KR20140001874A

KR20140001874A - 23-인-비타민 d3 유도체

Info

Publication number: KR20140001874A
Application number: KR1020137010316A
Authority: KR
Inventors: 히로시 사이토; 마사토 고미야마; 에이지 오치아이; 겐이치로 다카기; 다카유키 지다; 마리코 후지타; 게이이치로 이마이즈미; 도시유키 가네코
Original assignee: 데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date: 2010-10-25
Filing date: 2011-10-24
Publication date: 2014-01-07
Also published as: DK2634171T3; HUE025554T2; US9079843B2; WO2012057068A1; RU2558362C2; TW201223531A; CN103180293A; BR112013009647A2; AU2011321624B2; EP2634171B8; US9006220B2; HK1211281A1; KR101853518B1; AU2011321624A1; CN103180293B; AR083541A1; EP2634171B1; EP2634171A1; MX347126B; PL2634171T3

Abstract

골다공증 치료제로서 유용한 신규 비타민 D₃ 유도체를 제공한다. 하기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.

여기서, R₁ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 알킬카르보닐옥시알킬기 (각각의 알킬의 탄소수는 1 ∼ 6 이다), 또는 아릴카르보닐옥시알킬기 (아릴의 탄소수는 6 ∼ 10 이며, 알킬의 탄소수는 1 ∼ 6 이다) 를 나타낸다. R₂ 는 수소 원자 혹은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나, 또는 타방의 R₂ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 ∼ 6 의 고리형 알킬기를 형성해도 된다. R₃ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나, 또는 타방의 R₃ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 ∼ 6 의 고리형 알킬기를 형성해도 된다. X 는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, n 은 1 또는 2 의 정수를 나타낸다.

Description

23-인-비타민 D3 유도체 {23-YNE-VITAMIN D3 DERIVATIVE}

본 발명은 의약품으로서 유용한 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물, 그들을 사용한 치료제, 그들을 함유하는 의약 조성물, 및 그들의 제조 중간체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 23-인-비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물, 그들을 함유하는 의약 조성물, 및 그들을 유효 성분으로 하는 골다공증, 악성 종양, 건선증, 부갑상선 기능 항진증, 염증성 호흡기 질환, 관절 류머티즘, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 또는 피부염의 치료제, 그리고 그들의 제조 중간체에 관한 것이다.

활성형 비타민 D₃ 유도체는 골형성, 골파괴로 구성되는 골회전을 조절하고, 골밀도 증가 작용을 가지고 있다. 이 때문에, 유용한 골다공증의 치료제로서 사용되고 있다. 그러나 이들 활성형 비타민 D₃ 유도체, 예를 들어 1α,25-디하이드록시 비타민 D₃ 은 골밀도 증가량이 반드시 만족스러운 것은 아니고, 골밀도를 증가시키기 위해서 투여량을 늘리면 골밀도의 가일층의 증가보다 오히려 혈청 칼슘치의 상승이 일어나, 임상상 바람직하지 않다고 여겨지는 기준의 하나로서 생각되고 있는, 1 ㎎/㎗ 이상의 혈청 칼슘치의 상승을 야기하는 점에서, 충분한 골밀도 증가 작용이 얻어지지 않는 증례가 산견(散見)된다 (국제 공개 WO01/62723호 팜플렛).

이 때문에, 혈청 칼슘치가 상승하지 않는 범위 내에서, 강력한 골밀도 증가 작용을 나타내는 활성형 비타민 D₃ 유도체가 절망(切望)되고 있고, 현재까지 이와 같은 유도체의 취득을 목표로 하여 수많은 비타민 D₃ 유도체가 합성되었지만, 여전히 만족스러운 프로파일을 갖는 유도체는 발견되지 않았다.

본 발명의 목적은 혈중 칼슘 농도 상승 작용과 목적으로 하는 약리 작용의 괴리된 신규 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명의 목적은 그들 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 골다공증, 악성 종양, 건선증, 부갑상선 기능 항진증, 염증성 호흡기 질환, 관절 류머티즘, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 또는 피부염의 치료제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 그들 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 그들 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 제조하기 위해서 적합한 비타민 D₃ 유도체의 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적으로 예의 연구한 결과 이하의 발명에 도달했다.

즉, 본 발명은 하기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물이다.

[화학식 1]

또, 본 발명은 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물과 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물이다.

또, 본 발명은 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 골다공증, 악성 종양, 건선증, 부갑상선 기능 항진증, 염증성 호흡기 질환, 관절 류머티즘, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 및 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 질환의 치료제이다.

또한, 본 발명은 식 (2) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체의 제조 중간체이다.

[화학식 2]

여기서, R₂, X 및 n 은 상기 식 (1) 과 동일하다. 또 R₄ 는 상기 식 (1) 에 있어서의 R₁, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 또는 벤질옥시메틸기를 나타낸다. R₅ 는 수산기의 보호기를 나타낸다.

본 발명에 의하면, 골다공증, 악성 종양, 건선증, 부갑상선 기능 항진증, 염증성 호흡기 질환, 관절 류머티즘, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 피부염 등으로 대표되는 여러가지 질환의 치료에 유효한 신규 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물이 제공된다. 또, 본 발명의 상기 식 (2) 로 나타내는 제조 중간체는 본 발명의 비타민 D₃ 유도체 등을 제조하는데 유용하다.

본 발명에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.

알킬기란, 직사슬, 분기 사슬, 혹은 고리형의 지방족 탄화수소기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, 시클로헥실기를 구체적인 기로서 들 수 있다.

알킬카르보닐옥시알킬기로서는, t-부틸카르보닐옥시메틸기를 구체적인 기로서 들 수 있다.

아릴카르보닐옥시알킬기로서는, 페닐카르보닐옥시메틸기를 들 수 있다.

상기 식 (1) 중, R₁ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 알킬카르보닐옥시알킬기 (각각의 알킬의 탄소수는 1 ∼ 6 이다), 또는 아릴카르보닐옥시알킬기 (아릴의 탄소수는 6 ∼ 10 이며, 알킬의 탄소수는 1 ∼ 6 이다) 를 나타낸다. 이 중에서도 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 t-부틸기가 바람직하고, 특히 수소 원자 또는 이소프로필기가 바람직하다. 알킬카르보닐옥시알킬기로서는, t-부틸카르보닐옥시메틸기가 바람직하다. 또 아릴카르보닐옥시알킬기로서는, 페닐카르보닐옥시알킬기가 바람직하다.

