JPS5874677A - 臭素化１，３−ジオキソレン−２−オン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１．３−ジオキンレノ類の新規誘導体の製法に
係り、さらに詳しく鉱区薬品のプロドラッグ用修飾剤と
して有用な新規な臭素化１．３−ジオキソレン−２−オ
ン類の有利な製法に関する。

医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら。

化学的な不安定性や生物学的利用率（バイオアベイラビ
リティ−）の不良性等のために、医薬品としての有用性
を充分に発揮し得ないものがあり。

またこのような欠点を改善する方法の１つとして化学的
修飾にするｆ■ドラッグがある。

例えば腸管吸収率の低い薬物を化学的に部分修飾して腸
管吸収を高め、生体内で化学的・生物学的作用に１０元
の薬物に復元せしめて、その薬物本来の薬理活性を発現
させるやり方である。

従来から、この目的のために種々の修飾基が提案されて
いるが、それらを用いたｆロドラッグの化学的安定性、
生体内での元の薬物への復元性、あるいは修飾基がも几
らす創作用等の点で未だ満足の域に達していない。

本発明は、医薬品のプロドラッグ用修飾剤として有用な
一般式０）で示される臭素化１＃３−ジオキソレン−２
−オン類の有利な製法を提供するものである。

１ 式中、Ｒ２は水素原子、メチル基ｔたはアリール基例え
ばフェニル基ｔｐわしｓＲｌは水素原子を表わす。また
Ｒ１　とＲ８とか結合して−＜ＣＨｘ＞、−（ｆｃだし
１％＝２３〜５の整数である）を形成することもできる
・一般式（１）で衆わされる本発明の目的物は、いずれ
も文献未記載の新規化合物であり、具体例を挙げると ４−ブロモメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン。

４−ブロモメチル−５−メチル−１，８−ジオキソレン
−２−オン、 ４−ブロモメチル−８−フェニル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン、 ３−プロモーｌ、！−カルボニルジオキシンクロヘキセ
ン、 ３−ブ四モー１．！！−カルボニルジオキシシク四オク
テン、 郷である。

これら臭素化ｌ、３−ジオキソレンー２−オン類は、い
ずれもカルボン酸類、チオカルボン酸類、フェノール類
等と容易に反応して対応するエステル型化合物お工びエ
ーテル屋化合物を生成するが、これらエステル型化合物
お工びエーテル型化合物社中性および酸性媒質中で安定
であり１通常の化学反応におけるアルカリ加水分解条件
下では容易に加水分解されるにかかわらず、腸液に相当
するアルカリ性媒質中では比較的に安定であって、しか
も生体内酵素の存在下では容易に加水分解されて元の化
合物に復元する。

例えば、カルボン酸基を持つペニシリン類と一般式（１
）で示される臭素化１．３−ジオキソレン−２−オン類
を反応させると対応するエステルが生成し、このエステ
ルは胃液お１び腸液内では安定であって、腸管から容易
に吸収されると共に生体内で容易に加水分解されて元の
ペニシリンに復元する。このように、一般式（１）で示
される臭素化も３−ジオキソレン−２−オン類は特に医
薬品のグルドラッグ用修飾剤として有用である。なお、
カルボン酸類お工びフェノール類と本発明の臭素化１．
８−ジオキソレン−２−オン類から導かれるエステル類
お工びエーテル類は、前述のとお９中性媒質お１び酸性
媒質中で安定であるが１通常のアルカリ加水分解条件下
では容易に加水分解を受けるので、本発明の臭素化１．
３−ジオキソレン−２−オン類は化学反応における保鰻
基の導入試薬としても有用である。

