JPWO2012057068A1 - 23−イン−ビタミンd3誘導体 - Google Patents
23−イン−ビタミンd3誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2012057068A1 JPWO2012057068A1 JP2012540840A JP2012540840A JPWO2012057068A1 JP WO2012057068 A1 JPWO2012057068 A1 JP WO2012057068A1 JP 2012540840 A JP2012540840 A JP 2012540840A JP 2012540840 A JP2012540840 A JP 2012540840A JP WO2012057068 A1 JPWO2012057068 A1 JP WO2012057068A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- seco
- triol
- cholestatriene
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- -1 t-butylcarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 9
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 0 C[C@](CC(C)=*)[C@@](CC1)[C@]2(C)C1C(CCC(C[C@]([C@@](*)C1O)O)C1=C)CCC2 Chemical compound C[C@](CC(C)=*)[C@@](CC1)[C@]2(C)C1C(CCC(C[C@]([C@@](*)C1O)O)C1=C)CCC2 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000005703 Trimethylamine hydrochloride Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297347 Caenorhabditis elegans pgl-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001086210 Homo sapiens Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 101000641550 Homo sapiens Vitamin D3 receptor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M bromomethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CBr)C1=CC=CC=C1 YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical group ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- VTZJFPSWNQFPCQ-UHFFFAOYSA-N dibutylaluminum Chemical compound CCCC[Al]CCCC VTZJFPSWNQFPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000051544 human VDR Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UANSYTKAJWYCJS-NXCFDTQHSA-N tert-butyl-[(4r,5s)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyprop-2-enyl]oct-7-ynoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC[C@H]([C@H](CC#C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C UANSYTKAJWYCJS-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
TBS=t-ブチルジメチルシリル基
TES=トリエチルシリル基
TESCl=クロロトリエチルシラン
TMS=トリメチルシリル基
TMSCl=クロロトリメチルシラン
Piv=ピバロイル基
PivCl=ピバロイルクロリド
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
CSA=(+/−)−カンファー−10−スルホン酸
PDC=ピリジニウムジクロメート
TBSOTf=t-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
DIBAL=水素化ジブチルアルミニウム
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
THF=テトラヒドロフラン
TsCl=p−トルエンスルホニルクロリド
Ts=p−トルエンスルホニル
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物C−1)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.96-5.88 (1H, m), 5.27-5.21 (2H, m), 4.29 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.88-3.72 (5H, m), 3.45 (1H, dd, J = 5.4, 4.1 Hz), 3.00 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.50-2.46 (1H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.01 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.68 (2H, m), 0.91 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.10 (9H, s), 0.07 (3H, s).
(2)(1)で得られた化合物A−2(1.0 g, 2.26 mmol)をピリジン(10 mL)に溶解し、0℃でピバロイルクロリド(0.69 mL, 5.65 mmol)を加えた後、室温で攪拌した。無水メタノール(3 mL)を加えて、室温でさらに30分間攪拌した。トルエンを加えて減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して化合物A−3(1.072 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.95 (1H, ddd, J = 17.0, 11.0, 6.0 Hz), 5.21 (1H, ddd, J = 17, 2.0, 1.0 Hz), 5.14 (1H, ddd, J = 11.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.32-4.28 (1H, m), 4.18-4.10 (2H, m), 3.86 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.81-3.74 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 5.4, 3.4 Hz), 2.49 (1H, dq, J = 17.0, 2.7 Hz), 2.35 (1H, dq, J = 16.9, 2.8 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.7 Hz), 1.87 (2H, dt, J = 14.0, 7.0 Hz), 1.19 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (5H, s), 0.03 (3H, s).
(3)(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(1.25 g, 2.87 mmol)をテトラヒドロフラン(7 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0℃に冷却した。ここに、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.90 mL, 2.87 mmol)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液を−78℃まで冷却し、文献(例えば、Uskokovicら、米国特許第4804502号明細書)既知の化合物B−1(200 mg, 0.574 mmol)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解して加えた。−78℃で1時間攪拌後、0℃でさらに1時間攪拌した。反応液にシリカゲル(2.5 g)を加え、室温で10分間激しく攪拌した後、セライトろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して化合物B−2(161 mg, 収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.28-1.24 (20H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.58 (3H, s), 0.18 (9H, s).
(4)(3)で得られた化合物B−2(1.2 g, 2.82 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオロリド(1Mテトラヒドロフラン溶液, 4.23 mL, 4.23mmol)を加えて、50℃で30分間攪拌した。酢酸エチルを加えて水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1)で精製した。精製物を無水ピリジン(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0℃に冷却した。ここに、クロロトリエチルシラン(0.944 mL, 5.70 mmol)を加え、室温まで昇温し、2.5時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=99/1)で精製し、化合物B−3(783 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.92-2.85 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.07-1.24 (19H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.57 (3H, s).
