CN1171050A - 2,2－二氯烷羧酸、它们的制备方法、含有它们的药物以及它们在治疗耐胰岛素性中的应用 - Google Patents

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Abstract

治疗糖尿病的药物,含有式Ⅰ化合物作为活性物质:其中A、B、A′和W具有权利要求中所述定义,以及式Ⅰ的新化合物以及制备它们的方法。

Description

2，2-二氯烷羧酸、它们的制备方法、含有 它们的药物以及它们在治疗耐胰岛素性中的应用
本发明的对象是2，2-二氯烷羧酸、它们的制备方法和含有这些化合物的药物。
本发明涉及通式I的2，2-二氯烷羧酸：其中：
A表示具有5-20个碳原子的亚烷基链，
A′表示价键破折号、1，2-亚乙烯基或双亚乙基或具有1至10个碳原子的亚烷基链，
B表示价键破折号、亚甲基、硫、氧；或NR1基，其中：R1是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亚砜或磺基、E-或Z-1，2-亚乙烯基或双亚乙基；或CR2R3基，其中：R2可以是氢、C1-C4烷基或苯基，
R3可以是C1-C4烷基、苄基、苯基、羟基或NR4R5基，其中：
R4可以是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基，和
R5可以是氢或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基团，其中：Y可以是硫或氧，
Z可以是(CH2)n烷基链，n可为1-5，和
W表示卤原子，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、异丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；环已烯基或环戊烯基、可被以下一种取代基或它们的任意组合取代的苯环：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、氰基、巯基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、苄氧基、苯基、苯甲酰基、羧基C1-C4烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙酰基、丙酰基、NR6R7基团，其中R6表示氢、C1-C4烷基或苄基、R7表示氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或苯甲酰基，其中各芳香环是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次：卤素、羟基或C1-C4烷氧基；另外还有α-或β-萘环，它可被以下基团取代：甲基、羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙酰基、氯或溴、或四氢化萘基，本发明还涉及通式I化合物的生理学上可接受的盐或酯以及将在体内水解或代谢成通式I化合物的那些物质。如果用所述的基团取代式I中的亚烷基链形成手性化合物，则R-及S-构型的物质均为本发明的对象。C1-C4烷基取代基指直链或支链烷基。
式I的化合物有重要的药物性质。它们能使高葡萄糖水平正常化，而不伴随出现低血糖危险，因此特别适合于治疗糖尿病。
目前，口服抗糖尿病药，例如常用的磺酰脲类的作用机理是基于从胰腺的β-细胞中释放的胰岛素增加，在长期过程中，该机理会导致糖尿病患者体内自身产生胰岛素的功能完全衰竭。因此，老年糖尿病的病理生物化学的现代观点强调，需治疗在这种情况下存在的外周耐胰岛素性。
式I化合物改善了葡萄糖在例如肌肉中的利用，它们通过提高胰岛素的敏感性，降低了血胰岛素过多，因此准确地符合治疗概念。
糖尿病患者常常遭受因全部代谢条件的完全混乱带来的危害，其特征在于血脂过高、胆甾醇增加、高血压、多脂症和血胰岛素过多，这是被称为代谢综合症或综合症X的临床表现，它们导致多种后期并发症。通式I的化合物除了降低血胰岛素过多之外，还降低三甘油酯、胆甾醇和纤维蛋白原，因此特别适合于治疗代谢综合症。
其中W表示氯原子、A-B-A′表示亚烷基链-(CH2)n-的通式I化合物尚未被描述为有药理效果。而2，2，8-三氯辛酸乙酯(n＝6)被描述在Doklady Akad.Nauk S.S.S.R.127，1027(1959)中。Izvest.Akad.Nauk S.S.S.R1996，1215描述了2，2，8-三氯辛酸(n＝6)、2，2，6-三氯己酸(n＝4)和2，2，6-三氯庚酸(n＝5)的合成。
此外，其中W表示甲基、A-B-A′表示亚烷基链(CH2)n的通式I化合物也是已知的，并发现它是氯化反应中的主要产物或副产物，但至今没有描述过它们作为药物的用途。Ind.Eng.Chem.Res.114，2425(1992)：2，2-二氯癸酸、2，2-二氯辛酸和2，2-二氯十四烷酸。Bull.Soc.Chim.Belg.97，525(1988)：2，2-二氯癸酸、2，2-二氯辛酸、2，2-二氯十八烷酸、2，2-二氯十二烷酸、2，2-二氯十六烷酸和2，2-二氯十四烷酸。Eur.Pat.167202：2，2-二氯辛酸和2，2-二氯壬酸。Wear3,200(1960)：2，2-二氯十八烷酸。Eur.Pat.87，835：2，2-二氯十八烷酸。Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved，Khim.Khim.Tekhnol.18，674(1975)：2，2-二氯十八烷酸和2，2-二氯壬酸。德国公开专利申请2,264,234：2，2-二氯十四烷酸。U.S.3,573,332：2，2-二氯十二烷酸。Can J Chem.36，440(1958)：2，2-二氯十二烷酸。
优选的通式I化合物是以下化合物：
其中：
A表示具有8-14，优选10-12个碳原子的亚烷基链，
A′表示价键破折号，1，2-亚乙烯基或双亚乙基，
B表示价键破折号、亚甲基、氧、硫、亚砜或磺酰基，和
W表示C3-C8环烷基或任选取代的苯基，特别是4-氯苯基，4-甲硫基苯基、4-C1-C4烷基苯基、4-甲基磺酰基苯基。
亚烷基链A或A′优选是直链的，但也可以是支链的。
卤素被理解为是氟、氯、溴或碘。C3-C8环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
式I化合物的生理可接受的盐的实例是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如Na、K、Mg、Ca或四甲基铵盐。
酯的实例有脂族醇，例如C1-C6烷醇，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基的酯。
通式I的羧酸衍生物可以液体或固体形式口服或肠胃外给药。优选用水用作注射介质，它含有注射液中通用的稳定剂，增溶剂和/或缓冲剂。这些添加剂例如是酒石酸盐或硼酸盐缓冲剂、乙醇、二甲基亚砜、螯合剂(例如乙二胺四乙酸)、调节粘度的高分子聚合物(例如液态聚环氧乙烷)或山梨醇酐的聚乙烯衍生物。固态载体物质例如是淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高分散性的硅酸、较高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。对于口服应用，适合的制剂如果需要的话可含有香料和增甜剂。
给药的剂量取决于受体的年龄、身体状况和体重，疾病的程度，可在同时进行的其他治疗的情况和所需效果的情况。该活性化合物的日剂量通常为0.1-50mg/Kg体重。为了得到所需效果，通常有效的是0.5-40，优选1.0-20mg/Kg/天，以一次或几次给药。
本发明涉及式I的新化合物，其中：
A表示具有5-20个碳原子的亚烷基链，
A′表示价键破折号、1，2-亚乙烯基或双亚乙基或具有1至10个碳原子的亚烷基链，
B表示价键破折号、硫、亚甲基、氧；或NR1基，其中：R1可以是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亚砜或磺基、E-或Z-1，2-亚乙烯基或双亚乙基；或CR2R3基，其中：R2可以是氢、C1-C4烷基或苯基，
  R3可以是C1-C4烷基、苄基、苯基、羟基或NR4R5基，其中：
R4可以是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基，和
R5可以是氢或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基团，其中：Y可以是硫或氧，
  Z可以是(CH2)n烷基链，n可为1-5，和