以下に本発明の目的化合物（１）の有用性をアンピシリ
ンのグロドラッグに関する実験データーを挙げて説明す
る。

〔経口投与時の血中濃度〕

Ｌ　供試化合物 Ａ　アンピシリン（Ｓ−メチル−２−オキンーｔ３−ジ
オキソレンー４−イル）メチルエステル塩酸塩（後述の
参考例３に従ってアンピシリン三水和物と４−ブロモメ
チル−５−メチル−も３−ジオキソレン−３−オンとか
ら金成した。）Ｂ　アンピシリンクタリジルエステル塩
酸塩（公知のアンピシリンエステル、対照化合物）Ｃア
ンピシリン三水和物（対照化合物）λ　試験方法 一夜絶食し九４週令マウス（ｄｄＹ系１体重約２０９、
一群５匹）に、アンピシリン換算５ｏｉｖ／に９相当の
供試化合物（アンピシリン換算での濃度が５■／ＩＩｊ
の水溶液として）を経口投与し、経時的に採血して血清
中のアンピシリン濃度をバイオアッセイ法によって測定
し、各供試化合物の血清中アンピシリン濃度の相対比（
Ｃの場合の血中濃度を１として）を求めた。

λ結　果 第　　１　表 第１表から明らかなように１本発明の化合物から鍔導さ
れたアンピシリンエステルに）は、容易に吸収されて生
体内で元のアンピシリンに復元するが、アンピシリン０
お１び公知のアンピシリンエステル＠に比し長時間にわ
たり高い血中濃度を示す・ 〔酸性媒質（人工胃液に咳当）中での加水分解〕Ｌ　供
試化合物　　　前記Ａお↓びＢ ２　試験方法 ｔｏｏｏｙの水中に食塩ＺＯｆ、１０％塩酸２４−、ペ
プシン＆２Ｆを含む酸性媒質＜ｐＨＬ２）に供試化合物
を溶解し、３７Ｃで振盪しつつ経時的にサンプリングし
て逆相分配カラムを用い次高速液体クロマト法にエリ、
各供試化合物のピーク高の減少からその加水分解率を求
めた。

＆結　果 第！表 第２表に示すとおり、酸性媒質中では本発明の化合物か
ら銹導され九アンピシリンエステルに）は、公知の対照
化合物＠に比し癌かに安定である。

〔塩基性媒質（人工腸液に該当）中での加水分解〕Ｌ　
供試化合物　　　前記ＡおＬびＢ ２　試験方法 １０００ｍｇの水中に燐酸二ナトリウム３＆８Ｆ。

１０％ｔＪ［酸＆　Ｏｄ　、／＃ンクレアチンｚ８ｆを
含む□塩基性媒質（ｐｆｆ７．５）中に供試化合物を溶
解し、前記の酸性媒質の場合と同様にして、各供試化合
物の加水分解率を求めた。

λ結　果 第３衣 第８表に示すように、塩基性媒質中では本発明の化合物
から銹導されたアンピシリンエステル（イ）は、公知の
対照化合物（ロ）に比し安定である。

〔その他〕

前記Ａの毒性（ＬＤ、。］をマウス（４週令ｄｄＹ系）
を用いて調べた結果は次のとおりである。

経口投与＞５．Ｇｏｏダ／ｋｇ、腹腔内投与１，４６８
ｍｇ／ｋＩＦ、静脈内投与５ｓｙｑ／Ｉｖ。

本発明は、上記の如き有用性を有する臭素化１゜３−ジ
オキソレン−２−オン類（りを工業的に有利に製造する
方法を提供するものである。

本発明の方法は、一般式（１） （式中、Ｒ８お工びＲ２は前記のとおりである） で示される１、３−ジオキソレン−２−オン類に゛　　
　臭素（Ｂち）を反応させることに１って実施される・ 従来、有機化合物の臭素化については多くの試薬や操作
方法が知られているが、最もシンプルなのは臭素を用い
る方法であって、臭素社入手し易く安価であり経済的に
蝦も有利な試薬といえる。

しかしながら、二重結合に隣接するメチレン基（以下ア
リル位という）の臭素化に分子状臭素（Ｂｒｚ＞を使用
すると、ラジカル反応条件下においてさえ二重結合への
臭素の付加反応が優先して進行するので、多量の副生成
物が生成し目的とするアリル位が臭素化された化合物を
収率良く得る仁とはできない。そのため、アリル位の臭
素化にはＮ−プロムサクシニイｔドの如きＮ−ブロム化
合物が通常用いられている〔メトーデン・デル・オルガ
ニツシエン・ケｉ−（ホーペン・ワイル）Ｖ／４巻、３
８〜３９頁お工び２１９〜２２０頁。

