KR20060031605A

KR20060031605A - 카르복실산 화합물 및 이것을 함유하는 의약

Info

Publication number: KR20060031605A
Application number: KR1020057022282A
Authority: KR
Inventors: 게이스께 이노우에; 츠또무 도마; 다까히로 기따무라; 유끼요시 야마자끼; 데쯔야 이시까와
Original assignee: 교와 가부시키가이샤
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-21
Publication date: 2006-04-12
Also published as: AU2004241224A1; NO20056135L; EA010020B1; IL171993A0; ATE418532T1; DE602004018634D1; EA200501853A1; NZ544155A; BRPI0411136A; WO2004103946A1; MXPA05012612A; EP1627866A4; EP1627866B1; MY132415A; CA2526637A1; EP1627866A1

Abstract

혈당 강하 작용, 혈장 인슐린 저하 작용 및 트리글리세라이드 저하 작용을 가지고, 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 고지혈증 등의 예방 및(또는) 치료에 유용한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 에스테르.

<화학식 1>

[식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내며, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타낸다]

혈당, 인슐린, 트리글리세라이드, 당뇨병

Description

카르복실산 화합물 및 이것을 함유하는 의약 {CARBOXYLIC ACID COMPOUND AND MEDICINE CONTAINING THE SAME}

본 발명은 강력한 혈당 강하 작용, 혈장 인슐린 저하 작용 및 트리글리세라이드 저하 작용을 나타내고, 체중 증가나 비만을 수반하지 않으면서 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고지혈증, 동맥 경화증 등의 질환의 예방 및(또는) 치료를 가능하게 하는 카르복실산 화합물, 및 이것을 함유하는 의약에 관한 것이다.

당뇨병은 다수의 원인에 의해 생기는 대사성 질환이고, 인슐린 분비 부전에 의한 1형 또는 말초 조직에 있어서의 인슐린 감수성 저하에 따른 2형으로 크게 구별된다. 2형 당뇨병은 비만이나 과식 등의 환경 인자를 배경으로 하여 최근 급증하고 있고, 세계의 당뇨병 유병률은 5 ％라고 한다.

당뇨병의 약물 치료에는 인슐린이나 술포닐우레아제가 많이 이용되지만, 부작용으로서 저혈당이 야기되며, 술포닐우레아제에 의해서는 췌장의 피폐에 의한 이차 무효가 야기된다. 비구아나이드제는 인슐린 감수성을 개선하여 고혈당을 약간 시정하지만, 락트산 애시도시스(acidosis)를 유발하는 경우가 있다. 최근 개발된 티아졸리딘디온계 당뇨병 치료약은 말초에서의 인슐린 저항성 개선 효과를 가지고(문헌[Expert Opinion on Investigational Drugs, 9, pp1347-1361, 2000]), 저혈당 을 일으키지 않고 양호한 혈당 제어가 가능하게 되지만, 부작용으로서 심각한 간장 장해 등이 보고되어 있다. 이 때문에, 비-티아졸리딘디온계인 인슐린 저항성 개선약이 요구된다.

한편, 비-티아졸리딘디온계 화합물로서는, 2,2-디클로로알칸카르복실산 화합물이, 당뇨병 모델 동물에 있어서 혈당치를 강하시키고, 동시에 혈장 인슐린 저하 작용 및 혈장 트리글리세라이드 저하 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다 (문헌[European Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775-787, 1998]). 고인슐린 혈증은 인슐린 저항성을 시사하는 것이고, 고지혈증은 당뇨병에 병발하는 지질 대사 이상으로서 동맥 경화의 위험 요인으로 되어 있다. 따라서, 이들을 시정하는 것은 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 예방 및(또는) 치료에 중요하다.

예를 들면, 하기 화합물 A는 각종 동물 모델에 있어서 항당뇨병 작용을 나타내고(문헌[Eur. J. Med. Chem., 33, pp.775-787, 1998]에 기재된 화합물 3e; 문헌[Metabolism, 48, pp34-40, 1999]), 그의 효력은 티아졸리딘디온계 화합물을 상회한다고 한다. 또한, 이는 티아졸리딘디온계 화합물의 작용 기작인 PPARγ 활성화 작용을 나타내지 않기 때문에(문헌[Archives of Toxicology, 73, pp440-450, 1999]), 분명히 티아졸리딘디온계 화합물과 다른 작용을 나타내고, 부작용의 경감에 관계되는 것으로 기대되고 있다.

화합물 A

<발명의 개시>

당뇨병 및 당뇨병 합병증의 효과적인 치료를 위해서는, 부작용의 경감ㆍ회피 등의 목적 이외에 혈당치를 쉽게 컨트롤하고, 다른 제제와의 병용에 있어서의 약물 상호 작용을 피하기 위한 목적으로, 고활성인 화합물 또는 저용량으로 동등 이상의 활성을 갖는 화합물이 요구되고 있다.

이 관점에서, 화합물 A보다 더욱 고활성인 화합물 또는 화합물 A보다 저용량으로 동등 이상의 활성을 갖는 화합물은, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 또한 고지혈증이나 동맥 경화증의 예방 및(또는) 치료에 유용할 것이라 기대된다.

따라서, 본 발명자는 고활성 화합물을 발견하기 위해 더욱 검토한 결과, 후술하는 화학식 1로 나타내어지는 카르복실산 화합물이 강력한 혈당 강하 작용을 가지고, 체중 증가나 비만을 수반하지 않으면서 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고지혈증, 동맥 경화증 등을 예방 및(또는) 치료하기 위한 의약으로서 유용한 것을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견을 기초로 하여 완성되었다.

즉, 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 에스테르를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1[식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내며, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타냄]로 나타내어지는 화합물, 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 생리학적으로 허용되는 그의 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약을 제공하는 것이다.

상기 의약은 고지혈증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증 및 심질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 사용할 수 있다. 이 의약은, 바람직하게는 유효 성분인 상기 물질과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물로서 제공된다.

