JPWO2012057068A1 - ２３−イン−ビタミンｄ３誘導体 - Google Patents

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Abstract

骨粗鬆症治療剤として有用な新規ビタミンＤ３誘導体を提供する。下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。ここで、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基（それぞれのアルキルの炭素数は１〜６である）、またはアリールカルボニルオキシアルキル基（アリールの炭素数は６〜１０であり、アルキルの炭素数は１〜６である）を表す。Ｒ２は水素原子もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ２およびそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ３およびそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｘは酸素原子またはメチレン基を表し、ｎは１または２の整数を表す。

Description

本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、それらを用いた治療剤、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造中間体に関する。さらに詳しくは、２３−イン−ビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらを有効成分とする骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、または皮膚炎の治療剤、ならびにそれらの製造中間体に関する。
活性型ビタミンＤ３誘導体は、骨形成、骨破壊で構成される骨回転を調節し、骨密度増加作用を有している。このため、有用な骨粗鬆症の治療剤として使用されている。しかしながらこれらの活性型ビタミンＤ３誘導体、例えば１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、骨密度増加量が必ずしも満足のいくものではなく、骨密度を増加させるために投与量を増やすと骨密度の更なる増加よりもむしろ血清カルシウム値の上昇が起こり、臨床上好ましくないとされる基準の一つとして考えられている、１ｍｇ／ｄＬ以上の血清カルシウム値の上昇を引き起こすことから、十分な骨密度増加作用が得られない症例が散見される（国際公開ＷＯ０１／６２７２３号パンフレット）。
このため、血清カルシウム値が上昇しない範囲内で、強力な骨密度増加作用を示す活性型ビタミンＤ３誘導体が切望されており、現在までこのような誘導体の取得を目指して数多くのビタミンＤ３誘導体が合成されたものの、未だ満足なプロファイルを有する誘導体は見出されていない。
本発明の目的は、血中カルシウム濃度上昇作用と目的とする薬理作用の乖離した新規ビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を提供することである。
また、本発明の目的は、それらビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、または皮膚炎の治療剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、それらビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
さらに本発明の目的は、それらビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を製造するために適したビタミンＤ３誘導体の中間体を提供することである。
本発明者らは上記目的で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
Figure 2012057068
ここで、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基（それぞれのアルキルの炭素数は１〜６である）、またはアリールカルボニルオキシアルキル基（アリールの炭素数は６〜１０であり、アルキルの炭素数は１〜６である）を表す。Ｒ２は水素原子もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ２およびそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ３およびそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｘは酸素原子またはメチレン基を表し、ｎは１または２の整数を表す。
また、本発明は、上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物である。
また、本発明は、上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、および皮膚炎からなる群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤である。
さらに、本発明は、式（２）で表されるビタミンＤ３誘導体の製造中間体である。
Figure 2012057068
ここで、Ｒ２、Xおよびｎは、上記式（１）と同一である。またＲ４は上記式（１）におけるＲ１、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、またはベンジルオキシメチル基を表す。Ｒ５は水酸基の保護基を表す。
本発明によれば、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎などに代表される様々な疾患の治療に有効な新規ビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。また、本発明の上記式（２）で表される製造中間体は、本発明のビタミンＤ３誘導体等を製造するのに有用である。
本発明における用語の定義は以下の通りである。
アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、t−ブチルカルボニルオキシメチル基が具体的な基として挙げることができる。
アリールカルボニルオキシアルキル基としては、フェニルカルボニルオキシメチル基をあげることができる。
上記式（１）中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基（それぞれのアルキルの炭素数は１〜６である）、またはアリールカルボニルオキシアルキル基（アリールの炭素数は６〜１０であり、アルキルの炭素数は１〜６である）を表す。この中でも水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはｔ−ブチル基が好ましく、特に水素原子またはイソプロピル基が好ましい。アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、t-ブチルカルボニルオキシメチル基が好ましい。またアリールカルボニルオキシアルキル基としては、フェニルカルボニルオキシアルキル基が好ましい。
上記式（１）中、Ｒ２は水素原子もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ２およびそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。この中でも、Ｒ２は水素原子かメチル基、または他方のＲ２およびそれらが結合する炭素原子と環状アルキル基を形成する場合には、シクロプロピル基が好ましい。
上記式（１）中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ３およびそれらが結合する炭素原子とともに環状アルキル基を形成してもよい。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基が好ましい。また、他方のＲ３およびそれらが結合する炭素原子とともに環状アルキル基を形成する場合には、シクロペンチル基が好ましい。
また、上記式（１）中、Ｘは酸素原子またはメチレン基を表す。
また、上記式（１）中、ｎは１または２の整数を表すが、特にｎ＝１が好ましい。
本発明の式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の好適な具体例としては次表に示される化合物を挙げることができる。
Figure 2012057068
Figure 2012057068
本発明のビタミンＤ３誘導体は必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
また、上記式（２）におけるＲ５は、水酸基の保護基を表す。水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、炭素数１〜３のアシル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。このうちトリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい例として挙げられる。
また、上記式（２）におけるＲ４は、上記式（１）における、Ｒ１を表すか、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、またはベンジルオキシメチル基を表す。この中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはｔ−ブチル基、t-ブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシアルキル基、またはベンジルオキシメチル基が好ましい。
また上記式（２）中、ｎは１もしくは２の整数を表し、特にｎ＝１が好ましい。