  W表示溴，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、异丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；环已烯基或环戊烯基、可被以下一种取代基或它们的任意组合取代的苯环：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、氰基、巯基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、苄氧基、苯基、苯甲酰基、羧基C1-C4烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙酰基、丙酰基、NR6R7基团，其中R6表示氢、C1-C4烷基或苄基、R7表示氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或苯甲酰基，其中各芳香环是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次：卤素、羟基或C1-C4烷氧基；另外还有α-或β-萘环，它可被以下基团取代：甲基、羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙酰基、氯或溴、或四氢化萘基，
本发明还涉及通式I化合物的生理学上可接受的盐或酯以及将在体内水解或代谢成通式I化合物的那些物质。
其中A、A′、B和W具有上述定义的通式I化合物是通过在强碱存在下使通式II的卤代化合物与二氯乙酸或二氯乙酸酯反应来制备：
           X-A-B-A′-W    (II)该反应通常在-80℃至-20℃于溶剂中，例如在二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或叔丁基二甲基醚中进行。优选的碱是二异丙氨基化锂(LDA)。该产物通常用硅胶闪色谱提纯，和/或用醇例如甲醇、乙醇或异丙醇重结晶其钠盐提纯。
式II化合物是文献中已知的化合物或可用已知方法制备。例如该卤素化合物可用以下方法合成：通过芳香族或脂族醛W-CHO与α，ω-二卤素化合物的鏻盐间的Wittig反应，如果需要接着使形成的双键进行催化加氢反应。另外，选自芳基溴或烷基溴的W-Br可用镁转化成Grignard化合物，并根据Schlosser(Angew.Chem.86，50(1974))，在铜酸盐催化下偶合至α，ω-二卤素化合物。
其中W表示芳基、烷基或环烷基的通式II卤素化合物是用以下方法制备的：用镁将相应的溴化合物W-Br转化成Grignard化合物，并根据Schlosser(Angew.Chem.86，50(1974))，在铜酸盐催化下偶合至α，ω-二卤素化合物。
其中A′或B对应于双亚乙基的式II化合物是用以下方法合成的：在液态氨中，在氨基化钠存在下，或在二噁烷中，在丁基锂存在下，使双亚乙基化合物W-C≡C-H或W-A′-C≡C-H与α，ω-二溴烷反应。其中B或A′表示1，2-亚乙烯基的式II物质可用以下方法得到：用已知方法，例如根据Lindlar方法，用催化剂使三键加氢。
如果在式II的化合物中，B表示硫原子，则这些化合物通过将硫醇W-SH或W-A′-SH与本发明描述的ω-溴-2，2-二氯羧酸酯反应来制备。偶极性的非质子传递溶剂，优选二甲基甲酰胺适合用于在无机碱例如氢化钠或碳酸钾存在下进行该反应。可用已知方法，即通过用3-氯过苯甲酸或过氧化氢进行氧化反应将所得到的硫醚转化成亚砜或砜。
通式II中B表示氧或氮的式II化合物是用以下方法制备的：将醇、酚W-A′-OH或胺W-A′NHR1与α，ω-二溴烷反应，该反应通常在碱例如氢化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钾或吡啶存在下，在20-120℃温度下，在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行。
除了实施例提到的化合物之外，以下式I化合物也被认为在本发明的范围内，它们也可以盐或酯形式存在。1. 2，2-二氯-14-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)十四烷酸2. 2，2-二氯-14-(3，5-二甲基-4-羟苯基)十四烷酸3. 2，2-二氯-14-(3-三氟甲基苯基)十四烷酸4. 2，2-二氯-14-(2-甲氧基苯基)十四烷酸5. 2，2-二氯-14-(2-氯苯基)十四烷酸6. 14-(4-羧基苯基)-2，2-二氯十四烷酸7. 12-(4-羧甲氧基苯基)-2，2-二氯十二烷酸8. 2，2-二氯-14-环己-2-烯基十四烷酸9. 2，2-二氯-14-环戊基十四烷酸10.顺-14-(4-叔丁基环己基)-2，2-二氯十四烷酸11. 2，2-二氯-12-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)十二烷酸12. 2，2-二氯-14-(4-氰基苯基)十四烷酸13. 12-联苯-4-基-2，2-二氯十二烷酸14. 10-(4-苄氧基苯基)-2，2-二氯癸酸15. 2，2-二氯-12-(4-甲基苯磺酰氨基)十二烷酸16. 2，2-二氯-12-(4-苯氧基苯基)十二烷酸17. 14-(4-乙酰氨基苯基)-2，2-二氯十四烷酸18. 10-(4-苄基苯基)-2，2-二氯癸酸19. 2，2-二氯-17，17-二甲基十八烷酸20. 2，2-二氯-14-(4-甲基苯基)-14-氧代-十四烷酸21. 2，2-二氯-14-(4-氟苯基)十四烷酸22. 2，2-二氯-12-(4-甲基磺酰基苯基)十二烷酸23. 12-(4-叔丁基苯基)-2，2-二氯十二烷酸24. 12-(4-叔丁基苯氧基)-2，2-二氯十二烷酸25. 2，2-二氯-15-苯基十五烷酸26. 2，2-二氯-16-苯基十六烷酸27. 2，2-二氯-13-苯基十三烷酸28. 2，2-二氯-14-环己基十四烷酸29. 2，2-二氯-14-(4-甲氧基苯基)-14-氧代十四烷酸
实施例：
实施例1：
12-溴-2，2-二氯十二烷酸(1)
在20ml THF中的6.41g(49.7mmol)二氯乙酸溶液在-70℃下，在30分钟内被逐滴加入在0℃下，在150ml四氢呋喃中由11.2g(110mmol)二异丙胺和66.0ml(105mmol)丁基锂(1.6M，在己烷中)制得的在氮气氛下的二异丙基氨基化锂溶液中。在-70℃再搅拌30分钟，将该澄清的黄色溶液与15.0g(50mmol)溶解在30ml THF中的1，10-二溴癸烷混合，并且温度保持在-50至-35℃6小时。首先形成的浓缩沉淀物被再溶解。后处理时，加入200ml 3NHCl，并用200ml乙酸乙酯萃取。有机相用3N HCl和饱和NaCl溶液洗涤，水相再用200ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，经蒸馏除去溶剂。残余物在硅胶快速色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯4∶1，1％冰醋酸)处理得到8.3g(48％)1，熔点49-51℃(异己烷)。
实施例2
14-溴-2、2-二氯十四烷酸(2)
类似于实施例1，由50.0g(152mmol)1，12-二溴十二烷和39.3g(305mmol)二氯乙酸制备。产量：11.9g(21％)，熔点59-60℃。
实施例3
14-溴-2，2-二氯十四烷酸乙酯(3)
将一滴二甲基甲酰胺和1.34g(10.5mmol)草酰氯加入到40ml二氯甲烷中的3.30g(8.77mmol)2溶液中。30分钟后，在氮气氛下除去过量的草酰氯。然后在0℃下逐滴加入0.97g(21.1mmol)乙醇和2.13g(21.1mmol)三乙胺的混合物。使之接近室温并再搅拌30分钟。加入60ml水之后，用二氯甲烷萃取，用0.5N HCl和水洗液，用硫酸钠干燥并除去溶剂。产量3.38g(95％)，无色油体。
实施例4
16-溴-2，2-二氯十六烷酸(4)
类似实施例1，由2.0g(5.6mmol)1，14-二溴十四烷和2.3g(22.5mmol)二氯乙酸制备。产量：0.58g(23％)熔点61-63℃。
实施例5
7-溴-2，2-二氯庚酸(5)
在氮气氛中搅拌下将24.3g(33.6ml，0.240mol)二异丙胺溶解于100ml THF中，在-50℃逐滴加入100ml(0.240mol)在己烷中的2.40M丁基锂溶液。使之在10分钟内达到-10℃，然后在-75℃将在20ml THF中的15.5g(0.120mol)二氯乙酸溶液逐滴加入，在-75℃搅拌25分钟，然后加入在50ml THF中的93.5g(55.0ml，0.41mol)1，5-二溴戊烷，以致温度升至-40℃。在-40℃放置2.5小时之后，用10ml 6N HCl水解，形成的沉淀物用20ml水溶解。有机相用少量水洗涤两次，用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。该残余物在硅胶快速色谱(流动剂：乙酸乙酯/己烷1∶10)处理得到19.5g(59％)7-溴-2，2-二氯庚酸5，为无色油体。
实施例6
7-溴-2，2-二氯庚酸乙酯(6)
将19.5g5溶解于在0℃用盐酸气饱和的乙醇中，在0℃下搅拌5小时。在真空下除去大量乙醇后，残余物被溶解在乙醚中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并除去溶剂。得到21.2g(98％)7-溴-2，2-二氯庚酸乙酯6，为无色油体。
实施例7
8-溴-2，2-二氯辛酸(7)
类似于实施例5，由12.7g(52.0mmol)1，6-二溴己烷和2.2g(17.0mmol)二氯乙酸制备。产量：7.64g(50％)，无色油体。
实施例8
2，2-二氯-12-氰基十二烷酸(8)
