CN116836085A - 一种2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸烷基酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氰基‑4,4‑二烷氧基丁酸烷基酯的制备方法，本发明制备方法原辅材料价廉易得，操作过程简便，使用新的催化剂体系，收率和高达到90％以上，不需要柱层析或者重结晶等耗费溶剂的提纯手段，只需要精馏即可得到纯度99％以上的产品。本发明工艺成本低，三废量少，对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸烷基酯的合成方法。
背景技术
2-氰基-4、4-2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯是合成4-氯-7H-吡咯[2,2-d]嘧啶的重要的中间体，吡咯[2,2-d]嘧啶衍生物是一种有效的蛋白质抑制剂，能有效地抑制JAK3，并能阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，而对与其他细胞因子和受体磷酸化有关的JAK酶家族成员没有抑制作用，可用于器官和治疗各种自身免疫性疾病，不仅如此，吡咯[2,2-d]嘧啶衍生物也可有效地治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、白癜风、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎和糖尿病，也是抗菌、抗肿瘤、抗椎体虫等药物的原料。
4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的中间体2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯
其中：R1、R2为烷基。
专利CN07033206，CN08794479A，CN1349077、US20220056034、US2015/307477、JP6121658、WO20180296641A。报道了该化合物的制备方法，其中与本发明相关的制备方法，其具体合成路线如下
其中CN107033206A，CN108794479A采用DMF做溶剂，在K2CO3存在下反应的采用过柱的方法进行后处理，收率60.5％；CN13549077采用DMF和甲苯混合物溶剂在碳酸钾存在下反应的：US20220056034是DMSO作溶剂、在叔戊醇钠存在下反应的，反应完成后，加入水中用乙酸乙酯萃取，蒸出溶剂和原料，加石油醚除去聚合物，蒸出石油醚的得到粗品，收率96.1％(该方法没有经过蒸馏提纯，含有其他杂质，收率为粗品收率)；US2015/307477、JP6121658、WO2018029641是用过量的2-氰基乙酸乙酯作溶剂，在碳酸钾和碘化钠存在回流下反应，反应完成后，加入水中，用甲苯萃取，蒸出甲苯和原料，继续反应蒸出产品，收率：78％；
上述专利的特点是或采用非质子极性溶剂DMF，DMSO作溶剂的体系，或采用非质子极性的原料2-氰基乙酸乙酯作溶剂的体系，回收DMF，DMSO的难度较大，而且废水处理难度较大，成本高；另外原料2-氰基乙酸乙酯水溶解较大，采用萃取的方法很难完全萃取，2-氰基乙酸乙酯收率低，上述工艺污染对环境不友好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的不对称合成方法，该方法原辅材料价廉易得，操作过程简便，使用新的催化剂体系，收率高达到88％以上，不需要柱层析或者重结晶等耗费溶剂的提纯手段，只需要精馏即可得到纯度99％以上的产品。本发明工艺成本低，三废量少，对环境友好。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
一种2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸烷基酯的制备方法，合成路线如下：
其中R1、R2独立选自C1-6烷基，M为Na和/或K，所述催化剂为催化剂A和催化剂B的复配，所述催化剂A选自二苯并-18-冠醚-6、二环己烷并-18-冠醚-6中的至少一种；催化剂B选自NaI，KI中的至少一种。
进一步地，化合物I，化合物II，M2CO3的摩尔比为1-1.2：1-1.2：1.5-2。
进一步地，R1、R2独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
进一步地，催化剂A的用量是化合物I物质的量的0.5-3％，催化剂B的用量是化合物I物质的量的1-5％。
更进一步地，催化剂A的用量是化合物I物质的量的1-1.5％，催化剂B的用量是化合物I物质的量的2-5％
进一步地，反应体系的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的至少一种；如果两种以上的溶剂，不同的溶剂应该能够完全互溶。
进一步地，反应条件是80-120℃反应8-12h；反应结束后后处理是降温至室温，反应液投入5-10℃水中，静置分层，有机层用水洗涤，减压蒸馏，收集100-110℃的馏分，优选102-109℃馏分。
发明人发现，以上述一定比例复配的催化剂，能够在非极性溶剂体系中有效完成上述合成过程，收率和纯度都令人满意。
进一步地，在反应中还加入催化助剂C，催化助剂C为DMAP，催化助剂C的加入量为化合物I物质的量的1-2％。虽然上述催化剂A和催化剂B的复配已经改善了反应的收率，但是加入催化剂助剂C后，收率有一个更加显著的提高，同时对产物纯度也没有不利影响，更加适合工业化的生产。单独加入DMAP本身对此反应没有催化活性，由于供电子的DMAP与吡啶环共振，能强烈激活环上氮原子孤对电子的活性，其孤对电子给氰基乙酸乙酯的a-氢的空轨道，使得氰基乙酸乙酯的亚甲基的电子云向氢转移，形成碳负离子，与溴乙醛缩二乙醇发生亲核取代反应
进一步地，本发明提供了一种2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：反应器中加入有机溶剂，1-1.2摩尔份的2-氰基乙酸乙酯，搅拌条件下加入1.5-2摩尔份碱金属碳酸盐，0.01-0.015摩尔份催化剂A，0.02-0.05摩尔份催化剂B，升温至80-120℃，缓慢加入1-1.2摩尔份溴乙醛二乙基缩醛，0.5-1h加入完毕，保温100-120℃继续反应8-12h，反应完成后，降温至室温，反应液滴入5-10℃水中，搅拌15-60min，静置分层，有机层用水洗涤，减压蒸馏蒸出溶剂和前馏分，收集100-110℃的馏分，优选102-109℃的馏分即为最终产物2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯。