(5)(4)で得られた化合物B−3(783 mg, 1.67 mmol)および(2)で得られた化合物A−3(733 mg, 1.39 mmol)を無水トルエン/トリエチルアミン(1/1, 11.1 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(289 mg, 0.25 mmol)を加え、窒素雰囲気下、105℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、ジアミンシリカゲル(富士シリシア社製, 6 g)、n−ヘキサン(20 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後に、酢酸エチルを用いてろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0→95/5)で精製した。得られた精製物を無水テトラヒドロフラン(5.5 mL)、無水メタノール(4.6 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド、メタノール溶液(0.91 mL, 5.46 mmol)を加えて、1時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0→50/50)で精製し、化合物AB−1(609 mg, 収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.30 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 4.46 (1H, brs), 4.05 (1H, m), 3.88-3.69 (4H, m), 3.36 (1H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.83-2.77 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.06-1.21 (21H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.93 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.67 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.55 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s).
(6)(5)で得られた化合物AB−1(427 mg, 0.514 mmol)を無水ジクロロメタン(5.2 mL)に溶解し、0℃に冷却した後、デスマーチン試薬(523 mg, 1.23 mmol)を加え、氷冷下で2時間撹拌した後、室温に昇温し1時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をt−ブタノール(21 mL)に溶解し、テトラヒドロフラン(37 mL)と2−メチルー2−ブテン(6.47 mL)を加えて氷冷した。次亜塩素酸ナトリウム(純度80%, 580 mg, 5.14 mmol)とリン酸2水素ナトリウム・2水和物(400 mg, 2.57 mmol)の水溶液(7.3 mL)を加えて、氷冷下で45分攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物AB−2(341 mg, 収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.22 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, brs), 4.99 (1H, brs), 4.45 (1H, brs), 4.07 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.36 (1H, brs), 2.84-2.77 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 6.1, 1.5 Hz), 2.60-2.53 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 2.07-1.21 (19H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.90 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.67 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.55 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.09 (6H, s), 0.07 (3H, s).
(7)(6)で得られた化合物AB−2(140 mg, 0.165 mmol)をアセトン(1.65 mL)に溶解し、0℃に冷却した後、塩酸(6規定、0.332 mL)のアセトン希釈液(1.65 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。n−ヘキサン(3.3 mL)を加えて、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/アセトン=1/1)、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/アセトン=4/5)で粗精製し、さらに逆相HPLC(A=0.1%ギ酸/1%メタノール/4%アセトニトリル/水 ; B=0.1%ギ酸/5%水/19%メタノール/アセトニトリル; 0-2min.: B=20%, 2-20min.: B=20%→98%, 20-25min.: B=98%, 25-30min.: B=20%)で精製することにより、化合物C−1(34.9 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.09 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.50 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.36-3.58 (6H, m), 3.35 (1H, dd, J = 8.1, 3.2 Hz), 2.86-2.79 (1H, m), 2.72-2.57 (3H, m), 2.29-2.19 (2H, m), 2.04-1.20 (19H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−メトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物C−2)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.90 (1H, ddd, J = 17.0, 6.0, 11.0 Hz), 5.30-5.20 (2H, m), 4.33 (1H, ddt, J = 7.0, 3.0, 1.0 Hz), 3.96 (2H, td, J = 6.0, 1.2 Hz), 3.85-3.75 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 6.3, 3.7 Hz), 2.63 (2H, td, J = 5.9, 1.9 Hz), 2.50-2.32 (2H, m), 2.02 (1H, t, J = 2.7 Hz), 0.91 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s).
(2)(1)で得られた化合物A−4(0.82 g, 1.79 mmol)を無水メタノール(8 mL)に溶解し、濃硫酸(74 μL, 1.5 mmol)を加え、2.5時間攪拌した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮した残渣を無水ジクロロメタンに溶解し、氷冷下で2,6−ルチジン(1.01 mL, 9 mmol)、t−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(1.65 mL, 7.2 mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌した。無水メタノール(1.5 mL)を加え、室温でさらに10分間攪拌した。n−ヘキサン/酢酸エチル(9/1)を加えて水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して化合物A−5(683.4 mg, 収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.94 (1H, ddd, J = 10.0, 17.2, 6.5 Hz), 5.21 (1H, dt, J = 17.3, 1.3 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 10.0, 1.3 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 6.8, 3.4 Hz), 4.00-3.97 (1H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 5.5, 3.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.48 (1H, dq, J = 16.8, 2.7 Hz), 2.35 (1H, dq, J = 17.0, 2.8 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.6 Hz), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(3)(2)で得られた化合物A−5(47.0 mg, 0.1 mmol)および実施例1(3)で得られた化合物B−2(46.2 mg, 0.11 mmol)をトルエン/トリエチルアミン(1/1, 2 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(12.5 mg, 0.0108 mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1)で粗精製した。得られた粗精製物を無水ジクロロメタン/アセトニトリル(1/1, 1 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0℃でリチウムテトラフルオロボレート(78 mg, 0.8 mmol)、硫酸(1M アセトニトリル溶液, 0.08 mL, 0.08 mmol)を加えて30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で粗精製し、さらに逆相HPLC(A=95%水/アセトニトリル ; B=0.5%水/40%メタノール/アセトニトリル ; B=75%)で精製することにより、化合物C−2(6.8 mg, 13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.40 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.06-3.79 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J = 7.7, 3.3 Hz), 2.85-2.60 (7H, m), 2.24 (2H, dt, J = 18.8, 5.9 Hz), 2.02-1.96 (3H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.72-1.54 (6H, m), 1.51 (6H, s), 1.47-1.24 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.54 (3H, s).