将在5ml DMSO中的3.42g(9.82mmol)1的溶液快速滴加入30mlDMSO中的393mg(9.82mmol)氢化钠(60％白油溶液)悬浮物中。在氢气的形成完成之后，加入1.47g(30.0mmol)氰化钠(在高真空中在120℃干燥)，混合物被加热45分钟至50-60℃。在冷却之后，加入200ml乙酸乙酯，并用10g在3N HCl中的氯化铁(III)溶液酸化。用饱和的NaCl溶液洗涤两次，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，硅胶快速色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯4∶1，1％冰醋酸)处理得到2.61g(90％)8，方浅黄色油体。
实施例9
2，2-二氯-12-苯氧基十二烷酸(9)
1-溴-10-苯氧基癸烷(61)：
将2.90g(30.8mmol)苯酚和9.00g(30.0mmol)1，10-二溴癸烷加入由1.20g(30.0mmol)NaH(60％，白油溶液)和30ml乙醇制备的乙醇钠溶液中。将该初始的澄清淡黄色溶液加热回流。30分钟后沉淀物已开始形成。6小时后将其冷却，加入300ml乙酸乙酯，并用200ml饱和盐水溶液洗涤三次。经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩之后，将残余物溶解于乙醇中并在冰箱中存放24小时。沉淀物被空吸过滤并用少量冷却乙醇洗涤。6.00g(64％)61，熔点62-64℃。
在-78℃将5.84g(18.6mmol)61溶液加入用类似于实施例1方法由在80ml THF中的7.60g(75.0mmol)二异丙胺、46ml(74mmol)丁基锂(1.6M，在己烷中)和4.81g(37.2mmol)二氯乙酸制备的烯醇化物溶液中，并使之在冷浴中慢慢融化。在达到-30℃之后，再将其冷却至-50℃，然后允许其达到-20℃。在加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗涤两次，并用饱和的NaCl溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂之后，用硅胶快速色谱法提纯(流动剂：石油醚/异丙醇96∶4，0.5％冰醋酸)，4.25g(63％)淡黄色油体，迅速固化形成似蜡的物质。
实施例10
2，2-二氯-12-(4-甲基苯氧基)十二烷酸(10)
1-溴-10-(4-甲基苯氧基)癸烷(62)：
将18g(60ml)1，10-二溴癸烷加入由在60ml乙醇中的6.5g(60mmol)NaH(60％白油溶液)制备的酚盐溶液中，并在回流下加热6小时。分离出无色的沉淀物。在加入200ml 3HCl和200ml乙酸乙酯之后，用饱和NaCl溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，并在真空下经蒸发除去溶剂。在加入甲苯之后，由粗产物中沉淀出苯醚。蒸馏滤液，用乙酸乙酯重结晶150-160℃(1.3mbar)馏分。产量：9.75g62。
用类似于实施例9的方法从5.15g(40mmol)二氯乙酸和9.5g(29mmol)62得到的粗产物经快速色谱法(硅胶、流动剂：乙酸乙酯/石油醚9∶1，1％冰醋酸)除去极性杂质。将得到的油体溶解于石油醚中，使用饱和的碳酸氢钠溶液沉淀出其钠盐。在过滤和用乙酸乙酯重结晶之后，再用3N HCl释出其酸体，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并经蒸发除去溶剂。用石油醚重结晶游离酸，产量2.4g(22％)10，熔点67-68℃。
实施例11
2，2-二氯-12-(4-氯苯氧基)十二烷酸(11)
1-溴-10-(4-氯苯氧基)癸烷(63)：
用类似于制备62的方法，由7.7g(60mmol)4-氯苯酚和18g(60mmol)1，10-二溴癸烷制得13.6g(65％)63。根据实施例9的方法，将13.3g(38.0mmol)63与二氯乙酸反应，得到5.9g(50％)11，熔点63-64℃。
实施例12
2，2-二氯-12-(4-甲氧基苯氧基)十二烷酸(12)
1-溴-10-(4-甲氧基苯氧基)癸烷(64)：
用类似于制备62的方法，通过将7.5g(60mmol)氢醌单甲醚和18g(60mmol)1，10-二溴癸烷反应得到8.8g(43％)64，熔点64-66℃。
将由在50ml THF中的80.0mmol二异丙基氨基化锂和5.15g(40.0mmol)二氯乙酸制备的烯醇化物溶液在0-10℃在1小时之内滴加入在20ml THF中的7.0g(20mmol)64的溶液中。在搅拌1小时后，用3N HCl水解，并与200ml乙酸乙酯混合，用3N HCl洗涤两次，用饱和的NaCl溶液洗涤一次，有机相在真空下经蒸发浓缩。将油状残余物溶解于石油醚中并与尽可能多的饱和NaHCO3溶液混合，直至不再观察到产生CO2。30分钟后，将形成的沉淀物空吸过滤并用乙酸乙酯重结晶。将该无色盐溶解于乙酸乙酯中并与3N HCl混合，有机相用饱和的盐水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并经蒸发浓缩后得到的油体用石油醚重结晶。得到1.6g(20％)12，为无色饼状物，熔点68-69℃。
实施例13：
2，2-二氯-12-苯基-十二碳-11-烯酸(13)
9-溴壬基三苯基鏻溴化物(65)：
在120℃搅拌103g(0.36mol)1，9-二溴壬烷，并在8小时内向其中加入在120ml甲苯中的11.8g(0.045mol)三苯基膦的溶液。在120℃再过10小时之后，使之冷却，滗析出上清液，粘性的残余物在60℃用异已烷搅拌两次。在氮气流下，在旋转蒸发器上干燥之后，得到22.4g(91％)65，为近似无色的树脂。
10-溴-1-苯基-1-癸烯(66)
将2.13g(3.8mmol)65溶解于200ml THF中并在氮气氛下冷却至-78℃。滴加入1.53ml(3.6mmol)丁基锂(2.45N，在己烷中)，在其过程中形成典型的桔红色内鎓盐。在-78℃下再搅拌30分钟，并立刻将其全部与0.40ml(4.0mmol)新蒸馏的苯甲醛混合，之后将该溶液脱色。在30分钟内使温度升至0℃，并与5ml饱和的氯化铵溶液混合。在加入几滴2N HCl之后，分离有机相，水相用乙醚萃取一次，用水洗涤合并的有机相两次。经硫酸镁干燥并除去溶剂之后，用硅胶快速色谱方法(流动剂：庚烷)提纯，得到0.86g(73％)66，无色油体。
用类似于实施例9的方法，将4.52g(15.3mmol)66与4.34g(33.7mmol)二氯乙酸反应。该制备物在-40℃下用6N HCl水解并加入数ml水溶解形成的浓缩沉淀物。将有机相分离出并用水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空下经蒸发除去溶剂。经硅胶快速色谱(流动剂：庚烷→庚烷/乙酸乙酯10∶1)处理后，得到2.32g(45％)13，熔点50-52℃。
实施例14：
2，2-二氯-12-苯氧基十二烷酸(14)
将1.09g(3.18mmol)13溶解于300ml THF中，在加入200mg10％pd/BaSO4之后，在-40℃下，在42mbar高压氢气氛下加氢40分钟。抽吸出催化剂，蒸发剩余的溶液之后，得到0.95g(90％)14，为无色油体。将100mg(0.29mmol)14溶解于1ml乙醇中，在冰浴中冷却并与在1ml乙醇中的12mg(0.29mmol)氢氧化钠溶液混合。通过加入乙醚沉淀出钠盐，将其放于冰箱中12小时。该沉淀物被空吸过滤，用冷乙醚洗涤并在真空中干燥。得到100mg(94％)14的钠盐，熔点：157-159℃。
实施例15：
2，2-二氯-12-环己基十二烷酸(15)
1-溴-10-环十六烷67
将由1.344g(10.0mmol)CuCl2和0.848g(20mmol)无水氯化锂和100ml THF制备的10ml(1mmol)Li2CuCl4的橙红色溶液加入在20ml THF中的18.0(60.0mmol)1，10-二溴癸烷的溶液中。然后在0℃下，在1小时之内滴加入由2.10镁和11.7g(72.0mmol)环己基溴制得的Grignard溶液。使其融化，在此过程中，制备物成为黑色并沉淀出沉淀物。搅拌20小时之后，加入50ml饱和的氯化铵溶液和100ml乙酸乙酯，分离不同的相，有机相用饱和的NaCl溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥该有机相，在旋转蒸发器上除去溶剂，将残余物经真空蒸馏进行分馏。得到9.62g(53％)67，b.p.103-105℃/0.7mbar，为无色液体。
用类似于实施例9的方法，由9.10g(30.0mmol)67和4.64g(36.0mmol)二氯乙酸制备，经快速色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)处理后得到6.5g无色油体。用甲苯低温重结晶得到4.88g(46％)15，熔点：67-68℃。
实施例16
2，2-二氯-14-苯基十四烷酸(16)