다른 관점에서는, 상기 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1[식 중, m은 O 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내며, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타냄]로 나타내어지는 화합물, 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 생리학적으로 허용되는 그의 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 물질의 사용, 및 고지혈증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증 및 심질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및(또는) 치료 방법으로서, 상기 화학식 1[식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내며, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타냄]로 나타내어지는 화합물, 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 생리학적으로 허용되는 그의 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 물질의 예방 및(또는) 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물류에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

화학식 1로 나타내어지는 화합물의 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모늄염, 트리알킬아민염 등의 유기 염기염; 염산염, 황산염 등의 무기산염; 아세트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 이들 중에서 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

화학식 1로 표시되는 화합물의 생리학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기에 의해 형성되는 에스테르이고, 경구 투여에 있어서의 장관으로부터의 흡수율을 높이며, 생체 내에 흡수된 후에 쉽게 가수 분해되는 에스테르가 바람직하다. 예를 들면, 알킬에스테르(상기 알킬기는 직쇄상, 분지쇄상, 환상, 또는 이들의 조합 중 어느 것일 수도 있고, 예를 들면 탄소수 1 내지 20개 정도이며, 알킬쇄 중에는 산소 원자 또는 질소 원자 등의 헤테로 원자 및(또는) 불포화 결합을 1개 이상 포함할 수도 있고, 상기 쇄상에는 1 또는 2개 이상의 임의의 치환기를 가질 수도 있음)나 아릴에스테르 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 에틸에스테르, 페닐에스테르, 카르복시메틸에스테르, 디메틸아미노메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르, 프탈리딜에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물의 생리학적으로 허용되는 아미드를 이용할 수도 있는데, 예를 들면 메틸아미드를 들 수 있다.

화학식 1에 있어서, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타낸다. R이 나타내는 수산기의 보호기로서는, 합성적으로 유용한 보호기 이외에(이러한 보호기는, 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," edited by P.G.M. Wuts and T.W. Greene, the 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)] 등을 참조할 수 있음), 보호된 화합물의 장관으로부터의 흡수율을 높이며, 생체 내에서 쉽게 탈보호되어 R이 수소 원자인 화합물을 제공하는 보호기를 사용할 수 있다. 후자의 보호기를 갖는 화합물은, 다양한 목적에 따라서 프로드러그로서 이용하는 경우에 유용하다. 예를 들면, 보호기로서 아세틸기, 팔미토일기, 프로파노일기, 피발로일기, 숙시닐기, 푸마릴기, 알라닐기 또는 디메틸아미노메틸카르보닐기 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.

화학식 1에 있어서, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내지만, m+n이 8 내지 10 범위의 정수인 것이 바람직하고, 9인 것이 특히 바람직하다. m은 1 내지 3의 정수인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 1 또는 2이다. n은 6 내지 9의 정수인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 7 또는 8이다.

화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 에스테르는, 수화물로 대표되는 용매화물로서 존재하는 경우도 있지만, 임의의 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물은 R이 수소 원자인 경우에 비대칭 탄소를 1개 가지고, R의 종류에 따라서 또는 에스테르의 종류에 따라서, 본 발명의 화합물(이하, 「본 발명의 화합물」이라 하는 경우에는 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 에스테르를 포함함)은 흔히 1개 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있다. 1개 이상의 비대칭 탄소에 기초하는 순수한 형태의 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체 등의 입체 이성체, 또는 라세미체 등의 입체 이성체의 임의의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물 중 바람직한 화합물로서는, 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-히드록시도데칸산 및 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-히드록시도데칸산, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및 생리학적으로 허용되는 이들의 에스테르를 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면 이하의 합성 경로 1 또는 합성 경로 4에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 있어서 m이 O인 화합물에 대해서는, 합성 경로 2에 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 있어서 m이 1인 화합물에 대해서는, 합성 경로 3에 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

(이하의 반응식 중, m 및 n은 상기와 동일한 의미이고, R¹은 수산기의 보호기를 나타내며, R²는 알킬기, 아릴기 또는 알릴기를 나타내고, X 및 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.)

<합성 경로 1>

제1 공정:

알데히드체(II)를 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 에테르 또는 디메톡시에탄 등의 불활성 용매에 용해시킨 후, 불활성 가스의 분위기하에서 대응하는 할라이드로부터 제조한 그리냐드 시약(I)의 불활성 용매 용액을 첨가하고, 냉각하 내지 실온에서 30 분 내지 수 시간 교반함으로써 화합물(III)을 제조할 수 있다.

제2 공정:

화합물(III)의 수산기를 아세틸기, 메톡시메틸기 등의 적당한 보호기로 보호하는 공정이다. 보호기의 종류 및 도입 조건은, 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," edited by P.G.M. Wuts and T.W. Greene, the 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)] 등을 참조할 수 있다.

제3 공정:

본 공정은 화합물(IV)와 디클로로아세트산의 에스테르를 THF, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 용매에 용해시키고, 불활성 가스의 분위기하에서 알콕시나트륨, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 등의 염기를 첨가하여 실온 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반함으로써 달성할 수 있다.

제4 공정:

화합물(V)의 보호된 수산기를 탈보호하는 공정이다. 수산기의 탈보호 조건은, 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," edited by P.G.M. Wuts and T.W. Greene, the 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)] 등을 참조할 수 있다. 또한, 다음 제5 공정에서 탈보호를 동시에 행할 수 있는 경우가 있고, 그와 같은 경우에는 이 제4 공정을 생략 가능하다.

제5 공정:

화합물(VI)을 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 용매에 용해시키고, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 첨가하여, 냉각하 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반하고, 염산 등의 산을 첨가하여 산성으로 만듦으로써 목적물을 제조할 수 있다.

<합성 경로 2>

제1 공정:

화합물(VIII)을 통상법에 따라서 에스테르화하여 화합물(IX)를 제조할 수 있다. 에스테르화법은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 이용되는 활성 에스테르화법, 혼합산 무수물법 또는 축합법 등 적절한 방법에 의해 행할 수 있다.

제2 공정:

화합물(IX)를 사염화탄소, 시클로헥산, 벤젠 등의 용매에 용해시키고, N-브로모숙신산 이미드 등의 할로겐화제를 첨가하여 실온 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반함으로써 화합물(X)을 얻을 수 있다. 반응을 촉진시키기 위해서, 과산화디벤조일이나 아조비스이소부티로니트릴 등의 라디칼 개시제를 첨가할 수도 있다.