上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の合成はいかなる方法で行ってもよいが、例えば下記スキーム１のように行うことができる。すなわち、化合物（２）と化合物（３）をカップリングさせた後、水酸基の保護基を脱保護、および必要に応じてエステル基を加水分解することで目的物（１）を得ることができる。
Figure 2012057068
上記式中の化合物（１）、化合物（２）におけるＲ１からＲ５は、上記式（１）、上記式（２）と同様である。また上記式中化合物（３）のＲ３は、上記式（１）のＲ３と同様である。また化合物（３）におけるＯＰＧは、保護された水酸基を表す。具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基をあげることができる。
上記スキーム１中、Ｒ２が水素原子の場合、化合物（２）は、例えば、文献（高山ら、ビタミンＤ アナログ イン キャンサー プリベンション アンド テラピー、リーセント リザルツ イン キャンサー リサーチ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ａｎａｌｏｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１６４巻、スプリンガー社（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）、２８９−３１７頁、２００３年など）に記載のエンイン化合物（４）から下記スキーム２に従って合成することができる。すなわち（４）の１級水酸基の保護基（ｔ−ブチルジメチルシリル基；ＴＢＳ基）を選択的に脱保護して化合物（５）を得、これの水酸基を酸化してカルボキシル基とし、次いでエステル化することで、目的とする（２）（Ｒ２＝ＴＢＳ）を得ることができる。
Figure 2012057068
一方、上記スキーム１中、Ｒ３がメチル基の場合、化合物（３）は以下のスキーム３のように合成することができる。
すなわち、文献記載（例えば、米国特許第４８０４５０２号明細書）に記載の化合物（６）をブロモメチレン化することで得ることができる。
Figure 2012057068
また、上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体のうち、Ｒ２が水素原子の化合物は、上記スキーム１以外に下記スキーム４に示す方法でも合成することができる。すなわち、スキーム２中の化合物（５）をピバロイル基で保護し化合物（７）を得、これをスキーム１中の化合物（３）とカップリングとＡ環２位置換基末端の水酸基の脱保護を行うことで化合物（８）を得る。得られた化合物の水酸基をカルボン酸に酸化し、最後にすべての水酸基保護基を脱保護することで得ることができる。
Figure 2012057068
また上記スキーム１中、Ｒ２が置換されている場合、化合物（２）において、例えばＲ２が他方のＲ２およびそれらが結合する炭素原子とシクロアルキル基を形成している場合、文献（高山ら、ビタミンＤ アナログ イン キャンサー プリベンション アンド テラピー、リーセント リザルツ イン キャンサー リサーチ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ａｎａｌｏｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１６４巻、スプリンガー社（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）、２８９−３１７頁、２００３年など）に記載のエンイン化合物（４）と同様に、市販の４，６−Ｏ−ベンジリデンーアルファーＤ−メチルーグルコピラノシド（９）を出発物質とし、エポキシ化した後に、塩基条件下、エポキシドの開環を行い、化合物（１０）を得る。水酸基の保護で化合物（１１）を得た後、ベンジリデン環の開環、さらにグルコース1位の還元を行い、化合物（１２）を得る。続いて、ジオールよりエポキシドを形成し化合物（１３）を得、エポキシドとアセチレンの反応で3重結合部位を導入した化合物（１４）を得る。水酸基の適切な保護を行うことで、化合物（１５）を取得することができる。化合物（１５）と上記式スキーム１に記載のＣＤ環中間体（３）とのカップリングと選択的脱保護により化合物（１６）を得、さらに1級水酸基を酸化しカルボン酸とした後に、脱保護することで、目的の化合物（１）を取得することができる。
Figure 2012057068
本発明のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する骨粗鬆症等の治療剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の治療剤における有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．０１〜１０μｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日ないし１〜３回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。また、本発明における略号は以下の通りである。
ＴＢＳ＝ｔ-ブチルジメチルシリル基
ＴＥＳ＝トリエチルシリル基
ＴＥＳＣｌ＝クロロトリエチルシラン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル基
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
Ｐｉｖ＝ピバロイル基
ＰｉｖＣｌ＝ピバロイルクロリド
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＣＳＡ＝（＋／−）−カンファー−１０−スルホン酸
ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート
ＴＢＳＯＴｆ＝ｔ-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジブチルアルミニウム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ＝ｐ−トルエンスルホニルクロリド
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル
［実施例１］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｃ−１）の製造
Figure 2012057068
（１）文献（例えば、Kittakaら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２００４年、６９巻、７４６３−７４７１頁に）既知の化合物Ａ−１（2.29 g, 4.11 mmol）をエタノール（20 mL）に溶解し、氷冷下で（＋／−）−カンファー−１０−スルホン酸（954 mg, 4.11 mmol）を加え、０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、反応液を酢酸エチルで希釈した。これを水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=9/1）で精製して化合物Ａ−２（1.64 g, 収率90％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.96-5.88 (1H, m), 5.27-5.21 (2H, m), 4.29 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.88-3.72 (5H, m), 3.45 (1H, dd, J = 5.4, 4.1 Hz), 3.00 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.50-2.46 (1H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.01 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.68 (2H, m), 0.91 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.10 (9H, s), 0.07 (3H, s).
（２）（１）で得られた化合物Ａ−２（1.0 g, 2.26 mmol）をピリジン（10 mL）に溶解し、０℃でピバロイルクロリド（0.69 mL, 5.65 mmol）を加えた後、室温で攪拌した。無水メタノール（3 mL）を加えて、室温でさらに３０分間攪拌した。トルエンを加えて減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=9/1）で精製して化合物Ａ−３（1.072 g, 収率90％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.95 (1H, ddd, J = 17.0, 11.0, 6.0 Hz), 5.21 (1H, ddd, J = 17, 2.0, 1.0 Hz), 5.14 (1H, ddd, J = 11.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.32-4.28 (1H, m), 4.18-4.10 (2H, m), 3.86 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.81-3.74 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 5.4, 3.4 Hz), 2.49 (1H, dq, J = 17.0, 2.7 Hz), 2.35 (1H, dq, J = 16.9, 2.8 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.7 Hz), 1.87 (2H, dt, J = 14.0, 7.0 Hz), 1.19 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (5H, s), 0.03 (3H, s).