상기 식 (1) 중, R₂ 는 수소 원자 혹은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나, 또는 타방의 R₂ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 ∼ 6 의 고리형 알킬기를 형성해도 된다. 이 중에서도, R₂ 는 수소 원자이거나 메틸기, 또는 타방의 R₂ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 고리형 알킬기를 형성하는 경우에는, 시클로프로필기가 바람직하다.

상기 식 (1) 중, R₃ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나, 또는 타방의 R₃ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리형 알킬기를 형성해도 된다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기가 바람직하다. 또, 타방의 R₃ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리형 알킬기를 형성하는 경우에는, 시클로펜틸기가 바람직하다.

또, 상기 식 (1) 중, X 는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타낸다.

또, 상기 식 (1) 중, n 은 1 또는 2 의 정수를 나타내지만, 특히 n = 1 이 바람직하다.

본 발명의 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체의 바람직한 구체예로서는 다음 표에 나타내는 화합물을 들 수 있다.

[화학식 3]

본 발명의 비타민 D₃ 유도체는 필요에 따라 그 의약상 허용되는 용매화물로 변환할 수 있다. 그러한 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

또, 상기 식 (2) 에 있어서의 R₅ 는 수산기의 보호기를 나타낸다. 수산기의 보호기로서는, 메톡시메틸기, 탄소수 1 ∼ 3 의 아실기 (탄소수에는 카르보닐탄소를 포함한다), 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등을 들 수 있다. 이 중 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기를 바람직한 예로서 들 수 있다.

또, 상기 식 (2) 에 있어서의 R₄ 는, 상기 식 (1) 에 있어서의, R₁ 을 나타내거나, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 또는 벤질옥시메틸기를 나타낸다. 이 중에서도 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 t-부틸기, t-부틸카르보닐옥시메틸기, 페닐카르보닐옥시알킬기, 또는 벤질옥시메틸기가 바람직하다.

또 상기 식 (2) 중, n 은 1 혹은 2 의 정수를 나타내고, 특히 n = 1 이 바람직하다.

상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체의 합성은 어떠한 방법으로 실시해도 되지만, 예를 들어 하기 스킴 1 과 같이 실시할 수 있다. 즉, 화합물 (2) 와 화합물 (3) 을 커플링시킨 후, 수산기의 보호기를 탈보호, 및 필요에 따라 에스테르기를 가수 분해함으로써 목적물 (1) 을 얻을 수 있다.

[화학식 4]

상기 식 중의 화합물 (1), 화합물 (2) 에 있어서의 R₁ 내지 R₅ 는 상기 식 (1), 상기 식 (2) 와 동일하다. 또 상기 식 중 화합물 (3) 의 R₃ 은 상기 식 (1) 의 R₃ 과 동일하다. 또 화합물 (3) 에 있어서의 OPG 는 보호된 수산기를 나타낸다. 구체적으로는, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 메톡시메틸기를 들 수 있다.

상기 스킴 1 중, R₂ 가 수소 원자인 경우, 화합물 (2) 는, 예를 들어, 문헌 (타카야마 들, 비타민 D 아날로그 인 캔서 프리벤션 앤드 테라피, 리센트 리절트 인 캔서 리서치 (Vitamin D Analog in Cancer Prevention and Therapy, Recent Results in Cancer Research), 164 권, 스프링거사 (Springer), 289-317 페이지, 2003 년 등) 에 기재된 엔인 화합물 (4) 로부터 하기 스킴 2 에 따라 합성할 수 있다. 즉 (4) 의 1 급 수산기의 보호기 (t-부틸디메틸실릴기 ； TBS 기) 를 선택적으로 탈보호하여 화합물 (5) 를 얻고, 이것의 수산기를 산화하여 카르복실기로 하고, 이어서 에스테르화함으로써, 목적으로 하는 (2) (R₂ = TBS) 를 얻을 수 있다.

[화학식 5]

한편, 상기 스킴 1 중, R₃ 이 메틸기인 경우, 화합물 (3) 은 이하의 스킴 3 과 같이 합성할 수 있다.

즉, 문헌 기재 (예를 들어, 미국 특허 제4804502호 명세서) 에 기재된 화합물 (6) 을 브로모메틸렌화함으로써 얻을 수 있다.

[화학식 6]

또, 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체 중, R₂ 가 수소 원자인 화합물은 상기 스킴 1 이외에 하기 스킴 4 에 나타내는 방법으로도 합성할 수 있다. 즉, 스킴 2 중의 화합물 (5) 를 피발로일기로 보호하여 화합물 (7) 을 얻고, 이것을 스킴 1 중의 화합물 (3) 과 커플링과 A 고리 2 위치 치환기 말단의 수산기의 탈보호를 실시함으로써 화합물 (8) 을 얻는다. 얻어진 화합물의 수산기를 카르복실산으로 산화하고, 마지막으로 모든 수산기 보호기를 탈보호함으로써 얻을 수 있다.

[화학식 7]

또 상기 스킴 1 중, R₂ 가 치환되어 있는 경우, 화합물 (2) 에 있어서, 예를 들어 R₂ 가 타방의 R₂ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 시클로알킬기를 형성하고 있는 경우, 문헌 (타카야마 들, 비타민 D 아날로그 인 캔서 프리벤션 앤드 테라피, 리센트 리절트 인 캔서 리서치 (Vitamin D Analog in Cancer Prevention and Therapy, Recent Results in Cancer Research), 164 권, 스프링거사 (Springer), 289-317 페이지, 2003 년 등) 에 기재된 엔인 화합물 (4) 와 동일하게, 시판되는 4,6-O-벤질리덴-알파-D-메틸-글루코피라노사이드 (9) 를 출발 물질로 하여, 에폭시화한 후에, 염기 조건하, 에폭사이드의 개환을 실시하여, 화합물 (10) 을 얻는다. 수산기의 보호로 화합물 (11) 을 얻은 후, 벤질리덴 고리의 개환, 추가로 글루코오스 1 위치의 환원을 실시하여, 화합물 (12) 를 얻는다. 계속해서, 디올로부터 에폭사이드를 형성하여 화합물 (13) 을 얻고, 에폭사이드와 아세틸렌의 반응에서 3 중 결합 부위를 도입한 화합물 (14) 를 얻는다. 수산기의 적절한 보호를 실시함으로써, 화합물 (15) 를 취득할 수 있다. 화합물 (15) 와 상기 식 스킴 1 에 기재된 CD 고리 중간체 (3) 의 커플링과 선택적 탈보호에 의해 화합물 (16) 을 얻고, 또한 1 급 수산기를 산화하여 카르복실산으로 한 후에, 탈보호함으로써, 목적으로 하는 화합물 (1) 을 취득할 수 있다.