제3 공정:

화합물(X)을 물 또는 아세톤, THF, DMF 등의 유기 용매와 물과의 혼합 용매에 용해시키고, 질산은, 과염소산은 등의 은염, 또는 탄산수소나트륨 등의 염기를 첨가하여 냉각하 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반함으로써 화합물(XI)을 얻을 수 있다.

제4 공정:

본 공정은 합성 경로 1의 제5 공정과 동일한 방법으로 달성할 수 있다.

<합성 경로 3>

제1 공정:

화합물(XIII)을 무용매로, 또는 톨루엔, 아세톤, 또는 DMSO 등의 용매에 용해시키고, 황산, 인산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등의 산을 첨가하여 실온 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반함으로써 화합물(XIV)를 얻을 수 있다.

제2 공정:

화합물(XIV)를 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르 등의 용매에 용해시키 고, 이 용액 또는 상기 용액과 탄산수소나트륨 수용액 등과의 혼합 용액 중에 과벤조산, 3-클로로과벤조산, 트리플루오로과아세트산 등의 과산을 첨가하여 냉각하 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반함으로써 화합물(XV)를 얻을 수 있다.

제3 공정:

화합물(XV)를 THF, 아세트산에틸, 알코올류, 아세트산 등의 용매에 용해시키고, 팔라듐 탄소, 라니 니켈 등의 촉매를 첨가하여 상압 또는 가압 수소 분위기하에서, 냉각하 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반함으로써 화합물(XVI)을 얻을 수 있다.

제4 공정:

<합성 경로 4>

제1 공정:

본 공정은 화합물(VI)을 디클로로메탄, 아세톤, 디에틸에테르 등의 용매에 용해시키고, 클로로크롬산 피리디늄(PCC), 2크롬산 피리디늄(PDC) 등을 첨가하여 냉각하 내지 가열하에서 1 시간 내지 24 시간 교반함으로써 달성할 수 있다.

제2 공정:

상기 합성 경로 1 내지 4의 각 공정의 반응 후에는, 통상법에 따라서 후처리 를 행할 수 있고, 목적물을 필요에 따라서 통상법에 의해 정제한 후에 후속 공정의 원료로서 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물 중 광학 이성체는, 예를 들면 라세미체인 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 광학 분할하는 방법에 의해, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체의 비대칭 합성 등에 의해 얻을 수 있다. 광학 분할의 방법으로서는, 예를 들면 광학 활성인 충전제를 이용한 크로마토그래피에 의한 분할, 디아스테레오머 화합물로 유도한 후의 크로마토그래피에 의한 분할, 디아스테레오머염으로 유도한 후의 재결정에 의한 분할 등을 들 수 있다. 비대칭 합성의 방법으로서는, 예를 들면 광학 활성인 시약이나 촉매를 이용한 비대칭 산화 반응, 비대칭 환원 반응, 비대칭 탄소 결합 반응, 효소나 효모 등의 생체 촉매를 이용한 환원, 가수 분해, 에스테르화 등을 들 수 있다.

상기 합성 경로에 의해 얻어진 본 발명의 화합물은, 필요에 따라서 재결정법, 칼럼 크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단을 이용하여 정제할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 통상법에 의해서 상기한 목적하는 염 또는 용매화물로 만들 수도 있다. 또한, 본 명세서의 실시예에는, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 더욱 구체적이면서 또한 상세하게 기재되어 있기 때문에, 당업자는 상기 일반적인 제조 방법의 설명 및 실시예의 구체적인 설명을 참조함으로써, 적절한 반응 시약, 출발 원료 및 반응 조건을 적절하게 선택하고, 필요에 따라서 이들 방법에 적절한 변화 내지 수식을 가함으로써, 본 발명의 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 후술하는 시험예에 나타낸 바와 같이, 생 체 내 평가계에서 강력한 혈장 글루코스 강하 작용을 나타내기 때문에, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고지혈증, 동맥 경화증 등의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다. 이 의약은 인간을 포함하는 포유 동물에 투여 가능하고, 체중 증가나 비만을 수반하지 않는다는 매우 우수한 특징을 가지고 있다.

본 발명의 의약은, 상기 화학식 1[식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내며, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타냄]로 나타내어지는 화합물, 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 생리학적으로 허용되는 그의 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함한다. 본 발명의 의약으로서는, 상기 물질을 그대로 이용할 수도 있지만, 일반적으로는 상기 물질과 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약으로서는, 상기 물질을 2종 이상 조합하여 이용할 수도 있다.

본 발명의 의약의 투여 경로는 특별히 한정되지 않으며, 경구 투여 또는 비경구 투여 중 어느 투여 경로에 의해서도 투여할 수 있다. 경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 고형 또는 액체의 의약 조성물 중 어느 것일 수도 있고, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 예를 들면 주사제, 점적제, 좌제, 외용제, 점안제, 점비제, 점이제, 패치제 등의 제제 형태를 예시할 수 있다.

경구용 고형 의약 조성물은, 예를 들면 유효 성분인 상기 물질에 부형제를 첨가하고, 또한 필요에 따라서 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제 또는 향미제 등의 제제용 첨가물을 첨가한 후, 통상법에 의해 정제, 과립제, 산제, 캡슐제로서 제조 할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 젖당, 염화나트륨, 포도당, 글루코스, 미결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단일 시럽, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 쉘락, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 한천 분말, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드 등의 붕해제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제; β-카로틴, 황색 삼이산화철, 카라멜 등의 착색제; 및 수크로스, 등피(orange peel) 등의 향미제를 예시할 수 있다.

경구용 액체 의약 조성물은, 유효 성분인 상기 물질에 향미제, 안정화제 또는 보존제 등 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 첨가하여, 통상법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등으로서 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면 수크로스 등의 향미제; 트라가칸트 등의 안정화제; 파라옥시벤조산에스테르 등의 보존제를 들 수 있다.

주사제는, 유효 성분인 상기 물질에 안정화제 또는 등장화제 등의 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 첨가하여, 통상법에 따라서 피하, 근육 또는 정맥 내 투여용 주사제로서 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피로아황산나트륨 등의 안정화제; 염화나트륨 등의 등장화제를 예시할 수 있다.

좌약은, 유효 성분인 상기 물질에 담체 및 계면 활성제 등의 제제용 첨가물 을 첨가하여 통상법에 의해 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 하드 팻(hard fat) 등의 담체; 폴리소르베이트 80 등의 계면 활성제를 예시할 수 있다.