１９６０年参照〕。

本発明者等は、一般式（璽）で示される目的化合物を工
業的に有利に製造する方法について種々検討した結果、
意外にも、臭素が一般式（璽）で示される化合物のアリ
ル位臭素化に好適に適用でき高収率で目的物を与えるこ
とを見い出し、本発明を完成し次。

以下本発明について説明する。

本発明によれば、本発明の目的化合物である一般式（１
） （式中、Ｒ１お１びＲ１は前記のとおりである） の化合物は、一般式（肩） １ （式中、Ｒ３おＬびＲ２は前記のとおりである） で示される化合物と臭素とをラジカル発生条件下に反応
させることに１って有利に製造される。

まず、一般式（厘）で示される原料化合物は、リービツ
ヒズ・アンナレン・デル・ヘミ−１第７６４巻、１１６
〜１２４頁（１９７２年）、テトラヘドロン・レターズ
、１１１？！年、１７０１〜１７０４頁、お１び米国特
許給電０２へ！！９０号明細書に開示されている公知の
方法に従って合成することができる。

本発明方法は、非プロトン性不活性有機溶媒中で好まし
〈実施される。かかる有機溶媒としては、例えば四塩化
炭素、テトラクロルエタン等の脂肪族飽和ハロゲン化炭
化水素お工びベンゼン、クロルベンゼン埠の芳香族炭化
水素等が挙げられる。

原料化合物（１）に対する臭素の使用皺は、好ましくは
約１．０−　Ｌ　５倍モル、エリ好ましくは約Ｌｏ５〜
Ｌ２倍モルである。臭素の使用音が上記下限工り少ない
場合には原料化合物（璽）が未反応で残り、反対に臭素
の使用量が上限りり多いと副反応生成物が多く副生ずる
傾向が強くなり好ましくない。

例えば、４．５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン〔式（１）においてＲＩＬ−ＣＨいＲ＝Ｈの化合
物〕の場合には下式で示されるビスブロモメチル体の副
生率が大きくなる。

１ 次に本発明のラジカル発生条件として轍、まず紫外線照
射が挙げられ、低圧おＬび高圧水銀ラングのいずれもが
紫外線照射源として利用できる。

この紫外線照射による場合は、パ反応は室温（約２００
）でも進行するので特に加熱する必豐はないが、溶媒の
沸点温度で反応させて′４ｈ１い、好ましくは約２０°
〜約８０ｃが工い。

他のラジカル発生条件としては、過酸化ベンゾイル、過
酸化ラウロイル、α、α′−アゾビスインブチロニトリ
ル、α、α′−アゾビスー２．４−シｆｉチルバレロニ
トリル等の公知のラジカル誘起剤の利用が挙げられる。

これらラジカル誘起剤の使用量は触媒量で工いが１通常
原料化合物（１）の（Ｌｌ〜５重量％が用いられる。上
記ラジカル誘起剤を用いる場合は、反応温度は好ましく
は約４０〜約１００Ｃ，エリ好ましくは約５０”〜約８
゜Ｃである。

反応は不活性雰囲気下１例えば窒素、アルゴン等の雰囲
気下で行うのが好ましい。

本発明方法は上６１Ｊ、の諸条件下に実施されるが、具
体的操作としては、好ましくは、例えば原料化合物（１
）を有＠溶媒に溶解し、前記のラジカル発生条件下に良
く攪拌しながら所定量の臭素を滴下する。臭素は酌記反
応溶媒に溶解して用いるのが好ましい、臭素の滴下に１
０反応液は臭素色を呈するが、反応の進行に伴って臭素
色が消失するので、その消失に＃１ぼ合せて順次臭素を
追加滴下するのが良い０反応時間はラジカル発生条件、
温度等に１って一定しないが１例えば１０分ないし５時
間である。通常は２時間以内に終了する。

