JPH0476968B2

JPH0476968B2 -

Info

Publication number: JPH0476968B2
Application number: JP58013077A
Authority: JP
Inventors: Fumio Sakamoto; Shoji Ikeda; Goro Tsukamoto; Isamu Uchiumi
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1983-01-29
Filing date: 1983-01-29
Publication date: 1992-12-07
Also published as: JPS58150597A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はバイオアベラビリテイの改良された医
薬品の製造法に関する。さらに詳しくは医薬品の
プロドラツグ用修飾剤として有用な新規１，３−
ジオキソレン−２−オン誘導体を用いてバイオア
ベラビリテイの改良された医薬品を製造する方法
に関する。医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら、
化学的な不安定性や生物学的利用率（バイオアベ
ラビリテイー）の不良等のために、医薬品として
の有用性を充分に発揮し得ないもの例えばβ−ラ
クタム環を持つがあり、又このような欠点を改善
する方法の１つとして化学的修飾によるプロドラ
ツグがある。例えば腸管吸収率の低い薬物を化学的に部分修
飾して腸管吸収を高め、生体内で化学的・生物学
的作用により元の薬物に復元せしめて、その薬物
本来の薬理活性を発現させるやり方である。従来から、この目的のために種々の修飾基が提
案されているが、それらを用いたプロドラツグの
化学的安定性、体内での元の薬物への復元性、あ
るいは修飾基がもたらす副作用等の点で未だ満足
の域に達していない。本発明は、医薬品のプロドラツグ用の修飾剤と
して有用かつ新規な一般式〔〕で示される１，
３−ジオキソレン−２−オン誘導体を用いて、バ
イオアベラビリテイの改良された医薬品を製造す
る方法を提供するものである。すなわち、本発明は、カルボキシル基を有し且
つ経口投与によるバイオアベラビリテイが低い医
薬品を、下記式［］ここで、R¹は水素原子、低級アルキル基又
はフエニル基を表わし、R²は水素原子である
か又はR²はR¹と一緒になつて（―CH₂）―₃基を形
成していてもよく、そしてＸはハロゲン原子を
表わす、で表わされる１，３−ジオキソレン−２−オン誘
導体と反応せしめて該カルボキシル基をエステル
化せしめることを特徴とする該医薬品のプロドラ
ツグの製造法である。一般式〔〕で示される１，３−ジオキソレン
−２−オン誘導体は、いづれも文献未記載の新規
化合物であり、具体例を挙げると４−クロルメチ
ル−１，３−ジオキソレン−２−オン、４−ブロ
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン、４−
クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン、４−ブロモメチル−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−２−オン、４−ヨードメ
チル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−
オン、４−クロロメチル−５−フエニル−１，３
−ジオキソレン−２−オン、４−ブロモメチル−
５−フエニル−１，３−ジオキソレン−２−オ
ン、３−クロロ−１，２−カルボニルジオキシシ
クロヘキセン、３−ブロモ−１，２−カルボニル
ジオキシシクロヘキセン、３−ブロモ−１，２−
カルボニルジオキシシクロオクテン等である。これら１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
は、いずれもカルボン酸類、チオカルボン酸類、
フエノール類等と容易に反応して対応するエステ
ル型化合物およびエーテル型化合物を生成する
が、これらエステル型化合物およびエーテル型化
合物は中性および酸性媒質中で安定であり、通常
の化学反応におけるアルカリ加水分解条件下では
容易に加水分解されるにかかわらず、腸液に相当
するアルカリ性媒質中では比較的に安定であつ
て、しかも生体内酵素の存在下では容易に加水分
解されて元の化合物に復元する。例えば、カルボン酸基（カルボキシル基）を持
つペニシリン類と一般式〔〕で示される１，３
−ジオキソレン−２−オン誘導体を反応させると
対応するエステルが生成し、このエステルは胃液
および腸液内では安定であつて、腸管から容易に
吸収されると共に生体内で容易に加水分解されて
元のペニシリンに復元する。このように、一般式
〔〕で示される１，３−ジオキソレン−２−オ
ン誘導体は特に医薬品のプロドラツグ用修飾剤と
して有用である。なお、カルボン酸類およびフエ
ノール類と本発明の１，３−ジオキソレン−２−
オン誘導体から導かれるエステル類およびエーテ
ル類は、前述のとおり中性媒質および酸性媒質中
で安定であるが、通常のアルカリ加水分解条件下
では容易に加水分解を受けるので、該１，３−ジ
オキソレン−２−オン誘導体は化学反応における
保護基の導入試薬としても有用である。以下に本発明方法に従つて製造されたエステル
化された医薬品の有用性を、アンピシリンを例と
して実験データによつて説明する。〔経口投与時の血中濃度〕１供試化合物Ａアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル塩酸塩（後述の実施例３に従つて、アンピ
シリン三水和物と４−ブロモメチル−５−メチ
ル−１，３−ジオキソレン−２−オンとから合
成した。）Ｂアンピシリンフタリジルエステル塩酸塩（公
知のアンピシリンエステル、対照化合物）Ｃアンピシリン三水和物（対照化合物）２試験方法一夜絶食した４週令マウス（ddY系、体重約20
ｇ、一群５匹）にアンピシリン換算50.0mg／Kg相
当の共試化合物（アンピシリン換算で濃度５mg／
mlの水溶液約0.2ml）を経口投与し、経時的に採
血して血清中のアンピシリン濃度をバイオアツセ
イ法によつて測定し、各供試化合物の血清中にア
ンピシリン濃度の相対比を求めた。３結果