（３）（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（1.25 g, 2.87 mmol）をテトラヒドロフラン（7 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。ここに、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.90 mL, 2.87 mmol）を加え、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、文献（例えば、Uskokovicら、米国特許第4804502号明細書）既知の化合物Ｂ−１（200 mg, 0.574 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶解して加えた。−７８℃で1時間攪拌後、０℃でさらに1時間攪拌した。反応液にシリカゲル（2.5 g）を加え、室温で１０分間激しく攪拌した後、セライトろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=9/1）で精製して化合物Ｂ−２（161 mg, 収率67％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.28-1.24 (20H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.58 (3H, s), 0.18 (9H, s).
（４）（３）で得られた化合物Ｂ−２（1.2 g, 2.82 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液, 4.23 mL, 4.23mmol）を加えて、５０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチルを加えて水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝19/1）で精製した。精製物を無水ピリジン（10 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。ここに、クロロトリエチルシラン（0.944 mL, 5.70 mmol）を加え、室温まで昇温し、２．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝99/1）で精製し、化合物Ｂ−３（783 mg, 収率88%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.92-2.85 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.07-1.24 (19H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.57 (3H, s).
（５）（４）で得られた化合物Ｂ−３（783 mg, 1.67 mmol）および（２）で得られた化合物Ａ−３（733 mg, 1.39 mmol）を無水トルエン/トリエチルアミン（1/1, 11.1 mL）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（289 mg, 0.25 mmol）を加え、窒素雰囲気下、１０５℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、ジアミンシリカゲル（富士シリシア社製, 6 g）、ｎ−ヘキサン（20 mL）を加え、室温で１時間撹拌した後に、酢酸エチルを用いてろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→95/5）で精製した。得られた精製物を無水テトラヒドロフラン（5.5 mL）、無水メタノール（4.6 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド、メタノール溶液（0.91 mL, 5.46 mmol）を加えて、１時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→50/50）で精製し、化合物ＡＢ−１（609 mg, 収率67％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.30 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 4.46 (1H, brs), 4.05 (1H, m), 3.88-3.69 (4H, m), 3.36 (1H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.83-2.77 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.06-1.21 (21H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.93 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.67 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.55 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s).
（６）（５）で得られた化合物ＡＢ−１（427 mg, 0.514 mmol）を無水ジクロロメタン（5.2 mL）に溶解し、０℃に冷却した後、デスマーチン試薬（523 mg, 1.23 mmol）を加え、氷冷下で２時間撹拌した後、室温に昇温し１時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をｔ−ブタノール（21 mL）に溶解し、テトラヒドロフラン（37 mL）と２−メチルー２−ブテン（6.47 mL）を加えて氷冷した。次亜塩素酸ナトリウム（純度80%, 580 mg, 5.14 mmol）とリン酸２水素ナトリウム・２水和物（400 mg, 2.57 mmol）の水溶液（7.3 mL）を加えて、氷冷下で４５分攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→80/20）で精製し、化合物ＡＢ−２（341 mg, 収率78％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.22 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, brs), 4.99 (1H, brs), 4.45 (1H, brs), 4.07 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.36 (1H, brs), 2.84-2.77 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 6.1, 1.5 Hz), 2.60-2.53 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 2.07-1.21 (19H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.90 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.67 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.55 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.09 (6H, s), 0.07 (3H, s).
（７）（６）で得られた化合物ＡＢ−２（140 mg, 0.165 mmol）をアセトン（1.65 mL）に溶解し、０℃に冷却した後、塩酸（6規定、0.332 mL）のアセトン希釈液（1.65 mL）を加え、室温で４時間攪拌した。ｎ−ヘキサン（3.3 mL）を加えて、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/アセトン＝1/1）、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/アセトン＝4/5）で粗精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（A=0.1％ギ酸/1%メタノール/4%アセトニトリル/水 ; B=0.1％ギ酸/5%水/19%メタノール/アセトニトリル; 0-2min.: B=20％, 2-20min.: B=20%→98%, 20-25min.: B=98%, 25-30min.: B=20%）で精製することにより、化合物Ｃ−１（34.9 mg, 収率42％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.09 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.50 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.36-3.58 (6H, m), 3.35 (1H, dd, J = 8.1, 3.2 Hz), 2.86-2.79 (1H, m), 2.72-2.57 (3H, m), 2.29-2.19 (2H, m), 2.04-1.20 (19H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s).
［実施例２］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｃ−２）の製造
Figure 2012057068
（１）実施例１（１）で得られた化合物Ａ−２（1.45 g, 3.27 mmol）を無水ジメチルホルムアミド（15 mL）に溶解し、ピリジニウムジクロメート（6.17 g, 16.4 mmol）を加えて、１２時間攪拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン）で精製して化合物Ａ−４（0.82 g, 収率55％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.90 (1H, ddd, J = 17.0, 6.0, 11.0 Hz), 5.30-5.20 (2H, m), 4.33 (1H, ddt, J = 7.0, 3.0, 1.0 Hz), 3.96 (2H, td, J = 6.0, 1.2 Hz), 3.85-3.75 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 6.3, 3.7 Hz), 2.63 (2H, td, J = 5.9, 1.9 Hz), 2.50-2.32 (2H, m), 2.02 (1H, t, J = 2.7 Hz), 0.91 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s).