[화학식 8]

본 발명의 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 골다공증 등의 치료제는 통상적으로 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 조제된다. 제제용의 담체나 부형제로서는, 고체 또는 액체 어느 것이어도 되고, 예를 들어 유당, 스테아르산마그네슘, 녹말, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아검, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 외 상용의 것을 들 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정주, 근주 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태이어도 된다.

본 발명의 치료제에 있어서의 유효 성분의 치료 유효량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.01 ∼ 10 ㎍/일 정도이며, 투여 횟수는 통상적으로 1 ∼ 3 회/일 내지 1 ∼ 3 회/주이며, 이와 같은 조건을 만족하도록 제제를 조제하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것은 아니다. 또, 본 발명에 있어서의 약호는 이하와 같다.

TBS = t-부틸디메틸실릴기

TES = 트리에틸실릴기

TESCl = 클로로트리에틸실란

TMS = 트리메틸실릴기

TMSCl = 클로로트리메틸실란

Piv = 피발로일기

PivCl = 피발로일클로라이드

TBAF = 테트라부틸암모늄플루오라이드

CSA = (＋／-)-캄파-10-술폰산

PDC = 피리디늄디클로메이트

TBSOTf = t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트

DIBAL = 수소화디부틸알루미늄

DMF = N,N-디메틸포름아미드

THF = 테트라하이드로푸란

TsCl = p-톨루엔술포닐클로라이드

Ts = p-톨루엔술포닐

［실시예 1］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 C-1) 의 제조

[화학식 9]

(1) 문헌 (예를 들어, Kittaka 들, 더·저널·오브·오가닉·케미스트리 (J. Org. Chem.), 2004 년, 69 권, 7463-7471 페이지에) 이미 알려진 화합물 A-1 (2.29 g, 4.11 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하에서 (＋／-)-캄파-10-술폰산 (954 ㎎, 4.11 mmol) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 반응액을 아세트산에틸로 희석했다. 이것을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 9/1) 로 정제하여 화합물 A-2 (1.64 g, 수율 90 ％) 를 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-2 (1.0 g, 2.26 mmol) 를 피리딘 (10 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 피발로일클로라이드 (0.69 ㎖, 5.65 mmol) 를 첨가한 후, 실온에서 교반했다. 무수 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 다시 30 분간 교반했다. 톨루엔을 첨가하여 감압 농축했다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 9/1) 로 정제하여 화합물 A-3 (1.072 g, 수율 90 ％) 을 얻었다.

(3) (브로모메틸)트리페닐포스포늄브로마이드 (1.25 g, 2.87 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 에 용해하여, 질소 분위기하, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M 테트라하이드로푸란 용액, 2.90 ㎖, 2.87 mmol) 를 첨가하여 빙랭하에서 30 분간 교반했다. 반응액을 -78 ℃ 까지 냉각시키고, 문헌 (예를 들어, Uskokovic 들, 미국 특허 제4804502호 명세서) 이미 알려진 화합물 B-1 (200 ㎎, 0.574 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖) 에 용해하여 첨가했다. -78 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 0 ℃ 에서 다시 1 시간 교반했다. 반응액에 실리카겔 (2.5 g) 을 첨가하여 실온에서 10 분간 세차게 교반한 후, 셀라이트 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 9/1) 로 정제하여 화합물 B-2 (161 ㎎, 수율 67 ％) 를 얻었다.

(4) (3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (1.2 g, 2.82 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1 M 테트라하이드로푸란 용액, 4.23 ㎖, 4.23 mmol) 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 30 분간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여 물로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 19/1) 로 정제했다. 정제물을 무수 피리딘 (10 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 클로로트리에틸실란 (0.944 ㎖, 5.70 mmol) 을 첨가하여 실온까지 승온하고, 2.5 시간 교반했다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액, 물을 첨가하여 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 99/1) 로 정제하여, 화합물 B-3 (783 ㎎, 수율 88 ％) 을 얻었다.

(5) (4) 에서 얻어진 화합물 B-3 (783 ㎎, 1.67 mmol) 및 (2) 에서 얻어진 화합물 A-3 (733 ㎎, 1.39 mmol) 을 무수 톨루엔/트리에틸아민 (1/1, 11.1 ㎖) 에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (289 ㎎, 0.25 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 105 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 실온에 냉각 후, 디아민실리카겔 (후지 시리시아사 제조, 6 g), n-헥산 (20 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한 후에, 아세트산에틸을 사용하여 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 → 95/5) 로 정제했다. 얻어진 정제물을 무수 테트라하이드로푸란 (5.5 ㎖), 무수 메탄올 (4.6 ㎖) 에 용해하고, 나트륨메톡사이드, 메탄올 용액 (0.91 ㎖, 5.46 mmol) 을 첨가하여, 1 시간 환류했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 감압 농축했다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 → 50/50) 로 정제하여, 화합물 AB-1 (609 ㎎, 수율 67 ％) 을 얻었다.

(6) (5) 에서 얻어진 화합물 AB-1 (427 ㎎, 0.514 mmol) 을 무수 디클로로메탄 (5.2 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 데스마틴 시약 (523 ㎎, 1.23 mmol) 을 첨가하여 빙랭하에서 2 시간 교반한 후, 실온으로 승온하여 1 시간 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 t-부탄올 (21 ㎖) 에 용해하고, 테트라하이드로푸란 (37 ㎖) 과 2-메틸-2-부텐 (6.47 ㎖) 을 첨가하여 빙랭했다. 차아염소산나트륨 (순도 80 ％, 580 ㎎, 5.14 mmol) 과 인산 2 수소나트륨·2 수화물 (400 ㎎, 2.57 mmol) 의 수용액 (7.3 ㎖) 을 첨가하여, 빙랭하에서 45 분 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 → 80/20) 로 정제하여, 화합물 AB-2 (341 ㎎, 수율 78 ％) 를 얻었다.

(7) (6) 에서 얻어진 화합물 AB-2 (140 ㎎, 0.165 mmol) 를 아세톤 (1.65 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 염산 (6 N, 0.332 ㎖) 의 아세톤 희석액 (1.65 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반했다. n-헥산 (3.3 ㎖) 을 첨가하여, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세톤 = 1/1), 박층 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세톤 = 4/5) 로 조(粗)정제하고, 다시 역상 HPLC (A = 0.1 ％ 포름산/1 ％ 메탄올/4 ％ 아세토니트릴/물 ; B = 0.1 ％ 포름산/5 ％ 물/19 ％ 메탄올/아세토니트릴 ; 0-2 min. : B = 20 ％, 2-20 min. : B = 20 ％ → 98 ％, 20-25 min. : B = 98 ％, 25-30 min. : B = 20 ％) 로 정제함으로써, 화합물 C-1 (34.9 ㎎, 수율 42 ％) 을 얻었다.