〔酸性媒質（人工胃液に該当）中での加水分解〕

１供試化合物前記ＡおよびＢ２試験方法 1000ml中に食塩2.0ｇ、10％塩酸2.4ml、ペプシ
ン3.2ｇを含む酸性媒質（PH1.2）に供試化合物を
溶解し、37℃に振盪しつつ経時的にサンプリング
して逆相分配カラムを用いた高速液体クロマト法
により、各供試化合物のピーク高の減少からその
加水分解率を求めた。３結果

〔塩基性媒質（人工胃液に該当）中での加水分解〕

１供試化合物前記ＡおよびＢ２試験方法 1000ml中に燐酸二ナトリウム35.8ｇ、10％塩酸
6.0ml、パンクレアチン2.8ｇを含む塩基性媒質
（PH7.5）中に供試化合物を溶解し、前記の酸性媒
質の場合と同様にして、各供試化合物の加水分解
率を求めた。３結果

〔その他〕

前記Ａの毒性〔LD₅₀〕をマウス（４週令ddY
系）を用いて調べた結果は次のとおりである。経口投与＞5000mg／Kg、腹腔内投与1430mg／
Kg、静脈内投与557mg／Kg。以上のとおり該１，３−ジオキソレン−２−オ
ン誘導体はカルボキシル基を有する医薬品のプロ
ドラツグ用修飾剤として極めて有用である。かか
る有用性は従来の知見からは全く予測し得ない。
すなわち、本発明で用いられる上記式（）の化
合物の前駆物質である４−メチル−５−フエニル
−１，３−ジオキソレン−２−オン、４，５−ジ
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン等がリ
ービツヒズ・アンナレン・デル・ヘミー、第764
巻、116〜124頁（1972年）、テトラヘドロン・レ
ターズ、1972年、1701〜1704頁および米国特許第
3020290号公報に開示されているが、これらの文
献にはそれらから導かれる一般式〔〕で示され
る該１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体につ
いては何等の記載もない。又、リービツツヒズ・
アンナレン・デル・ヘミー、1977年、27〜32頁に
は、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−
２−オンをブロム化することにより、重合体製造
用中間原料である４，５−ビス（ブロモメチル）
−１，３−ジオキソレン−２−オンが得られる旨
記載されているが、該１，３−ジオキソレン−２
−オン誘導体の製法に関しては具体的な記載がな
いし、又、その用途に関しても何らの示唆もな
い。本発明において用いられる１，３−ジオキソレ
ン−２−オン誘導体は、一般式〔式中、R₁，R₂は前記に同じ〕で示される化合物に、室温もしくは一般に加熱条
件下のラジカル発生条件下で、好ましくは0.8〜
1.2モルハロゲン化剤を反応させることによつて
得られる。出発原料である一般式〔〕の化合物は、例え
ばリービツヒズ・アンナレン・デル・ヘミー、第
764巻、116〜124頁（1972年）、テトラヘドロン・
レターズ、1972年、1701〜1704頁、および米国特
許第3020290号公報等に開示されている公知の方
法に従つて合成することができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、Ｎ
−ブロモフタル酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド、Ｎ−クロロフタル酸イミド、Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド等がある。一般式〔〕で示される
原料とハロゲン化剤との反応を進めるために、反
応中紫外線を照射するか、或は反応液にα，α′−
アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル
のようなラジカル化剤を用いることが好ましい。
反応溶媒は、原料の性質等に応じて適当なものが
選択され、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、四塩化エチレン、ベンゼン等が挙げ
られる。又、一般式〔〕においてＸが沃素原子
である化合物は、常法に従つて、一般式〔〕に
おいてＸが臭素原子又は塩素原子である化合物に
沃化ナトリウム又は沃化カリリウムを作用させて