（２）（１）で得られた化合物Ａ−４（0.82 g, 1.79 mmol）を無水メタノール（8 mL）に溶解し、濃硫酸（74 μL, 1.5 mmol）を加え、２．５時間攪拌した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮した残渣を無水ジクロロメタンに溶解し、氷冷下で２，６−ルチジン（1.01 mL, 9 mmol）、ｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（1.65 mL, 7.2 mmol）を加えた後、室温で１時間攪拌した。無水メタノール（1.5 mL）を加え、室温でさらに１０分間攪拌した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を加えて水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン）で精製して化合物Ａ−５（683.4 mg, 収率81％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.94 (1H, ddd, J = 10.0, 17.2, 6.5 Hz), 5.21 (1H, dt, J = 17.3, 1.3 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 10.0, 1.3 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 6.8, 3.4 Hz), 4.00-3.97 (1H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 5.5, 3.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.48 (1H, dq, J = 16.8, 2.7 Hz), 2.35 (1H, dq, J = 17.0, 2.8 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.6 Hz), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（３）（２）で得られた化合物Ａ−５（47.0 mg, 0.1 mmol）および実施例１（３）で得られた化合物Ｂ−２（46.2 mg, 0.11 mmol）をトルエン/トリエチルアミン（1/1, 2 mL）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（12.5 mg, 0.0108 mmol）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝19/1）で粗精製した。得られた粗精製物を無水ジクロロメタン/アセトニトリル（1/1, 1 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃でリチウムテトラフルオロボレート（78 mg, 0.8 mmol）、硫酸（1M アセトニトリル溶液, 0.08 mL, 0.08 mmol）を加えて３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝1/2）で粗精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（A=95％水/アセトニトリル ; B=0.5％水/40％メタノール/アセトニトリル ; B=75％）で精製することにより、化合物Ｃ−２（6.8 mg, 13％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.40 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.06-3.79 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J = 7.7, 3.3 Hz), 2.85-2.60 (7H, m), 2.24 (2H, dt, J = 18.8, 5.9 Hz), 2.02-1.96 (3H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.72-1.54 (6H, m), 1.51 (6H, s), 1.47-1.24 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.54 (3H, s).
MS m/z 537.2 (M+23)+ 523.3 (M+18)+
［実施例３］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−プロポキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｃ−４）の製造
Figure 2012057068
（１）実施例２（１）で得られた化合物Ａ−４（240 mg, 0.525 mmol）を原料として、実施例２（２）と同様の方法でメタノールをプロパノールに替えて行い、化合物Ａ−６（18.5 mg, 収率27％）を得た。
（２）（１）で得られた化合物Ａ−６（40.5 mg, 0.081mmol）と実施例１（３）で得られた化合物Ｂ−２（47 mg, 0.11mmol）を原料にして、実施例２（３）と同様の方法により、化合物Ｃ−４（6.8 mg, 15%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.06-3.95 (2H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.8, 3.2 Hz), 2.85-2.82 (1H, m), 2.79 (1H, d, J = 4.1 Hz), 2.70-2.62 (4H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.03-1.98 (3H, m), 1.90-1.80 (3H, m), 1.70-1.64 (7H, m), 1.58-1.53 (4H, m), 1.51 (6H, s),1.48-1.45 (2H, m), 1.40-1.20 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (4H, t, J = 7.4 Hz), 0.54 (3H, s).
［実施例４］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−（１−メチル）エトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｃ−５）の製造
Figure 2012057068
（１）実施例２（１）で得られた化合物Ａ−４（240 mg, 0.525 mmol）を原料として、実施例２（２）と同様の方法でメタノールをイソプロパノールに替えて行い、化合物Ａ−７（157.4 mg, 収率60％）を得た。
（２）（１）で得られた化合物Ａ−７（35 mg, 0.07mmol）と実施例１（３）で得られた化合物Ｂ−２（44 mg, 0.11mmol）を原料にして、実施例２（３）と同様の方法により、化合物Ｃ−５（6.8 mg, 17%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.09-5.02 (2H, m), 4.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.05-3.78 (3H, m), 3.35 (1H, dd, J = 7.7, 3.3 Hz), 2.85-2.58 (6H, m), 2.28-1.53 (18H, m), 1.51 (6H, s), 1.46-1.30 (5H, m), 1.26 (3H, d, J = 1.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.54 (3H, s).
