenylo-sulfinylo)-dodekanowy (56) Ester etylowy kwasu 2,2-dichloro-12-(4-chlorofenylo-sulfinylo)-dodekanowego (106) Analogicznie do związku 78 (przykład 26) 2,0 g (4,55 mmoli) związku 104 utlenia się za pomocą 6 ml 30% nadtlenku wodoru w 20 ml lodowatego kwasu octowego, otrzymując związek 106 w ilości, 2,08 g (99%) w postaci bezbarwnego oleju.
Przez zmydlanie (przykład 26) z 2 g (4,24 mmoli) związku 106 i 8,5 ml (8,48 mmoli)
IN KOH otrzymuje się 1,8 g (96%) związku 56 o temperaturze topnienia 84°C.
Ze związku 56 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 144-147°C.
181 689
Przykład 57. Ester metylowy kwasu 2,2-dichloro-14-fenylo-tetradekanowego (57) Analogicznie do związku 103 (przykład 54) z 1,98 g (5 mmoli) związku 16, 1,27 g (10 mmoli) chlorku oksalilu i 20 ml absolutnego metanolu otrzymuje się 1,1 g (57%) związku 57.
Przykład 58. Kwas 2,2-dichloro-13-(cykloheksylo-oksy)-tridekanowy (58) 1-Bromo-l l-(cykloheksylo-oksy)-undekan (107)
Analogicznie do związku 74 (przykład 22) z 1,22 g (30 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju białym) i 2,92 g (29,2 mmoli) cykloheksanolu i 18,85 g (60 mmoli) 1,11-dibromoundekanu (Aldrich) otrzymuje się 5,6 g (58%) związku 107 w postaci bladozółtego oleju.
Analogicznie do przykładu 9 z 5,41 g (16,23 mmoli) związku 107 i 6,28 g (48,96 mmoli) kwasu dichlorooctowego po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 1,25 g (21%) związku 58 w postaci bezbarwnego oleju.
Ze związku 58 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 75-78°C.
Przykład 59.Kwas2,2-dichloro-14-(4-chlorofenylo-sulfonyloamino)-tetradekanowy(59) l-Cyjano-undekanol-(l) (108)
Do roztworu 25,1 g (0,1 mola) 1 l-bromoundekanolu-(l) w 50 ml, DMSO wkrapla się w temperaturze 100° 7,89 g (0,12 mola) cyjanku potasu rozpuszczonego w 20 ml wody w ciągu 1 godziny. Po 6 godzinach mieszania pod chłodnicą zwrotną chłodzi się, rozcieńcza 100 ml wody i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną przemywa się, suszy (MgSO4) i zatęza. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu 5:1) otrzymuje się 11,1 g (53%) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 34-35°C.
12-Amino-dodekanol-(l) (109)
W urządzeniu do wysokociśnieniowego uwodorniania 11,0 g (52 mmoli) związku 108 w 150 ml metanolu uwodornia się w obecności 5,0 g niklu Raneya jako katalizatora z dodatkiem 50 ml ciekłego amoniaku w ciągu 8 godzin w temperaturze 80°C/120 bar. Następnie sączy się, zatęza i suszy w wysokiej próżni, otrzymując 10,3 g (98%) jasnozółtego oleju związku 109.
12-(4-Chlorofenylo-sulfonyloamino)-dodekanol-(l) (110)
W 200 ml pirydyny rozpuszcza się 10 g (46,4 mmoli) związku 109 i w temperaturze 30°C dodaje 9,8 g (46,4 mmoli) chlorku kwasu p-chlorobenzenosulfonowego. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, drogą destylacji usuwa zasadniczą ilość pirydyny i pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i eter. Po odparowaniu fazy organicznej otrzymuje się 5,9 g (34%) związku 110 o temperaturze topnienia 90-92°C.
l-Bromo-12-(4-chlorofenylo-sulfonyloamino)-dodekan (111)
5,62 g (15 mmoli) związku 110 ogrzewa się w 15 ml tribromku fosforu w ciągu 2 godzin do temperatury 40°C, chłodzi, wylewa do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu (MgSO4) i zatężeniu otrzymuje się 5,16 g (78%) związku 111 o temperaturze topnienia 70-73°C.
Analogicznie do przykładu 9 z 1,3 g (3 mmole) związku 101 i 2,3 g (18 mmoli) kwasu dichlorooctowego po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 0,6 g (46%) związku 59 w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 70°C. Ze związku 59 i sproszkowanego NaOH w etanolu otrzymuje się sól sodową o temperaturze topnienia 150-152°C.