上記の方法に工れば、好ましい条件下では約７０％の高
い収率で目的化合物（１）が得られる。

以上の如き本発明の基本的表方法によって目的化合物（
１）が好適に製造されるが、本発明者の研究によれば以
下の手段を付加することによって目的化合物（１）の収
率を一層向上させることができることが明らかとなった
。すなわち、前記の基本的な方法においては、上記の如
く目的化合物０）の収率が７０％にも達する高収率で得
られるが、なお臭素が二重結合に付加した副生物を生成
する側反応が惹起し、目的化合物（１）の収率をそれ以
上向上させることは困蝋である。

本発明者は、前記の基本的方法を反応系内に、塩基性無
機化合物を存在せしめて実施することに工り、目的化合
物（ｉ）の収率をさらに約１０％も向上させることに成
功した。かかる塩基性無機化合物としては、例えば重炭
酸ソーダ、重炭酸カリの如き重炭酸アルカリ、炭酸ソー
ダ、炭酸カリの如き炭酸アルカリ、炭酸カルシウム鵡の
無水の塩が好適である。

これらの塩基性無機化合物は、例えば、臭素に対して０
．１〜１．０倍モルを反応液に懸濁し良く攪拌して用い
られる。

以上に詳述したとおり、本発明は従来アリル位臭素化物
を高収率で得るには適用が困難とされていた臭素を用い
る方法に工って有用な一般式０）の化合物を高収率で製
造するものであり、原料たる臭素が安価に入手可能なば
かりでなく反応操作も簡便である。以下に実施例および
参考例を挙けて本発明を説明する。

実施例１ ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−怠−オンの製造（そのｌ）； ４．５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（
テトラヘトａｙ＠レターズ、１９７２年。

１７０１−１７０４頁に従って合成した。）＆７ｆをベ
ンゼンｇＱＱｍＪに溶解し、窒素ガス雰囲気下、室温に
おいて水銀灯（英光社、ＥＬ−Ａ−１０型）にて紫外線
を照射しつつ、攪拌下ベンゼン４０−に溶解した臭素＆
８ｆｔ９０分かけて滴下し、引き続き３０分攪拌した０
反応液を濃縮し、得られたシラツブを減圧蒸留し無色液
体、沸点１１５〜１２　ＱＣ１５ｗｘＨｇの目的物ａｓ
ｆ（収率６龜４％）を得た。このものを再蒸留し、沸点
９５〜１Ｇ（Ｉ”／２■Ｈｆの純品を下記分析に供し穴
。

元嵩分析：理論値（Ｃ，Ｈ，０８Ｂｙ　）　（％）Ｃ，
３１，１２ｇＭ、２．６１；Ｅｒ、４Ｌ４Ｇ、実測値（
％）Ｃ，３Ｌ３５ニア／、２．３０菖Ｂｆ、４ｔ８ｇ、
ＩＲ（ニー）、νｃＩＩＬ−）：ｔａ２ｓ付近（カルボ
ニル）、 ＮＭＲ（ＣＣ１，、δｐｐｍ）： Ｌ　１　Ｇ　（３Ｈ、−ＣＨ，、ａ　）、４、１０　（
２Ｈ、−ＣＨ，Ｂｙ　、　ａ　）実施例２ ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オンの製造（その２）： ４．５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１
７Ｆをベンゼン２００１１／に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム４”？’ｆを加え、窒素ガス雰囲気下、室温におい
て水銀灯（英光社、ＥＬ−Ａ−１０型）にて紫外線を照
射しつつ、攪拌下ベンゼン４Ｇｍに溶解した臭素ＩＬ８
ｆｔ９０分かけて滴下し、引き続き３０分攪拌した。不
溶物をＦ別しＦ液を濃縮し、得られたシラツブを減圧蒸
留し無色液体、沸点１１５〜１２０　Ｃ／　５■Ｈｆｌ
の目的物７．６ｔ（収率７＆８％）を得た。このものの
ＩＢお１びＮＭＲＦｉ実施例１で得られた目的物のそれ
らと一致した。