1-溴-12-苯基十二烷(68)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由19.7g(60mmol)1，12-二溴十二烷、11.31g(72.0mmol)溴苯、2.10g镁和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得12.2g(6 1％)68，为无色液体，b.p 130-140℃/0.7mbar。-78℃下将9.94g(30.0mmol)68的溶液加入按实施例1的方法由在THF中的7.27g(72.0mmol)二异丙胺、29ml(72.0mmol)丁基锂(2.5M，在己烷中)和4.64g(30.0mmol)二氯乙酸得到的烯醇化物溶液中，使之在冷浴下慢慢融化。在其达到-30℃后，再将其冷却至-50℃，并使其达到-20℃。加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗涤两次，用饱和NaCl溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂之后，在硅胶上快速过滤(流动剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)进行提纯。向得到的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，空吸过滤出沉淀的钠盐，用石油醚洗涤，并用乙酸乙酯重结晶两次。得到6.72g(56％)16的无色钠盐，熔点为171℃(分解)。
实施例17：
2，2-二氯-10-苯基癸酸(17)
1-溴-8-苯基辛烷(69)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由16.3g(60mmol)1，8-二溴辛烷、11.31g(72.0mmol)溴苯、2.10g镁和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得12.2g(61％)69，为无色液体。b.p.为110-120℃/0.7mbar。
在-78℃下将9.94g(30.0mmol)69的溶液加入按实施例1的方法由在THF中的7.27g(72.0mmol)二异丙胺、29ml(72.0mmol)丁基锂(2.5M，在己烷中)和4.64g(30.0mmol)二氯乙酸得到的烯醇化物溶液中，使之在冷浴下慢慢融化。在达到-30℃后，再将其冷却至-50℃，并使其达到-20℃。加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗涤两次和用饱和NaCl溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂之后，在硅胶上快速过滤(流动剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)进行提纯。向得到的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，空吸过滤出沉淀的钠盐，用石油醚洗涤，并用乙酸乙酯重结晶两次。得到3.5g(35％)17的无色钠盐，熔点为154-156℃。
实施例18：
2，2-二氯-7-(4-氯苯基)庚酸(18)
5-(4-氯苯基)戊基溴(70)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由13.8g(60mmol)1，5-二溴戊烷、13.8g(72.0mmol)4-溴-1-氯苯、1.95g(80mmol)镁和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得15.7g(53％)70，为无色液体。b.p.为115-117℃/0.05mbar。
用类似于实施例17的方法，由5.00g(19.1mmol)和9.81g(76.4mmol)二氯乙酸经快速色谱(石油醚/乙酸乙酯10∶1)制备4.7g(79％)18，为无色油体。用类似于实施例17的方法制备18的钠盐，得到4.7g(74％)，熔点为158-162℃。
实施例19：
2，2-二氯-12-(4-甲基苯基)十二烷酸(19)
1-溴-10-(4-甲基苯基)癸烷(71)：
用类似于制备67(实施例15)的方法，由18.0g(60mmol)1，10-二溴癸烷、12.3g(72.0mmol)4-溴甲苯、2.10g(86.0mmol)镁和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得11.0g(57％)71，为无色液体。b.p.105-120℃/0.7mbar。
在-78℃下将9.94g(30.0mmol)71的溶液加入按实施例1的方法由在THF中的7.27g(72.0mmol)二异丙胺、29ml(72.0mmol)丁基锂(2.5M，在己烷中)和4.64g(30.0mmol)二氯乙酸得到的烯醇化物溶液中，使之在冷浴下慢慢融化。在其达到-30℃后，再将其冷却至-50℃，并使其达到-20℃。加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗涤两次和用饱和NaCl溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂之后，在硅胶上快速过滤(流动剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)进行提纯。向得到的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，空吸过滤出沉淀的钠盐，用石油醚洗涤，并用乙酸乙酯重结晶。得到5.87g(52％)的无色钠盐，通过将该盐悬浮于乙酸乙酯中并用3N HCl酸化释放出酸19。用硫酸钠干燥该有机相，在真空中蒸发掉溶剂并用石油醚结晶，得到4.5g(40％)19，熔点为58-59℃。
实施例20：
2，2-二氯-12-(4-甲氢基苯基)十二烷酸(20)
1-溴-10-(4-甲基氧苯基)癸烷(72)：
用类似于制备67(实施例15)的方法，由60.0g(0.200mmol)1，10-二溴癸烷、28.0g(0.15mmol)4-溴茴香醚、4.8g(0.20mol)镁和20ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得11.4g(23％)72，为无色液体，b.p.为178-190℃/0.7mbar。用与实施例19相同的方法，由11.4g(34.8mmol)72和5.15g(40.0mmol)二氯乙酸制得总共2.6g(20％)无色化合物20，熔点为48-49℃。
实施例21：
2，2-二氯-12-(4-氯苯基)十二烷酸(21)
1-溴-10-(4-氯苯基)癸烷(73)：
将20ml(2.0mmol)Li2CuCl4溶液(0.1M，在THF中)加入在110ml四氢呋喃中的40.0g(130mmol)1，10-二溴癸烷的溶液中。在室温下，在4小时内向其中滴加入100ml在乙醚中的1M4-氯苯基溴化镁溶液(Aldrich)。再搅拌18小时，用100ml 3N HCl水解，用300ml乙酸乙酯稀释，在所有情况下用300ml 3N HCl、饱和NH4Cl溶液和NaCl溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。在真空下分馏该残余物。得到8.0g(24％)73，b.p.170-175℃/0.8mbar。
用类似于实施例19的方法，由8.00g(24.0mmol)73和6.45g(50.0mmol)二氯乙酸制得淡黄色物21，在-30℃用石油醚结晶后为无色，熔点小于室温。为了形成其钠盐，将该酸溶解于100ml乙酸乙酯中并与饱和的NaHCO3溶液混合，有机相用饱和的NaCl溶液洗涤两次并用硫酸钠干燥。加入一定量的石油醚使得出现略微混浊，并在室温下放置过夜。得到2.4g(30％)21的钠盐，为无色饼状物，熔点℃。
实施例22：
2，2-二氯-7-(5-苯基戊氧基)庚酸(22)
1-溴-5-(5-苯基戊氧基)戊烷(74)：
将2.40g(14.6mmol)5-苯基-1-戊醇滴加入在5ml THF中的610mg(15.0mmol)氢化钠(60％，白油溶液)的悬浮物中。在氢气的产生完成之后，加入9.6ml(33mmol)1，5-二溴戊烷，并被加热6小时至80℃。经硅胶(流动剂：石油醚)快速过滤该反应混合物后，得到8.3g无色液体，用快速色谱(石油醚)从中分离出3.50g(76％)74，为无色液体。
用类似于实施例15的方法，将3.03g(9.67mmol)64与1.93g(15.0mmol)二氯乙酸反应，在经快速色谱(石油醚/乙酸乙酯9∶1，1％冰醋酸)之后得到2.5g，在-30℃用甲苯结晶之后得到1.6g纯23，熔点为83-84℃。
实施例23
2，2-二氯-14-苯基十四碳-13-炔酸(23)
1-溴-12-苯基-十二碳-11-炔(75)：
将37.2ml(84.0mmol)丁基锂(2.35M，在己烷中)滴加入被冷却至-78℃的在70ml THF中的8.20g(80.0mmol)苯乙炔的溶液中，然后加入50.42g(168mmol)1，10-二溴癸烷。使之达室温并加热回流12小时。在加入80ml半饱和的氯化铵溶液之后，用异己烷萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。用球管蒸馏分馏该残余物，得到13.4g(52％)75，b.P.95℃/0.05mbar。
用类似于实施例17的方法，将6.70g(20.9mmol)75与10.8g(83.4mmol)二氯乙酸反应。得到2.3g(30％)23，转化成23的钠盐，1.2g，熔点为155-157℃。
实施例24
2，2-二氯-14-苯亚磺酰(sulfenyl)基十四烷酸(24)
2，2-二氯-14-苯亚磺酰(sulfenyl)基-十四烷酸乙酯76：