［実施例５］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｄ−１）の製造
Figure 2012057068
（１）文献（例えば、Saitoら、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２００４年、６０巻、７９５１−７９６１頁））既知の化合物（３Ｒ，4Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｂｉｓ［（ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ］−４−［３−｛（ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ｝ｐｒｏｐｙｌ］ｏｃｔ−１−ｅｎｅ−７−ｙｎｅから実施例１（１）と同様の方法で得られる化合物Ａ−８（0.72 g, 1.69 mmol）をジクロロメタン（6.8 mL）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（0.47 mL, 3.37 mmol）、塩酸トリメチルアミン（16 mg, 0.169 mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（0.48 g, 2.53 mmol）を加えて、室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣をジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（199 mg, 4.06 mmol）、ヨウ化ナトリウム（380 mg, 2.53 mmol）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗体の化合物Ａ−９を得た。これをテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液, 5.07 mL, 5.07 mmol）を加え、６０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、０℃でイミダゾール（460 mg, 6.76 mmol）、ジメチルアミノピリジン（21 mg, 0.169 mmol）、クロロトリエチルシラン（0.851 mL, 5.07 mmol）を加えて５０℃で４０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン→2％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン→5％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン→10％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン）で精製して化合物Ａ−１０（531.3 mg, 収率72％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（２）（１）で得られた化合物Ａ−１０（449.4 mg, 1.03 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、−７８℃で冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム（1M トルエン溶液, 2.08 mL, 2.08 mmol）を加えて−７８度で５０分間攪拌した。無水メタノール（0.3 mL）を加えて室温で２０分間攪拌し、さらに飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて、１０分間攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（6.9 mL）に溶解し、ｔ−ブタノール（6.9 mL）と２−メチルー２ブテン（4.5 g）を加えて氷冷した。次亜塩素酸ナトリウム（931 mg, 10.3 mmol）とリン酸２水素ナトリウム（803 mg, 5.15 mmol）の水溶液（6.9 mL）を加えて、１時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝100/1 → 50/1→ 20/1→ 10/1→ 5/1→ 2/1）で精製し、化合物Ａ−１１（220 mg, 47％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（３）（２）で得られた化合物Ａ−１１（126.6 mg, 0.278 mmol）をジメチルホルムアミド（1.2 mL）に溶解し、０℃で冷却下、トリエチルアミン（0.126 mL, 0.9 mmol）を加えて４０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝95/5）で精製し、化合物Ａ−１２（126.5 mg, 79％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（４）（３）で得られた化合物Ａ−１２（46 mg, 0.08 mmol）および実施例１（３）で得られた化合物Ｂ−２（47 mg, 0.1 mmol）をトルエン/トリエチルアミン（1/1, 2 mL）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（12 mg, 0.01 mmol）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝19/1）で粗精製した。得られた粗精製物をアセトンに溶解し、塩酸（６Ｎ, 0.1 mL, 0.6 mmol）を加えて０℃で５０分攪拌し、さらに塩酸（６Ｎ, 0.2 mL, 1.2 mmol）を加えて室温で４０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をボンドエリュートＳＩ（バリアン製 ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝1/2→酢酸エチル→酢酸エチル/酢酸＝99/1）で粗精製した。さらに粗精製物を、逆相ＨＰＬＣ（A=95％水/アセトニトリル ; B=0.5％酢酸/5％水/アセトニトリル ; B=65％）で精製することにより、化合物Ｄ−１（14.6 mg, 36％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 4.0 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.30-2.20 (4H, m), 2.05-1.96 (3H, m), 1.88 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.81-1.64 (8H, m), 1.56 (6H, dt, J = 15.3, 4.5 Hz), 1.51 (6H, s), 1.49-1.46 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.24 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s), 0.54 (3H, s).
［実施例６］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−（１，１−ジメチル）エトキシカルボニルプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｄ−６）の製造
Figure 2012057068
（１）実施例５（１）で得られた化合物Ａ−９（565 mg, 1.29 mmol）をジクロロメタンに溶解し、−７８℃で冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム（1M トルエン溶液, 2 mL, 2 mmol）を加えて−７８度２時間で攪拌した。無水メタノール（1 mL）を加えて室温で２０分間攪拌し、さらに飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて、１０分間攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（18.3 mL）に溶解し、ｔ−ブタノール（18.3 mL）と２−メチルー２ブテン（6 mL）を加えて氷冷した。次亜塩素酸ナトリウム（1.47 g, 13 mmol）とリン酸２水素ナトリウム（1.01 g, 6.5 mmol）の水溶液（5 mL）を加えて、１時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝9/1 → 7/1→ 5/1）で精製し、化合物Ａ−１３（233.7 mg, 38％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（２）（１）で得られた化合物Ａ−１３（228.4 mg, 0.5mmol）にトルエン（5 mL）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジｔ−ブチル アセタール（1.1 mL, 4 mmol）を加えて、８０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（3%酢酸エチル/ｎ−ヘキサン）で精製し、化合物Ａ−１４（118.5 mg, 46％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.15 (1H, dq, J = 17.2, 1.0 Hz), 5.10 (1H, dq, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 4.00 (1H, td, J = 6.2, 3.8 Hz), 2.39 (2H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 2.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.79-1.63 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.40-1.20 (4H, m), 0.89 (18H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（３）（２）で得られた化合物Ａ−１４（59.6 mg, 0.12 mmol）および実施例１（３）で得られた化合物Ｂ−２（60 mg, 0.14 mmol）をトルエン/トリエチルアミン（1/1, 2 mL）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（17 mg, 0.0147 mmol）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３．５時間攪拌した。室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝19/1）で粗精製した。得られた粗精製物をテトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液, 0.84 mL, 0.84mmol）を加え、６０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルでを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で粗精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（A=95％水/アセトニトリル ; B=0.5％水/40％メタノール/アセトニトリル ; B=85％）で精製することにより、化合物Ｄ−６（5.0 mg, 7％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 4.0 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.30-2.20 (4H, m), 2.05-1.96 (3H, m), 1.88 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.81-1.64 (8H, m), 1.56 (6H, dt, J = 15.3, 4.5 Hz), 1.51 (6H, s), 1.49-1.46 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.24 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s), 0.54 (3H, s).