［실시예 2］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-메톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 C-2) 의 제조

[화학식 10]

(1) 실시예 1(1) 에서 얻어진 화합물 A-2 (1.45 g, 3.27 mmol) 를 무수 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해하고, 피리디늄디클로메이트 (6.17 g, 16.4 mmol) 를 첨가하여, 12 시간 교반했다. 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20 ％ 아세트산에틸/n-헥산) 로 정제하여 화합물 A-4 (0.82 g, 수율 55 ％) 를 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-4 (0.82 g, 1.79 mmol) 를 무수 메탄올 (8 ㎖) 에 용해하고, 진한 황산 (74 ㎕, 1.5 mmol) 을 첨가하여 2.5 시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축한 잔류물을 무수 디클로로메탄에 용해하고, 빙랭하에서 2,6-루티딘 (1.01 ㎖, 9 mmol), t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (1.65 ㎖, 7.2 mmol) 를 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 무수 메탄올 (1.5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 다시 10 분간 교반했다. n-헥산/아세트산에틸 (9/1) 을 첨가하여 물로 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (3 ％ 아세트산에틸/n-헥산) 로 정제하여 화합물 A-5 (683.4 ㎎, 수율 81 ％) 를 얻었다.

(3) (2) 에서 얻어진 화합물 A-5 (47.0 ㎎, 0.1 mmol) 및 실시예 1(3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (46.2 ㎎, 0.11 mmol) 를 톨루엔/트리에틸아민 (1/1, 2 ㎖) 에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12.5 ㎎, 0.0108 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압 농축했다. 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 19/1) 로 조정제했다. 얻어진 조정제물을 무수 디클로로메탄/아세토니트릴 (1/1, 1 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 리튬테트라플루오로보레이트 (78 ㎎, 0.8 mmol), 황산 (1 M 아세토니트릴 용액, 0.08 ㎖, 0.08 mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 박층 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 1/2) 로 조정제하고, 다시 역상 HPLC (A = 95 ％ 물/아세토니트릴 ; B = 0.5 ％ 물/40 ％ 메탄올/아세토니트릴 ; B = 75 ％) 로 정제함으로써, 화합물 C-2 (6.8 ㎎, 13 ％) 를 얻었다.

［실시예 3］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-프로폭시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 C-4) 의 제조

[화학식 11]

(1) 실시예 2(1) 에서 얻어진 화합물 A-4 (240 ㎎, 0.525 mmol) 를 원료로 하여, 실시예 2(2) 와 동일한 방법으로 메탄올을 프로판올로 대체하여 실시하고, 화합물 A-6 (18.5 ㎎, 수율 27 ％) 을 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-6 (40.5 ㎎, 0.081 mmol) 과 실시예 1(3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (47 ㎎, 0.11 mmol) 를 원료로 하여, 실시예 2(3) 과 동일한 방법에 의해, 화합물 C-4 (6.8 ㎎, 15 ％) 를 얻었다.

［실시예 4］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-(1-메틸)에톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 C-5) 의 제조

[화학식 12]

(1) 실시예 2(1) 에서 얻어진 화합물 A-4 (240 ㎎, 0.525 mmol) 를 원료로 하여, 실시예 2(2) 와 동일한 방법으로 메탄올을 이소프로판올로 대체하여 실시하고, 화합물 A-7 (157.4 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-7 (35 ㎎, 0.07 mmol) 과 실시예 1(3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (44 ㎎, 0.11 mmol) 를 원료로 하여, 실시예 2(3) 과 동일한 방법에 의해, 화합물 C-5 (6.8 ㎎, 17 ％) 를 얻었다.

［실시예 5］

(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 D-1) 의 제조

[화학식 13]

(1) 문헌 (예를 들어, Saito 들, 테트라헤드론 (Tetrahedron), 2004 년, 60 권, 7951-7961 페이지)) 이미 알려진 화합물 (3R,4R,5S)-3,5-Bis［(t-butyldimethylsilyl)oxy］-4-［3-｛(t-butyldimethylsilyl)oxy｝propyl］oct-1-ene-7-yne 로부터 실시예 1(1) 과 동일한 방법으로 얻어지는 화합물 A-8 (0.72 g, 1.69 mmol) 을 디클로로메탄 (6.8 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (0.47 ㎖, 3.37 mmol), 염산트리메틸아민 (16 ㎎, 0.169 mmol), p-톨루엔술포닐클로라이드 (0.48 g, 2.53 mmol) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어지는 잔류물을 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 시안화나트륨 (199 ㎎, 4.06 mmol), 요오드화나트륨 (380 ㎎, 2.53 mmol) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여, 조체(粗體)의 화합물 A-9 를 얻었다. 이것을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1 M 테트라하이드로푸란 용액, 5.07 ㎖, 5.07 mmol) 를 첨가하여 60 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여 물로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 이미다졸 (460 ㎎, 6.76 mmol), 디메틸아미노피리딘 (21 ㎎, 0.169 mmol), 클로로트리에틸실란 (0.851 ㎖, 5.07 mmol) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 40 분 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 ％ 아세트산에틸/n-헥산 → 2 ％ 아세트산에틸/n-헥산 → 5 ％ 아세트산에틸/n-헥산 → 10 ％ 아세트산에틸/n-헥산) 로 정제하여 화합물 A-10 (531.3 ㎎, 수율 72 ％) 을 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-10 (449.4 ㎎, 1.03 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, -78 ℃ 에서 냉각하, 수소화디이소부틸알루미늄 (1 M 톨루엔 용액, 2.08 ㎖, 2.08 mmol) 을 첨가하여 -78 도에서 50 분간 교반했다. 무수 메탄올 (0.3 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하고, 다시 포화 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여, 10 분간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (6.9 ㎖) 에 용해하고, t-부탄올 (6.9 ㎖) 과 2-메틸-2부텐 (4.5 g) 을 첨가하여 빙랭했다. 차아염소산나트륨 (931 ㎎, 10.3 mmol) 과 인산 2 수소나트륨 (803 ㎎, 5.15 mmol) 의 수용액 (6.9 ㎖) 을 첨가하여, 1 시간 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 100/1 → 50/1→ 20/1→ 10/1→ 5/1→ 2/1) 로 정제하고, 화합물 A-11 (220 ㎎, 47 ％) 을 얻었다.

