CN107400117A - 埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种埃索美拉唑及其钠盐改进后的制备方法，该方法能够较好的控制对映异构体和过度氧化杂质D的含量，且收率较高。

Description

埃索美拉唑及其钠盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及埃索美拉唑，具体涉及埃索美拉唑及其钠盐的制备方法。

背景技术

奥美拉唑是胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制胃酸分泌，是治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食道反流病(GERD)等酸相关疾病的首选药物。奥美拉唑是亚砜类化合物，硫原子是其立体中心，奥美拉唑为其两个对映异构体的外消旋混合物。埃索美拉唑为奥美拉唑的S-旋光异构体，受肝代谢作用小，与奥美拉唑相比副作用更小，是全球首个光学纯质子泵抑制剂(PPI)，药用盐包括钠盐和镁盐。

埃索美拉唑钠化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，结构式为：

埃索美拉唑钠在水中有极好的溶解度，可作为注射制剂，尤其适用于无法通过口服给药的患者，埃索美拉唑钠盐于2003年在欧洲上市，FDA于2007年批准该药在美国上市，SFDA于2009年批准阿斯利康制药的埃索美拉唑钠在中国上市。

已有多篇文献报道中，得到埃索美拉唑钠的方式主要两种，不对称氧化和拆分，前者是采用不对称氧化的方法，选择性的生成单一构型的产物，后者是先合成奥美拉唑，再通过拆分的方法合成得到单一构型的埃索美拉唑钠。两者比较，拆分的收率只有不对称氧化的一半，且拆分得到另一构型的R-奥美拉唑无法利用，造成浪费，生产成本远高于不对称氧化合成。

现有技术中，主要公开了以下几条制备埃索美拉唑的路线：

这条路线中采用的胺是三乙胺，成盐是在丁酮和甲苯的混合溶剂中进行，还用到乙醚。根据一系列胺的对照实验，三乙胺与效果更佳的二异丙基乙胺相比劣势很明显，丁酮气味较重，价格较高，乙醚极度易燃易爆，从这些因素综合考虑，该路线不适合工业化生产。

另一条路线为：

这条路线选择先氧化成亚砜再将吡啶环对位的硝基替换成甲氧基，因为此不对称合成的成本主要在不对称氧化环节使用的一系列配体和氧化试剂，而一般希望高成本的反应步骤放在后面来做，这样更经济。另外，上述硝基被取代前后的两个化合物相似度很大，少量未能反应完全的硝基化合物难于去除干净，将是产品中一个潜在的主要的杂质。但总收率较低，所得产品纯度和ee值均较低。

第三条路线：

中间体乌菲拉唑在手性试剂的作用下氧化生成埃索美拉唑。乌菲拉唑为前手性硫醚，硫原子为其手性中心，氧化成亚砜理论上主要生成S对映体(即埃索美拉唑)，但仍有少量R对映体生成。从理论上分析，中间体乌菲拉唑的结构中能被氧化的位置如下：

每一个位点能被氧化的能力相差很大，硫原子首先被氧化成亚砜，紧接着被氧化成砜，吡啶环、苯并咪唑环上的氮原子也能被氧化成氮氧化物。因此会产生一系列的氧化杂质。

本发明技术人员在氧化乌菲拉唑的工艺中发现，氧化剂仅为底物的0.97eq，仍能观察到在乌菲拉唑未反应完全时，一系列的氧化杂质已经生成。对反应液的研究结果显示，发生在硫原子上的过度氧化产物砜杂质D最主要的的过度氧化杂质，吡啶环氮原子上的过度氧化产物杂质E也有少量生成，未观察到进一步的过度氧化产物杂质K。杂质生成历程如下路线所示：

该不对称氧化的反应机理，简单描述为乌菲拉唑(EL1)苯并咪唑环上的氮氢键上的氢起着重要作用，金属钛络合手性酒石酸酯中的氧原子与上述的EL1 氮氢键的氢形成氢键，从而将距离拉近形成一个不对称的整体，过氧化物通过配位键与中心金属靠近。如此一来，通过金属钛的媒介作用，在不对称环境中，氧化剂得以和反应底物EL1选择性接触，形成如下的过渡态，高选择性的生成特定构型的EL1。

在上述结构中，过氧化物与EL1硫原子距离比较接近，这有利于硫原子被氧化，而吡啶环、苯并咪唑环上的氮原子相距较远，所以生成的较少。

除了对映异构体，杂质D为该步反应的主要副产物，在合成工艺开发中，本发明技术人员发现使用现有技术，杂质D含量较高，因此需要开发新的合成工艺，能够较好的控制对映异构体和过度氧化杂质D的含量。