得ることができる。以下実施例および参考例を挙げて本発明を具体
的に説明する。参考例１４−ブロモメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンの製造；４−メチル−５−フエニル−１，３−ジオキソ
レン−２−オン（リービツヒズ・アンナレン・デ
ル・ヘミー、第764巻、116〜124頁、1972年に従
つて合成した）2.4ｇ（0.0136モル）を四塩化炭
素150mlに溶解し、これに2.9ｇ（0.0162モル）の
Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび触媒量のα，
α′−アゾビスイソブチロニトリルを加え、90分間
加熱還流した。反応液を半量まで濃縮し不溶物を
別し、液を濃縮し残渣をベンゼンとシクロヘ
キサンの混液から再結晶し無色針状結晶、融点
90.5〜91.5℃の目的物2.3ｇ（収率66％）を得た。元素分析、分子式C₁₀H₇BrO₃：理論値（％）
Ｃ、47.09：Ｈ、2.77：Br、31.33。実験値（％）
Ｃ、47.22：Ｈ、2.64：Br、31.29。IR（KBr、ν
cm^-1）：1825付近（カルボニル）。 NMR（CCl₄）δ（ppm）：4.35（−CH₂Br、ｓ）、
7.40（ベンゼン環、ｓ）。参考例２４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンの製造；４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン（テトラヘドロン・レターズ、1972年、
1701〜1704頁に従つて合成した）3.42ｇ（0.03モ
ル）を四塩化炭素150mlに溶解し、これに5.34ｇ
（0.03モル）のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび
触媒量のα，α′−アゾビスイソブチロニトリルを
加え、15分間加熱還流した。反応液を半量まで濃
縮し不溶物を去した後、液を濃縮した。シラ
ツプ状の残渣を減圧蒸留し無色液体、沸点115〜
120℃／５℃mmＨｇの目的物4.2ｇ（収率73％）を
得た。元素分析、分子式C₅H₃BrO₃：理論値（％）
Ｃ、31.12；Ｈ、2.61；Br、41.40、実験値（％）：
Ｃ、31.30；Ｈ、2.49；Br、41.31、IR（ニート、
νcm^-1）：1825付近（カルボニル） NMR（CCl₄）δ（ppm）：2.10（−CH₃₈）、4.10
（−CH₂Br、ｓ）。参考例３４−ブロモメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オンの製造４−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
（米国特許第3020290号に従つて合成した）8.6ｇ
（0.086モル）を四塩化炭素200mlに溶解し、これ
に17.8ｇ（0.01モル）のＮ−ブロモコハク酸イミ
ドおよび触媒量のα，α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを加え90分間加熱還流した。以下参考例２
と同様に処理して無色液体、沸点94℃／３mmＨｇ
の目的物5.2ｇ（収率33.6％）を得た。元素分析、分子式C₄H₃BrO₃：理論値（％）：
Ｃ、26.84：Ｈ、1.69：Br44.65、実験値（％）：
Ｃ、26.94、Ｈ、1.66：Br、44.60。IR（ニート、
νcm^-1）：1830付近（カルボニル） NMR（CCl₄）δ（ppm）：4.10（−CH₂Br、₈）、
7.00（＝CH−Ｏ−、ｓ）。参考例４３−ブロモ−１，２−カルボニルジオキシシク
ロヘキセンの製造：１，２−カルボニルジオキシシクロヘキセン
（テトラヘドロン・レターズ、1972年〜1704頁に
従つて合成した）2.15ｇ（0.015モル）を四塩化
炭素80mlに溶解し、これに2.3ｇ（0.013モル）の
Ｎ−ブロモコハク酸イミド及び触媒量のα，α′−
アゾビスイソブチロニトリルを加え20分間加熱還
流した。反応液を冷後過し、液を低温で濃縮
し目的の粗生成物（淡褐色液体）3.2ｇを得た。
IR（ニート、νcm_× ¹）：1825付近（カルボニル） NMR（CDCl₃）δ（ppm）：5.0 （