(3) (2) 에서 얻어진 화합물 A-11 (126.6 ㎎, 0.278 mmol) 을 디메틸포름아미드 (1.2 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 냉각하, 트리에틸아민 (0.126 ㎖, 0.9 mmol) 을 첨가하여 40 분간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 95/5) 로 정제하여, 화합물 A-12 (126.5 ㎎, 79 ％) 를 얻었다.

(4) (3) 에서 얻어진 화합물 A-12 (46 ㎎, 0.08 mmol) 및 실시예 1(3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (47 ㎎, 0.1 mmol) 를 톨루엔/트리에틸아민 (1/1, 2 ㎖) 에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 ㎎, 0.01 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 실온에 냉각 후, 감압 농축했다. 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 19/1) 로 조정제했다. 얻어진 조정제물을 아세톤에 용해하고, 염산 (6 N, 0.1 ㎖, 0.6 mmol) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 50 분 교반하고, 다시 염산 (6 N, 0.2 ㎖, 1.2 mmol) 을 첨가하여 실온에서 40 분 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 본드 엘루트 SI (바리안 제조 n-헥산/아세트산에틸 = 1/2 → 아세트산에틸 → 아세트산에틸/아세트산 = 99/1) 로 조정제했다. 또한 조정제물을, 역상 HPLC (A = 95 ％ 물/아세토니트릴 ; B = 0.5 ％ 아세트산/5 ％ 물/아세토니트릴 ; B = 65 ％) 로 정제함으로써, 화합물 D-1 (14.6 ㎎, 36 ％) 을 얻었다.

［실시예 6］

(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-(1,1-디메틸)에톡시카르보닐프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 D-6) 의 제조

[화학식 14]

(1) 실시예 5(1) 에서 얻어진 화합물 A-9 (565 ㎎, 1.29 mmol) 를 디클로로메탄에 용해하고, -78 ℃ 에서 냉각하, 수소화디이소부틸알루미늄 (1 M 톨루엔 용액, 2 ㎖, 2 mmol) 을 첨가하여 -78 도 2 시간 교반했다. 무수 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하고, 다시 포화 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여, 10 분간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (18.3 ㎖) 에 용해하고, t-부탄올 (18.3 ㎖) 과 2-메틸-2부텐 (6 ㎖) 을 첨가하여 빙랭했다. 차아염소산나트륨 (1.47 g, 13 mmol) 과 인산 2 수소나트륨 (1.01 g, 6.5 mmol) 의 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여, 1 시간 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 → 7/1→ 5/1) 로 정제하여, 화합물 A-13 (233.7 ㎎, 38 ％) 을 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-13 (228.4 ㎎, 0.5 mmol) 에 톨루엔 (5 ㎖) 을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드디t-부틸아세탈 (1.1 ㎖, 4 mmol) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3 ％ 아세트산에틸/n-헥산) 로 정제하고, 화합물 A-14 (118.5 ㎎, 46 ％) 를 얻었다.

(3) (2) 에서 얻어진 화합물 A-14 (59.6 ㎎, 0.12 mmol) 및 실시예 1(3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (60 ㎎, 0.14 mmol) 를 톨루엔/트리에틸아민 (1/1, 2 ㎖) 에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (17 ㎎, 0.0147 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 3.5 시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압 농축했다. 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 19/1) 로 조정제했다. 얻어진 조정제물을 테트라하이드로푸란에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1 M 테트라하이드로푸란 용액, 0.84 ㎖, 0.84 mmol) 를 첨가하여 60 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여 물로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 박층 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 1/1) 로 조정제하고, 다시 역상 HPLC (A = 95 ％ 물/아세토니트릴 ; B = 0.5％ 물/40 ％ 메탄올/아세토니트릴 ; B = 85 ％) 로 정제함으로써, 화합물 D-6 (5.0 ㎎, 7 ％) 을 얻었다.

［실시예 7］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((t-부틸카르보닐옥시)메톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 C-7) 의 제조

[화학식 15]

(1) 실시예 2(1) 에서 얻어진 화합물 A-4 (164.3 ㎎, 0.360 mmol) 를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ㎖) 에 용해하여, 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.08 mmol), 피발로일옥시메틸클로라이드 (0.104 ㎖, 0.719 mmol) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반했다. 1 시간 후, 요오드화나트륨 (150 ㎎, 1.008 mmol), 탄산칼륨 (140 ㎎, 1.008 mmol) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 다시 30 분간 가열 교반했다. 실온까지 냉각시켜, 물로 희석 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 5/1) 로 정제하여, 화합물 A-15 (158.0 ㎎, 수율 77 ％) 를 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-15 (40 ㎎, 0.07 mmol) 와 실시예 1(3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (36 ㎎, 0.085 mmol) 를 원료로 하여, 실시예 2(3) 과 동일한 방법에 의해, 화합물 C-7 (7.8 ㎎, 18 ％) 을 얻었다.

［실시예 8］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((페닐카르보닐옥시)메톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 C-8) 의 제조

[화학식 16]

실시예 2(1) 에서 얻어진 화합물 A-4 (175 ㎎, 0.383 mmol) 를 원료로 하여, 실시예 7(1) 에 있어서의 피발로일옥시메틸클로라이드를 벤조일옥시메틸클로라이드로 대체하고, 실시예 7(1) 과 동일하게 실시하여 화합물 A-16 을 얻은 후에, 화합물 A-16 (41.3 ㎎, 0.07 mmol) 과 실시예 1(3) 에서 얻어진 화합물 B-2 (34 ㎎, 0.08 mmol) 를 출발 물질로 하여, 실시예 7(2) 와 동일하게 하여, 화합물 C-8 (4.9 ㎎, 11 ％) 을 얻었다.

