CN112745290A - 微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种微波协同离子液体催化合成4‑溴甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的方法。以4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮为原料，加入至有机溶剂中，在离子液体催化剂和微波辐射作用下，加入溴素，进行溴代反应；所得反应液经减压蒸馏、精馏得到4‑溴甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮。本发明在离子液体催化剂和微波辐射的共同作用下，加快了溴素的极化，解决了溴素选择性差的问题，避免了多溴代物的生成，提高了产品收率和纯度；生产过程简化，反应条件温和，采用的lewis酸性离子液体可以回收利用，避免了高价格溴代试剂的使用，降低了生产成本，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
背景技术
4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮作为很多药物合成的关键中间体，主要通过与一些药效基团进行特定的化学反应后，较大程度地提高药效，降低药物副作用。近年来通过对各种药物的结构修饰而不断开发出了一系列疗效好、毒副作用少、稳定性好的酯类药物，如：抗高血压类奥美沙坦、抗生素仑氨西林、抗生素普卢利沙星等。
有关4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法主要以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，有以下几条合成路线：
(1)溴素为溴代试剂，如专利JP58152879，US4428806等，溴素虽已在工业上广泛应用，但由于溴素溴代的选择性较差，易生成多溴代物，从而导致收率和纯度较低。
(2)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴代试剂，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，如中国专利CN101250179A公开一种4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法：以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，在引发剂存在下于有机溶剂中进行反应，反应结束后反应液经分离纯化，得到所述的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，该方法选择性较好，但用到价格较贵的NBS，不利于工业化生产。
因此，亟需提供一种溴代反应的选择性好，降低多溴代物的生成，生产成本低，有利于工业化生产的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，在离子液体催化剂和微波辐射作用下，加快了溴素的极化，提高了溴代反应的选择性，生产过程简化，反应条件温和，产品纯度较高。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法：以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，加入至有机溶剂中，在离子液体催化剂和微波辐射作用下，加入溴素，进行溴代反应；所得反应液经减压蒸馏、精馏得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
其中：
微波功率为50～160W，优选微波功率为50～60W，更优选微波功率为60W；微波辐射时间为30～120min，优选微波辐射时间为30～50min。
离子液体催化剂为lewis酸性离子液体催化剂，所述的。lewis酸性离子液体催化剂为吡啶盐酸盐-三氯化铝离子液体[Py]Cl-AlCl3、盐酸三乙胺-三氯化铝离子液体Et3NHCl-AlCl3或吡啶盐酸盐-氯化锌离子液体[Py]Cl-ZnCl2。
离子液体催化剂的用量为4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量的5～20％。
溴素的用量为4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量的0.7～1.5倍。
有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或乙腈，优选丙酮或乙腈。
有机溶剂与4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的用量比为10:1～1.2，其中有机溶剂以ml计，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮以g计。
离子液体的蒸汽压低，不易挥发。本发明精馏出4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮产品后，剩余的母液中加入去离子水，搅拌，静止分层，上层液体转移至单口圆底烧瓶中，旋蒸除水，用乙醚洗涤3次，在100℃下真空干燥2～3h，得到离子液体催化剂，循环利用。
本发明的反应过程为：
本发明的有益效果如下：
(1)微波辅助有机合成技术是一种新型的绿色化学合成方法，用于有机合成，能够极大地缩短反应时间。离子液体具有极高的极化率，可以很好地吸收微波能量，使得反应体系的温度快速上升高，微波辅助离子液体法同时具备微波法和离子液体催化的优点。
(2)与现有技术相比，本发明采用lewis酸性离子液体为催化剂，反应液中的溴素能够被转移至有机相中，提高有机相中溴素的浓度，加快反应正向进行，而且能够更加快速反应液中溴素的极化，降低溴代反应时间；同时抑制二溴代副产物产生，且产物与离子液体容易分离。采用的微波辅助法属于内加热，对反应体系的加热更加均匀，从而避免了由于反应体系中某个位点温度过高导致4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮串联反应生成多溴代物，使得溴代反应的选择性较好，同时能够得到含量较高的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮产品。
(3)本发明在离子液体催化剂和微波辐射的共同作用下，加快了溴素的极化，解决了溴素选择性差的问题，避免了多溴代物的生成，提高了产品收率和纯度；生产过程简化，反应条件温和，采用的lewis酸性离子液体可以回收利用，避免了高价格溴代试剂的使用，降低了生产成本，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在60W微波辐射下，向500mL三口圆底烧瓶中依次加入24g 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，200mL丙酮，搅拌溶解后加入3.4g吡啶盐酸盐-三氯化铝离子液体[Py]Cl-AlCl3，继而加入17g溴素，反应45min，所得反应液减压去除溶剂得到粗品，粗品精馏后得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮37.5g，收率为91％，纯度为98.7％。精馏出4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮产品后，剩余的母液中加入去离子水，搅拌，静止分层，上层液体转移至单口圆底烧瓶中，旋蒸除水，用乙醚洗涤3次，在100℃下真空干燥2h，得到离子液体催化剂，循环利用。
实施例2
在60W微波辐射下，向500mL三口圆底烧瓶中依次加入24g 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，200mL乙腈，搅拌溶解后加入1.8g盐酸三乙胺-三氯化铝离子液体Et3NHCl-AlCl3，继而加入30g溴素，反应45min，所得反应液减压去除溶剂得到粗品，粗品精馏后得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮37.7g，收率为90.8％，纯度为97.8％。精馏出4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮产品后，剩余的母液中加入去离子水，搅拌，静止分层，上层液体转移至单口圆底烧瓶中，旋蒸除水，用乙醚洗涤3次，在100℃下真空干燥3h，得到离子液体催化剂，循环利用。
实施例3
在160W微波辐射下，向500mL三口圆底烧瓶中依次加入24g 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，200mL二氯甲烷，搅拌溶解后加入1.8g吡啶盐酸盐-氯化锌离子液体[Py]Cl-ZnCl2，继而加入20g溴素，反应30min，所得反应液减压去除溶剂得到粗品，粗品精馏后得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮37.4g，收率为91％，纯度为98.9％。精馏出4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮产品后，剩余的母液中加入去离子水，搅拌，静止分层，上层液体转移至单口圆底烧瓶中，旋蒸除水，用乙醚洗涤3次，在100℃下真空干燥2.5h，得到离子液体催化剂，循环利用。
实施例4
在100W微波辐射下，向500mL三口圆底烧瓶中依次加入24g 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，240mL丙酮，搅拌溶解后加入3.4g吡啶盐酸盐-三氯化铝离子液体[Py]Cl-AlCl3，继而加入17g溴素，反应100min，所得反应液减压去除溶剂得到粗品，粗品精馏后得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮37.8g，收率为92％，纯度为98.4％。精馏出4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮产品后，剩余的母液中加入去离子水，搅拌，静止分层，上层液体转移至单口圆底烧瓶中，旋蒸除水，用乙醚洗涤3次，在100℃下真空干燥2h，得到离子液体催化剂，循环利用。
对比例1
不添加吡啶盐酸盐-三氯化铝离子液体[Py]Cl-AlCl3，其余步骤同实施例1。得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮25.4g，收率为50％，纯度为80.3％。
对比例2
不使用微波辐射，其余步骤同实施例1。得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮28.6g，收率为58％，纯度为81.9％。
Claims (10)
1.一种微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，加入至有机溶剂中，在离子液体催化剂和微波辐射作用下，加入溴素，进行溴代反应；所得反应液经减压蒸馏、精馏得到4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
2.根据权利要求1所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：微波功率为50～160W，微波辐射时间为30～120min。
3.根据权利要求2所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：微波功率为50～60W，微波辐射时间为30～50min。
4.根据权利要求1所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：离子液体催化剂为lewis酸性离子液体催化剂。
5.根据权利要求4所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：lewis酸性离子液体催化剂为吡啶盐酸盐-三氯化铝离子液体、盐酸三乙胺-三氯化铝离子液体或吡啶盐酸盐-氯化锌离子液体。
6.根据权利要求4所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：离子液体催化剂的用量为4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量的5～20％。
7.根据权利要求1所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：溴素的用量为4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量的0.7～1.5倍。
8.根据权利要求1所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或乙腈。
9.根据权利要求8所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：有机溶剂与4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的用量比为10:1～1.2，其中有机溶剂以ml计，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮以g计。
10.根据权利要求8所述的微波协同离子液体催化合成4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：有机溶剂为丙酮或乙腈。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210504 |
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