［実施例７］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）メトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｃ−７）の製造
Figure 2012057068
（１）実施例２（１）で得られた化合物Ａ−４（164.3 mg, 0.360 mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.2 mL）に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.15 mL, 1.08 mmol）、ピバロイルオキシメチルクロリド（0.104 mL, 0.719 mmol）を加えて、室温で1時間攪拌した。1時間後、ヨウ化ナトリウム（150 mg, 1.008 mmol）, 炭酸カリウム（140 mg, 1.008 mmol）を加えて、50℃でさらに30分間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、化合物Ａ−１５（158.0 mg, 収率77％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.98-5.90 (1H, m), 5.76 (2H, s), 5.21 (1H, dt, J = 17.32, 1.46 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 10.37, 1.10 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 8.00, 3.00 Hz), 4.02-3.82 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 5.61, 3.41 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.71 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 16.83, 2.68, 5.50 Hz), 2.34 (1H, ddd, J = 16.83, 2.76, 5.50 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.68 Hz), 1.21 (９ H, s), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（２）（１）で得られた化合物Ａ−１５（40 mg, 0.07mmol）と実施例１（３）で得られた化合物Ｂ−２（36 mg, 0.085mmol）を原料にして、実施例２（３）と同様の方法により、化合物Ｃ−７（7.8 mg, 18%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.47 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.22 Hz), 5.81-5.76 (2H, m), 5.39 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.20 Hz), 4.44 (1H, s), 4.04-3.95 (2H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.56, 3.17 Hz), 2.85-2.57 (6H, m), 2.28-1.81 (8H, m), 1.59-1.24 (16H, m), 1.23 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.54 (3H, s).
［実施例８］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（（フェニルカルボニルオキシ）メトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｃ−８）の製造
Figure 2012057068
実施例２（１）で得られた化合物Ａ−４（175 mg, 0.383 mmol）を原料として、実施例７（１）におけるピバロイルオキシメチルクロリドをベンゾイルオキシメチルクロリドに替えて、実施例７（１）と同様に行い化合物Ａ−１６を得たのちに、化合物Ａ−１６（41.3 mg, 0.07 mmol）と実施例1（３）で得られた化合物Ｂ−２（34 mg, 0.08 mmol）を出発物質として、実施例７（２）と同様にして、化合物Ｃ−８（4.9 mg, 11%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09-8.07 (2H, m), 7.62-7.44 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.05-6.01 (3H, m), 5.38 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.07 (1H, d, J = 1.95 Hz), 4.44 (1H, d, J = 2.93 Hz), 4.05-3.97 (2H, m), 3.87-3.82 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.56, 3.17 Hz), 2.85-2.64 (4H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.05-1.53 (9H, m), 1.49-1.24 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.34 Hz), 0.55 (3H, s).
［実施例９］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（（２−カルボキシー２，２―エタノ）エトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｅ−１）の製造
Figure 2012057068
（１）文献（例えば、Kittakaら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２００４年、６９巻、７４６３−７４７１頁に）記載の化合物Ａ−１７（6.03 g, 22.8 mmol）をＮ−メチルピロリドン（60 ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（11.88 g, 114 mmol）を加えて、130度で4時間、加熱撹拌した。室温まで冷却し、水（240 mL）を加え、ダイヤイオンＨＰ−２０ＳＳ（三菱化学製、30 g（乾燥重量））を加えて、室温で一晩撹拌した。ろ過し、固体を飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）、水（200 mL）で洗浄し、アセトン（500 mL）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝1／４）で精製し、化合物Ａ−１８（1.78 g, 21%）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ: 7.51-7.36 (5H, m), 5.54 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.40-4.29 (2H, m), 4.08 (1H, t, J = 4.27 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.27, 2.68 Hz), 3.93 (1H, br s), 3.83-3.75 (3H, m), 3.60-3.50 (3H, m), 3.41 (3H, s), 0.59-0.41 (3H, m).
（２）（１）で得られた化合物Ａ−１８（2.97 g, 8.10 mmol）を無水ピリジン（30 mL）に溶解して0℃に冷却し、ピバロイルクロリド（1.15 mL, 9.32 mmol）を加えて同温で1時間攪拌した。無水メタノール（3 mL）を加え、室温で5分間撹拌し、減圧濃縮した。トルエンに溶解して飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮、乾燥した。この粗体を無水ジクロロメタン（20 mL）に溶解して0℃に冷却し、２，６−ルチジン（1.3 mL, 11.6 mmol）、ｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（2.14 mL, 9.32 mmol）を加えた後、室温で１時間攪拌した。無水メタノール（5 mL）を加えた後、減圧濃縮した。トルエンに溶解し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン→10％酢酸エチル/ｎ−ヘキサン）で精製して化合物Ａ−１９（3.19 g, 収率69％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ: 7.49-7.34 (5H, m), 5.56 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.29-4.25 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 11.22 Hz), 3.98-3.92 (3H, m), 3.75 (1H, t, J = 12.08 Hz), 3.65 (1H, t, J = 2.68 Hz), 3.56 (2H, dd, J = 29.76, 9.51 Hz), 3.35 (3H, s), 1.19 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.61-0.51 (4H, m), 0.10 (3H, s), 0.10 (3H, s).
（３）（２）で得られたＡ−１９（3.17 g, 5.61 mmol）をシクロヘキサン（63 mL）に溶解し、炭酸バリウム（775 mg, 3.92 mmol）、過酸化ベンゾイル（136 mg, 0.56 mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.21 g, 6.73 mmol）を加えて、1時間加熱還流した。冷却後、セライトろ過し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して、粗体（4.0 g）を得た。この粗体を１―プロパノール（36 mL）と水（4 mL）の混合溶媒に溶解し、活性化させた亜鉛（7.38 g, 112.2 mmol）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.42 g, 22.4 mmol）を加えて1時間加熱還流した。冷却後、セライトろ過し、固体を１−プロパノールで洗浄後、液体を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝90/10 → 80/20）で精製し、化合物Ａ−２０（1.50 g, 収率 50%）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ: 8.05-8.02 (2H, m), 7.59-7.43 (3H, m), 6.11 (1H, ddd, J = 11.00, 17.32, 6.00 Hz), 5.78-5.75 (1H, m), 5.41 (1H, dt, J = 17.32, 1.34 Hz), 5.30 (1H, dt, J = 10.49, 1.22 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.47 Hz), 3.96-3.93 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11.47, 5.12 Hz), 3.73-3.68 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.50 (1H, d, J = 9.76 Hz), 1.18 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.55 (4H, t, J = 1.95 Hz), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s).