【式】ｍ）、1.3〜3.0（環状水素、ｍ）この目的物の粗生成物は不安定であるので、単
離精製することなくアンピシリンと反応させてア
ンピシリンエステルを得た（実施例１参照）。参考例５４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンの製造：４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン11.4ｇ（0.1モル）とＮ−クロロコハク酸
イミド16ｇ（0.12モル）を400mlの四塩化炭素中
で紫外線の照射下に室温で100時間撹拌し反応さ
せた。次に反応液から不溶物を別し、液を濃縮し
て得た残渣を減圧蒸留し無色シラツプ、沸点91〜
93℃／２mmＨｇの目的粉1.36ｇを得た。 IR（ニート、νcm^-1）：1820、1730（カルボニ
ル）、 NMR（CDCl₃）、δ（ppm）：2.18（3H，ｓ，
CH₃）、4.31（2H，ｓ，CH₂Cl）、参考例６４−ヨードメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンの製造：４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン0.75ｇ（0.005モル）と沃化
ナトリウム1.5ｇ（0.01モル）を10mlのアセトン
に入れ24時間室温で撹拌した。反応液から不溶物を別し、液を濃縮した後
50mlのエーテルを加えた。ここに析出する不溶物
を取し５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥後減圧濃縮し
て淡黄色シラツプの目的物1.0ｇを得た。 IR（ニート、νcm^-1）：1820、1725（カルボニ
ル）、 NMR（CDCl₃）、δ（ppm）：2.08（3H，ｓ，
CH₃）、4.09（2H，ｓ，CH₂I）、 MS（ｍ／ｅ）：240（M⁺）、参考例７４−ヨードメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンの製造：４−ブロモメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オン1.3ｇ（0.005モル）と沃化
ナトリウム1.5ｇ（0.01モル）を10mlのアセトン
に入れ室温で13時間撹拌した。不溶物を別し、液を濃縮後50mlのエーテル
を加えて析出する不溶物を取した。次にこれを
５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水芒硝で乾燥後減圧濃縮し、残渣を
ベンゼンから再結晶して黄色針状結晶、融点87〜
89℃の目的物0.66ｇを得た。 IR（KBr、νcm^-1）：1810付近（カルボニル）、 NMR（CCl₄）、δ（ppm）：4.33（2H，ｓ，
CH₂I）、7.45（5H，ｓ，ベンゼン環プロト
ン）、 MS（ｍ／ｅ）：302（M⁺）、実施例１アンピシリン三水和物500ｇをジメチルホルム
アミド６mlに分散させ、これに重炭酸カリウム
125mgを加えて０℃に冷却し、更にベンズアルデ
ヒド0.25mlを加えて０℃で25時間撹拌した。次に
重炭酸カリウム125mgと３−ブロモ−１，２−カ
ルボニルジオキシシクロヘキサン250mg（参考例
４で得た粗生成物）加え更に０℃で３時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を氷水中に注そぎ込み、
析出する固型物を酢酸エチル30mlで抽出し、有機
層を水20mlで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、酢酸エチルを減圧下留去し黄色シ
ラツプを得た。上記の様にして得られたシラツプ状残渣をアセ
トニトリル４mlに溶解し希塩酸でPH2.0に調整し
０℃で30分間撹拌した。これに水10mlを加え減圧
下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチルで
くりかえし洗浄した後食塩を飽和させ析出する油
状物質を塩化メチレン50mlで抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した半量まで濃縮し、イソプロピルア
ルコール30mlを加え再び減圧濃縮すると炭黄色固
体が得られた。この固体を取しイソプロピルアルコール、エ
ーテルで洗浄しアンピシリン（２，３−カルボニ
ルジオキシ−２−シクロヘキサン）エステル塩酸
塩の無色無定型固体256mgを得た。融点140℃（分
解）。IR（KBr、νcm^-1）：1830、1780、1750（カ
ルボニル）、1690（アミド）。上記アンピシリンエステル塩酸塩を40％マウス
血液中で37℃で10分間インキユベートしたのちバ
イオオートグラフイーを実施したところ、該エス
テルは全てアンピシリンに転化している事が判つ
た。実施例２実施例１と同様にして、アンピシリン三水和物
と４−ブロモメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンからアンピシリン（５−フ
エニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステル塩酸塩を得た。収率46.4％、無色無定型固体、融点140℃（分
解）、IR（KBr、νcm^-1）：1830、1785、1760（カ
ルボニル）、1690（アミド）。このアンピシリン
（５−フエニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル塩酸塩を40％マ
ウス血液中で37℃に５分間インキユベートしたの
ちバイオオートグラフイーを実施したところ該エ
ステルは全てアンピシリンに転化している事が判
つた。実施例３実施例１と同様にして、アンピシリン三水和物
と４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンからアンピシリン（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル塩酸塩を得た。収率50.6％、無色無定型固体。融点141℃より着色し始め145℃で発泡する。 IR（KBr、νcm^-1）：1825、1785、1750（カルボ
ニル）、1690（アミド）。このアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル塩酸塩を40％マウス血液中で37℃に５分間イン
キユベートしたのちバイオオートグラフイーを実
施したところ該エステルは全てアンピシリンに転
化している事が判つた。実施例４アンピシリン三水和物と４−ブロモメチル−
１，３−ジオキソレン−２−オンを実施例１と同
様にして反応させ且つ処理してアンピシリン（２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルエステル塩酸塩を得た。収率26％、淡橙色無定形固体、融点130℃（分
解）、 IR（KBr、νcm^-1）：1835、1790、1750（カル
ボニル）、1690（アミド）、 NMR（D₂O）、δ（ppm）：1.36（6H，ｓ，２位
メチル基）、4.58（1H，ｓ，３位プロトン）、
5.11（2H、ｓ，