MS m/z 537.2 (M+23)+ 523.3 (M+18)+
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−プロポキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物C−4)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.06-3.95 (2H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.8, 3.2 Hz), 2.85-2.82 (1H, m), 2.79 (1H, d, J = 4.1 Hz), 2.70-2.62 (4H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.03-1.98 (3H, m), 1.90-1.80 (3H, m), 1.70-1.64 (7H, m), 1.58-1.53 (4H, m), 1.51 (6H, s),1.48-1.45 (2H, m), 1.40-1.20 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (4H, t, J = 7.4 Hz), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−(1−メチル)エトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物C−5)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.09-5.02 (2H, m), 4.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.05-3.78 (3H, m), 3.35 (1H, dd, J = 7.7, 3.3 Hz), 2.85-2.58 (6H, m), 2.28-1.53 (18H, m), 1.51 (6H, s), 1.46-1.30 (5H, m), 1.26 (3H, d, J = 1.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物D−1)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(2)(1)で得られた化合物A−10(449.4 mg, 1.03 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、−78℃で冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M トルエン溶液, 2.08 mL, 2.08 mmol)を加えて−78度で50分間攪拌した。無水メタノール(0.3 mL)を加えて室温で20分間攪拌し、さらに飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて、10分間攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン(6.9 mL)に溶解し、t−ブタノール(6.9 mL)と2−メチルー2ブテン(4.5 g)を加えて氷冷した。次亜塩素酸ナトリウム(931 mg, 10.3 mmol)とリン酸2水素ナトリウム(803 mg, 5.15 mmol)の水溶液(6.9 mL)を加えて、1時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=100/1 → 50/1→ 20/1→ 10/1→ 5/1→ 2/1)で精製し、化合物A−11(220 mg, 47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(3)(2)で得られた化合物A−11(126.6 mg, 0.278 mmol)をジメチルホルムアミド(1.2 mL)に溶解し、0℃で冷却下、トリエチルアミン(0.126 mL, 0.9 mmol)を加えて40分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物A−12(126.5 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(4)(3)で得られた化合物A−12(46 mg, 0.08 mmol)および実施例1(3)で得られた化合物B−2(47 mg, 0.1 mmol)をトルエン/トリエチルアミン(1/1, 2 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(12 mg, 0.01 mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1)で粗精製した。得られた粗精製物をアセトンに溶解し、塩酸(6N, 0.1 mL, 0.6 mmol)を加えて0℃で50分攪拌し、さらに塩酸(6N, 0.2 mL, 1.2 mmol)を加えて室温で40分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をボンドエリュートSI(バリアン製 n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2→酢酸エチル→酢酸エチル/酢酸=99/1)で粗精製した。さらに粗精製物を、逆相HPLC(A=95%水/アセトニトリル ; B=0.5%酢酸/5%水/アセトニトリル ; B=65%)で精製することにより、化合物D−1(14.6 mg, 36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 4.0 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.30-2.20 (4H, m), 2.05-1.96 (3H, m), 1.88 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.81-1.64 (8H, m), 1.56 (6H, dt, J = 15.3, 4.5 Hz), 1.51 (6H, s), 1.49-1.46 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.24 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−(1,1−ジメチル)エトキシカルボニルプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物D−6)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(2)(1)で得られた化合物A−13(228.4 mg, 0.5mmol)にトルエン(5 mL)を加え、N,N−ジメチルホルムアミド ジt−ブチル アセタール(1.1 mL, 4 mmol)を加えて、80℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、化合物A−14(118.5 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.15 (1H, dq, J = 17.2, 1.0 Hz), 5.10 (1H, dq, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 4.00 (1H, td, J = 6.2, 3.8 Hz), 2.39 (2H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 2.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.79-1.63 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.40-1.20 (4H, m), 0.89 (18H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(3)(2)で得られた化合物A−14(59.6 mg, 0.12 mmol)および実施例1(3)で得られた化合物B−2(60 mg, 0.14 mmol)をトルエン/トリエチルアミン(1/1, 2 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(17 mg, 0.0147 mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で3.5時間攪拌した。室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1)で粗精製した。得られた粗精製物をテトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオロリド(1Mテトラヒドロフラン溶液, 0.84 mL, 0.84mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。酢酸エチルでを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で粗精製し、さらに逆相HPLC(A=95%水/アセトニトリル ; B=0.5%水/40%メタノール/アセトニトリル ; B=85%)で精製することにより、化合物D−6(5.0 mg, 7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 4.0 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.30-2.20 (4H, m), 2.05-1.96 (3H, m), 1.88 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.81-1.64 (8H, m), 1.56 (6H, dt, J = 15.3, 4.5 Hz), 1.51 (6H, s), 1.49-1.46 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.24 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−((t−ブチルカルボニルオキシ)メトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物C−7)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.98-5.90 (1H, m), 5.76 (2H, s), 5.21 (1H, dt, J = 17.32, 1.46 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 10.37, 1.10 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 8.00, 3.00 Hz), 4.02-3.82 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 5.61, 3.41 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.71 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 16.83, 2.68, 5.50 Hz), 2.34 (1H, ddd, J = 16.83, 2.76, 5.50 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.68 Hz), 1.21 (9 H, s), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(2)(1)で得られた化合物A−15(40 mg, 0.07mmol)と実施例1(3)で得られた化合物B−2(36 mg, 0.085mmol)を原料にして、実施例2(3)と同様の方法により、化合物C−7(7.8 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.47 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.22 Hz), 5.81-5.76 (2H, m), 5.39 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.20 Hz), 4.44 (1H, s), 4.04-3.95 (2H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.56, 3.17 Hz), 2.85-2.57 (6H, m), 2.28-1.81 (8H, m), 1.59-1.24 (16H, m), 1.23 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−((フェニルカルボニルオキシ)メトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物C−8)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09-8.07 (2H, m), 7.62-7.44 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.05-6.01 (3H, m), 5.38 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.07 (1H, d, J = 1.95 Hz), 4.44 (1H, d, J = 2.93 Hz), 4.05-3.97 (2H, m), 3.87-3.82 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.56, 3.17 Hz), 2.85-2.64 (4H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.05-1.53 (9H, m), 1.49-1.24 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.34 Hz), 0.55 (3H, s).