実施例３ ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オンの製造（その３）： ４．６−シメチルー１．３−ジオキソレン−２−オン＆
フｆを四塩化炭素２ＯＯ−に溶解し、窒素ガス雰囲気下
、７０Ｃにおいてα、α′−７ゾビスイソプチロニトリ
ル４０ダを加え、はげしく攪拌しつつ四塩化炭素４０−
に溶解した臭素＆８ｔをＳＯ分かけて滴下し、引き続き
同温度にて１５分攪拌した。反応液を電動し、得られ友
シラツブを減圧蒸留し無色液体、沸点１１５〜１２０Ｃ
１５調Ｈ（１の目的物ａｓｆ（収率６７．４％）を＼ 得た。このもののＩＲお１びＮＭＲは実施例１で得られ
た目的物のそれらと一致した。

実施例４ ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−！−オンの製造（その４）： ４．５−ジメチル−ｔ、Ｓ−ジオキソレン−２−オン＆
、７Ｆを四塩化炭素２００ｍ／に溶解し、炭酸水素ナト
リウム４．７ｔお工びα、α′−アゾビスイソブチロニ
トリル４０１１９を加え、窒素ガス雰凹気下％７０Ｃに
おいてはげしく攪拌しつつ、四塩化炭素４０ｗＬｌｒｃ
浴解し比臭素Ｒ８９を５０分かけて滴下し、引き続き同
温度にて１５分攪拌し友。

今後不溶物をＶ別しＦ液１−＊縮し、得られたシラツノ
を減圧蒸留し、無色液体、沸点１１５〜１２０Ｃ／　５
　ｗｍ　Ｈｇ　（Ｄ目的物７１ｆ（収率８（１８％）を
得た。仁のもののＩＲおよびＮＭＲは実施例１で得られ
た目的物のそれらと一致した。

実施例５ ４−ブロモメチル−５−フェニル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オンの製造ニ ー４−メチル−５−フェニル−１，３−ジオキソレン−
２−オン（リービツヒスーアンナレン・デル−へ建−１
第７６４巻、１ｌｌｉ−１１１４頁、１９７２年に従っ
て合成した。）＆８ｔをベンゼン２００−に溶解し、炭
酸水素ナトリウム４７Ｆおよび過酸化ベンゾイル４０ｗ
９を加え、窒素ガス雰囲気下？ＯＣにおいて祉げしく攪
拌しつつ、ベンゼン４０−に溶解し次臭素＆８Ｆを５０
分かけて滴下し、引き続き同温度にて１５分攪拌し次。

今後不溶物をＶ別しＶ液を濃縮し、残渣をベンゼンとシ
クロヘキサンの混液かも再結晶し無色針状結晶、融点９
（Ｌ５〜９１１Ｃ（７）目的物１ａｉＦ（収率７９Ｌ２
％）を得た。

元素分析：理論値（Ｃ，、Ｈ，Ｏ，Ｅｒ　）　（％）ｃ
、４７．ｏｓｌＨ，Ｈ７ＨＢｙ、３１８３゜実測値（％
）Ｃ，４７，３５；ｆｆ、Ｌ６９＄７？−。

Ｌ１Ｂ １Ｒ（ＫＢｒ　、　ｙｃａ″″”）：１８２５付近（カ
ルボニル）、 ＮＭＲ（ＣＣＩ、　　、ａｐｐｔｎ）：　４．３　　Ｂ
　　（２Ｍ　　、−ＣＨ，Ｂｒ。

１）、７．４０（５Ｚｆ。

ベンゼン項プロトン。

１） 実施例６ ４−ブロモメチル−１，３−ジオキソレン−２−オンの
製造： ４−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（米国特
許第＆０２へ２９０号明細書に従って合成した。）翫Ｏ
ｆをベンゼｙｇｏｏ−に溶解し。

炭酸水素ナトリウム未７ｆお１びα、α′−アゾビスイ
ソブチロニトリル４０４を加え、窒素ガス雰囲気下６０
Ｃにおいてはけしく攪拌しつつ、ベンゼン４０−に溶解
した臭素＆８Ｆを９０分かけて滴下し、引き続き同温度
にて３０分攪拌した。