［실시예 9］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((2-카르복시-2,2―에타노)에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 E-1) 의 제조

[화학식 17]

(1) 문헌 (예를 들어, Kittaka 들, 더·저널·오브·오가닉·케미스트리 (J. Org. Chem.), 2004 년, 69 권, 7463-7471 페이지에) 기재된 화합물 A-17 (6.03 g, 22.8 mmol) 을 N-메틸피롤리돈 (60 ㎖) 에 용해하고, 칼륨t-부톡사이드 (11.88 g, 114 mmol) 를 첨가하여, 130 도에서 4 시간, 가열 교반했다. 실온까지 냉각시켜, 물 (240 ㎖) 을 첨가하고, 다이어 이온 HP-20SS (미츠비시 화학 제조, 30 g (건조 중량)) 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 여과하고, 고체를 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (200 ㎖) 로 세정하여, 아세톤 (500 ㎖) 으로 용출했다. 용출액을 감압 농축하여, 아세트산에틸로 희석 후, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 1/4) 로 정제하고, 화합물 A-18 (1.78 g, 21 ％) 을 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 A-18 (2.97 g, 8.10 mmol) 을 무수 피리딘 (30 ㎖) 에 용해하여 0 ℃ 로 냉각시키고, 피발로일클로라이드 (1.15 ㎖, 9.32 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 무수 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 5 분간 교반하고, 감압 농축했다. 톨루엔에 용해하여 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축, 건조시켰다. 이 조체를 무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하여 0 ℃ 로 냉각시키고, 2,6-루티딘 (1.3 ㎖, 11.6 mmol), t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (2.14 ㎖, 9.32 mmol) 를 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 무수 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압 농축했다. 톨루엔에 용해하여, 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5 ％ 아세트산에틸/n-헥산 → 10 ％ 아세트산에틸/n-헥산) 로 정제하여 화합물 A-19 (3.19 g, 수율 69 ％) 를 얻었다.

(3) (2) 에서 얻어진 A-19 (3.17 g, 5.61 mmol) 를 시클로헥산 (63 ㎖) 에 용해하고, 탄산바륨 (775 ㎎, 3.92 mmol), 과산화벤조일 (136 ㎎, 0.56 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.21 g, 6.73 mmol) 를 첨가하여, 1 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 셀라이트 여과하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여, 조체 (4.0 g) 를 얻었다. 이 조체를 1―프로판올 (36 ㎖) 과 물 (4 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 활성화시킨 아연 (7.38 g, 112.2 mmol) 과 시아노수소화붕소나트륨 (1.42 g, 22.4 mmol) 을 첨가하여 1 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 셀라이트 여과하고, 고체를 1-프로판올로 세정 후, 액체를 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 90/10 → 80/20) 로 정제하고, 화합물 A-20 (1.50 g, 수율 50 ％) 을 얻었다.

(4) (3) 에서 얻어진 A-20 (2.41 g, 4.5 mmol) 을 아세토니트릴 (25 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.26 ㎖, 9 mmol), 트리메틸아민염산염 (86 ㎎, 0.9 mmol), p-톨루엔술포닐클로라이드 (1.30 g, 6.8 mmol) 의 순서로 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석 후, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 이 조체 (3.31 g) 를 테트라하이드로푸란 (18 ㎖) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1 M 테트라하이드로푸란 용액, 13.5 ㎖, 13.5 mmol) 를 첨가하여, 1.5 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 감압 농축한 후에 톨루엔으로 희석하고, 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 90/10) 로 정제하여, 화합물 A-21 (851 ㎎, 수율 47 ％) 을 얻었다.

(5) 트리메틸실릴아세틸렌 (1.62 ㎖, 11.5 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (3 ㎖) 을 질소 분위기하로 하여, 용액을 드라이아이스-아세톤으로 냉각시켰다. 여기에, n-부틸리튬헥산 용액 (2.64 M, 3.97 ㎖, 10.5 mmol) 을 첨가하여 45 분 교반했다. 여기에, (4) 에서 얻어진 화합물 A-21 (846 ㎎, 2.1 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (6 ㎖), 트리플루오로보란-디에틸에테르 착물 (0.343 ㎖, 2.73 mmol) 을 첨가하여 드라이아이스-아세톤 냉각하에서 2 시간, 0 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 실온으로 되돌려, 아세트산에틸로 희석했다. 용액을 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 무수 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 나트륨메톡사이드 (870 ㎎, 6.3 mmol) 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 1 시간 가열 교반했다. 냉각 후, 감압 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석 후, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 60/40 → 50/50 → 35/65) 로 정제하여, 화합물 A-22 (311.5 ㎎, 수율 62 ％) 를 얻었다.

(6) (5) 에서 얻어진 화합물 A-22 (534.4 ㎎, 2.26 mmol) 를 무수 피리딘 (7.5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 피발로일클로라이드 (0.276 ㎖, 2.26 mmol) 를 첨가하여, 동일 온도에서 45 분간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 톨루엔으로 희석하여, 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 2,6-루티딘 (1.1 ㎖, 9.22 mmol), t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (1.7 ㎖, 7.55 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 1.5 시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 99/1 → 85/15) 로 정제하여, 화합물 A-23 (1.08 g, 수율 91 ％) 을 얻었다.

(7) (6) 에서 얻어진 화합물 A-23 (70 ㎎, 0.15 mmol) 과 실시예 1(4) 에서 얻어진 화합물 B-3 (69 ㎎, 0.16 mmol) 을 출발 물질로 하여, 실시예 1(5) 와 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 AB-3 (48.1 ㎎, 37.4 ％) 을 얻었다.

(8) (7) 에서 얻어진 화합물 AB-3 (48.1 ㎎, 0.056 mmol) 을 원료로 하여, 실시예 1(6) 과 동일한 방법으로 처리했다. 이 반응물 (28.5 ㎎, 0.0327 mmol) 을 무수 디클로로메탄/아세토니트릴 (1/11 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하여 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 토실산일수화물 (31 ㎎, 0.163 mmol), 리튬테트라플루오로보레이트 (30 ㎎, 0.327 mmol) 를 첨가하여 30 분간 동일 온도에서 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/아세톤 = 9/1 + 0.5 ％ 아세트산) 로 조정제하고, 다시 역상 HPLC (A = 95 ％ 물/아세토니트릴 ; B = 0.5 ％ 물/40 ％ 메탄올/아세토니트릴 ; B = 85 ％) 로 정제함으로써, 화합물 E-1 (4.9 ㎎, 16.6 ％) 을 얻었다.

［실시예 10］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시에톡시)-26,27-디메틸-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 F-1) 의 제조

[화학식 18]

(1) 트리메틸실릴아세틸렌 (1.84 ㎖, 13.0 mmol) 을 1,4-디옥산 (15 ㎖) 에 용해하고, 아르곤 분위기하, 빙욕으로 냉각시키면서 n-부틸리튬 (1.59 M n-헥산 용액, 8.18 ㎖, 13.0 mmol) 을 10 분간 적하했다. 여기에 Tanaka 들의 방법 (국제 공개 WO98/58909 명세서) 에 의해 합성되는 화합물 B-4 (1.91 g, 4.33 mmol) 를 1,4-디옥산 (10 ㎖) 에 용해하여 첨가하고, 110 ℃ 에서 24 시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반한 후, n-헥산으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 이것을 감압 농축했다. 잔류물을 테트라하이드로푸란-메탄올 (1 : 1, 20 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (718 ㎎, 5.20 mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후에 n-헥산으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여 화합물 B-5 (1.14 g, 수율 89 ％) 를 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 B-5 (301 ㎎, 1.02 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해하고, 아르곤 분위기하, -78 ℃ 로 냉각시키면서 n-부틸리튬 (1.59 M n-헥산 용액, 0.673 ㎖, 1.02 mmol) 을 적하하여, 30 분간 교반했다. 여기에 3-펜타논 (0.216 ㎖, 2.04 mmol) 을 첨가하여 -78 ℃ 인 상태에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 실온으로 승온했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 9 / 1) 로 정제하여 화합물 B-6 (205 ㎎, 수율 53 ％) 을 얻었다.