외용제는, 유효 성분인 상기 물질에 기제, 수용성 고분자, 용매, 계면 활성제 또는 보존제 등의 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 첨가하여, 통상법에 의해 액제, 크림제, 겔제, 연고제 등으로서 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 정제 라놀린 등의 기제; 카르복시비닐 중합체 등의 수용성 고분자; 글리세린, 물 등의 용매; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 등의 계면 활성제; 파라옥시벤조산에스테르 등의 보존제를 들 수 있다.

점안제는, 유효 성분인 상기 물질에 안정화제, 등장화제 또는 보존제 등의 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 첨가하여 통상법에 의해 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피로아황산나트륨, EDTA 등의 안정화제; 염화나트륨 등의 등장화제; 클로로부탄올 등의 보존제를 예시할 수 있다.

점비제는, 유효 성분인 상기 물질에 안정화제, 등장화제 또는 보존제 등의 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 첨가하여 통상법에 의해 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피로아황산나트륨, EDTA 등의 안정화제; 염화나트륨 등의 등장화 제; 염화벤잘코늄 등의 보존제를 예시할 수 있다.

점이제는, 유효 성분인 상기 물질에 안정화제, 등장화제 또는 보존제 등의 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 첨가하여 통상법에 의해 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피로아황산나트륨, EDTA 등의 안정화제; 염화나트륨 등의 등장화제; 염화벤잘코늄 등의 보존제를 예시할 수 있다.

패치제는, 유효 성분인 상기 물질에 점착제, 용매, 가교제 또는 계면 활성제 등의 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 첨가하여 통상법에 의해 함수형 패치제, 플라스터 패치제 등으로서 제조할 수 있다. 제제용 첨가물로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 2-에틸헥실, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 등의 점착제; 글리세린, 물 등의 용매; 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 건조 수산화알루미늄 겔 등의 가교제; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 등의 계면 활성제를 예시할 수 있다.

본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않으며, 환자의 연령, 체중 및 증상, 투여 형태, 투여 경로 및 투여 횟수 등에 따라서 적절하게 선택 가능하다. 통상은, 유효 성분인 상기 물질의 질량으로서 성인 1일 당 0.1 내지 100 mg을 투여할 수 있다. 본 발명의 의약은 1일 1회 또는 수회로 나누어 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예로 한정되지 않다.

예 1

(1) 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-5-데칸올의 합성

마그네슘(591 mg, 24.31 mmol)에 무수 THF 5 mL를 첨가하여 아르곤 분위기하에 실온에서 교반하고, 요오드(10 mg)를 첨가하여 다갈색이 거의 소실될 때까지 2 시간 교반하였다. 반응액에 4-(4-브로모부틸)클로로벤젠(6.02 g, 24.32 mmol)의 무수 THF 10 mL 용액을 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후 실온에서 3 시간 교반을 계속하여 그리냐드 시약을 제조하였다.

6-브로모헥사날(4.79 g, 49.58 mmol)를 무수 THF 10 mL에 용해시켜 빙냉하에 교반하였다. 이 용액에 제조한 그리냐드 시약을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 18 시간 교반을 계속하였다.

반응 종료 후, 반응액을 수냉 냉각하에 정제수 20 mL와 포화 식염수 20 mL를 천천히 첨가하여 20 분간 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르(50 mL, 100 mL, 20 mL×2)로 추출하고, 계속해서 추출액을 정제수 20 mL로 1회, 포화 식염수 30 mL로 1회 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담록색 유상물 16.54 g을 얻었다. 이 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여 목적 화합물(3.14 g, 수율 37.1 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 5-아세톡시-10-브로모-1-(4-클로로페닐)데칸의 합성

10-브로모-1-(4-클로로페닐)-5-데칸올(3.14 g, 9.03 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(111 mg, 0.903 mmol) 및 피리딘(3.97 g, 18.1 mmol)을 디클로로메탄 50 mL에 용해시켰다. 이 용액을 빙냉 냉각시켜 10 분간 교반 후, 아세틸클로라이드(851 mg, 10.8 mmol)의 디클로로메탄 용액 50 mL를 10 분에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후 실온에서 3 시간 더 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 수냉 냉각하에 2 mol/L 염산 20 mL와 포화 식염수 20 mL를 천천히 첨가하여 5 분간 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수층으로부터 클로로포름 100 mL로 2회 더 추출하였다. 추출액을 합하여 정제수 30 mL로 1회, 포화 식염수 30 mL로 1회 세정하며 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담황색 유상물 4.33 g을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하여 목적 화합물(3.50 g, 수율 99.4 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 8-아세톡시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸의 합성

5-아세톡시-10-브로모-1-(4-클로로페닐)데칸(3.50 g, 8.97 mmol)을 DMF 50 mL에 용해시켜 아르곤 가스 분위기하에 실온에서 교반하였다. 이것에 디클로로아세트산메틸(5.14 g, 35.9 mmol)을 첨가하여 빙냉 냉각하였다. 이 용액에 수소화나트륨(1.50 g, 35.9 mmol)을 한번에 첨가하여 1 시간 교반하고, 실온에서 36 시간 교반을 더 계속하였다.

반응액을 수냉 냉각하에 포화 식염수 20 mL를 천천히 첨가하여 5 분간 교반하였다. 또한, 물 80 mL를 첨가한 후, 디에틸에테르 50 mL로 3회 추출하고, 계속해서 추출액을 정제수 50 mL로 1회, 포화 식염수 50 mL로 1회 세정하며 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담황색 유상물 6.24 g을 얻었다. 이것을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하여 목적 화합물(1.43 g, 수율 35.5 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(4) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-히드록시도데칸산의 합성

8-아세톡시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(1.43 g, 3.17 mmol)을 메탄올 40 mL에 용해시켜 빙냉하에 교반하였다. 이 용액에 2 mol/L 수산화리튬 수용액(15.9 mL, 31.7 mmol)을 첨가하여 15 분간 교반하고, 실온하에서 20 시간 더 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 수냉 냉각하에 포화 식염수 20 mL와 2 mol/L 염산 20 mL를 적하하여 산성으로 만들고, 클로로포름 100 mL로 3회 추출하며, 계속해서 추출액을 정제수 50 mL로 1회, 포화 식염수 50 mL로 1회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담황색 유상물 1.68 g을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 클로로포름/메탄올=20/1 내지 2/1)로 정제하여 목적 화합물(749 mg, 수율 59.7 ％)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.24-1.77(14H, m), 2.43(2H, m), 2.58(2H, t, J=8 Hz), 3.67 (1H, br), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8 Hz).