将3.46g(25.0mmol)碳酸钾和2.75g(25.0mmol)苯硫酚加入在200ml二甲基甲酰胺中的10.1g(25.0mmol)3的溶液中。在室温下搅拌12小时，加入300ml水，用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物经快速色谱(硅胶、庚烷/甲苯5∶1)后得到6.62g(61％)76，近似为无色油体。
将1.5g(3.5mmol)76溶解于3.8ml乙醇中并与3.8ml 1N KOH混合。在短时后形成的沉淀物被溶解于20ml乙醇/水1∶1中。5小时后加入1ml 1N KOH，并再搅拌6小时。在用2N HCl酸化之后，用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，除去溶剂。得到1.18g(92％)24，为无色晶体，熔点为74℃。
实施例25
2，2-二氯-14-苯亚磺酰十四烷酸(25)
2，2-二氯-14-苯亚磺酰十四烷酸乙酯(77)：
在0至-5℃下将溶解在15ml二氯甲烷中的0.72g(4.15mmol，0.96g 75％酸)间氯过苯甲酸加入在30ml二氯甲烷中的1.80g(4.15mmol)76的溶液中。在2小时内达到室温，有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤。经硫酸镁干燥和除去溶剂之后，用快速色谱提纯(庚烷/乙酸乙酯2∶1)，得到1.24g(66％)77，为无色油体。
将0.46g(1.02mmol)77在室温下与2.0ml乙醇和2.0ml 1N KOH搅拌2小时，然后用2N HCl酸化。用醚萃取，用水洗涤，干燥(硫酸钠)经蒸发除去溶剂后，得到0.41g(95％)25，为无色油体，在冰箱中放置后结晶，熔点为68℃。
实施例26
2，2-二氯-14-苯磺酰十四烷酸(26)
2，2-二氯-14-苯磺酰十四烷酸乙酯(78)：
将4.5ml 30％过氧化氢加入在15ml冰醋酸中的1.50g(3.46mmol)76的溶液中，搅拌48小时，加入冰水中。用醚萃取后，干燥(硫酸钠)并除去溶剂，得到1.23g(77％)78，为无色油体。
将1.22g(2.62mmol)8与5.2ml乙醇和5.2ml 1N KOH混合，搅拌3小时，冷却至0℃并用2N HCl酸化。空吸过滤沉淀出的沉淀物，用水和异己烷洗涤并在真空中干燥。得到1.12g(97％)26，无色晶体，熔点69-71℃。
实施例27
2，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊亚磺酰基〕庚酸(27)
5-(4-氯苯基)-1-戊硫醇(79)
将24.2g(92.6mmol)在60ml乙醇中的5-(4-氯苯基)戊基溴60加入在40ml乙醇中的10.6g(0.139mol)硫脲的溶液中。加热回流5小时，使之冷却，与50ml浓氨水溶液混合，再加热回流3小时。冷却后用约30ml浓HCl酸化至pH为1并用150ml乙醚萃取两次。用饱和的NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂，得到19.0g(95％)79。在室温下搅拌5.00g(16.3mmol)79，2.25g(16.3mmol)碳酸钾，3.50g(16.3mmol)6和50ml二甲基甲酰胺的混合物12小时。将之与水混合并用醚萃取。乙醚相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，得到7.1g黄色油体，经快速色谱(甲苯/庚烷1∶2)处理后得到5.06g(71％)27的乙酯。
将得到的1.50g(3.41mmol)酯、6.82ml(6.82mmol)1N KOH和7ml乙醇的混合物在室温下搅拌3小时。在用2N HCl酸化和用乙醚萃取之后，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂之后，余下1.21g(86％)27，为无色油体。由1.13g 27和110mg氢氧化钠制备其钠盐并用醚洗涤。0.75g(64％)，熔点155-157℃。
实施例28
2，2-二氯-14-(4-异丙基苯氧基)十四烷酸(28)
1-溴-12-(4-异丙基苯氧基)十二烷(80)
用类似于62(实施例10)的制备方法，由8.85g(65.0mmol)4-异丙基苯酚、1.60g(65mmol)氢化钠和23.0g(70.0mmol)1，12-二溴十二烷制备，在经快速色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶10)处理后得到10.0g(41％)80，熔点为51-52℃(醚)。
用实施例9的方法，使4.00g(10.0mmol)80与5.16g(40.0mmol)二氯乙酸反应，得到0.9g(21％)28，熔点47-49℃。由28和在乙醇中的氢氧化钠得到其钠盐，熔点：109℃(分解)。
实施例29
2，2-二氯-12-(2，6-二异丙基苯氧基)十三烷酸(29)
1-溴-10-(2，6-二异丙基苯氧基)癸烷(81)
用类似于62(实施例10)的制备方法，由11.6g(65.0mmol)2，6-二异丙基苯酚、1.60g(65mmol)氢化钠和21.0g(70.0mmol)1，10-二溴癸烷制备，经快速色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶10)处理后得到13.95g(54％)81，为浅黄色油体。
按实施例9的方法，将7.95g(20.0mmol)81与10.3g(80.0mmol)二氯乙酸反应。经快速色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶10)处理得到4.7g(53％)29，为浅色油体。
实施例30
2，2-二氯-14-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亚磺酰基〕十四烷酸(30)
2，2-二氯-14-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亚磺酰基〕十四烷酸乙酯(82)：
将390mg(2.83mmol)碳酸钾和1.14g(2.83mmol)3加入在10ml二甲基甲酰胺中的700mg(2.83mmol)4-(4-氯苯甲酰氨基)苯硫酚的溶液中，在室温搅拌50小时。冷却的同时将之与20ml水混合，空吸过滤沉淀物，用异己烷洗涤并在真空中干燥。经快速色谱(甲苯)提纯得到的1.3g(78％)粗产物。得到0.82g(50％)82，熔点为130-131℃(二氯甲烷/异己烷)。
将0.68g(1.16mmol)82，2.3ml 1N KOH和8ml乙醇在室温搅拌2小时。用冷的2N HCl酸化，用水稀释，用醚萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到0.61g(98％)30。将其溶解于1ml乙醇中，冷态下加入在0.5ml乙醇中的44mg NaOH。加入乙醚进行沉淀之后，空吸过滤并用乙醚洗涤，得到0.46g(61％)30的钠盐，熔点为167-168℃。
实施例31
2，2-二氯-12-(2-萘基)十二烷酸(31)
1-溴-10-(2-萘基)癸烷(83)
用类似于67(实施例15)的制备方法，由16.5g(55.0mmol)1，10-二溴癸烷，13.3g(64.2mmol)2-溴萘、1.7g(70mmol)镁和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M在THF中)制备，经快速色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶10)处理之后得到3.7g(20％)83，为淡黄色油体。
按实施例9的方法，由3.5g(10.0mmol)83和5.16g(40.0mmol)二氯乙酸制得3.1g(79％)31，熔点为66-67℃(醚)。
实施例32
2，2-二氯-12-(4-甲基亚磺酰基苯基)十二烷酸(32)
1-溴-10-(4-甲基亚磺酰基苯基)癸烷(84)
用类似于67(实施例15)的制备方法，由16.5g(55.0mmol)1，10-二溴癸烷，13.1g(64.2mmol)4-溴硫代茴香醚、1.7g(70mmol)镁和10ml(1.0mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制备，经快速色谱(梯度洗脱，庚烷→庚烷/乙酸乙酯10∶1)处理后得到11.2g(59％)84，为蜡状物质。
用实施例9的方法，由6.9g(20.0mmol)84和10.32g(80.0mmol)二氯乙酸制备，经快速色谱(庚烷/乙酸乙酯10∶1→庚烷/乙酸乙酯3∶1)处理后得到1.1g(14％)32，为无色油体。类似于实施例30制备32的钠盐，在143℃分解。
实施例33
2，2-二氯-7-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亚磺酰基〕庚酸(33)
2，2-二氯-7-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亚磺酰基〕庚酸乙酯(85)：
用类似于制备82(实施例30)的方法，由940mg(3.79mmol)4-(4-氯苯甲酰氨基)苯硫酚、10ml二甲基甲酰胺、520mg(3.79mmol)碳酸钾和1.60g(3.79mmol)6制备，经快速色谱(甲苯)后得到1.14g(63％)85，熔点为136-1370℃(乙酸乙酯/异己烷)。通过皂化(实施例30)0.41g(0.96mmol)85得到0.25g(57％)33，熔点为140-142℃。