发明内容

本发明的目的在于提供埃索美拉唑及其钠盐改进后的制备方法，该方法能够较好的控制对映异构体和过度氧化杂质D的含量。

该方法合成路线如下：

EL2与EL3缩合生成乌菲拉唑(EL1)，其反应条件为EL2、EL3与氢氧化钠的当量比为1:1.05:2.05，以乙醇与丙酮质量比为3:1的混合溶剂为反应溶剂，反应温度为40～45。℃EL1经过不对称氧化得到埃索美拉唑(EL)，EL成盐后得到埃索美拉唑钠(EL-Na)。不对称氧化所使用的氧化体系为D-(-)-酒石酸二乙酯(D-(-)-DET)、钛酸四异丙酯(TIP)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、过氧化氢异丙苯(CHP)。

文献“Asymmetric synthesis of esomeprazole”(Tetrahedron:Asymmetry 11(2000)3819–3825)报道埃索美拉唑钠的合成方法为甲苯做反应溶剂，乌菲拉唑不完全溶解，向反应液中依次加入水0.13eq、D-(-)-酒石酸二乙酯0.6eq和钛酸四异丙酯0.3eq，54℃搅拌50分钟，降低反应液温度至30℃，加入N,N-二异丙基乙基胺0.3eq和过氧化氢异丙苯0.97eq，30℃反应1小时。反应结束，用12.5％氨水萃取三次，甲基异丁基酮反萃一次，水相用醋酸调节pH，加入甲基叔丁基酮萃取，有机相加入氢氧化钠(0.7eq)水溶液和乙腈成盐，反应液浓缩，析出固体，过滤即得埃索美拉唑钠，ee％＝99.5％，收率：55.39％。

按照上述方法，本发明技术人员在合成过程中发现，反应进行不完全，有乌菲拉唑剩余，延长反应时间仍反应不完，且有较多杂质生成，按照文献的后处理方法，考虑甲基异丁基酮成本较高，不适合工业化生产，调酸后用乙酸乙酯替代甲基异丁基酮进行萃取，加入氢氧化钠水溶液和乙腈成盐后没有析出固体，我们将反应液浓缩至干，得到的固体用乙腈打浆得到埃索美拉唑钠，但TLC显示杂质较多，纯度不高，将上述得到的埃索美拉唑钠用甲醇、乙腈重结晶两次，可以得到纯度较好的产品。

本发明技术人员选择在甲醇体系下进行成盐，成盐结束后，蒸除大部分甲醇，并加入乙腈，使埃索美拉唑钠固体在甲醇、乙腈的混合溶液(甲醇含量为3％， wt)中析出，在后续的实验过程中，本发明技术人员发现，使用这样的结晶方法可以去除大部分的过氧化的工艺杂质杂质D，起到一部分纯化的作用，因此，本发明技术人员在整个氧化、成盐反应的工艺优化过程中均使用甲醇、乙腈混合溶液作为埃索美拉唑钠粗品结晶溶剂。

本发明技术人员针对氧化、成盐反应存在的缺点，对氧化剂(过氧化氢异丙苯)的用量、成盐时氢氧化钠的用量、及后处理方式等进行了工艺优化。

本发明技术人员对氧化剂的用量进行了工艺优化，实验结果如表1所示：

表1

通过对反应液ee值的测定和反应过程中TLC板层情况的观察，发现：当氧化剂的量小于0.97eq时，EL1反应不完全，同时在TLC板上可观察到过度氧化的杂质D生成，而氧化剂的量为0.95eq时，EL1剩余量相对较少；当氧化剂的量为0.97eq或大于0.97eq时，EL1仍有少量剩余，与使用过氧化氢异丙苯为0.95eq 时相差不大，同时TLC板上观察到，除了过度氧化杂质D外还有极少量的杂质 K生成，当增加过氧化物的量至1.0eq时，EL1仍不能反应完全，而生成的过度氧化的杂质量增多。杂质D及杂质K在后处理的过程中不易除去，而EL1在乙酸乙酯中不溶，在调酸萃取过程中较易去除，因此，本发明技术人员最终确定氧化剂过氧化氢异丙苯的用量为EL1的0.95eq。