예 2

(1) 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-데칸올의 합성

마그네슘(1.07 g, 44.0 mmol)에 무수 THF 20 mL를 첨가하여 아르곤 분위기하에 실온에서 교반하고, 요오드(10 mg)를 첨가하여 다갈색이 거의 소실될 때까지 2 시간 교반하였다. 이 반응액에 4-(2-브로모에틸)클로로벤젠(9.62 g, 43.8 mmol)의 무수 THF 20 mL 용액을 천천히 첨가하며 3 시간 교반을 계속하여 그리냐드 시약을 제조하였다.

8-브로모-1-옥타날(10.27 g, 49.6 mmol)을 아르곤 분위기하에 무수 THF 30 mL에 용해시켜 빙냉하에 교반하였다. 이 용액에 제조한 그리냐드 시약을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온으로 복귀시켜 16 시간 교반을 계속하였다.

반응 종료 후, 반응액을 수냉 냉각하에서 정제수 20 mL와 포화 식염수 20 mL를 천천히 첨가하여 20 분간 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르 100 mL로 2회 추출하고, 계속해서 추출액을 정제수 30 mL로 1회, 포화 식염수 30 mL로 1회 세정하며 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담록색 유상물 16.54 g을 얻었다. 이 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=8/1 내지 4/1)로 정제하여 목적 화합물(5.85 g, 수율 38.3 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 3-아세톡시-10-브로모-1-(4-클로로페닐)데칸의 합성

10-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-데칸올(5.85 g, 16.8 mmol)을 디클로로메탄 50 mL에 용해시켰다. 이 용액을 빙냉 냉각시키고, 4-디메틸아미노피리딘(205 mg, 1.68 mmol) 및 피리딘(7.38 g, 33.62 mmol)을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 이 용액에 아세틸클로라이드(1.58 g, 20.13 mmol)의 디클로로메탄 용액 50 mL를 5 분에 걸쳐 적하하고, 그대로 20 분간 교반하며 실온에서 30 분간 더 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 수냉 냉각하에 2 mol/L 염산 20 mL와 포화 식염수 20 mL를 천천히 첨가하여 5 분간 교반하였다. 이것을 아세트산에틸 200 mL로 2회 추출하고, 계속해서 추출액을 정제수 30 mL로 1회, 포화 식염수 30 mL로 1회 세정하며 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담황색 유상물 7.02 g을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하여 목적 화합물(5.17 g, 수율 78.8 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 10-아세톡시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸의 합성

3-아세톡시-10-브로모-1-(4-클로로페닐)데칸(5.17 g, 13.26 mmol)을 DMF 50 mL에 용해시켜 아르곤 분위기하에 실온에서 교반하였다. 이 용액에 디클로로아세트산메틸(5.69 g, 39.80 mmol)을 첨가하여 10 분간 교반하고, -10 ℃에서 10 분간 더 교반하였다. 반응액에 수소화나트륨(1.74 g, 39.79 mmol)을 신속하게 첨가하여 1 시간 교반하고, 실온에서 15 시간 더 교반을 계속하였다.

반응 종료 후, 반응액을 수냉 냉각하에 포화 식염수 20 mL를 천천히 첨가하여 5 분간 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르 200 mL로 2회 추출하고, 계속해서 추출액을 정제수 30 mL로 1회, 포화 식염수 30 mL로 1회 세정하며 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담황색 유상물 6.39 g을 얻었다. 이 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세톤=20/1)로 정제하여 목적 화합물(1.68 g, 수율 28.0 ％)을 담황색 유상물로서 얻었다.

(4) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-히드록시도데칸산의 합성

10-아세톡시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(1.68 g, 3.72 mmol)을 메탄올 40 mL에 용해시켜 빙냉하에 교반하였다. 이것에 2 mol/L 수산화리튬 수용액(18.6 mL, 37.2 mmol)을 첨가하여 10 분간 교반하고, 실온하에서 16 시간 더 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 수냉 냉각하에 포화 식염수 20 mL와 2 mol/L 염산 20 mL를 적하하여 산성으로 만들고, 클로로포름 150 mL로 3회 추출하고, 계속해서 추출액을 정제수 30 mL로 1회, 포화 식염수 30 mL로 1회 세정하며 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 담황색 유상물 1.68 g을 얻었다.

이 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 클로로포름/메탄올=10/1 내지 2/1)로 정제하였다. 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축 후 클로로포름 300 mL에 용해시켜 포화 식염수 30 mL와 2 mol/L 염산 30 mL의 혼합액으로 세정하고, 계속해서 정제수 50 mL로 1회, 포화 식염수 50 mL로 1회 세정하였다. 이 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 조 생성물로서 무색 유상물 1.32 g을 얻었다. 이 유상물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시켜 백색 결정성 분말 1.30 g을 얻었다. 이 조결정을 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 목적 화합물(1.00 g, 수율 67.9 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 100.0 내지 101.7 ℃(재결정 용매: 아세트산에틸-n-헥산)

예 3

(1) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸의 합성

2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산(47.3 g, 124.5 mmol)을 메탄올 1000 mL에 용해시키고, 황산(6.10 g, 62.19 mmol)을 첨가하여 24 시간 가열 환류 교반하였다.

반응액을 냉각 후 감압 농축하고, 클로로포름 500 mL, 물 500 mL를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층으로부터 클로로포름으로 더 추출(100 mL×3)한 후, 유기층을 합하여 수세(200 mL)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매 증발시켜 조 목적 화합물(47.35 g, 수율 96.6 ％)을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 12-브로모-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸의 합성

조 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(47.25 g, 120.0 mmol)을 사염화탄소 500 mL로 용해시키고, N-브로모숙신산 이미드 22.42 g(126.0 mmol), 2,2' -아조이소부티로니트릴 39.4 mg(0.24 mmol)을 첨가하여 아르곤 분위기하에서 1 시간 가열 환류 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 감압 농축시켜 아세트산에틸 800 mL에 용해시키고, 수세(200 mL×3), 포화 식염수 수세(200 mL) 후, 무수 황산나트륨으로써 건조시켰다. 이 용액을 감압하에 용매 증발시켜 조 목적 화합물(57.35 g, 정량적)을 담황색 유상물로서 얻었다.