有机溶剂，催化剂A，催化剂B的定义如前所述，即有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的至少一种；所述催化剂A选自二苯并-18-冠醚-6、二环己烷并-18-冠醚-6中的至少一种；催化剂B选自NaI，KI中的至少一种。
优选地，在加入催化剂A，催化剂B的同时，还加入催化助剂C，催化助剂C定义和加入量如前所述，即催化助剂C为DMAP，催化助剂C的加入量为化合物I物质的量的1-2％。
本发明采用了催化剂A和催化剂B的复配，采用非极性低沸点溶剂，有效提升反应效率，现对于现有技术，产品纯度和收率都有明显提升。本发明优选技术方案还加入催化助剂C，其本身没有催化活性，但是和催化剂A，催化剂B配合，能够进一步提高反应收率。
附图说明
图1是实施例1所得产品2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的氢谱图。
图2是实施例1所得产品2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的HPLC图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
在带有温度计、冷凝器、恒压滴液漏斗的500ml的四口瓶中，加入溶剂甲苯300ml、2-氰基乙酸乙酯41.33g(365.35mmol,1eq),搅拌下加入碳酸钾63.12g(456.69mmol,1.5eq)，1.31g的二苯并-18-冠醚-6(3.63mmol，0.01eq)，碘化钾2.53g(15.24mmol,0.0417eq)，升温至回流，滴加溴乙醛二乙基缩醛71.82g(364.46mmol、1eq),滴加完后，继续回流10小时，降温至室温，将反应液滴加至5℃的水中，滴加完后，搅拌15分钟，静置分层，分出的甲苯层用水洗涤，甲苯层减压蒸出甲苯，前馏分后，收集102-109℃馏分，为淡黄色油装液体，即产品2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯，收率90.06％，纯度99.36％。
图1是实施例1所得产品2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的氢谱图。
图2是实施例1所得产品2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的HPLC图。
实施例2
其他条件和实施例1相同，区别是催化剂A替换为20.37g二环己烷并-18-冠醚-6(54.7mmol，0.015eq)。最终产品收率为88.47％，纯度99.18％。
实施例3
其他条件和实施例1相同，区别是催化剂B碘化钾用量为1.22g(7.34mmol,0.02eq)。最终产品收率为89.61％，纯度99.41％。
实施例4
其他条件和实施例1相同，区别是加入催化剂A和催化剂B时，还加入催化助剂DMAP(7.26mmol，0.02eq)。最终产品收率为92.65％，纯度99.25％。
对比例1
其他条件和实施例1相同，不加入催化剂B，催化剂A二苯并-18-冠醚-6用量为6.57g(18.22mmol，0.05eq)。最终产品收率为72.30％，纯度99.32％
对比例2
其他条件和实施例1相同，不加入催化剂A，催化剂B碘化钾用量为3.02g(18.19mmol，0.05eq)。最终产品收率为81.62％，纯度99.28％。
对比例3
其他条件和实施例1相同，催化剂A替换为等摩尔量的18-冠醚-6。最终产品收率为84.24％，纯度99.37％。
对比例4
其他条件和实施例1相同，催化剂A替换为等摩尔量的四丁基溴化铵。最终产品收率为79.72％，纯度99.31％。
Claims (10)
1.一种2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
其中R1、R2独立选自C1-6烷基，M为Na和/或K，所述催化剂为催化剂A和催化剂B的复配，所述催化剂A选自二苯并-18-冠醚-6、二环己烷并-18-冠醚-6中的至少一种；催化剂B选自NaI，KI中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物I，化合物II，M2CO3的摩尔比为1-1.2：1-1.2：1.5-2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R2独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂A的用量是化合物I物质的量的0.5-3％，催化剂B的用量是化合物I物质的量的1-5％；
进一步地，催化剂A的用量是化合物I物质的量的1-1.5％，催化剂B的用量是化合物I物质的量的2-5％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应体系的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应条件是80-120℃反应8-12h；反应结束后后处理是降温至室温，反应液投入5-10℃水中，静置分层，有机层用水洗涤，减压蒸馏，收集100-110℃的馏分，优选102-109℃馏分。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在反应中还加入催化助剂C，催化助剂C为DMAP，催化助剂C的加入量为化合物I物质的量的1-2％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：反应器中加入有机溶剂，1-1.2摩尔份的2-氰基乙酸乙酯，搅拌条件下加入1.5-2摩尔份碱金属碳酸盐，0.01-0.015摩尔份催化剂A，0.02-0.05摩尔份催化剂B，升温至80-120℃，缓慢加入1-1.2摩尔份溴乙醛二乙基缩醛，0.5-1h加入完毕，保温100-120℃继续反应8-12h，反应完成后，降温至室温，反应液滴入5-10℃水中，搅拌15-60min，静置分层，有机层用水洗涤，减压蒸馏蒸出溶剂和前馏分，收集100-110℃的馏分，优选102-109℃的馏分即为最终产物2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的至少一种；所述催化剂A选自二苯并-18-冠醚-6、二环己烷并-18-冠醚-6中的至少一种；催化剂B选自NaI，KI中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在加入催化剂A，催化剂B的同时，还加入催化助剂C，催化助剂C为DMAP，催化助剂C的加入量为化合物I物质的量的1-2％。
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