实施例34
2，2-二氯-8-〔5-(4-氯苯基)戊基亚磺酰基〕辛酸(34)
用类似于实施例27的方法，使3.50g(16.3mmol)79与5.2g(16.3mmol)7的乙酯反应。经快速色谱(庚烷/甲苯2∶1)之后，得到5.2g(70％)2，2-二氯-8-〔5-(4-氯苯基)戊基亚磺酰基〕辛酸乙酯86，为无色油体。在室温下将2.5g(5.5mmol)86、11ml(11mmol)1NKOH和11ml乙醇搅拌2小时。在冰浴中冷却下，用2NHCl酸化至pH为2，经蒸馏除去乙醇，用乙醚萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在除去溶剂之后得到2.24g(96％)34，为无色油体。由在3ml乙醇中的1.41g(3.29mmol)34和在5ml乙醇中的0.13g(3.3mmol)氢氧化钠在混合、与乙醚混合、空吸过滤和干燥之后得到1.14g(78％)34的钠盐，熔点为154℃。
实施例35
12-氨基甲酰基-2，2-二氯十二烷酸(35)
将200mg(0.70mmol)8加入10ml 80％硫酸中并在室温保持6小时。将得到的溶液倒入150ml冰水中，空吸过滤米色的沉淀物，用石油醚洗涤。得到180mg(85％)35，熔点为93-94℃。
实施例36
2，2-二氯-12-(4-甲基亚磺酰基苯基)十二烷酸(32)
将391mg(1.00mmol)32溶解于10ml二氯甲烷中，并在-5℃至0℃下与在10ml二氯甲烷中的173mg(1.0mmol)间-氯过苯甲酸的溶液混合。使其达到室温，再搅拌2小时并用冰水稀释该混合物。用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥，用活性炭处理并经蒸发浓缩。用快速色谱(甲苯/二噁烷/冰醋酸15∶12∶1)提纯所得到的0.5g粗产物，得到0.20g(50％)36，熔点为74-76℃。
实施例37
2，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊基亚磺酰基〕庚酸(37)
2，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊基亚磺酰基〕庚酸乙酯(87)
将1.60g(3.64mmol)2，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊基亚磺酰基〕庚酸乙酯(实施例27)溶解于30ml二氯甲烷中，在-5℃逐滴加入在15ml二氯甲烷中的0.63g(3.64mmol)间氯过苯甲酸的溶液。在0℃搅拌2小时，吸出沉淀的3-氯苯甲酸，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩并用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯2∶1)提纯，得到1.2g(73％)87，为无色油体。
将1.00g(2.20mmol)87与4.4ml(4.4mmol)1N KOH和4.4ml乙醇混合。在室温下搅拌4小时，在冷的环境下被酸化至pH为2。在此过程中，沉淀出的酸为无色细晶体沉淀物，在搅拌10分钟之后空吸过滤出该沉淀物，用异己烷/乙醚10∶1洗涤并在真空下干燥。得0.86g(92％)37，熔点为84-85℃。
实施例38
2，2-二氯-14-(4-氯苯基)十四碳-8-炔酸(38)
将4.5g(12.4mmol)7-(4-氯苯基)-庚-1-炔)88溶于100ml二噁烷和40ml甲苯的混合物中，冷却至-10℃，与5.1ml(12.5mmol)丁基锂(2.46M，在己烷中)混合，然后与9.7g(25mmol)1.5-二溴戊烷混合。加热14小时至80℃，然后加热9小时至100℃，使之冷却。将其与3N HCl混合并用异己烷萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，在球管中蒸馏残余物，得到3.95g 1-溴-12-(4-氯苯基)十二碳-6-炔(89)，b.P.120℃/0.2mbar。
将3.90g(11.1mmol)1-溴-1 2-(4-氯苯基)十二碳-6-炔89与11.4g(89mmol)二氯乙酸反应，用类似于实施例9的方法，得到2.00g(45％)38，为无色油体。
实施例39
2，2-二氯-14-(4-叔丁基苯基)十四烷酸(39)
1-溴-12-(4-叔丁基苯基)十二烷(90)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由18.0g(55mmol)1，12-二溴十二烷，13.7g(64.2mmol)4-叔丁基溴苯、1.7g(70mmol)镁和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制备，经快速色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶10)后得到4.3g(21％)90，为黄色油体(沸点：126-128℃/0.2mbar)。
用实施例9的方法，由3.9g(10.2mmol)90和3.87g(30.0mmol)二氯乙酸制备1.5g(35％)39，熔点为47-48℃。用类似于实施例30的方法得到其钠盐。分解温度＞174℃。
实施例40
2，2-二氯-12-(4-叔丁基苯基)十二烷酸(40)
1-溴-10-(4-叔丁基苯基)癸烷(91)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由16.5g(55mmol)1，10-二溴十二烷，13.7g(64.2mmol)4-叔丁基溴苯、1.7g(70mmol)镁和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制备，经快速色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶10)后，得到4.6g(24％)91，为淡黄色油体(沸点：134℃/0.2mbar)。
用实施例9的方法，由4.6g(13.0mmol)91和6.7g(52.0mmol)二氯乙酸得到1.1g(22％)40，熔点为46-48℃。用类似于实施例30的方法制备其钠盐，分解温度＞176℃。
实施例41
2，2-二氯-12-(4-叔丁基苯氧基)十二烷酸(41)
1-溴-10-(4-叔丁基苯氧基)癸烷(92)
用类似于制备62的方法，由9.75g(65.0mmol)4-叔丁基苯酚、1.60g(65mmol)氢化钠和21.0g(70.0mmol)1，10-二溴癸烷制备，在170-175℃/0.06mbar蒸馏之后得到16.1g(67％)92，为黄色油体。
将6.8g(20mmol)92与10.3g(80mmol)二氯乙酸反应，使用实施例9的方法，得到2.8g(35％)41，熔点为56-57℃。由41和在乙醇中的粉状NaOH制得其钠盐，熔点为178℃(分解)。
实施例42
2，2二氯-15-苯基十五烷酸(42)
1-溴-13-苯基十三烷(93)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由7.48g(27.5mmol)二溴辛烷、7.27g(32.1mmol)1-溴-5-苯基戊烷、0.85g(35mmol)镁和5ml(0.5mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制备，在高真空蒸馏之后得到4.9g(51％)93，为无色油体，沸点：158-159℃/0.15mbar。
按实施例9的方法，由1.7g(5mmol)93和2.58g(20mmol)二氯乙酸制得1.3g(67％)42，熔点为52-53℃。使用0.8g(2.1mmol)42和84mg(2.1mmol)NaOH粉制备其钠盐，得0.7g，熔点170℃(分解)。
实施例43
2，2-二氯-13-苯基十三烷酸(43)
1-溴-11-苯基十一烷(94)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由12.65g(55mmol)二溴戊烷、15.5g(64.2mmol)1-溴-6-苯基己烷、1.7g(70mmol)镁和10ml(1mmol)铜酸盐溶液制备，在高真空蒸馏之后得到7.5g(44％)94，为无色油体，沸点：150-152℃/0.4mbar。
按实施例9的方法，由6.23g(20mmol)94和10.3g(80mmol)二氯乙酸制得5.1g(71％)43，熔点为46-47℃。
由43和在乙醇中的粉末NaOH制备其钠盐，熔点165℃(分解)。
实施例44
2，2二氯-16-苯基十六烷酸(44)
1-溴-14-苯基十四烷(95)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由14.96g(55mmol)二溴辛烷、15.5g(64.2mmol)1-溴-6-苯基己烷、1.7g(70mmol)镁和10ml铜酸盐溶液制备，经蒸馏后得到8.7g(45％)95，为无色油体，沸点为168℃/0.15mbar。
按实施例9的方法，由7.1g(20mmol)95和10.3g(80mmol)二氯乙酸制得1.55g(20％)44，熔点为58-59℃。由44和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点166℃(分解)。