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−((2−カルボキシー2,2―エタノ)エトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物E−1)の製造
1H NMR(CDCl3)δ: 7.51-7.36 (5H, m), 5.54 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.40-4.29 (2H, m), 4.08 (1H, t, J = 4.27 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.27, 2.68 Hz), 3.93 (1H, br s), 3.83-3.75 (3H, m), 3.60-3.50 (3H, m), 3.41 (3H, s), 0.59-0.41 (3H, m).
(2)(1)で得られた化合物A−18(2.97 g, 8.10 mmol)を無水ピリジン(30 mL)に溶解して0℃に冷却し、ピバロイルクロリド(1.15 mL, 9.32 mmol)を加えて同温で1時間攪拌した。無水メタノール(3 mL)を加え、室温で5分間撹拌し、減圧濃縮した。トルエンに溶解して飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮、乾燥した。この粗体を無水ジクロロメタン(20 mL)に溶解して0℃に冷却し、2,6−ルチジン(1.3 mL, 11.6 mmol)、t−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(2.14 mL, 9.32 mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌した。無水メタノール(5 mL)を加えた後、減圧濃縮した。トルエンに溶解し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/n−ヘキサン→10%酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して化合物A−19(3.19 g, 収率69%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 7.49-7.34 (5H, m), 5.56 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.29-4.25 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 11.22 Hz), 3.98-3.92 (3H, m), 3.75 (1H, t, J = 12.08 Hz), 3.65 (1H, t, J = 2.68 Hz), 3.56 (2H, dd, J = 29.76, 9.51 Hz), 3.35 (3H, s), 1.19 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.61-0.51 (4H, m), 0.10 (3H, s), 0.10 (3H, s).
(3)(2)で得られたA−19(3.17 g, 5.61 mmol)をシクロヘキサン(63 mL)に溶解し、炭酸バリウム(775 mg, 3.92 mmol)、過酸化ベンゾイル(136 mg, 0.56 mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.21 g, 6.73 mmol)を加えて、1時間加熱還流した。冷却後、セライトろ過し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して、粗体(4.0 g)を得た。この粗体を1―プロパノール(36 mL)と水(4 mL)の混合溶媒に溶解し、活性化させた亜鉛(7.38 g, 112.2 mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.42 g, 22.4 mmol)を加えて1時間加熱還流した。冷却後、セライトろ過し、固体を1−プロパノールで洗浄後、液体を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 80/20)で精製し、化合物A−20(1.50 g, 収率 50%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.05-8.02 (2H, m), 7.59-7.43 (3H, m), 6.11 (1H, ddd, J = 11.00, 17.32, 6.00 Hz), 5.78-5.75 (1H, m), 5.41 (1H, dt, J = 17.32, 1.34 Hz), 5.30 (1H, dt, J = 10.49, 1.22 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.47 Hz), 3.96-3.93 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11.47, 5.12 Hz), 3.73-3.68 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.50 (1H, d, J = 9.76 Hz), 1.18 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.55 (4H, t, J = 1.95 Hz), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s).
(4)(3)で得られたA−20(2.41 g, 4.5mmol)をアセトニトリル(25 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.26 mL, 9 mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(86 mg, 0.9 mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(1.30 g, 6.8 mmol)の順に加えて室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。この粗体(3.31 g)をテトラヒドロフラン(18 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1M テトラヒドロフラン溶液, 13.5 mL, 13.5mmol)を加えて、1.5時間加熱還流した。冷却後、減圧濃縮した後にトルエンで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物A−21(851 mg, 収率 47%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.06-8.02 (2H, m), 7.61-7.44 (3H, m), 6.10-6.01 (1H, m), 5.67-5.64 (1H, m), 5.42 (1H, dt, J = 17.24, 1.34 Hz), 5.32 (1H, dt, J = 10.57, 1.22 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 27.32, 11.22 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.24 Hz), 3.53 (1H, d, J = 10.24 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 7.32, 5.37 Hz), 3.10-3.06 (1H, m), 2.75 (1H, t, J = 4.39 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 4.88, 2.93 Hz), 1.19 (9H, s), 0.55 (4H, s).