(3) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-12-히드록시도데칸산메틸의 합성

조 12-브로모-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(57.35 g, 120.0 mmol)을 아세톤 1000 mL-물 200 mL의 혼합 용매로써 용해시켰다. 이 용액에 40 ％ 과염소산은 수용액 68.4 mL(132 mmol)을 실온에서 10 분간에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 200 mL를 첨가하고, 30 분간 교반 후 불용물을 여과 제거하였다. 여액로부터 감압하에 아세톤을 증류 제거한 후, 불용물을 아세트산에틸 500 mL로 세정한 세정액과 합하고, 유기층을 분리하였다. 수층으로부터 아세트산에틸로 더 추출(200 mL×2)한 후, 유기층을 물(200 mL) 및 포화 식염수(200 mL)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압하에 용매 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세톤=8/1 내지 2/1)로 정제하여 목적 화합물(28.97 g, 수율 58.9 ％)을 담황색 유상물로서 얻었다.

(4) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-12-히드록시도데칸산의 합성

2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-12-히드록시도데칸산메틸(28.88 g, 70.48 mmol)을 메탄올 300 mL로 용해시키고, 2 mol/L 수산화리튬 수용액(70.5 mL, 141 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 반응액으로부터 메탄올 을 증류 제거한 후, 물 200 mL를 첨가하고, 빙냉하에 2 mol/L 염산을 적하하여 산성으로 만들었다.

이 혼합물에 클로로포름-메탄올 10:1의 혼액 800 mL를 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층으로부터 클로로포름-메탄올 10:1의 혼액으로 더 추출(200 mL×3)하였다. 유기층을 물(100 mL) 및 포화 식염수(100 mL)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조시키고, 감압하에 용매 증발시켜 무색 유상물을 얻었다. 이 유상물에 씨결정(seed crystal)을 접종하고, 또한 교반하에 감압 건조시켜 조 목적물 27.80 g을 백색 결정성 분말로서 얻었다. 이것을 디에틸에테르-n-헥산의 혼액으로부터 재결정하여 목적 화합물(16.00 g, 수율 57.4 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 62.2 내지 63.5 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르-n-헥산)

예 4

(1) 메틸 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-도데세노에이트의 합성

2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-12-히드록시도데칸산메틸(8.89 g, 21.91 mmol)을 톨루엔 300 mL에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물(1.67 g, 8.78 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 200 mL, 포화 중조수 10 mL를 첨가하여 세정하고, 수층을 아세트산에틸 100 mL로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 추출액 을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 아세트산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하였다. 용매를 감압 증발시켜 목적 화합물(8.38 g, 수율 97.6 ％)을 황색 유상물로서 얻었다.

(2) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11,12-에폭시도데칸산메틸의 합성

메틸 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-도데세노에이트(8.38 g, 21.39 mmol)을 클로로포름 200 mL에 용해시키고, 3-클로로과벤조산(7.38 g, 42.77 mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 5 ％ 티오황산나트륨 용액 200 mL, 포화 식염수 200 mL의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증발시켜 담황색 결정의 잔류물 12.24 g을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/클로로포름=1/9)로 정제하여 목적 화합물(8.30 g, 수율 95.2 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-히드록시도데칸산메틸의 합성

2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11,12-에폭시도데칸산메틸(6.87 g, 16.85 mmol)을 아세트산에틸 200 mL에 용해시키고, -12 ℃에서 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매(1.37 g)를 첨가하여 수소 가스 분위기하에 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 여과물을 아세트산에틸 60 mL로 세정하였다. 여과액을 감압 증발시켜 무색 유상물의 잔류물 6.89 g을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=8/1 내지 4/1)로 정제하여 목적 화합물(6.27 g, 수율 90.8 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(4) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-히드록시도데칸산의 합성

2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-히드록시도데칸산메틸(4.62 g, 11.27 mmol)을 메탄올 25 mL에 용해시키고, 빙수 냉각하에 2 mol/L 수산화리튬 용액(11.3 mL, 22.60 mmol)을 약 5 분간에 걸쳐 적하하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 75 mL를 첨가하고, 빙수 냉각하에 2 mol/L 염산 15 mL를 적하하여 산성으로 만들며, 클로로포름으로 추출(50 mL, 20 mL×2)하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수 100 mL로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 이 잔류물에 n-헥산 100 mL를 첨가하여 빙수 냉각하에 교반하여 결정화하고, 결정을 여과하여 n-헥산으로 세정하고, 풍건하여 무색 결정성 분말 4.41 g을 얻었다. 이 결정을 아세트산에틸 5 mL-n-헥산 40 mL의 혼액으로부터 재결정하여 목적 화합물(4.01 g, 수율 89.9 ％)을 무색 미소 침상정으로서 얻었다.

융점: 84.1 내지 85.8 ℃(재결정 용매: 아세트산에틸-n-헥산)

예 5

(1) 3-벤조일옥시-10-브로모-1-(4-클로로페닐)데칸의 합성

예 2(2)와 동일한 방법으로 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-데칸올(196 mg, 0.564 mmol)과 벤조일클로라이드(95 mg, 0.676 mmol)로부터 목적 화합물(211 mg, 수율 82.8 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 10-벤조일옥시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸의 합성

예 2(3)과 동일한 방법으로 3-벤조일옥시-10-브로모-1-(4-클로로페닐)데칸(116 mg, 0.257 mmol)로부터 목적 화합물(31.3 mg, 수율 23.7 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 10-벤조일옥시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸의 광학 분할

광학 활성 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: 다이셀 가가꾸 고교제 키랄셀(Chiralcel) OJ, 이동상 n-헥산/2-프로판올=19/1)에 의해 10-벤조일옥시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸의 라세미체 1.28 g을 광학 분할하였다.

