CN112014492A - 一种7-avca生产过程中高效液相色谱中控检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7‑AVCA生产过程中高效液相色谱中控检测方法，属于化学品分析检测技术领域。流动相：A液：乙腈；B液：NH4H2PO4缓冲溶液；柱温：30℃‑40℃；进样量：10μL；流速：0.9‑1.3mL/min；检测器波长：254nm；时间：40min；待测样品，加二氯甲烷、NH4H2PO4缓冲溶液或流动相溶解稀释；配制对照品溶液；用高效液相色谱法进行检测，确定出峰位置；用相同的色谱条件对所述待测样品进行检测，得到所述待测样品纯度。本发明是一种简单高效、成本低、易于实用的工业合成7‑AVCA过程中的高效液相色谱中控检测方法，可实现对原料及中间产物的高效检测。

Description

一种7-AVCA生产过程中高效液相色谱中控检测方法
技术领域
本发明涉及7-氨基-3乙烯基头孢烷酸的高效液相色谱检测方法，属于化学品分析检测技术领域。
背景技术
7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)化学名称：7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸、7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或7-AVCA；7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸，英文名：7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylicacid；(6R,7R)-7-ammonio-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate；(6R,7R)-7-Amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid，是合成第三代头孢菌素头孢克圬、头孢地尼的关键中间体，两者均为口服用头孢抗生素，抗菌活性强，抗菌范围广，拥有良好的市场需求。7-AVCA结构式如下图1：
Figure BDA0002583787100000011
目前综合国内外工业合成工艺，大规模工业生产多采用GCLE工艺，以7-苯乙酰氨基-3氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料，经季膦化生产7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-亚甲基三苯基膦碘鎓盐(季膦盐)，后经Wittig反应制得7-苯乙酰氨基-3乙烯基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，GVNE脱除羧基和氨基保护基制得。反应过程中涉及GCLE、GVNE、三苯基膦、苯酚、对甲基苯磺酸、对甲氧基苯甲醇、苯乙酸、7-AVCA水合三苯基膦、7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-亚甲基三苯基膦碘鎓盐等一系列物质。
合成路线如下图2：
Figure BDA0002583787100000021
目前综合国内外对反应程度的控制均采用簿层色谱(TLC)，此方法虽操作简单但结果准确度差，只能看出目标物有无，无法确定其含量，并且灵敏度差，且在实际应用中发现，对三苯基膦，苯酚等物质无法鉴别，且无法准确的得知原料残留的量。
王宗利等在《7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯C-3位卤离子交换反应研究》中提出了一种液相检测7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-亚甲基三苯基膦碘鎓盐的方法，此方法采用C8色谱柱，以硫酸氢铵溶液为流动相、采用梯度洗脱的方式进行检测，此方法虽能够检测区分出7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-亚甲基三苯基膦碘鎓盐与原料GCLE，但洗脱时间较长，不利于工业应用，且由于梯度洗脱造成基线波动会造成原料残留检测时间不准确。并且在此方法下GVNE一步水解产物7-苯乙酰氨基-3乙烯基-4-头孢烷酸与7-AVCA出峰时间相同，无法区分，从而无法使用。
白金龙、付德才等在《7-AVCA与7-ACCA的合成工艺研究》中提出了采用C18色谱柱，流动相选用氨基磺酸的方法经行检测。此方法只能够检测生成的中间体GVNE和7-AVCA的含量，但无法对反应进程进行监控，无法区分出关键中间体7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-亚甲基三苯基膦碘鎓盐、7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸等物质，并且由于流动相氨基磺酸水溶液酸性过强(pH<1)会对液相色谱及色谱柱产生极大的不可逆危害，不利于工业使用。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种7-AVCA生产过程中高效液相色谱中控检测方法，本发明是一种简单高效、成本低、易于实用的工业合成7-AVCA过程中的高效液相色谱中控检测方法，可实现对原料及中间产物的高效检测。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：
7-AVCA生产过程中高效液相色谱中控检测方法包括以下步骤：
(1)确定仪器及色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪
色谱柱：C18，250×4.6mm，5μm；
流动相：A液：乙腈；B液：NH4H2PO4缓冲溶液
柱温：30℃-40℃；
进样量：10μL；
流速：0.9-1.3mL/min；
检测器波长：254nm；
时间：40min；
(2)待测样品前处理：取待测样品，加溶剂溶解、摇匀；溶剂为二氯甲烷、NH4H2PO4缓冲溶液或流动相；
(3)配制对照品溶液；
(4)用高效液相色谱法对所述对照品溶液进行检测，确定对照品出峰位置；
(5)用与对照品相同的色谱条件对所述待测样品进行检测，确定所述待测样品HPLC纯度。
B液为每1000mL的NH4H2PO4水溶液加5μL磷酸制得，NH4H2PO4水溶液的浓度为1.2g/L。
流动相中A液与B液的体积比为65:35或70:30。
优选柱温为35℃。
优选流速为1.0mL/min。
待测样品在检测前用与对照品组成相同的溶剂溶解稀释。
本发明所用磷酸为质量分数为75％的磷酸。
本发明检测方法效率高、样品前处理简单，并可对7-苯乙酰氨基-3-氯-4-头孢烷酸甲氧基苄酯(GCLE)、7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯(GVNE)、三苯基膦、苯酚、对甲基苯磺酸、对甲氧基苯甲醇、苯乙酸、7-AVCA及反应中间物质：水合三苯基膦、7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-三苯基膦碘鎓盐、7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸等一系列有关物质进行区分检测，此工业路线四步中控检测采用同一流动相，操作简便，物质区分明显、数据准确，所用化学试剂环保，流动相条件温和。