(5)トリメチルシリルアセチレン(1.62 mL, 11.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)を窒素雰囲気下にし、溶液をドライアイスーアセトンで冷却した。ここに、n−ブチルリチウム ヘキサン溶液(2.64 M, 3.97 mL, 10.5 mmol)を加えて45分撹拌した。ここに、(4)で得られた化合物A−21(846 mg, 2.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6 mL)、トリフルオロボランージエチルエーテル錯体(0.343 mL, 2.73 mmol)を加え、ドライアイスーアセトン冷却下で2時間、0℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を無水メタノール(10 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(870 mg, 6.3 mmol)を加えて、50℃で1時間加熱撹拌した。冷却後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40 → 50/50 → 35/65)で精製し、化合物A−22(311.5 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 5.57 (1H, ddd, J = 17.00, 11.00, 6.00 Hz), 4.88 (1H, dt, J = 17.00, 1.70 Hz), 4.73 (1H, dt, J = 11.00, 1.70 Hz), 3.85-3.81 (1H, m), 3.51 (1H, ddd, J = 8.42, 5.73, 2.07 Hz), 3.16 (1H, d, J = 9.50 Hz), 3.05 (1H, d, J = 9.50 Hz), 2.85 (2H, dd, J = 4.63, 2.20 Hz), 2.12-1.92 (2H, m), 1.85 (1H, t, J = 2.68 Hz).
(6)(5)で得られた化合物A−22(534.4 mg, 2.26 mmol)を無水ピリジン(7.5 mL)に溶解し、0℃でピバロイルクロリド(0.276 mL, 2.26 mmol)を加えて、同温で45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。トルエンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を無水ジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃で2,6−ルチジン(1.1 mL, 9.22 mmol)、t−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(1.7 mL, 7.55 mmol)を加えて同温で1.5時間撹拌した。酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=99/1→85/15)で精製し、化合物A−23(1.08 g, 収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.00-5.91 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 17.32 Hz), 5.13 (1H, d, J = 11.00 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 7.07, 3.90 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 19.03, 11.22 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.73, 5.85 Hz), 3.64 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.45 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.39 (1H, t, J = 4.27 Hz), 2.51 (1H, ddd, J = 16.83, 6.00, 3.00 Hz), 2.36 (1H, ddd, J = 16.71, 6.10, 2.56 Hz), 1.95 (1H, t, J = 2.56 Hz), 1.19 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.55-0.48 3H, m), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
(7)(6)で得られた化合物A−23(70 mg, 0.15 mmol)と実施例1(4)で得られた化合物B−3(69 mg, 0.16 mmol)を出発物質として、実施例1(5)と同様に反応させることで、化合物AB−3(48.1 mg, 37.4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.18 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.47 Hz), 5.32 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.47 (1H, s), 4.03 (1H, q, J = 4.15 Hz), 3.91 (1H, d, J = 9.03 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.10, 4.03 Hz), 3.46-3.39 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 9.51 Hz), 3.21 (1H, br s), 2.80 (1H, t, J = 7.81 Hz), 2.61 (1H, d, J = 13.42 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.34, 3.42 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 13.66, 4.15 Hz), 2.05-1.84 (4H, m), 1.66-1.49 (12H, m), 1.43-1.30 (4H, m), 1.07 (4H, d, J = 6.59 Hz), 0.98-0.83 (36H, m), 0.82-0.81 (2H, m), 0.70-0.64 (9H, m), 0.57-0.54 (6H, m), 0.51-0.36 (6H, m), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s).
(8)(7)で得られた化合物AB−3(48.1 mg, 0.056 mmol)を原料として、実施例1(6)と同様の方法で、処理した。この反応物(28.5 mg, 0.0327 mmol)を無水ジクロロメタン/アセトニトリル(1/1 1 mL)の混合溶媒に溶解して0℃に冷却した後、トシル酸一水和物(31 mg, 0.163 mmol)、リチウムテトラフルオロボレート(30 mg, 0.327 mmol)を加えて30分間同温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/アセトン=9/1+0.5%酢酸)で粗精製し、さらに逆相HPLC(A=95%水/アセトニトリル ; B=0.5%水/40%メタノール/アセトニトリル ; B=85%)で精製することにより、化合物E−1(4.9 mg, 16.6%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41 (1H, d, J = 11.22 Hz), 6.01 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.37 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 1.46 Hz), 4.48 (1H, d, J = 2.68 Hz), 4.06-3.82 (2H, m), 3.55-3.25 (2H, m), 2.88-2.60 (2H, m), 2.28-1.54 (13H, m), 1.42-1.20 (10H, m), 1.10-1.08 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.91 (3H, d, J = 4.88 Hz), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシエトキシ)−26,27−ジメチル−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物F−1)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.25 (1H, dt, J = 16.6, 3.0 Hz), 2.10-1.88 (5H, m), 1.72-1.25 (9H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.58 (3H, s)ppm.