Przykład 60. Opis testu farmakologicznego
Do badań komórkowej przemiany materii nadają się kultury hepatocytów szczura. Te kultury pierwotne mają tę zaletę, że można tu badać kilka substancji porównawczo w nieproliferującym, a więc pierwotnie przez procesy metaboliczne określonym układzie.
Hepatocyty szczura wyodrębnia się drogą recyrkulującej perfuzji kolagenazy i hoduje w probówkach o skośnym dnie. Stymulowane insuliną wbudowanie irC-octanu do tnglicerydów (TG) bada się w obecności lub nieobecności testowanych substancji.
181 689
Tabela
Działanie kwasów 2,2-dichloroalkanokarboksylowych na wbudowanie ,4C-octanu do triglicerydów (TG) w pierwotnych jednowarstwowych kulturach komórek wątroby samców szczura Sprague-Dawley w czasie inkubacji w ciągu 48 godzin w pozbawionej surowicy pożywce Dulbecco MEM. W tabeli podaje się różnicę wobec traktowanych rozpuszczalnikiem prób kontrolnych (DMSO 0,1% obj./obj.) w procentach (4 płytki z kulturąz 2 preparatów).
Substancja (związek z przykładu) % podwyższenia wbudowania ,4C-octanu do 14C-TG
przykład 10 23
przykład 32 51
przykład 26 37
przykład 9 31
przykład 41 27
przykład 11 28
przykład 16 36
przykład 46 28
przykład 47 19
Podane tu kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe wykazują wyraźne wzmocnienie stymulowanego insuliną wbudowania 14C-octanu do triglicerydów. Jest to dowód na to, ze związku według wynalazku działają przeciwcukrzycowo. Efekt ten wyraża się przede wszystkim w silnym zmniejszeniu syntezy nowych TG
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe o wzorze 1
Cl
W — A' — B — A — C — COOH (1)
Cl w którym
A oznacza łańcuch alkilenowy o 5-20 atomach węgla,
A' oznacza wiązanie, grupę winylenową albo acetylenową albo łańcuch alkilenowy o 1-10 atomach węgla,
B oznacza wiązanie, grupę metylenową atom siarki, atom tlenu albo grupę NR1, przy czym R1 oznacza atom wodoru, grupę benzylową fenylową albo grupę Ci-C4-alkilową dalej B oznacza grupę karbonylową sulfonamidową sulfotlenkową albo sulfonową grupę Elub Z-winylenową albo grupę acetylenową grupę CR2R3, w której R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową albo grupę fenylową R3 oznacza grupę C|-C4-alkilową grupę benzylową fenylową hydroksylową albo grupę NR4R5, w której R4 oznacza atom wodoru, grupę benzylową fenylową albo grupę Ci-C4-alkilową a R5 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową dalej B oznacza grupę Y-Z-Y, w której Y oznacza atom siarki albo tlenu, Z oznacza łańcuch alkilowy (CHjjn, a n oznacza 1-5, a
W oznacza atom bromu, grupę cyjanową grupę aminokarbonylową grupę metylową izopropylową lub t-butylową grupę Ca-Cg-cykloalkilową która może być niepodstawiona albo podstawiona grupą Ci-C4-alkilową grupę cykloheksenylową pierścień fenylowy, który może być podstawiony przez jeden lub dowolną kombinację spośród następujących podstawników: grupa Ci-C4-alkilowa, Ci-C4-alkoksylową Ci-C4-alkilotio, Ci-Ch-alkilosulfmylowa, C1-C4-alkilosulfonylowa, trifluorometylowa, hydroksylowa, cyjanowa, sulfonaminowa, acetyloaminowa, karboksylowa, fenoksylową benzyloksylowa, fenylowa, benzoilowa, fluor, chlor, brom, jod, grupa karboksymetoksylowa, grupa NR6R7, przy czym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza podstawioną przez chlorowiec grupę benzoilową ponadto W oznacza pierścień a- lub β-naftylowy, albo oznacza grupę tetrahydronaftylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, estry i postacie optycznie czynne.
2. Nowe związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym A oznacza łańcuch alkilenowy o 8-14, korzystnie 10-12 atomach węgla, A' oznacza wiązanie, grupę winylenową lub acetylenową B oznacza wiązanie, grupę metylenową atom siarki, atom tlenu, grupę sulfotlenkową albo sulfonylową a W oznacza grupę C3-Cs-cykloalkilową albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową zwłaszcza grupę 4-chlorofenylową 4-metylotiofenylową 4-Ci-C4-alkilofenylową 4-metylosulfonylofenylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, estry oraz postacie optycznie czynne.