（４）（３）で得られたＡ−２０（2.41 g, 4.5mmol）をアセトニトリル（25 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（1.26 mL, 9 mmol）、トリメチルアミン塩酸塩（86 mg, 0.9 mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（1.30 g, 6.8 mmol）の順に加えて室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。この粗体（3.31 g）をテトラヒドロフラン（18 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（1M テトラヒドロフラン溶液, 13.5 mL, 13.5mmol）を加えて、1.5時間加熱還流した。冷却後、減圧濃縮した後にトルエンで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝90/10）で精製し、化合物Ａ−２１（851 mg, 収率 47%）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ: 8.06-8.02 (2H, m), 7.61-7.44 (3H, m), 6.10-6.01 (1H, m), 5.67-5.64 (1H, m), 5.42 (1H, dt, J = 17.24, 1.34 Hz), 5.32 (1H, dt, J = 10.57, 1.22 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 27.32, 11.22 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.24 Hz), 3.53 (1H, d, J = 10.24 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 7.32, 5.37 Hz), 3.10-3.06 (1H, m), 2.75 (1H, t, J = 4.39 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 4.88, 2.93 Hz), 1.19 (9H, s), 0.55 (4H, s).
（５）トリメチルシリルアセチレン（1.62 mL, 11.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3 mL）を窒素雰囲気下にし、溶液をドライアイスーアセトンで冷却した。ここに、ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（2.64 M, 3.97 mL, 10.5 mmol）を加えて45分撹拌した。ここに、（４）で得られた化合物Ａ−２１（846 mg, 2.1 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（6 mL）、トリフルオロボランージエチルエーテル錯体（0.343 mL, 2.73 mmol）を加え、ドライアイスーアセトン冷却下で2時間、0℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を無水メタノール（10 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（870 mg, 6.3 mmol）を加えて、５０℃で１時間加熱撹拌した。冷却後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝60/40 → 50/50 → 35/65）で精製し、化合物Ａ−２２（311.5 mg, 収率62％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ: 5.57 (1H, ddd, J = 17.00, 11.00, 6.00 Hz), 4.88 (1H, dt, J = 17.00, 1.70 Hz), 4.73 (1H, dt, J = 11.00, 1.70 Hz), 3.85-3.81 (1H, m), 3.51 (1H, ddd, J = 8.42, 5.73, 2.07 Hz), 3.16 (1H, d, J = 9.50 Hz), 3.05 (1H, d, J = 9.50 Hz), 2.85 (2H, dd, J = 4.63, 2.20 Hz), 2.12-1.92 (2H, m), 1.85 (1H, t, J = 2.68 Hz).
（６）（５）で得られた化合物Ａ−２２（534.4 mg, 2.26 mmol）を無水ピリジン（7.5 mL）に溶解し、0℃でピバロイルクロリド（0.276 mL, 2.26 mmol）を加えて、同温で45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。トルエンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を無水ジクロロメタン（10 mL）に溶解し、0℃で２，６−ルチジン（1.1 mL, 9.22 mmol）、ｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（1.7 mL, 7.55 mmol）を加えて同温で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝99/1→85/15）で精製し、化合物Ａ−２３（1.08 g, 収率91％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.00-5.91 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 17.32 Hz), 5.13 (1H, d, J = 11.00 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 7.07, 3.90 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 19.03, 11.22 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.73, 5.85 Hz), 3.64 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.45 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.39 (1H, t, J = 4.27 Hz), 2.51 (1H, ddd, J = 16.83, 6.00, 3.00 Hz), 2.36 (1H, ddd, J = 16.71, 6.10, 2.56 Hz), 1.95 (1H, t, J = 2.56 Hz), 1.19 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.55-0.48 3H, m), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
（７）（６）で得られた化合物Ａ−２３（70 mg, 0.15 mmol）と実施例１（４）で得られた化合物Ｂ−３（69 mg, 0.16 mmol）を出発物質として、実施例１（５）と同様に反応させることで、化合物ＡＢ−３（48.1 mg, 37.4%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.18 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.47 Hz), 5.32 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.47 (1H, s), 4.03 (1H, q, J = 4.15 Hz), 3.91 (1H, d, J = 9.03 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.10, 4.03 Hz), 3.46-3.39 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 9.51 Hz), 3.21 (1H, br s), 2.80 (1H, t, J = 7.81 Hz), 2.61 (1H, d, J = 13.42 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.34, 3.42 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 13.66, 4.15 Hz), 2.05-1.84 (4H, m), 1.66-1.49 (12H, m), 1.43-1.30 (4H, m), 1.07 (4H, d, J = 6.59 Hz), 0.98-0.83 (36H, m), 0.82-0.81 (2H, m), 0.70-0.64 (9H, m), 0.57-0.54 (6H, m), 0.51-0.36 (6H, m), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s).