(2)(1)で得られた化合物B−5(301 mg, 1.02 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却しながらn−ブチルリチウム(1.59 M n-ヘキサン溶液, 0.673 mL, 1.02 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。ここに3−ペンタノン(0.216 mL, 2.04 mmol)を加え、−78℃のまま1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=9 / 1)で精製して化合物B−6(205 mg, 収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, s), 5.10 (1H, s), 4.44 (1H, t, J = 3.9 Hz), 4.11-4.07 (1H, m), 3.84-3.81 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J = 7.4, 3.3 Hz), 2.84-2.81 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.29-2.20 (3H, m), 2.15-1.83 (6H, m), 1.70-1.22 (14H, m), 1.08-1.01 (9H, m), 0.55 (3H, s) ppm.
(3)(2)で得られた化合物B−6(396 mg, 1.04 mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、クロロトリエチルシラン(0.283 mL, 1.68 mmol)、イミダゾール(152 mg, 2.23 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(27 mg, 0.22 mmol)を加えて、50℃で1時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、無水メタノール(1 mL)を加え、30分間撹拌した。トルエンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製して化合物B−7(454.8 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.91-2.85 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.46, 3.54 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 16.58, 6.83 Hz), 2.02-1.88 (4H, m), 1.71-1.58 (9H, m), 1.54-1.24 (7H, m), 1.08 (3H, d, J = 8.00 Hz), 0.98-0.91 (22H, m), 0.73-0.64 (9H, m), 0.58 (3H, s), 0.52 (2H, q, J = 7.97 Hz).
(4)実施例2(1)で得られた化合物A−4(457 mg, 1 mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.421 mL, 3 mmol)、クロロメチルベンジルエーテル(0.276 mL, 2 mmol)を加えて、0℃で1時間45分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後に、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物A−24(485 mg, 収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.00 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.37 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.08 (1H, d, J = 1.95 Hz), 4.47 (1H, d, J = 2.93 Hz), 4.08-3.94 (2H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 8.17, 3.05 Hz), 2.83 (1H, d, J = 12.20 Hz), 2.69-2.60 (3H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 1.98 (2H, d, J = 11.71 Hz), 1.91-1.80 (1H, m), 1.72-1.24 (16H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.34 Hz), 1.03 (8H, t, J = 7.44 Hz), 0.54 (3H, s).
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシエトキシ)−26,27−ノル−25−シクロペンチルー23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール(化合物F−2)の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.92-2.85 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.46, 3.29 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 16.10, 6.83 Hz), 2.02-1.57 (19H, m), 1.54-1.26 (7H, m), 1.07 (4H, d, J = 7.56 Hz), 0.98-0.91 (15H, m), 0.73-0.63 (8H, m), 0.57 (3H, s), 0.52 (3H, q, J = 7.97 Hz).
(2)(1)で得られた化合物B−9(44 mg, 0.09 mmol)と実施例10(4)で得られた化合物A−24(43 mg, 0.075 mmol)を出発物質として、実施例10(5)と同様の方法により、化合物F−2(2.0 mg, 収率5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.00 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.36 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.46 (1H, s), 4.10-3.93 (2H, m), 3.78 (1H, br s), 3.30 (1H, d, J = 6.59 Hz), 3.07-2.62 (9H, m), 2.30-2.19 (2H, m), 2.05-1.24 (25H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.54 (3H, s).
VDR親和性評価
VDRの評価は市販の測定評価キット、例えばインビトロジェン社が販売するポーラースクリーン ビタミン D レセプター コンペティター アッセイ レッド(POLARSCREEN VITAMIN D RECEPTOR COMPETITOR ASSAY,RED (invitrogen) Cat.No.PV4569)を用いて、以下の手順で、評価を行った。
ヒト骨芽細胞(HOS細胞)におけるVDR転写活性
(1)レポーターベクターはpGL3ベクター(promega社)を用い、ルシフェラーゼ遺伝子の上流に、文献既知の方法(Ozonoら、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry )、265巻、21881−21888頁、1990年)で得られるヒトオステオカルシン遺伝子プロモーター部分の配列を、HOS細胞(ATCCより入手)から取得したcDNAよりクローニングし、組み込んで構築した。発現ベクターはpCDNA3ベクター(Invitrogen社)にヒトVDRおよびヒトRXRをコードするDNA配列を挿入して構築した。HOS細胞は10%FBSを含むDMEM培地で37℃、5%CO2の条件で培養し、2日あるいは3日ごとに継代した。
(2)継代培養していた細胞を遠心回収し、無血清、フェノールレッド不含のDMEM培地に4×105cells/mlの密度で分散させ、96ウェルプレートに0.1mL/ウェルで播種した。この系に、(1)に記載した各種ベクターをLipofectamine2000(Invitrogen社)試薬を用いてウェルあたり0.05mL添加した。37℃で3時間インキュベートした後、各ウェルに各種濃度の被験化合物エタノール溶液あるいはコントロールとしてエタノールを2μLずつ添加した。37℃で24時間インキュベートした後、培地を取り除き、PBS(−)で一度洗浄した後、DualGlo−Luciferase Assay kit(Promega社)を用いて、ルミノメータ(ベルトールド社)によりルシフェラーゼ活性を測定した。
骨粗鬆症モデル(卵巣摘出)ラットにおける骨密度増強作用(比較試験)
12週齢のSD系雌性ラット(チャールズリバージャパン)の両側卵巣を摘出し、4週間放置後、本発明の化合物、並びに国際公開WO01/62723号パンフレットに記載されている2α−(3−ヒドロキシプロピル)オキシー1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を、週5回、4週間、それぞれ経口投与した。最終投与24時間後、エーテル麻酔下で採血を行い、安楽死させた。麻酔下において、第4第5腰椎の骨密度を二重X線骨塩量測定装置(QDR−2000,HOLOGIC)を用いて測定した。比較のために、偽手術(sham)群(開腹手術をするが卵巣摘出せず、試験化合物の投与を行わない)と卵巣摘出(OVX)群(卵巣摘出するが試験化合物の投与を行わない)についても解剖時において腰椎の骨密度の測定を行った。また、各群における血清中のカルシウム濃度の測定も行った。