181 689
3. Sposób wytwarzania kwasów 2,2-dichloroalkanokarboksylowych o wzorze 1, Cl
I
W — A' — B — A — C — COOH (1)
Cl w którym A oznacza łańcuch alkilenowy o 5-20 atomach węgla,
A' oznacza wiązanie, grupę winylenową albo acetylenową albo łańcuch alkilenowy o 1-10 atomach węgla, B oznacza wiązanie, grupę metylenową atom siarki, atom tlenu albo grupę NR1, przy czym R1 oznacza atom wodoru, grupę benzylową fenylową albo grupę C1-C4-alkilową dalej B oznacza grupę karbonylową sulfonamidową sulfotlenkową albo sulfonową grupę E- lub Z-winylenową albo grupę acetylenową grupę CR2R3, w której R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową albo grupę fenylową R3 oznacza grupę Ci-C4-alkilową grupę benzylową fenylową hydroksylową albo grupę NR4R:’, w której R4 oznacza atom wodoru, grupę benzylową fenylową albo grupę C]-C4-alkilową a R5 oznacza atom wodoru albo grupę C]-C4-alkilową dalej B oznacza grupę Y-Z-Y, w której Y oznacza atom siarki albo tlenu, Z oznacza łańcuch alkilowy (CHjjn, a n oznacza 1-5, a W oznacza atom bromu, grupę cyjanową grupę aminokarbonylową grupę metylową izopropylową lub t-butylową grupę Ca-Cg-cykloalkilową która może być niepodstawiona albo podstawiona grupą C1-C4-alkilową grupę cykloheksenylową pierścień fenylowy, który może być podstawiony przez jeden lub dowolną kombinację spośród następujących podstawników: grupa Ci-C4-alkilowa, C]-C4-alkoksylowa, Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilosulfinylowa, C]-C4-alkilosulfonylowa, trifluorometylowa, hydroksylowa, cyjanowa, sulfonaminowa, acetyloaminowa, karboksylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa, fenylowa, benzoilowa, fluor, chlor, brom, jod, grupa karboksymetoksylowa, grupa NR6R7, przy czym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza podstawioną przez chlorowiec grupę benzoilową ponadto W oznacza pierścień a- lub β-naftylowy, albo oznacza grupę tetrahydronaftylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, estry i postacie optycznie czynne, korzystnie związek, w którym
A oznacza łańcuch alkilenowy o 8-14, korzystnie 10-12 atomach węgla, A' oznacza wiązanie, grupę winylenową lub acetylenową B oznacza wiązanie, grupę metylenową atom siarki, atom tlenu, grupę sulfotlenkową albo sulfonylową a W oznacza grupę Cs-Cg-cykloalkilową albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową zwłaszcza grupę 4-chlorofenylową, 4-metylotiofenylową 4-Ci-C4-alkilofenylową 4-metylosulfonylofenylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, estry oraz postacie optycznie czynne, znamienny tym, że związek o wzorze 2,
X-A-B-A'-W (2) w którym A, B, A' i W mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z kwasem dichlorooctowym albo estrem kwasu dichlorooctowego w obecności mocnych zasad i następnie otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inne związki o wzorze 1 drogą utleniania, uwodorniania albo zmydlania oraz wolne kwasy ewentualnie przeprowadza się w estry albo sole.