本发明技术人员所采用的不对称氧化方法有较好的选择性，在反应体系中， ee值一般在95％左右，需进一步提高产品的光学纯度。反应结束后，使用丙酮可使外消旋体奥美拉唑以固体形式被去除掉，有效去除异构体，ee值可从79.9％提高至99.7％，本发明技术人员考虑在后处理过程中使用丙酮去除反应中生成的对映异构体，并对丙酮的用量及结晶温度做了工艺优化。

EL1 50.0g进行氧化反应，加入过氧化氢异丙苯21.94g(0.95eq)，反应结束后，加入氨水萃取，甲苯反萃后，水相调酸至pH＝7～8，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤、干燥后，按体积平均分成5份，分别浓缩后，残留液用丙酮结晶析出外消旋体以去除对映异构体的条件摸索实验，实验结果如表2所示：

上述实验结果表明：丙酮用量对产品手性纯度有影响，用与EL1等质量的丙酮，浓缩残留液不易溶解，外消旋体析出后，体系较浓稠，过滤时损失较大，影响收率；2倍和3倍EL1质量的丙酮，去除异构体的效果相同，考虑成本等因素，选择使用相当与EL1 2倍质量的丙酮来去除对映异构体。

结晶温度的考察中，本发明技术人员发现：结晶温度为0～10℃时，体系逐渐析出大量的固体，直至搅拌困难，其析出外消旋体的过程无法控制，温度较低，导致一部分埃索美拉唑也会同时析出；温度为10～20℃时，收率较高。因此，最终选定成盐前丙酮去除对映异构体的条件为：丙酮用量为2倍EL1质量，于10～20℃搅拌1h后，滤除结晶析出的外消旋体。

通过成盐前丙酮搅拌使外消旋体析晶，可以去除大部分的对映异构体，但产品的光学纯度仍无法达到要求，为使光学纯度达到要求，本发明技术人员对成盐后如何去除对映异构体进行了相应的考察。本发明技术人员仍选择使用丙酮作为去除异构体的溶剂，成盐后得到的固体尝试用丙酮打浆去除对映异构体，主要对丙酮打浆的温度进行了考察，实验结果如下：

上述实验结果表明，使用丙酮对成盐后的固体打浆可以有效的去除对映异构体，但温度对打浆的结果有较大的影响，当25～30℃打浆1小时，对异构体的去除基本无效，光学纯度没有变化；当30-35℃打浆1小时，光学纯度提高了0.3％，效果不明显；当35～40℃打浆1小时，光学纯度为99.9％，可以有效的去除对映异构体，使产品的光学纯度达到要求。

综合上述实验结果，通过氧化反应后，成盐前，在丙酮中，10～20℃搅拌析出外消旋体，去除大部分对映异构体，成盐后，固体在丙酮中35～40℃打浆，去除剩余的少量对映异构体，使产品的光学纯度符合质量要求。

过度氧化杂质D的去除非常关键，在埃索美拉唑钠粗品的工艺优化中发现，杂质D在甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等溶剂中均有一定的溶解度，本发明技术人员在以下步骤中可以去除杂质D：

1)成盐后用含3％(wt)甲醇的乙腈混合溶液析出固体的过程中，可除去大部分杂质D；

成盐前纯度(％)	杂质D(％)	成盐结晶后纯度(％)	杂质D(％)
				97.6	1.8	99.5	0.3

2)钠盐固体经丙酮加热打浆可以去除部份杂质D：

打浆前纯度(％)	杂质D(％)	打浆后纯度(％)	杂质D(％)
				99.5	0.3	99.8	0.12

综合上述实验结果，最终确定乌菲拉唑(EL1)不对称氧化、成盐反应条件：以甲苯为反应溶剂，EL1、过氧化氢异丙苯、氢氧化钠三者当量比为1:0.95:0.95，氧化过程加入催化剂D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、水四者与EL1的当量比为0.6:0.3:0.3:0.13:1，后处理过程中，用2倍EL1质量的丙酮10～20℃搅拌1h，结晶外消旋体以去除对映异构体，成盐反应后，甲醇乙腈混合溶剂结晶去除杂质D，成盐后的固体用10倍质量丙酮35～40℃打浆1h去除对映异构体和杂质D。

按照上述优化后的工艺制备埃索美拉唑钠，ee值可达99.9％，但仍需进一步进行精制，本发明技术人员对埃索美拉唑钠的精制溶剂及用量进行了工艺优化。埃索美拉唑钠粗品，在精制前需溶解加入药用炭搅拌后过滤进入精烘包，考虑其在水、甲醇、乙醇中的溶解性很好，本发明技术人员的实验方案是将埃索美拉唑钠粗品溶解在溶剂中，过滤进入精烘包后，蒸馏掉一部分溶剂，降温析晶。本发明技术人员选择的溶剂最好是沸点较低，易于蒸馏的溶剂，水和乙醇的沸点较高，且不易蒸馏，因此，本发明技术人员选择使用甲醇溶解埃索美拉唑钠粗品，加入药用炭搅拌后过滤进入精烘包，并对精制的工艺进行优化，实验结果如下：

实验中发现：用5倍和6倍量的甲醇溶解埃索美拉唑钠粗品时，可以溶解完全，但过滤较难，不利于将溶液过滤进入精烘包；用7倍量的甲醇溶解时，可以溶解完全，且过滤较5、6倍量时容易，因此选择用7倍量的甲醇溶解过滤。

用甲醇作为重结晶溶剂时，因甲醇溶解性较好，导致重结晶收率较低；因此，本发明技术人员考虑用溶解性较差的乙酸乙酯作为结晶溶剂，将埃索美拉唑钠的甲醇溶液过滤入精烘包后，蒸馏掉甲醇，并加入乙酸乙酯替换甲醇，最终加入埃索美拉唑钠粗品5倍量的乙酸乙酯进行结晶，最终得到的产品收率较高，纯度较好。

因此，埃索美拉唑钠精制工艺以7倍量的甲醇将埃索美拉唑钠粗品溶解，加入药用炭搅拌后过滤进入精烘包，蒸馏掉甲醇，用5倍量的乙酸乙酯进行结晶。

具体实施例

下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。

实施例1

反应釜中加入无水乙醇12.0kg，搅拌，加入氢氧化钠1.09kg(27.25mol， 2.05eq)，搅拌30min后，控制内温20～25℃，依次加入EL2 2.40kg(13.32mol， 1.00eq)，EL3 3.10kg(13.96mol，1.05eq)，丙酮4.0kg，加热反应液至内温 40～45℃，反应3h，TLC监控EL2点消失，反应完全。将反应液内温降至25～30℃，搅拌30min后，过滤去除不溶物，滤饼用丙酮1.5kg洗涤一次，滤液减压浓缩(浴温40～45℃)，残留物加入乙酸乙酯13.2kg，降温至0～5℃，搅拌3h，过滤。滤饼用0-10℃的乙酸乙酯1.5kg洗涤一次，40～45℃真空干燥8～10小时。得到中间体1 (EL1)4.14kg，收率94％，HPLC测定纯度95.5％。

实施例2

(1)物料配比

(2)操作过程

反应釜中依次加入甲苯11.2kg，中间体1(EL1)3.2kg(9.71mol，1eq)，纯化水22.7g(1.26mol，0.13eq)，加热反应液内温至50-55℃，搅拌10min 后，加入D-(-)-酒石酸二乙酯(D-(-)-DET)1.20kg(5.83mol，0.6eq)，甲苯 0.1kg洗涤，搅拌15min后，加入钛酸四异丙酯(TIP)0.83kg(2.91mol，0.30eq)，用时5min，温度控制在50-55℃，甲苯0.1kg洗涤，保温50～55℃反应1h。降低反应液内温至20～30℃，保持此温度加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)0.38kg (2.91mol，0.30eq)，甲苯0.1kg洗涤。向反应液中滴加过氧化氢异丙苯(CHP)1.87kg(含量75％，9.22mol，0.95eq)溶解在甲苯1.87kg的溶液，用时45min。滴加完毕，保持反应液内温20～30℃反应30min。TLC监控，反应完毕。

氨水溶液(浓氨水5.0kg+纯化水5.0kg)10.0kg×3提取反应液三次，合并水相，加入甲苯5.0kg反萃一次，水相降温至0～5℃，加入乙酸乙酯12.0kg，控制内温0～10℃滴加冰醋酸约11.0kg调节体系至pH＝7～8，分出乙酸乙酯层，水相加入乙酸乙酯6.0kg×2提取两次，合并乙酸乙酯层加入到反应釜中，依次用10％硫代硫酸钠水溶液4.0kg、10％NaCl水溶液4.0kg、20％NaCl水溶液4.0kg洗涤，加入无水硫酸钠1.0kg搅拌干燥1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯1.0kg洗涤，滤液减压浓缩(浴温40～45℃)，得油状液体。

向上述所得橙黄色油状液体中加入丙酮6.4kg，内温10～20℃搅拌1h，有少量白色固体析出，过滤，滤饼用丙酮0.2kg洗涤，滤液减压浓缩(浴温40～45℃)，得油状液体。