今後不溶物をＶ別しＦ液を濃縮し、得られ几シラツデを
甑Ｏｆ得た。このシラツブをＮＭＲ分析に付し、目的物
が約８Ｓ％の生成率で生成していることを確認した。こ
のシラツブを減圧蒸留し無色液体、沸点９！〜９６Ｃ／
３■Ｈｆｌの目的物を得た。この亀のは次の物性値を示
した。

元素分析：理論値（Ｃ４Ｈ＠Ｏ＠Ｂｙ　）　（％）Ｃ，
ｇｔｓ４ＢＨ，１，＠９　　富　Ｂデ　、４４１！。

電測値　Ｃ＊　２６−　？　２　＄　Ｈ＊　Ｌ　！！　
Ｂ　ＢＢｒ、４表３Ｏ ＮＭＲ（ＣＣｌ４．δｐ声）：　　４．１０（２Ｍ。

−ＣＭ、Ｂｅ　、　ａ　）、 ７、００　（Ｉ　Ｈ＊ 昌 実施例７ ３−ブロモ−１，２−カルボニルジオキシシクロヘキセ
ンの製造： １．２−カルボニルジオキシシクロヘキセン（テトラヘ
ドロン・レターズ、ｘｅｖｇ年＊１７０１〜１７０４頁
に従って合成した。）７．Ｏｔｌべ／ゼンＷＯＯ−に溶
解し、炭酸水素ナトリウム４７ｆおＬびα、α′−アゾ
ビスイソブチロニトリル４０■を加え、窒素ガス雰囲気
下６０Ｃにおいてはげしく攪拌しつつ、ベンゼン４０Ｗ
１１１ニ溶解した臭素ＩＬ８Ｆを７０分かけて滴下し、
引き続き同温度にて３０分攪拌した。今後不溶物をＦ別
しろ液を低温で減圧濃縮し目的の粗生成物１１．Ｏｙ（
ＮＭＲ分析によれば目的物の生成率は約８５％］を得次
。

ＩＲ（ニー）ｓνｃｍ−”）：１ｇ！Ｓ付近くカルボニ
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δｐ声）：Ｌ３〜＆Ｏ（約６　
Ｈ−。

環状メチレングロトン。

悔）、ｔｏ（ｔＨｓ Ｃ＝ＣＭ−Ｂｒ、惧） 参考例１ アンピシリン（２，３−カルボニルジオキシ−２−シク
ロヘキセニル）エステル塩酸塩の製造：アンピシリン三
水和＠ｓｏｏＭ９をジメチルホルムア建ドローに分散さ
せ、これに重炭酸カリウム１２５ダを加えてＯＣに冷却
し、更にベンズアルデヒドへ２１５ｉｄを加えてＯＣで
２．５時間攪拌した。

次に重炭酸カリウム１２Ｂ７１４９と３−プ゛ロモメチ
ル−１，２−カルボニルジオキシシクロヘキセン２５０
■（実施例？で得た粗生成物）を加え更に０ｔ１１′で
３時間攪拌し次。反応終了佐１反応液を氷水中に注そぎ
込み、析出する固型物を酢酸エチル３０耐で抽出し、有
機層を水２０耐で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、酢酸エチルを減圧下留去し黄色シラツブを
得た。

上記の様にして得られたシラツブ状残渣をアセトニトリ
ル４ｍに溶解し希塩酸でｐＨ’Ｊ、０１１ｃｖ４整しＯ
Ｃで３０分間攪拌した。これに水１０′ＩＬｌを加え減
圧下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチルで〈シ
かえし洗浄し次後食塩を飽和させ析出する油状物質を塩
化メチレン５ＱｍＪで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。

塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後半
量まで濃縮し、イングロビルアルコール３０ｍを加え再
び減圧濃縮すると淡黄色固体が得られた。