本发明的有益效果在于：
1、创新采用高效液相色谱法检测整个工艺流程中四步关键反应进程，监控残留量比常用TLC方法更加准确、直观。
2、所选用流动相为近中性磷酸缓冲盐溶液，条件温和，不易损伤液相色谱及色谱柱。
3、等度洗脱基线稳定，测定数据准确。
4、采用同一流动相对此工艺四步反应进行监控，操作简单。
附图说明
图1为7-AVCA结构式
图2为7-AVCA合成路线
图3为实施例1高效液相检测图谱
图4为实施例2高效液相检测图谱
图5为实施例3高效液相检测图谱
图6为实施例4高效液相检测图谱
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
取GCLE经碘代、季膦化反应产物反应液一滴，经适量二氯甲烷稀释，摇匀，取溶液适量过0.22μm有机微孔滤膜，待测；将上述待测液通过安捷伦高效液相色谱进行分析，柱温30℃、流速1.0ml/min，色谱柱：依利特C18，250×4.6mm，5μm色谱柱、流动相比例为A液：B液＝65:35、时间40min检测原料GCLE的残留量。如图3季膦盐所示，2.3min为水合三苯基膦、4.5min为7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-亚甲基三苯基膦碘鎓盐、7.5min为原料GCLE残留、33.5min为未反应三苯基膦。分离效果良好。
实施例2
取季膦盐经碱化、Wittig反应的反应液经适量流动相稀释，摇匀，取溶液适量过0.22μm有机微孔滤膜，待测；将上述待测液通过安捷伦高效液相色谱进行分析，柱温30℃、流速1.0ml/min，色谱柱：依利特C18，250×4.6mm，5μm色谱柱、流动相比例为A液：B液＝65:35、时间40min检测原料季鏻盐的残留量。如图4Wittig反应所示，4.5min为7-苯乙酰氨基-4-头孢烷酸甲氧基苄酯-3-亚甲基三苯基膦碘鎓未反应残留、4.1min为β-内酰胺开环杂质、7.4min为主产物GVNE。分离效果良好。
实施例3
取GVNE一步水解反应液适量，经适量流动相稀释，摇匀，取溶液适量过0.22μm有机微孔滤膜，待测；将上述待测液通过安捷伦高效液相色谱进行分析，柱温30℃、流速1.0ml/min，色谱柱：依利特C18，250×4.6mm，5μm色谱柱、流动相比例为A液：B液＝65:35、时间40min，检测GVNE残留量。如图5一步水解所示，2.4min为一次水解产物7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸，3.5min为苯酚、3.2min为少量未与苯酚反应的对甲氧基苯甲醇，5.5min、6.2min和11.0min为水解掉的对甲氧基苯甲醇与苯酚的邻间对产物，7.4min为未反应的GVNE。分离效果良好。
实施例4
取一次水解产物7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸经青霉素酰化酶二次水解反应液适量，经适量流动相稀释，摇匀，取溶液适量过0.22μm有机微孔滤膜，待测；将上述待测液通过安捷伦高效液相色谱进行分析，柱温30℃、流速1.0ml/min，色谱柱：依利特C18，250×4.6mm，5μm色谱柱、流动相比例为A液：B液＝30:70、时间40min，检测7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸残留量，如图6二步水解所示，2.3min为产物7-AVCA钠盐，3.7min为苯乙酸钠，4.6min为一次水解产物7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸残留，7.0min为残留乙酸乙酯溶剂峰。分离效果良好。
实施例5
取季膦盐反应液经碱化、Wittig反应的反应液经适量流动相稀释，摇匀，取溶液适量过0.22μm有机微孔滤膜，待测；将上述待测液通过安捷伦高效液相色谱进行分析，柱温30℃、流速1.0ml/min，色谱柱：依利特C18，250×4.6mm，5μm色谱柱、流动相比例为A液：B液＝65:35、时间40min。连续进样6次，对方法重现性进行考察，主产物峰面积如表1所示，RSD＝0.030726，重现性良好。
表1
Figure BDA0002583787100000061
实施例6
取一次水解产物7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸经青霉素酰化酶二次水解反应液适量，经适量流动相稀释，摇匀，取溶液适量过0.22μm有机微孔滤膜，待测；将上述待测液通过安捷伦高效液相色谱进行分析，柱温30℃、流速1.0ml/min，色谱柱：依利特C18，250×4.6mm，5μm色谱柱、流动相比例为A液：B液＝30:70、时间40min，连续进样6次，对方法重现性进行考察，主产物峰面积如下表2所示，RSD＝0.27734，重现性良好。
表2
Figure BDA0002583787100000071

Claims (6)

1.一种7-AVCA生产过程中高效液相色谱中控检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)确定仪器及色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪
色谱柱：C18，250×4.6mm，5μm；
流动相：A液：乙腈；B液：NH4H2PO4缓冲溶液
柱温：30℃-40℃；
进样量：10μL；
流速：0.9-1.3mL/min；
检测器波长：254nm；
时间：40min；
(2)待测样品前处理：取待测样品，加溶剂溶解、摇匀；溶剂为二氯甲烷、NH4H2PO4缓冲溶液或流动相；
(3)配制对照品溶液；
(4)用高效液相色谱法对所述对照品溶液进行检测，确定对照品出峰位置；
(5)用与对照品相同的色谱条件对所述待测样品进行检测，确定所述待测样品HPLC纯度。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：B液为每1000mL的NH4H2PO4水溶液加5μL磷酸制得，NH4H2PO4水溶液的浓度为1.2g/L。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：流动相中A液与B液的体积比为65:35或70:30。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：柱温为35℃。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：流速：1.0mL/min。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：待测样品在检测前用与对照品组成相同的溶剂溶解稀释。
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