实施例45
2，2二氯-14-环己基十四烷酸(45)
1-溴-12-环己基十二烷(96)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由15.86g(65mmol)二溴己烷、19.8g(80mmol)1-溴-6-环己基己烷、2.42g(0.1mmol)镁和10ml铜酸盐溶液制备，经硅胶快速色谱(流动剂：庚烷、庚烷/乙酸乙酯10∶1)之后得到10.6g(49％)96，为无色油体。
用类似于实施例5的方法，由7.5g(22.63mmol)96-和8.75g(67.89mmol)二氯乙酸制得1.65g(20％)45，熔点：68-69℃。由45和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点146-148℃。
实施例46
2，2-二氯-13-环己基十三烷酸(46)
1-溴-11-环己基十一烷(97)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由17.6g(75mmol)1，6二溴己烷、11.66g(50mmol)1-溴-5-环己基戊烷、1.46g(60mmol)镁和10ml铜酸盐溶液制备，蒸馏之后得到6.81g(43％)97，为无色油体，沸点：106-110℃/0.006mbar。
用类似于实施例5的方法，由3.0g(9.45mmol)97和3.66g(28.36mmol)二氯乙酸制得2.16g(62％)46，熔点：50-51℃。由46和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点166-168℃(分解)。
实施例47
2，2-二氯-15-环己基十五烷酸(47)
1-溴-13-环己基十三烷(98)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由20.4g(75mmol)1，8-二溴辛烷、11.66g(50mmol)1-溴-5-环己基戊烷、1.46g(60mmol)镁和10ml铜酸盐溶液制备，经蒸馏后得到8.14g(47％)98，为无色油体，沸点为121-125℃/0.005mbar。
用类似于实施例5的方法，由4.2g(12.24mmol)98和4.74g(36.72mmol)二氯乙酸制得1.0g(21％)47，熔点为53-56℃。由47和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点162-164℃。
实施例48
2，2二氯-16-环己基十六烷酸(48)
1-溴-14-环己基十四烷(99)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由10.87g(38mmol)1，9-二溴壬烷、5.6g(24mmol)1-溴-5-环己基戊烷、0.73g(30mmol)镁和5ml铜酸盐溶液制备，蒸馏之后得到4.5g(53％)99。
用类似于实施例5的方法，由4.4g(12.24mmol)99和4.74g(36.72mmol)二氯乙酸制得3.53g(73％)48，熔点为72-73℃。由48和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点为156-158℃。
实施例49
2，2-二氯-17-环己基十七烷酸(49)
1-溴-15-环己基十五烷(100)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由22.51g(75mmol)1，10-二溴癸烷、11.7g(40mmol)1-溴-5-环己基戊烷、1.21g(50mmol)镁和5ml铜酸盐溶液制备，经蒸馏之后得到24.1g(86％)100。
用类似于实施例5的方法，由6.5g(17.4mmol)100和6.73g(52.21mmol)二氯乙酸制得1.84g(25％)49，熔点为65-66℃。由49和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点为152-155℃(分解)。
实施例50
2，2-二氯-14-(4-氯苯基)十四烷酸(50)
1-溴-6-(4-氯苯基)己烷(101)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由50ml(330mmol)1，6-二溴己烷、30g(160mmol)101、4-氯溴苯、3.8g(160mmol)镁和20ml铜酸盐溶液制备，用Vigreux柱蒸馏之后得到20.5g(47％)101，沸点为58-162℃/3.5mbar。
1-溴-12-(4-氯苯基)十二烷(102)
用类似于制备67(实施例15)的方法，由25ml(140mmol)1，6-二溴己烷、20g(72mmol)91、1.8g(72mmol)镁和20ml铜酸盐溶液制备，在硅胶快速色谱处理之后，得到18.5g(71％)102。
用类似于实施例5的方法，由10.8g(30mmol)102和6.45g(50mmol)二氯乙酸制得8.6g(70％)50，由50和在乙醇中的粉末NaOH制备其钠盐，熔点为163-164℃。
实施例51
2，2-二氯-12-(4-甲基磺酰基苯基)十二烷酸(51)
将4.0g(10.2mmol)32和在10ml冰醋酸中的3.4ml 30％过氧化氢在90℃加热1小时，倒入冰水中。用乙醚萃取之后，干燥(硫酸钠)、除去溶剂，得到3.8g(84％)51，熔点为167-168℃。
实施例52
22-二氯十六烷酸(52)
用类似于实施例5的方法，由5.55g(20mmol)1-十四烷基溴(Aldrich)和7.74g(60mmol)二氯乙酸制得2.45g(38％)52，熔点为34-37℃。由52和在乙醇中的粉末NaOH制备其钠盐，熔点为165-168℃。
实施例53
2，2-二氯二十烷酸(53)
用类似于实施例5的方法，由11.1g(33.34mmol)1-十八烷基溴(Aldrich)和12.89g(0.1mmol)二氯乙酸制得10.4g(82％)53，熔点为49-51℃。由53和在乙醇中的粉末NaOH制备其钠盐，熔点为147-149℃。
实施例54
2，2-二氯-12-(4-氯苯基亚磺酰基)十二烷酸(54)
12-溴-2，2-二氯十二烷酸乙酯(103)
用类似于实施例3的方法，将10.0g(28.7mmol)1与4.19g(33mmol)草酰氯、3.04g(66mmol)乙醇和6.67g(66mmol)三乙胺反应形成9.9g(92％)103，为无色油体。
2，2-二氯-12-(4-氯苯基亚磺酰基)十二烷酸乙酯(104)
用类似于实施例30(制备82)的方法，由1.85g(12.76mmol)4-氯苯硫酚、100ml DMF、1.76g(12.76mmol)碳酸钾和4.8g(12.76mmol)103制得5.24g(94％)104，为浅黄色油体。
通过皂化(实施例30)1.65g(3.73mmol)104，得到1.29g(84％)54，熔点为74-78℃。
由54和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点为154-157℃。
实施例55
2，2-二氯-12-(4-氯苯基亚磺酰基)十二烷酸(55)
2，2-二氯-12-(4-氯苯基亚磺酰基)十二烷酸乙酯(105)
用类似于实施例25(制备77)的方法，将溶解在15ml二氯甲烷中的0.59g(3.41mmol)间氯过苯甲酸滴加入在30ml二氯甲烷中的1.5g(3.41mmol)104的溶液中。经硅胶快速色谱之后，得到1.24g(80％)105。将1.24g(2.72mmol)105与5.5ml乙醇和5.5ml 1N KOH混合，在室温冷却5小时。将其冷却至0℃并用2N HCl酸化。空吸过滤出的沉淀物，用水和异己烷洗涤并在真空下干燥，得到0.65g(56％)55。由55和在乙醇中的粉末NaOH制备其钠盐，熔点为91-94℃。
实施例56
2，2-二氯-12-(4-氯苯基亚磺酰基)十二烷酸(56)
2，2-二氯-12-(4-氯苯基亚磺酰基)十二烷酸乙酯(106)
用类似于78(实施例26)的制备方法，将2.0g(4.55mmol)104和在20ml冰醋酸中的6ml 30％过氧化氢氧化形成2.08g(99％)106，为无色油体。
由2g(4.24mmol)106和8.5ml(8.48mmol)1N KOH皂化反应(实施例26)得到1.8g(96％)56，熔点为84℃。
由56在乙醇中的粉末NaOH制备其钠盐，熔点为144-147℃。
实施例57
2，2-二氯-14-苯基-十四烷酸甲酯(57)
用类似于103(实施例54)的制备方法，由1.98g(5mmol)16与20ml无水甲醇及1.27g(10mmol)草酰氯得到1.1g(57％)57。
实施例58
2，2-二氯-13-(环己基氧基)十三烷酸(58)
1-溴-11-(环己基氧基)十一烷(107)
用类似于74(实施例22)的方法，由1.22g(30mmol)氢化钠(60％，白油溶液)和2.92g(29.2mmol)环己醇和18.85g(60mmol)1，11-二溴十一烷(Aldrich)制得5.6g(58％)107，为浅黄色油体。
用类似于实施例9的制备方法，由5.41g(16.23mmol)107和6.28g(48.96mmol)二氯乙酸制备，经硅胶快速色谱之后得到1.25g(21％)58，为无色油体。
由58和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点为75-78℃。