反应釜中，加入甲醇3.32kg，搅拌，加入氢氧化钠368.8g(9.22mol，0.95eq) 搅拌溶解后，降温至0～5℃，将上述油状液体溶解在甲醇9.6kg中，控制内温0～5℃，滴加入反应釜中，加热反应液至内温20～30℃搅拌0.5h后，减压蒸除甲醇(浴温40～45℃)，加入乙腈(3kg×3)置换甲醇，加入甲醇0.5kg，乙腈16.0kg， 15～25℃搅拌5小时，过滤，滤饼用含3％甲醇的乙腈溶液3.0kg洗涤，所得固体 40～45℃真空干燥8～10小时，得白色固体2.39kg。

反应釜中加入丙酮23.9kg搅拌，加入上述白色固体2.39kg，加热反应液至内温35～40℃，搅拌1h，趁热过滤，滤饼用丙酮2.0kg洗涤一次，滤饼40～45℃真空干燥8～10小时，得白色固体即埃索美拉唑钠粗品2.39kg。收率以EL1计为 67％。

EL成品的制备(精制)

(1)物料配比

(2)操作过程

反应釜中加入甲醇12.6kg，搅拌，25℃下，加入埃索美拉唑钠粗品1.8kg 溶解，加入药用炭90g，室温25～30℃搅拌30分钟，精密过滤，加入甲醇3.0kg 洗涤，精密过滤，滤液进D级区，40～45℃减压蒸馏，至体积约为3～5L，加入乙酸乙酯3.0kg×3，置换甲醇，加入乙酸乙酯9.0kg，5～15℃搅拌5h。过滤，滤饼用乙酸乙酯0.5kg洗涤后，真空干燥(60～65℃)13～15h，得成品埃索美拉唑钠1.7kg，收率94％。

Claims (4)

1.一种制备埃索美拉唑钠EL-Na的方法：

EL1以甲苯为反应溶剂，经过不对称氧化得到EL，EL与NaOH成盐得到EL-Na，氧化剂为过氧化氢异丙苯，氧化过程中的催化剂为D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、水，其中EL1、过氧化氢异丙苯、氢氧化钠三者当量比为1:0.95:0.95；D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、水，四者与EL1的当量比为0.6:0.3:0.3:0.13:1；成盐前用2倍EL1质量的丙酮10～20℃搅拌1h，成盐反应后，甲醇乙腈混合溶剂结晶，结晶后的固体用10倍质量丙酮35～40℃打浆1h，其中甲醇乙腈混合溶剂中甲醇含量为质量比3％。

2.如权利要求1所述的方法，其为：

(1)反应釜中依次加入甲苯、EL1，纯化水，加热反应液内温至50-55℃，搅拌10min后，加入D-(-)-酒石酸二乙酯(D-(-)-DET)，搅拌15min后，加入钛酸四异丙酯(TIP)，用时5min，温度控制在50-55℃，保温50～55℃反应1h，降低反应液内温至20～30℃，保持此温度加入N,N-二异丙基乙胺，向反应液中滴加过氧化氢异丙苯溶解在甲苯的溶液，保持反应液内温20～30℃反应30min，反应结束后处理；

(2)反应釜中，加入甲醇，搅拌，加入氢氧化钠搅拌溶解后，降温至0～5℃，将步骤(1)得到的油状液体溶解在甲醇中，控制内温0～5℃，滴加入反应釜中，加热反应液至内温20～30℃搅拌0.5h后，减压蒸除甲醇，加入乙腈置换甲醇，加入甲醇，乙腈，15～25℃搅拌5小时，过滤，滤饼洗涤，所得固体40～45℃真空干燥8～10小时，得白色固体；

反应釜中加入丙酮搅拌，加入上述白色固体，加热反应液至内温35～40℃，搅拌1h，趁热过滤，滤饼用丙酮洗涤一次，滤饼40～45℃真空干燥8～10小时。

3.如权利要求1或2所述的方法，EL1的制备方法为：

EL2与EL3缩合生成乌菲拉唑EL1，其反应条件为EL2、EL3与氢氧化钠的当量比为1:1.05:2.05，以乙醇与丙酮质量比为3:1的混合溶剂为反应溶剂，反应温度为40～45℃。

4.如权利要求1或2所述的方法，进一步包括对埃索美拉唑钠的精制，其为以7倍量的甲醇将埃索美拉唑钠粗品溶解，加入药用炭搅拌后过滤进入精烘包，蒸馏掉甲醇，用5倍量的乙酸乙酯进行结晶。