Claims (13)
- 下記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- Xが酸素原子を表す、請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- Xがメチレン基を表す、請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- nが1である、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R2が水素原子を表す、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、t−ブチルカルボニルオキシメチル基、またはフェニルカルボニルオキシメチル基を表す、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R2が水素原子を表し、nが1である、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、t−ブチルカルボニルオキシメチル基、またはフェニルカルボニルオキシメチル基を表し、R2が水素原子を表すか、または他方のR2およびそれらが結合する炭素原子とでシクロプロピル基を形成し、R3がメチル基、エチル基を表すか、または他方のR3およびそれらが結合する炭素原子とでシクロプロピル基を形成し、Xが酸素原子またはメチレン基を表し、n=1である、請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 下記いずれかのビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物:
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−メトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−エトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−プロポキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−(1−メチル)エトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−(1,1−ジメチル)エトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−((t−ブチルカルボニルオキシ)メトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−((フェニルカルボニルオキシ)メトキシカルボニルエトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−メトキシカルボニルプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−エトキシカルボニルプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−プロポキシカルボニルプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−(1−メチル)エトキシカルボニルプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1S,2S,3R,20R)−2−(2−(1,1−ジメチル)エトキシカルボニルプロピル)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−((2−カルボキシー2,2―エタノ)エトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−((2−カルボキシー2,2―ジメチル)エトキシ)−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシエトキシ)−26,27−ジメチル−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール
(5Z,7E)−(1R,2S,3R,20R)−2−(2−カルボキシエトキシ)−26,27−ノル−25−シクロペンチル−23−イン−9,10−セコ−5,7,10(19)−コレスタトリエン−1,3,25−トリオール。 - 請求項1から請求項9のいずれか1項に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 請求項1から請求項10のいずれか1項に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、および皮膚炎からなる群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤。
- 疾患が、骨粗鬆症である請求項11に記載の疾患の治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012540840A JP5738307B2 (ja) | 2010-10-25 | 2011-10-24 | 23−イン−ビタミンd3誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010238524 | 2010-10-25 | ||
JP2010238524 | 2010-10-25 | ||
JP2012540840A JP5738307B2 (ja) | 2010-10-25 | 2011-10-24 | 23−イン−ビタミンd3誘導体 |
PCT/JP2011/074414 WO2012057068A1 (ja) | 2010-10-25 | 2011-10-24 | 23-イン-ビタミンd3誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012057068A1 true JPWO2012057068A1 (ja) | 2014-05-12 |
JP5738307B2 JP5738307B2 (ja) | 2015-06-24 |
Family
ID=45993776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012540840A Expired - Fee Related JP5738307B2 (ja) | 2010-10-25 | 2011-10-24 | 23−イン−ビタミンd3誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9006220B2 (ja) |
EP (1) | EP2634171B8 (ja) |
JP (1) | JP5738307B2 (ja) |
KR (1) | KR101853518B1 (ja) |
CN (2) | CN104829510B (ja) |
AR (1) | AR083541A1 (ja) |
AU (1) | AU2011321624B2 (ja) |
BR (1) | BR112013009647A2 (ja) |
CA (1) | CA2815501C (ja) |
DK (1) | DK2634171T3 (ja) |
ES (1) | ES2541719T3 (ja) |
HK (2) | HK1184133A1 (ja) |
HU (1) | HUE025554T2 (ja) |
IL (1) | IL225630A0 (ja) |
MX (1) | MX347126B (ja) |
PL (1) | PL2634171T3 (ja) |
PT (1) | PT2634171E (ja) |
RU (1) | RU2558362C2 (ja) |
SG (1) | SG189427A1 (ja) |
TW (1) | TWI503120B (ja) |
WO (1) | WO2012057068A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201406380A (zh) * | 2012-04-24 | 2014-02-16 | Teijin Pharma Ltd | 次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑 |
JP2020143008A (ja) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | 達也 楠堂 | 新規褐色脂肪細胞分化誘導剤 |
CN114681467B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-03-12 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804502A (en) | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
AU666563B2 (en) * | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
GB9611603D0 (en) * | 1996-06-04 | 1996-08-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
ATE290526T1 (de) | 1997-06-25 | 2005-03-15 | Teijin Ltd | Vitamin-d3?-derivate und aus diesen hergestellte heilmittel gegen entzündliche erkrankungen der atemwege |
US5939406A (en) * | 1997-07-21 | 1999-08-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
US6359152B2 (en) * | 1997-07-21 | 2002-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