4 Środek leczniczy, zwłaszcza do leczenia cukrzycy, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1 Cl
W — A' — B — A — C — COOH (1)
Cl
181 689 w którym
A oznacza łańcuch alkilenowy o 5-20 atomach węgla,
A' oznacza wiązanie, grupę winylenową lub acetylenową albo łańcuch alkilenowy o 1-10 atomach węgla,
B oznacza wiązanie, grupę metylenową, atom siarki, tlenu albo grupę NR , przy czym R1 oznacza atom wodoru, grupę benzylową, fenylową albo grupę Ci-C4-alkilową, dalej B oznacza grupę karbonylową, sulfonamidową, sulfotlenkową albo sulfonową, grupę Elub Z-winylenową albo grupę acetylenową, grupę CR2R3, w której
R2 oznacza atom wodoru, grupę C]-C4-alkilową albo grupę fenylową, R3 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, benzylową, fenylową, hydroksylową albo grupę NR4R5, w której
R4 oznacza atom wodoru, grupę benzylową, fenylową albo grupę Ci-C4-alkilową, a R3 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową, dalej B oznacza grupę Y-Z-Y, przy czym Y oznacza atom siarki lub tlenu, Z oznacza łańcuch alkilowy (CFDn, a n oznacza 1-5, a
W oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę metylową, izopropylową lub t-butylową, grupę Ca-Cg-cykloalkilową, która jest niepodstawiona albo podstawiona grupą Ci-C4-alkilową; grupę cykloheksenylową, pierścień fenylowy, który może być podstawiony przez jeden albo dowolną kombinację spośród następujących podstawników: grupa Ci-C4-alkilowa, Ci-C4-alkoksylowa, Ci-C4-alkilotio, C)-C4-alkilosulfinylowa, C1-C4-alkilosulfonylowa, trifluorometylowa, hydroksylowa, cyjanowa, sulfonaminowa, acetyloaminowa, karboksylowa, fenoksylową, benzyloksylowa, fenylowa, benzoilowa, fluor, chlor, brom, jod, grupa karboksymetoksylowa, grupa NR6R7, przy czym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza podstawioną chlorowcem grupę benzoilową, ponadto W oznacza pierścień a- lub β-naftylowy albo oznacza grupę tetrahydronaftylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole lub estry oraz izomery optyczne.
5. Środek leczniczy według zastrz. 4, znamienny tym, ze zawiera związek o wzorze 1, w którym
A oznacza łańcuch alkilenowy o 8-14, korzystnie 10-12 atomach węgla,
A' oznacza wiązanie, grupę winylenową lub acetylenową,
B oznacza wiązanie, grupę metylenową, atom tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową, sulfonamidową albo sulfonylową, a
W oznacza grupę C3-Cg-cykloalkilową albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową, zwłaszcza grupę 4-chlorofenylową, 4-metylotiofenylową, 4-C]-C4-alkilofenylową, 4-metylosulfonylofenylową.
* * *
PL95320167A 1994-11-09 1995-11-09 Nowe kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe, sposób ich wytwarzaniaoraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL PL181689B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439947A DE4439947A1 (de) 1994-11-09 1994-11-09 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1995/004413 WO1996015784A2 (de) 1994-11-09 1995-11-09 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320167A1 PL320167A1 (en) 1997-09-15
PL181689B1 true PL181689B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=6532833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320167A PL181689B1 (pl) 1994-11-09 1995-11-09 Nowe kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe, sposób ich wytwarzaniaoraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5968982A (pl)
EP (1) EP0790824B1 (pl)
JP (1) JP3012004B2 (pl)
KR (1) KR100273888B1 (pl)
CN (1) CN1105558C (pl)
AT (1) ATE212834T1 (pl)
AU (1) AU699480B2 (pl)
CZ (1) CZ294254B6 (pl)
DE (2) DE4439947A1 (pl)
DK (1) DK0790824T3 (pl)
ES (1) ES2170813T3 (pl)
FI (1) FI119880B (pl)
HU (1) HU224820B1 (pl)
IL (1) IL115920A (pl)
NO (1) NO316764B1 (pl)
NZ (1) NZ296524A (pl)
PL (1) PL181689B1 (pl)
PT (1) PT790824E (pl)
RU (1) RU2197960C2 (pl)
SK (1) SK284019B6 (pl)
TW (1) TW371656B (pl)
WO (1) WO1996015784A2 (pl)
ZA (1) ZA959451B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19605700A1 (de) * 1996-02-16 1997-08-21 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Difluoralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AU1903799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
IL144645A0 (en) * 1999-02-05 2002-05-23 Baylor University Medical Ct Nutritional supplement or pharmaceutical preparation comprising triglycerides with seven-carbon fatty acid
US6740679B1 (en) 1999-02-05 2004-05-25 Baylor University Medical Center Nutritional supplement or pharmaceutical preparation comprising triglycerides with seven-carbon fatty acid
US20030162833A1 (en) 2001-08-01 2003-08-28 Roe Charles R. Fatty acid treatment for cardiac patients
CA2348799A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-22 Marcel Blais Appareil d'essai de composants electroniques
CA2474014A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition comprising 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)-dodecanoic acid