【式】）、5.23 （1H，ｓ，ベンジジル基プロトン）、5.49
（1H，ｄ，５位プロトン）、5.58（1H，ｄ，
６位プロトン）、7.5（6H，ｍ，

【式】ベンゼン環プロトン）、実施例５ベンジルペニシリンカリウム塩10ｇを、ジメチ
ルホルムアミド50mlに分散させ、氷冷下、重炭酸
カリウム520mgおよび４−ブロモメチル−５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−２−オン5.2ｇを
加え、０℃で４時間撹拌し反応せしめた。反応液
を氷水にあけ、析出する固体を取し、酢酸エチ
ルに溶解し、希重ソウ水にて洗浄し、氷水でくり
返し洗浄したあと、酢酸エチル層を乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。淡黄色シラツプとしてベンジ
ルペニシリン（２−オキソ−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル12.5
ｇを得た。（収率94％）。 IR（KBr、νcm^-1）：1825、1785、1750（カル
ボニル）、1670（アミド）。 NMR（CDCl₃）、δ（ppm）：1.37及び1.42（6H，
ｓ，２位メチル基）、2.13（3H，ｓ，

【式】）、3.72（2H，ｓ，− CH₂−C₆H₅）、4.29（1H，ｓ，３位プロト
ン）、4.80（2H，ｓ，

【式】）、 5.3〜5.6（2H，ｍ，５位および６位プロト
ン）、6.16（1H，ｄ，NH）、7.14（5H，ｓ，
ベンゼン環プロトン）。

Claims

【特許請求の範囲】１カルボキシル基を有し且つ経口投与によるバ
イオアベラビリテイが低い医薬品を、下記式 [] ここで、R¹は水素原子、低級アルキル基又
はフエニル基を表わし、R²は水素原子である
か又はR²はR¹と一緒になつて（―CH₂）―₃基を形
成していてもよく、そしてＸはハロゲン原子を
表わす、で表わされる１，３−ジオキソレン−２−オン誘
導体と反応せしめて該カルボキシル基をエステル
化せしめることを特徴とする該医薬品のプロドラ
ツグの製造法。２カルボキシル基を有し且つ経口投与によるバ
イオアベラビリテイが低い医薬品がβ−ラクタム
環を持つ医薬品である特許請求の範囲第１項に記
載の方法。３カルボキシル基を有し且つ経口投与によるバ
イオアベラビリテイが低い医薬品がβ−ラクタム
環を持つペニシリン類である特許請求の範囲第１
項又は第２項に記載の方法。