(3) (2) 에서 얻어진 화합물 B-6 (396 ㎎, 1.04 mmol) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 에 용해하고, 클로로트리에틸실란 (0.283 ㎖, 1.68 mmol), 이미다졸 (152 ㎎, 2.23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (27 ㎎, 0.22 mmol) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 1 시간 가열 교반했다. 실온까지 냉각시키고, 무수 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하여 30 분간 교반했다. 톨루엔으로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 90/10) 로 정제하여 화합물 B-7 (454.8 ㎎, 수율 88 ％) 을 얻었다.

(4) 실시예 2(1) 에서 얻어진 화합물 A-4 (457 ㎎, 1 mmol) 를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.421 ㎖, 3 mmol), 클로로메틸벤질에테르 (0.276 ㎖, 2 mmol) 를 첨가하여, 0 ℃ 에서 1 시간 45 분 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후에, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 95/5) 로 정제하여, 화합물 A-24 (485 ㎎, 수율 84 ％) 를 얻었다.

(5) (3) 에서 얻어진 화합물 B-7 (44 ㎎, 0.09 mmol) 과 (4) 에서 얻어진 화합물 A-24 (43 ㎎, 0.075 mmol) 를 출발 원료로 하여, 실시예 5(4) 기재의 방법에 준하여, 커플링 반응과 탈보호 반응을 실시했다. 얻어진 반응 조체는 박층 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/아세톤 = 4/1 + 아세트산 (1.5 v/v ％)) 로 조정제한 후에, 다시 역상 HPLC (A = 95 ％ 물/아세토니트릴 ; B = 0.5 ％ 물/40 ％ 메탄올/아세토니트릴 ; B = 75 ％) 로 정제함으로써, 화합물 F-1 (4.7 ㎎, 12 ％) 을 얻었다.

［실시예 11］

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시에톡시)-26,27-노르-25-시클로펜틸-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올 (화합물 F-2) 의 제조

[화학식 19]

(1) 실시예 10(1) 에서 얻어진 화합물 B-5 (442 ㎎, 1.5 mmol) 를 출발 물질로 하여, 실시예 10(2) 와 동일한 방법에 따라, 화합물 B-8 과 시클로펜타논의 혼합물 (427.2 ㎎) 을 얻었다. 이 조체를 출발 물질로 하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4.5 ㎖), 클로로트리에틸실란 (0.283 ㎖, 1.68 mmol), 이미다졸 (152 ㎎, 2.23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (27 ㎎, 0.22 mmol) 을 사용하여 실시예 10(3) 과 동일한 방법에 의해, 화합물 B-9 (506.2 ㎎, 수율 68 ％) 를 얻었다.

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 B-9 (44 ㎎, 0.09 mmol) 와 실시예 10(4) 에서 얻어진 화합물 A-24 (43 ㎎, 0.075 mmol) 를 출발 물질로 하여, 실시예 10(5) 와 동일한 방법에 의해, 화합물 F-2 (2.0 ㎎, 수율 5 ％) 를 얻었다.

［실시예 12］

VDR 친화성 평가

VDR 의 평가는 시판되는 측정 평가 키트, 예를 들어 인비트로젠사가 판매하는 폴라스크린 비타민 D 리셉터 콤페티터 어세이 레드 (POLARSCREEN VITAMIN D RECEPTOR COMPETITOR ASSAY, RED (invitrogen) Cat. No. PV4569) 를 사용하여, 이하의 순서로 평가를 실시했다.

384 웰 블랙 플레이트에 2 웰씩, 화합물 용액을 10 ㎕ 씩 첨가했다. 키트에 포함되어 있는 VDR/Fluoromone VDR Complex 를 각 웰에 10 ㎕ 씩 첨가하여 실온에서 2 시간 반응시켰다. 2 시간 후, 형광 편광을 측정하여 친화성을 평가했다.

또한, 친화성은 1,25-(OH)2-비타민 D₃의 친화성을 1 로 한 경우의 상대치 (1/X) 로 평가했다.

본 발명에서 얻어진 화합물은 강한 VDR 친화성을 갖는 것이 확인되었다. 특히, 화합물 C-1, 화합물 D-1 은 매우 강한 VDR 친화성을 갖는 것이 판명되었다.

［실시예 13］

인간 골아 세포 ( HOS 세포) 에 있어서의 VDR 전사 활성

(1) 리포터 벡터는 pGL3 벡터 (promega 사) 를 사용하여 루시페라아제 유전자의 상류에, 문헌에 이미 알려진 방법 (Ozono 들, 더·저널·오브·바이오로지컬·케미스트리 (The Journal of Biological Chemistry), 265 권, 21881-21888 페이지, 1990 년) 에서 얻어지는 인간 오스테오칼신 유전자 프로모터 부분의 배열을, HOS 세포 (ATCC 에서 입수) 로부터 취득한 cDNA 로부터 클로닝하고, 삽입하여 구축했다. 발현 벡터는 pCDNA3 벡터 (Invitrogen 사) 에 인간 VDR 및 인간 RXR 을 코드하는 DNA 배열을 삽입하여 구축했다. HOS 세포는 10 ％ FBS 를 포함하는 DMEM 배지에서 37 ℃, 5 ％ CO₂의 조건으로 배양하고, 2 일 혹은 3 일마다 계대했다.

(2) 계대 배양하고 있던 세포를 원심 회수하고, 무혈청, 페놀 레드 불포함의 DMEM 배지에 4 × 10⁵ cells/㎖ 의 밀도로 분산시켜, 96 웰 플레이트에 0.1 ㎖/웰로 파종했다. 이 계(系)에, (1) 에 기재한 각종 벡터를 Lipofectamine 2000 (Invitrogen 사) 시약을 사용하여 웰당 0.05 ㎖ 첨가했다. 37 ℃ 에서 3 시간 인큐베이트한 후, 각 웰에 각종 농도의 피험 화합물 에탄올 용액 혹은 컨트롤로서 에탄올을 2 ㎕ 씩 첨가했다. 37 ℃ 에서 24 시간 인큐베이트한 후, 배지를 제거하고, PBS(-) 로 한 번 세정한 후, DualGlo-Luciferase Assay kit (Promega 사) 를 사용하여, 루미노미터 (버톨드사) 에 의해 루시페라아제 활성을 측정했다.