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
US7109242B2 (en) 2003-05-23 2006-09-19 Kowa Company, Ltd. Carboxylic compound and medicine comprising the same
EA010020B1 (ru) * 2003-05-23 2008-06-30 Кова Компани, Лтд. Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее
ZA200509286B (en) * 2003-05-23 2007-01-31 Kowa Co Carboxylic compound and medicine comprising the same
NZ577031A (en) 2003-05-30 2010-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
JPWO2005112944A1 (ja) * 2004-05-21 2008-03-27 興和株式会社 糖尿病の予防または治療のための薬剤
JPWO2005117855A1 (ja) * 2004-06-04 2008-04-03 興和株式会社 糖尿病の予防または治療のための薬剤
CA2573054C (en) 2004-07-02 2012-10-09 Baylor Research Institute Glycogen or polysaccharide storage disease treatment method
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
EP1772149A1 (en) * 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
WO2006118187A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Ube Industries, Ltd. ２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩及びその製造中間体の製法
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
CA2662084A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
JP2009001551A (ja) * 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP5298631B2 (ja) * 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
AU2008259342B2 (en) 2007-06-04 2014-07-10 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
TW201022221A (en) 2008-12-01 2010-06-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivatives containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573332A (en) * 1968-07-19 1971-03-30 Union Oil Co Preparation of aliphatic acids and esters
IL64542A0 (en) * 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3634356A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-21 Epis Sa Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren
ZA885473B (en) * 1987-08-07 1989-03-29 Century Lab Inc Free fatty acids for treatment of diabetes mellitus
DE4224670A1 (de) * 1992-07-25 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker

Also Published As

Publication number Publication date
NO972128D0 (no) 1997-05-07
ES2170813T3 (es) 2002-08-16
DK0790824T3 (da) 2002-05-27
HU224820B1 (en) 2006-02-28
WO1996015784A2 (de) 1996-05-30
TW371656B (en) 1999-10-11
FI971951A0 (fi) 1997-05-07
AU699480B2 (en) 1998-12-03
FI119880B (fi) 2009-04-30
CZ294254B6 (cs) 2004-11-10
PL320167A1 (en) 1997-09-15
RU2197960C2 (ru) 2003-02-10
CN1171050A (zh) 1998-01-21
ATE212834T1 (de) 2002-02-15
CN1105558C (zh) 2003-04-16
FI971951L (fi) 1997-07-07
CZ132097A3 (en) 1997-09-17
EP0790824B1 (de) 2002-02-06
NO972128L (no) 1997-07-09
NO316764B1 (no) 2004-05-03
NZ296524A (en) 1999-11-29
AU4115396A (en) 1996-06-17
US5968982A (en) 1999-10-19
IL115920A (en) 2003-11-23
PT790824E (pt) 2002-07-31
HUT77627A (hu) 1998-06-29
SK284019B6 (sk) 2004-08-03
ZA959451B (en) 1997-05-08
IL115920A0 (en) 1996-01-31
EP0790824A1 (de) 1997-08-27
DE59510042D1 (de) 2002-03-21
WO1996015784A3 (de) 1996-05-30
DE4439947A1 (de) 1996-05-15
KR100273888B1 (ko) 2000-12-15
SK56897A3 (en) 1997-12-10
JPH10510515A (ja) 1998-10-13
JP3012004B2 (ja) 2000-02-21
KR970706810A (ko) 1997-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181689B1 (pl) Nowe kwasy 2,2-dichloroalkanokarboksylowe, sposób ich wytwarzaniaoraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL
EP0297768B1 (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
TWI353244B (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP6309076B2 (ja) グルカゴンアンタゴニスト
CN109996797B (zh) 作为乳酸脱氢酶的抑制剂的1h-吡唑-1-基-噻唑及其使用方法
US20050085541A1 (en) Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
MX2010003876A (es) Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
WO2012112363A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP6310931B2 (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのチオアリール誘導体
HU186526B (en) Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group
IE53333B1 (en) Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof
IE42454B1 (en) 3,3,3-trifluoropropionic acid derivatives
CN102898357A (zh) 用于制备依托考昔的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的新方法
US4959385A (en) Thioformamide derivatives
CA2204527C (en) 2,2-dichloralkane-carboxylic acids, processes for their production and pharmaceutical agents containing these
MXPA97003359A (en) Acidos 2,2-dicloroalcancarboxilicos, process for its preparation, medicaments that contain them and its use to treat resistance to the insul
TW201728332A (zh) 新穎雙膦酸化合物
FR2602228A1 (en) New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
TWI352075B (en) Stereoselective synthesis of a 4,4-disubstituted c
CZ2002427A3 (cs) Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin
Oram Voss et al.
US4107329A (en) Fluorinated compounds as therapeutics
KR860000173B1 (ko) α-방향족기 치환 알칸산 및 그 에스테르의 제법
NO118377B (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091109