(a) 보유 시간이 짧은 피크 성분만을 포함하는 분획을 합하여 감압 농축 후, 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=20/1 내지 10/1)로 정제하여 (+)-10-벤조일옥시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(광학 활성 칼럼 키랄셀 OJ 보유 시간이 짧은 피크 성분)(449 mg, 수율 35.1 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

HPLC 면적비에 의한 광학 순도: > 99 ％ee (키랄셀 OJ, 이동상 n-헥산/2-프로판올=19/1)

비선광도: [α]_D ²⁷=+8.23(c 1.15, CHCl₃)

(b) 보유 시간이 긴 피크 성분만을 포함하는 분획을 합하여 감압 농축 후, 재차 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=20/1 내지 10/1)로 정제하여 (-)-10-벤조일옥시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(광학 활성 칼럼 키랄셀 OJ 보유 시간이 긴 피크 성분)(432 mg, 수율 33.8 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

비선광도: [α]_D ²⁷=-8.06(c 1.10, CHCl₃)

(4) (+)-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-히드록시도데칸산의 합성

예 2(4)와 동일한 방법으로 (+)-10-벤조일옥시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(광학 활성 칼럼 키랄셀 OJ에서 앞 성분, >99 ％ee)(44.2 g, 86.0 mmol)로부터 목적 화합물(19.58 g, 수율 57.5 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 103.1 내지 103.6 ℃(재결정 용매: 아세트산에틸-n-헥산)

HPLC 면적비에 의한 광학 순도: > 99 ％ee (키랄팩(Chiralpack) AD-RH, 이동상 아세토니트릴/5 mM H₃PO₄ 완충액=70/30)

비선광도: [α]_D ²³=+8.06(c 5.00, CHCl₃)

(5) (-)-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-히드록시도데칸산의 합성

상기 (4)와 동일한 방법으로 (-)-10-벤조일옥시-2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산메틸(광학 활성 칼럼 키랄셀 OJ에서 뒤 성분, >99 ％ee)(44.3 g, 86.2 mmol)로부터 목적 화합물(20.59 g, 수율 60.4 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 103.0 내지 103.7 ℃(재결정 용매: 아세트산에틸-n-헥산)

HPLC 면적비에 의한 광학 순도: >99 ％ee (키랄팩 AD-RH, 이동상 아세토니트릴/5 mM H₃PO₄ 완충액=70/30)

비선광도: [α]_D ²³=-8.02(c 5.00, CHCl₃)

예 6

(1) 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-5-메톡시메톡시데칸의 합성

예 1(1)에서 얻은 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-5-데칸올(14.51 g, 41.7 mmol)과 디이소프로필에틸아민(10.78 g, 83.4 mmol)을 클로로포름 200 mL에 용해시켜 빙냉하에 교반하였다. 이것에 클로로메틸메틸에테르(5.04 g, 62.6 mmol)를 적하한 후, 빙냉하에 1 시간 교반하고, 실온에서 30 시간 더 교반을 계속하였다.

반응액을 빙수 냉각하에 2 mol/L 염산 100 mL를 천천히 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 수층으로부터 클로로포름으로 더 추출(50 mL×2)한 후, 유기층을 합하여 정제수 50 mL로 1회, 계속해서 포화 식염수 50 mL로 1회 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하여 목적 화합물(13.30 g, 수율 81.4 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-메톡시메톡시도데칸산메틸의 합성

예 1(3)과 동일한 방법으로 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-5-메톡시메톡시데칸(13.30 g, 33.95 mmol)과, 디클로로아세트산메틸(19.42 g, 135.8 mmol)로부터 목적 화합물(4.02 g, 수율 26.1 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-히드록시도데칸산메틸의 합성

2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-메톡시메톡시도데칸산메틸(4.02 g, 8.86 mmol)을 메탄올 150 mL에 용해시켜 빙냉하에 교반하였다. 이것에 염산 0.2 mL를 첨가하여 빙냉하에 15 분간 교반하고, 실온에서 20 시간 더 교반하였다.

반응액을 감압 농축한 잔사에 클로로포름 100 mL와 정제수 100 mL를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층으로부터 클로로포름으로 더 추출(20 mL×3)한 후, 유기층을 합하여 정제수 50 mL로 1회, 계속해서 포화 식염수 50 mL로 1회 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=10/1 내지 5/1)로 정제하여 목적 화합물(2.93 g, 수율 80.7 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(4) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-옥소도데칸산메틸의 합성

2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-히드록시도데칸산메틸(1.50 g, 3.66 mmol)을 염화메틸렌 50 mL에 용해시켜 빙냉하에 교반하였다. 이것에 클로로크롬산피리디늄(PCC)(1.58 g, 순도 98 ％, 7.33 mmol)를 천천히 첨가한 후, 빙냉하에 30 분간 교반하고, 실온에서 3 시간 더 교반을 계속하였다.

반응액을 수냉 냉각하에 디에틸에테르 100 mL를 천천히 첨가하여 10 분간 교반하였다. 이 용액을 그대로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액 클로로포름)에 적용하여 극성 성분을 제거한 후에, 감압하에 용매 증발시켰다. 이 잔류물을 다시 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산/아세트산에틸=20/1 내지 10/1)로 정제하여 목적 화합물(1.35 g, 수율 90.4 ％)을 담황색 유상물로서 얻었다.

(5) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-옥소도데칸산의 합성

예 1(4)와 동일한 방법으로 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-8-옥소도데칸산메틸(1.35 g, 3.31 mmol)로부터 목적 화합물(1.15 g, 수율 88.2 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 48.8 내지 49.7 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르-n-헥산)

예 7

(1) 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-메톡시메톡시데칸의 합성

예 6(1)과 동일한 방법으로, 예 2(1)에서 얻은 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-데칸올(5.80 g, 16.7 mmol)과 클로로메틸메틸에테르(4.04 g, 40.1 mmol)로부터 목적 화합물(5.73 g, 수율 87.7 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-메톡시메톡시도데칸산메틸의 합성

예 1(3)과 동일한 방법으로 10-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-메톡시메톡시데칸(5.70 g, 14.6 mmol)과, 디클로로아세트산메틸(6.23 g, 43.6 mmol)로부터 목적 화합물(645 mg, 수율 9.8 ％)을 담황색 유상물로서 얻었다.