그 결과, 본 발명의 화합물은 모두 EC₅₀ 값이 20 nM 이하의 전사 활성을 갖는 것이 판명되었다. 또한, 화합물 C-1, C-2, D-1, E-1, F-1, F-2 에 대해서는, EC₅₀ 값이 0.2 nM 이하의 전사 활성을 갖는 것이 판명되었다. 특히, 화합물 D-1, F-1, F-2 에 대해서는, EC₅₀ 값이 0.02 nM 이하의 전사 활성을 갖는 것이 판명되었다.

［실시예 14］

골다공증 모델 (난소 적출) 래트에 있어서의 골밀도 증강 작용 (비교 시험)

12 주령의 SD 계 자성 래트 (찰즈리버 재팬) 의 양측 난소를 적출하여, 4 주간 방치 후, 본 발명의 화합물, 그리고 국제 공개 WO01/62723호 팜플렛에 기재되어 있는 2α-(3-하이드록시프로필)옥시-1α,25-디하이드록시비타민 D₃ 을, 주 5 회, 4 주간, 각각 경구 투여했다. 최종 투여 24 시간 후, 에테르 마취하에서 채혈을 실시하여, 안락사시켰다. 마취하에서, 제 4 제 5 요추의 골밀도를 이중 X 선 골염량 측정 장치 (QDR-2000, HOLOGIC) 를 사용하여 측정했다. 비교를 위해서, 위(僞)수술 (sham) 군 (개복 수술을 하지만 난소 적출하지 않고, 시험 화합물의 투여를 실시하지 않는다) 과 난소 적출 (OVX) 군 (난소 적출하지만 시험 화합물의 투여를 실시하지 않는다) 에 대해서도 해부시에 있어서 요추의 골밀도 측정을 실시했다. 또, 각 군에 있어서의 혈청 중의 칼슘 농도의 측정도 실시했다.

수술을 실시함으로써, OVX 군의 골밀도는 위수술군 (sham) 군에 비해 저하되는 것이 확인되었다. 비타민 D 유도체를 투여함으로써, 골밀도의 회복이 확인되었다. 그러나, 국제 공개 WO01/62723호 팜플렛에 기재되어 있는 2α-(3-하이드록시프로필)옥시-1α,25-디하이드록시 비타민 D₃ 투여군은 골밀도의 증가에 맞추어 혈중 칼슘치가 상승하고, 골밀도가 sham 군 이상이 되기 위해서 필요한 투여량에 (25 ng/kg) 있어서는, 혈청 칼슘치 상승폭이 1 ㎎/㎗ 이상으로 크게 상승하게 되는 것이 판명되었다.

한편 본 발명의 화합물은, 혈청 칼슘치의 상승 범위가 OVX 의 혈청 칼슘치보다 1 ㎎/㎗ 이하의 범위 내에서, sham 군과 동등 이상의 골밀도까지 골밀도를 증강시키는 것이 판명되었다.

이상의 결과로부터, 본 발명의 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물은 종래 보고되고 있는 비타민 D₃ 유도체보다 우수한 골에 대한 작용을 가지고 있는 것이 판명되었다.

산업상 이용가능성

본 발명의 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물은 의약품으로서 사용된다.

Claims

하기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
[화학식 1]

여기서, R₁ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 알킬카르보닐옥시알킬기 (각각의 알킬의 탄소수는 1 ∼ 6 이다), 또는 아릴카르보닐옥시알킬기 (아릴의 탄소수는 6 ∼ 10 이며, 알킬의 탄소수는 1 ∼ 6 이다) 를 나타낸다. R₂ 는 수소 원자 혹은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나, 또는 타방의 R₂ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 ∼ 6 의 고리형 알킬기를 형성해도 된다. R₃ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나, 또는 타방의 R₃ 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 ∼ 6 의 고리형 알킬기를 형성해도 된다. X 는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, n 은 1 또는 2 의 정수를 나타낸다.
제 1 항에 있어서,
X 가 산소 원자를 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
제 1 항에 있어서,
X 가 메틸렌기를 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
n 이 1 인 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₂ 가 수소 원자를 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁ 이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, t-부틸카르보닐옥시메틸기, 또는 페닐카르보닐옥시메틸기를 나타내는 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₂ 가 수소 원자를 나타내고, n 이 1 인 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
제 1 항에 있어서,
R₁ 이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, t-부틸카르보닐옥시메틸기, 또는 페닐카르보닐옥시메틸기를 나타내고, R₂ 가 수소 원자를 나타내거나, 또는 타방의 R₂ 및 그들이 결합하는 탄소 원자로 시클로프로필기를 형성하고, R₃ 이 메틸기, 에틸기를 나타내거나, 또는 타방의 R₃ 및 그들이 결합하는 탄소 원자로 시클로프로필기를 형성하고, X 가 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, n = 1 인 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
하기 어느 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물：
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-메톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-에톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-프로폭시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-(1-메틸)에톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-(1,1-디메틸)에톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((t-부틸카르보닐옥시)메톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((페닐카르보닐옥시)메톡시카르보닐에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-메톡시카르보닐프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-에톡시카르보닐프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-프로폭시카르보닐프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-(1-메틸)에톡시카르보닐프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-(1,1-디메틸)에톡시카르보닐프로필)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((2-카르복시-2,2-에타노)에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((2-카르복시-2,2-디메틸)에톡시)-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시에톡시)-26,27-디메틸-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올
(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-카르복시에톡시)-26,27-노르-25-시클로펜틸-23-인-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물과, 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 비타민 D₃ 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 골다공증, 악성 종양, 건선증, 부갑상선 기능 항진증, 염증성 호흡기 질환, 관절 류머티즘, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 및 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 질환의 치료제.
제 11 항에 있어서,
질환이 골다공증인 질환의 치료제.
하기 식 (2) 로 나타내는 화합물.
[화학식 2]

여기서, R₂, X 및 n 은 상기 식 (1) 과 동일하다. 또 R₄ 는 상기 식 (1) 에 있어서의 R₁, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 또는 벤질옥시메틸기를 나타낸다. R₅ 는 수산기의 보호기를 나타낸다.