US6538145B2 (en) * | 1998-02-24 | 2003-03-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 24-hydroxy vitamin D derivatives |
ATE401303T1 (de) | 1998-02-24 | 2008-08-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von ed-71 |
AU3167699A (en) * | 1998-04-10 | 1999-11-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives substituted at the 2beta-position |
US20030022872A1 (en) | 2000-02-28 | 2003-01-30 | Hiroaki Takayama | Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position |
CN101106985A (zh) * | 2004-09-24 | 2008-01-16 | 拜奥艾克塞尔股份公司 | 20-环烷基,26,27-烷基/卤代烷基维生素d3化合物及其使用方法 |
JP2009013154A (ja) | 2006-09-29 | 2009-01-22 | Teijin Pharma Ltd | 2−置換−14−エピ−プレビタミンd3誘導体 |
-
2011
- 2011-10-24 ES ES11836202.9T patent/ES2541719T3/es active Active
- 2011-10-24 HU HUE11836202A patent/HUE025554T2/en unknown
- 2011-10-24 JP JP2012540840A patent/JP5738307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-24 KR KR1020137010316A patent/KR101853518B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-24 PL PL11836202T patent/PL2634171T3/pl unknown
- 2011-10-24 SG SG2013028584A patent/SG189427A1/en unknown
- 2011-10-24 BR BR112013009647A patent/BR112013009647A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-10-24 WO PCT/JP2011/074414 patent/WO2012057068A1/ja active Application Filing
- 2011-10-24 AR ARP110103926A patent/AR083541A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-24 RU RU2013124033/04A patent/RU2558362C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-24 TW TW100138462A patent/TWI503120B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-10-24 PT PT118362029T patent/PT2634171E/pt unknown
- 2011-10-24 MX MX2013004389A patent/MX347126B/es active IP Right Grant
- 2011-10-24 AU AU2011321624A patent/AU2011321624B2/en not_active Ceased
- 2011-10-24 CN CN201510228060.3A patent/CN104829510B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-24 EP EP11836202.9A patent/EP2634171B8/en active Active
- 2011-10-24 DK DK11836202.9T patent/DK2634171T3/en active
- 2011-10-24 US US13/880,637 patent/US9006220B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-24 CN CN201180051519.7A patent/CN103180293B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-24 CA CA2815501A patent/CA2815501C/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-08 IL IL225630A patent/IL225630A0/en unknown
- 2013-10-10 HK HK13111437.3A patent/HK1184133A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-02-03 US US14/612,781 patent/US9079843B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-07 HK HK15112013.1A patent/HK1211281A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2807087B2 (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
HU222775B1 (hu) | D-vitamin analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
LV10428B (en) | Novel vitamin d analogues | |
RU2440980C2 (ru) | 9,10-секопрегнановое производное и фармацевтические средства | |
JP5738307B2 (ja) | 23−イン−ビタミンd3誘導体 | |
CA2603328A1 (en) | 2-methylene-19-nor-(23s)-25-dehydro-1.alpha.-hydroxyvitamin d3-26,23-lactone and 2-methylene-19-nor-(23r)-25-dehydro-1.alpha.-hydroxyvitamin d3-26,23-lactone | |
EP2780336B1 (en) | Structural variants of mycolactones for use in modulating inflammation, immunity and pain | |
AU4320999A (en) | Method for making hydroxy-25-ene-vitamin d compounds | |
AU2012262174B2 (en) | (22E)-2-methylene-26,27-cyclo-22-dehydro-1alpha-hydroxy-19-norvitamin D3 derivatives | |
JP2010111593A (ja) | 14−エピ−19−ノルプレビタミンd3誘導体 | |
WO2013162047A1 (ja) | 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤 | |
AU2011232562B2 (en) | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3 | |
AU2010324596A1 (en) | 2-methylene-19,26-nor-(20S)-1alpha-hydroxyvitamin D3 | |
Plonska-Ocypa et al. | 13-Methyl-substituted des-C, D analogs of (20S)-1α, 25-dihydroxy-2-methylene-19-norvitamin D3 (2MD): synthesis and biological evaluation | |
Saito et al. | 23-yne-vitamin D 3 derivative | |
JP4887503B2 (ja) | 9−置換−19−ノルビタミンd誘導体 | |
WO2006019169A1 (ja) | 3-エピビタミンd3誘導体およびそれを用いる治療剤 | |
US8217023B2 (en) | 19-nor-vitamin D analogs with 1,2- or 3,2-cyclopentene ring | |
EP2253636A1 (en) | Neuronal cell death inhibitor | |
JP2009191032A (ja) | 15−置換ビタミンd3誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140729 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140926 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150324 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150421 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5738307 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |