CN101805327A - 一种雷贝拉唑钠化合物及其新制法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种新的雷贝拉唑钠化合物及其新制法，采用一种新的氧化剂三氯异三聚氰酸进行控制硫醚氧化成亚砜，能很好的控制了硫醚氧化成亚砜，本发明由于缩短了反应步骤，在合成手性的雷贝拉唑钠过程中，较少引入其它杂质，使纯化过程更加容易，得到的最终产物纯度高，收率也高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种雷贝拉唑钠化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术
雷贝拉唑钠，其化学名称为：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，分子式：C18H20N3NaO3S，分子量：381.43，结构式为：
雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H+、K+-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依赖性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品对胆碱和组胺H2受体无拮抗作用。
文献已经报道的雷贝拉唑钠的合成路线如下：
路线1：
路线2：
上述合成路线1，2中，硫醚在氧化成亚砜的过程中，很难控制亚砜进一步氧化成砜，制备较为困难，需选用较弱或者容易控制的氧化剂，现在所使用的间氯过氧苯甲酸以及30％的双氧水都很难控制氧化到亚砜，有1-4％左右的砜，给提纯带来了不便，但也有文献报道采用叔丁基过氧酸和五氧化二钒做催化剂来氧化，但催化剂用量比较大，成本比较高，不适合工业化。
关于雷贝拉唑钠的制备方法的专利文献还有很多，如US5045552、US20050234103、WO2006117802、US20080161579、WO2006024890、WO03101452、CN101580502A等等，这些专利中都是用氢氧化钠和雷贝拉唑在醇或水中反应生成雷贝拉唑钠，只是最后一步成盐过程，较为简单，均未涉及到雷贝拉唑的合成方法。
发明内容
为了克服上述现有技术生产雷贝拉唑钠中所出现的产率低、合成步骤长的缺陷，避免了文献路线1，2中所用较弱或者容易控制的氧化剂间氯过氧苯甲酸以及30％的双氧水都很难控制氧化到亚砜的缺点，给提纯带来了方便；也避免了文献报道采用叔丁基过氧酸和五氧化二钒做催化剂氧化带来用量比较大，成本比较高，不适合工业化的缺点。我们做了大量试验，采用一种新的氧化剂三氯异三聚氰酸进行控制硫醚氧化成亚砜，我们惊喜地发现三氯异三聚氰酸能很好的控制了硫醚氧化成亚砜，由于缩短了反应步骤，在合成手性的雷贝拉唑钠过程中，较少引入其它杂质，使纯化过程更加容易，得到的最终产物纯度高，收率也高，更适合工业化生产。
因此，本发明的目的在于提供一种新的雷贝拉唑钠化合物的合成方法，所得到的雷贝拉唑钠产品纯度高，稳定性好，步骤简单，成本低，适合于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
一种雷贝拉唑钠化合物的制备方法，以2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶(II)为原料，按如下反应路线进行反应：
其中，中间体(I)为2-巯基苯并咪唑；
中间体(II)为2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶；
中间体(III)为三氯异氰尿酸。
本发明提供的雷贝拉唑钠化合物，具体制备步骤进一步包括：
(1)将2-巯基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶和氢氧化钠加入乙醇中，在50℃混合搅拌反应3小时，然后减压蒸出乙醇，加入纯化水，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得产品2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑；
(2)将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑加入混合溶剂中，再加入三氯异三聚氰酸和吡啶，室温搅拌反应4小时，然后将反应物倾入水中，搅拌，然后再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，得产品雷贝拉唑；
(3)将雷贝拉唑溶解于氢氧化钠溶液中，搅拌1小时，然后加入乙醇，共沸蒸馏，将溶剂蒸干后，加入乙醚搅拌，有固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得雷贝拉唑钠。
上述所述的制备方法，其中混合溶剂为体积比为1∶1的乙腈和二氯甲烷的混合液。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进-步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1雷贝拉唑钠的合成
(1)2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑的合成
将300g(2mol)2-巯基苯并咪唑、505g(2.2mol)2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶和100g(2.4mol)氢氧化钠加入到2500ml乙醇中，在50℃搅拌反应3小时，然后减压蒸出乙醇，加入5L纯化水，搅拌，析出固体，过滤，干燥得产品632g，收率92％。
(2)雷贝拉唑的合成
在5L反应瓶中，加入343g(1mol)2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑、2L体积比为1∶1乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，然后加入255g(1.1mol)三氯异三聚氰酸和95g(1.2mol)吡啶，室温搅拌反应4小时，然后将反应物倾入1L水中，搅拌，然后再用1L二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液500ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，得产品341g，收率95％。
(3)雷贝拉唑钠的合成
将180g(0.5mol)雷贝拉唑溶解于0.5mol/L的氢氧化钠溶液1.2L中，搅拌1小时，然后加入乙醇2L，共沸蒸馏，将溶剂蒸干后，加入2L乙醚搅拌，有固体析出，过滤，用200ml乙醚洗涤滤饼，在40℃真空干燥，得产品雷贝拉唑钠183g，收率96％。
Claims (3)
1.一种如下所示雷贝拉唑钠化合物，
以2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶(II)为原料，按如下反应路线进行反应：
其中，中间体(I)为2-巯基苯并咪唑；
中间体(II)为2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶；
中间体(III)为三氯异氰尿酸。
2.根据权利要求1所述雷贝拉唑钠化合物，其特征在于制备步骤进一步包括：
(1)将2-巯基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶和氢氧化钠加入乙醇中，在50℃混合搅拌反应3小时，然后减压蒸出乙醇，加入纯化水，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得产品2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑；
(2)将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑加入混合溶剂中，再加入三氯异三聚氰酸和吡啶，室温搅拌反应4小时，然后将反应物倾入水中，搅拌，然后再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，得产品雷贝拉唑；
(3)将雷贝拉唑溶解于氢氧化钠溶液中，搅拌1小时，然后加入乙醇，共沸蒸馏，将溶剂蒸干后，加入乙醚搅拌，有固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得雷贝拉唑钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于混合溶剂为体积比为1∶1的乙腈和二氯甲烷的混合液。
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