实施例59
2，2-二氯-14-(4-氯苯基磺酰氨基)十四烷酸(59)
11-氰基十一烷醇-(1)108
在100℃下将溶解在20ml水中的7.89(0.12mol)氰化钾在1小时内滴加入在50ml DMSO中的25.1g(0.1mol)11-溴十一烷醇-(1)的溶液中。在回流下搅拌6小时后，冷却，用100ml水稀释，用乙醚萃取。洗涤有机相之后，干燥有机相(MgSO4)，浓缩。经硅胶快速色谱(庚烷/乙酸乙酯5∶1)之后得到11.1g(53％)无色晶体，熔点为34-35℃。
12-氨基十二烷醇-(1)(109)
在高压加氢设备中，向含有5.0g阮内镍催化剂的150ml甲醇中的11.0g(52mmol)108中加入50ml液态氨，在80℃/120bar用氢气进行8小时加氢反应。经过滤、浓缩和高真空干燥后得到10.3g(98％)109，为浅黄色油体。
12-(4-氯苯基磺酰氨基)十二烷醇-(1)(110)
将10g(46.4mmol)109溶解于200ml吡啶中，在30℃加入9.8g(46.4mmol)对氯苯磺酰氯。在室温下搅拌过夜，经蒸馏除去大部分吡啶，残余物被分散在水和乙醚中。在浓缩有机相之后得到5.9g(34％)110，熔点为90-92℃。
1-溴-12-(4-氯苯基磺酰氨基)十二烷(111)
将5.62(15mmol)110与15ml三溴化磷在40℃加热2小时，冷却，倒入冰水中，用乙醚萃取。在干燥(MgSO4)和浓缩之后，得到5.16g(78％)111，熔点为70-73℃。
按实施例9的方法，由1.3g(3mmol)101和2.3g(18mmol)二氯乙酸制备，经硅胶快速色谱之后得到0.6g(46％)59，为无色晶体，熔点为70℃。由59和在乙醇中的粉末NaOH制得其钠盐，熔点为150-152℃。
实施例60
药理试验报告
培养中的鼠肝细胞适用于细胞代谢试验。这些原代培养物具有的优点是可在非增殖体系中，即在主要由代谢过程控制的体系中对比地检查几种物质。
通过循环胶原酶灌注法分离鼠体中的肝细胞并在斜底管中培养。在存在和不存在试验物质的情况下，研究胰岛素刺激的14C-乙酸化物掺入甘油三酯(TG)的情况。表：
在由雄性Sprague-Dawley鼠体中提取的肝细胞在无血清的DulbeccoMEM中培育48小时的原代单层培养物中，向甘油三酯(TG)中掺入14C乙酸化物，测定2，2-二氯烷羧酸对其作用效果。用百分数给出与用溶剂(DMSO0.1％V/V)处理的对照例的差(二种制品的4个培育盘)
物质(实施例的化合物)    将14C-乙酸化物掺入14C-TG中增加的％
实施例10                  23
实施例32                  51
实施例26                  37
实施例9                   31
实施例41                  27
实施例11                  28
实施例16                  36
实施例46                  28
实施例47                  19
这里所提到的2，2-二氯烷羧酸明显加强胰岛素刺激的14C-乙酸化物掺入甘油三酯的过程。这表明本发明化合物具有抗糖尿病作用。该作用表现为尤其强烈地降低了TG的再合成。

Claims (6)

1.含有至少一种式I化合物以及其生理学上可接受的盐或酯和其旋光异构体的药物：其中：
A表示具有5-20个碳原子的亚烷基链，
A′表示价键破折号、1，2-亚乙烯基或双亚乙基或具有1至10个碳原子的亚烷基链，
B表示价键破折号、亚甲基、硫、氧；或NR1基，其中：R1是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亚砜或磺基；E-或Z-1，2-亚乙烯基或双亚乙基；或CR2R3基，其中：R2可以是氢、C1-C4烷基或苯基，
R3可以是C1-C4烷基、苄基、苯基、羟基或NR4R5基，其中：
R4可以是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基，和
R5可以是氢或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基团，其中：Y可以是硫或氧，
Z可以是(CH2)n烷基链，n可为1-5，和
W表示卤原子，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、异丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；环已烯基或环戊烯基、可被以下一种取代基或它们的任意组合取代的苯环：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、氰基、巯基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、苄氧基、苯基、苯甲酰基、羧基C1-C4烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙酰基、丙酰基、NR6R7基团，其中R6表示氢、C1-C4烷基或苄基、R7表示氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或苯甲酰基，其中各芳香环是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次：卤素、羟基或C1-C4烷氧基；另外还有α-或β-萘环，它可被以下基团取代：甲基、羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙酰基、氯或溴、或四氢化萘基。
2.根据权利要求1的药物，其中在式I中：
A表示具有8-14，优选10-12个碳原子的亚烷基链，
A′表示价键破折号，1，2-亚乙烯基或双亚乙基，
B表示价键破折号、亚甲基、氧、硫、亚砜、氨磺酰或磺酰基，和
W表示C3-C8环烷基或任选取代的苯基，特别是4-氯苯基，4-甲硫基苯基、4-C1-C4烷基苯基、4-甲基磺酰基苯基。
3.权利要求1或2中的式I化合物用于制备治疗糖尿病的药物的用途。
4.式I新化合物以及其生理可接受的盐或酯和其旋光活性的形式，
Figure A9519710100031
其中
A表示具有5-20个碳原子的亚烷基链，
A′表示价键破折号、1，2-亚乙烯基或双亚乙基或具有1至10个碳原子的亚烷基链，
B表示价键破折号、亚甲基、硫、氧；或NR1基，其中：R1是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亚砜或磺基、E-或Z-1，2-亚乙烯基或双亚乙基；或CR2R3基，其中：R2可以是氢、C1-C4烷基或苯基，
R3可以是C1-C4烷基、苄基、苯基、羟基或NR4R5基，其中：
R4可以是氢、苄基、苯基或C1-C4烷基，和
R5可以是氢或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基团，其中：Y可以是硫或氧，
Z可以是(CH2)n烷基链，n可为1-5，和
W表示溴，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、异丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；环已烯基或环戊烯基、可被以下一种取代基或它们的任意组合取代的苯环：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、氰基、巯基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、苄氧基、苯基、苯甲酰基、羧基C1-C4烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙酰基、丙酰基、NR6R7基团，其中R6表示氢、C1-C4烷基或苄基、R7表示氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或苯甲酰基，其中各芳香环是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次：卤素、羟基或C1-C4烷氧基；另外还有α-或β-萘环，它可被以下基团取代：甲基、羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙酰基、氯或溴、或四氢化萘基。
5.根据权利要求4的新化合物以及生理学上可接受的盐，酯及旋光活性形式，其中在式I中：
A表示具有8-14，优选10-12个碳原子的亚烷基链，
A′表示价键破折号，1，2-亚乙烯基或双亚乙基，
B表示价键破折号、亚甲基、硫、氧、亚砜或磺酰基，和
W表示C3-C8环烷基或任选取代的苯基，特别是4-氯苯基，4-甲硫基苯基、4-C1-C4烷基苯基、4-甲基磺酰基。
6.制备权利要求4或5的化合物的方法，其特征在于按已知方法使式II的化合物：
X-A-B-A′-W    (II)
其中A、B、A′和W具有所述定义，X表示卤素，与二氯乙酸或二氯乙酸的酯在强碱存在下反应，如果需要，然后将得到的式I化合物通过氧化、加氢或皂化转化成式I其它的化合物，并任选将游离酸转化成酯或盐。
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