(3) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-히드록시도데칸산메틸의 합성

예 6(3)과 동일한 방법으로 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-메톡시메톡시도데칸산메틸(1.09 g, 2.40 mmol)로부터 목적 화합물(842 mg, 수율 85.6 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(4) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-옥소도데칸산메틸의 합성

예 6(4)와 동일한 방법으로 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-히드록시도데칸산메틸(840 mg, 2.05 mmol)로부터 목적 화합물(749 mg, 수율 89.6 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(5) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-옥소도데칸산의 합성

예 1(4)와 동일한 방법으로 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-옥소도데칸산메틸(735 mg, 1.80 mmol)로부터 목적 화합물(567 mg, 수율 79.9 ％)을 담황색 유상물로서 얻었다.

예 8

(1) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-옥소도데칸산메틸의 합성

예 6(4)와 동일한 방법으로, 예 4(3)에서 얻은 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-히드록시도데칸산메틸(5.06 g, 12.35 mmol)로부터 목적 화합물(4.36 g, 수 율 86.6 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-옥소도데칸산의 합성

예 1(4)와 동일한 방법으로 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-옥소도데칸산메틸(4.36 g, 10.69 mmol)로부터 목적 화합물(3.90 g, 수율 92.6 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 56.8 내지 57.8 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르-n-헥산)

예 9

(1) 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-12-옥소도데칸산메틸의 합성

예 6(4)와 동일한 방법으로, 예 3(3)에서 얻은 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-12-히드록시도데칸산메틸(3.07 g, 7.49 mmol)로부터 목적 화합물(2.87 g, 수율93.9 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 55.2 내지 56.2 ℃(재결정 용매: 클로로포름-n-헥산)

(2) 2,2-디클로로-2-(4-클로로페닐)-12-옥소도데칸산의 합성

예 1(4)와 동일한 방법으로 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-12-옥소도데칸산메틸(2.75 g, 6.74 mmol)로부터 목적 화합물(1.74 g, 수율 65.5 ％)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.

융점: 82.4 내지 83.0 ℃(재결정 용매: 클로로포름-n-헥산)

시험예 1

본 발명의 화합물 및 비교 화합물로서 상기 화합물 A 및 염산 피오글리타존의 생체 내에서의 혈장 글루코스, 인슐린, 트리글리세라이드 저하 작용을 이하의 방법으로 측정하였다(문헌[Metabolism, 48, pp34-40, 1999], [Journal of Medicinal Chemistry, 44, pp2601-2611, 2001]).

(1) 측정 방법

시험 동물로서, 잭슨ㆍ래보러토리(미국)에서 개발되어 비만, 고지혈증, 고인슐린 혈증 및 인슐린 저항성 모델로서 알려져 있는 C57BL/KsJ db/db 마우스(문헌[Journal of Clinical Investigation, 85, pp962-967, 1990])를 이용하였다.

7 주령의 db/db 마우스로부터 헤파린 처리 모세관을 이용하여 안와 정맥총으로부터 채혈하고, 원심 분리한 후에 혈장을 채취하여 혈장 글루코스 농도, 인슐린 농도 및 트리글리세라이드 농도를 측정하여 군을 나누었다. 채혈 다음날부터 화합물의 투여를 개시하여 14 일간 1일 1회 경구 투여하였다. 투여 개시 14 일째의 화합물 투여 2 시간 후에 안와 정맥총으로부터 채혈하였다. 혈장을 채취하여 혈장 글루코스 농도, 인슐린 농도 및 트리글리세라이드 농도를 측정하였다.

또한, 혈장 글루코스 농도에 대해서는, 본 발명의 화합물과 비교 화합물의 효력비를 밝히기 위해서, 매체 투여에 있어서의 평균값을 100 ％라 하였을 때에 각각 25 ％ 저하시키는 투여량(ED₂₅)을 본 발명 화합물과 비교 화합물 각각에 대하여 구하여 비교하였다(문헌[Arznimittel-Forschung, 40, pp156-162, 1990]).

(2) 결과

표 1에 본 발명 화합물 및 비교 화합물의 혈장 글루코스, 인슐린 및 트리글리세라이드 저하 활성을 나타내었다. 표 1에 나타내진 결과로부터, 본 발명 화합물은 화합물 A나 염산 피오글리타존보다 우수한 혈장 글루코스, 인슐린, 트리글리세라이드 저하 작용을 나타내는 것을 알 수 있었다.

본 발명의 화합물은 저용량으로 작용이 확인되기 때문에, 혈장 글루코스저하 작용에 대하여, ED₂₅값을 산출하여 작용 발현 용량을 비교하였다. 표 2에 본 발명의 화합물과 비교 화합물의 혈장 글루코스 저하 작용의 효력비를 ED₂₅값으로 정리하였다. 본 발명의 화합물 중, 예 2(4)의 화합물에서는 0.6 mg/kg, 예 4(4)의 화합물에서는 1.1 mg/kg, 예 5(4)의 화합물에서는 0.5 mg/kg인 것에 대하여, 화합물 A에서는 2.8 mg/kg이었다. 즉, 본 발명의 화합물은 화합물 A의 1/2.5 내지 1/5.6의 용량으로 동등한 혈장 글루코스 저하 작용을 나타내었다.

이 결과로부터, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 의약으로는, 부작용의 경감이나 다른 제제와의 병용에 있어서의 약물 상호 작용의 회피를 기대할 수 있음을 알았다.

상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물, 그의 염 및 그의 에스테르는 강력한 혈당 강하 작용, 혈장 인슐린 저하 작용 및 트리글리세라이드 저하 작용을 가지고, 체중 증가나 비만을 수반하지 않으면서 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고지혈증 및 동맥 경화증 등의 질환의 예방 및(또는) 치료를 가능하게 하는 의약의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 에스테르.

<화학식 1>

[식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내며, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타낸다]
제1항에 있어서, n+m이 9인 화합물, 그의 염 또는 그의 에스테르.
2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-10-히드록시도데칸산 및 2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)-11-히드록시도데칸산으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 그의 염 또는 그의 에스테르.
제1항에 기재된 화학식 1[식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 5 내지 9의 정수를 나타내며, W는 -CH(OR)-(R은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄) 또는 -C(=O)-를 나타냄]로 나타내어지는 화합물, 생리학적으로 허용되는 그 의 염 및 생리학적으로 허용되는 그의 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약.
제4항에 있어서, 고지혈증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증 및 심질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약.
제4항 또는 제5항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함하는 의약 조성물 형태인 의약.