この固体をｆｉＩｉ！−Ｌイソゾロぜルアルコール、エ
ーテルで洗浄しアンピシリン（２，３−カルボニルジオ
キシ−２−シクロヘキセニル）エステル塩酸塩の無色無
定型固体３００９を得た。融点１４０Ｃ（分解）　＊　
’　Ｒ（二）　ｅ　’　（’ＷＥ−”　）　：　ｌ　ｇ
　３０　＊１７１１０．１’７５Ｇ、１１９０（カルボ
ニル）。

上記アンピシリンエステル塩酸塩を４０％マウス血液中
で３７Ｃで１００分間インキュベートた後バイオオート
グラムを行ったところ完全にアンピシリンに変化してい
た。

参考例２ アンぜシリン（５−フェニル−２−オキソ−１゜３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩の製造： 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物、！−４
−ブロモメチルー５−フェニル−１ｓ３−ジオキソレン
−２−オンからアンピシリン（５−フェニル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
塩酸塩を得友。

収率５ａ５％、無色無定型固体、融点１４０Ｃ（分解）
ｅ　ＩＲ（ＫＢｒ　、　ｌ／（１！Ｉ！−’）　：　１
　ｇ　２０　。

１７８０〜１７４０．１８９０（カルボニル）。

このアンピシリン（５−フェニル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）−メチルエステル塩酸塩を
４０％マウス血液中で８？Ｃに５分間インキュベートし
たのち／＜イオオートグラムを行つ次とζろ、完全にア
ンピシリンに変化していた。

参考例３ アンピシリン（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩の製造： 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物と４−ブ
ロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−
オンからアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩を
得た。このものを参考例１と同様にしてインキエペート
したのち、バイオオートダラムを行ったとζろ、完全に
アンピシリンに変化していた。

収率６ＬＯ％。無色無定型固体。

融点：１４１Ｃ１着色し始め１４ＳＣで発泡する・ １Ｒ（ＫＢデ、ν傷−”）：１ｇ３０．１７８０〜１’
７４０．１６８０（カルボニル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式（Ｉ）。 Ｉ 式中％Ｒ１は水素原子、メチル基、又はアリール基を表
   わし。 Ｒ１は水素原子を表わす、またＲ１とＲ２が結合して＝
   （”＊）ｓ−（ただし鴇は３〜５の整数である）を形成
   することもできるで表わされる化合物と臭素とをラジカ
   ル反応させることを特徴とする下記式（１） で表わされる臭素化ｌ、３−ジオキソレンー２−オン類
   の製造法。 ２　反応を非プロトン性不活性有機溶媒中で実施する特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ＆　非プロトン性不活性有機溶媒が脂肪族飽和ハ四ゲン
   化炭化水素である特許請求の範囲第２項記載の方法。 也　非プロトン性不活性有機溶媒がベンゼンまたはりａ
   ａベンゼンである特許請求の範囲第２項記載の方法。 翫　ラジカル反応を紫外線照射下で実施する特許錆求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の方法。 亀　ラジカル反応をα、α′−アゾビスイソブチロニト
   リル、α、α′−アゾビスー２．４−ジメチルバレロニ
   トリルまたは過酸化ベンゾイルの存在下に実施する特許
   請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の方法、− ７、一般式（夏）で表わされる化合物１０モルに対して
   臭素を約ＬＯ−Ｌ５モルの範囲の量で用いる特許請求の
   範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の方法。 ａ　一般式（１） 式中、Ｒ１１ｊ水素原子、メチル基又はアリール基を貴
   わし、 Ｒ２は水素原子を表わす。またＲ８とＲ２が結合して−
   ＜ＣＨｘ）ｎ　　（ただし負は３〜５の整数である）を
   形成することもできる。 で表わされる化合物と臭素とを堝基性無機化合物の存在
   下でラジカル反応させる仁とを特徴とする下記式〇） 工 式中、Ｒ１お１びＲ１は前記のとおりであ−る で示される臭素化ｌ、３−ジオキソレンー２−オン類の
   製造法。 ｉ　塩基性無機化合物が重炭酸アルカリまたは炭酸アル
   カリである特許請求の範囲第８項に記載の方法。