（８）（７）で得られた化合物ＡＢ−３（48.1 mg, 0.056 mmol）を原料として、実施例１（６）と同様の方法で、処理した。この反応物（28.5 mg, 0.0327 mmol）を無水ジクロロメタン/アセトニトリル（1/1 1 mL）の混合溶媒に溶解して0℃に冷却した後、トシル酸一水和物（31 mg, 0.163 mmol）、リチウムテトラフルオロボレート（30 mg, 0.327 mmol）を加えて３０分間同温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/アセトン＝9/1+0.5%酢酸）で粗精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（A=95％水/アセトニトリル ; B=0.5％水/40％メタノール/アセトニトリル ; B=85％）で精製することにより、化合物Ｅ−１（4.9 mg, 16.6％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41 (1H, d, J = 11.22 Hz), 6.01 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.37 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 1.46 Hz), 4.48 (1H, d, J = 2.68 Hz), 4.06-3.82 (2H, m), 3.55-3.25 (2H, m), 2.88-2.60 (2H, m), 2.28-1.54 (13H, m), 1.42-1.20 (10H, m), 1.10-1.08 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.91 (3H, d, J = 4.88 Hz), 0.54 (3H, s).
［実施例１０］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシエトキシ）−２６，２７−ジメチル−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｆ−１）の製造
Figure 2012057068
（１）トリメチルシリルアセチレン（1.84 mL, 13.0 mmol）を１，４−ジオキサン（15 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴で冷却しながらｎ−ブチルリチウム（1.59 M n-ヘキサン溶液, 8.18 mL, 13.0 mmol）を１０分間で滴下した。ここにＴａｎａｋａらの方法（国際公開WO98/58909明細書）により合成される化合物Ｂ-４（1.91 g, 4.33 mmol）を１，４−ジオキサン（10 mL）に溶解して加え、１１０℃で２４時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した後、ｎ−ヘキサンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン−メタノール（1 : 1, 20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（718 mg, 5.20 mmol）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に水を加えた後にn-ヘキサンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン）で精製して化合物Ｂ−５（1.14 g, 収率89%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.25 (1H, dt, J = 16.6, 3.0 Hz), 2.10-1.88 (5H, m), 1.72-1.25 (9H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.58 (3H, s)ppm.
（２）（１）で得られた化合物Ｂ−５（301 mg, 1.02 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却しながらｎ−ブチルリチウム（1.59 M n-ヘキサン溶液, 0.673 mL, 1.02 mmol）を滴下し、３０分間攪拌した。ここに３−ペンタノン（0.216 mL, 2.04 mmol）を加え、−７８℃のまま１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=9 / 1）で精製して化合物Ｂ−６（205 mg, 収率53%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, s), 5.10 (1H, s), 4.44 (1H, t, J = 3.9 Hz), 4.11-4.07 (1H, m), 3.84-3.81 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J = 7.4, 3.3 Hz), 2.84-2.81 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.29-2.20 (3H, m), 2.15-1.83 (6H, m), 1.70-1.22 (14H, m), 1.08-1.01 (9H, m), 0.55 (3H, s) ppm.
（３）（２）で得られた化合物Ｂ−６（396 mg, 1.04 mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解し、クロロトリエチルシラン（0.283 mL, 1.68 mmol）、イミダゾール（152 mg, 2.23 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（27 mg, 0.22 mmol）を加えて、５０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、無水メタノール（1 mL）を加え、３０分間撹拌した。トルエンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10）で精製して化合物Ｂ−７（454.8 mg, 収率88%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.91-2.85 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.46, 3.54 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 16.58, 6.83 Hz), 2.02-1.88 (4H, m), 1.71-1.58 (9H, m), 1.54-1.24 (7H, m), 1.08 (3H, d, J = 8.00 Hz), 0.98-0.91 (22H, m), 0.73-0.64 (9H, m), 0.58 (3H, s), 0.52 (2H, q, J = 7.97 Hz).
（４）実施例２（１）で得られた化合物Ａ−４（457 mg, 1 mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.421 mL, 3 mmol）、クロロメチルベンジルエーテル（0.276 mL, 2 mmol）を加えて、０℃で１時間45分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後に、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5）で精製し、化合物Ａ−２４（485 mg, 収率84％）を得た。
（５）（３）で得られた化合物Ｂ−７（44 mg, 0.09 mmol）と（４）で得られた化合物Ａ−２４（43 mg, 0.075 mmol）を出発原料として、実施例５（４）記載の方法に準じて、カップリング反応と脱保護反応を行った。得られた反応粗体は薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/アセトン＝4/1+酢酸（1.5v/v%））で粗精製した後に、さらに逆相ＨＰＬＣ（A=95％水/アセトニトリル ; B=0.5％水/40％メタノール/アセトニトリル ; B=75％）で精製することにより、化合物Ｆ−１（4.7 mg, 12%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.00 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.37 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.08 (1H, d, J = 1.95 Hz), 4.47 (1H, d, J = 2.93 Hz), 4.08-3.94 (2H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 8.17, 3.05 Hz), 2.83 (1H, d, J = 12.20 Hz), 2.69-2.60 (3H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 1.98 (2H, d, J = 11.71 Hz), 1.91-1.80 (1H, m), 1.72-1.24 (16H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.34 Hz), 1.03 (8H, t, J = 7.44 Hz), 0.54 (3H, s).
［実施例１１］
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシエトキシ）−２６，２７−ノル−２５−シクロペンチルー２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール（化合物Ｆ−２）の製造
Figure 2012057068
（１）実施例１０（１）で得られた化合物Ｂ−５（442 mg, 1.5 mmol）を出発物質として、実施例１０（２）と同様の方法に従って、化合物Ｂ−８とシクロペンタノンの混合物（427.2 mg）を得た。この粗体を出発物質とし、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.5 mL）、クロロトリエチルシラン（0.283 mL, 1.68 mmol）、イミダゾール（152 mg, 2.23 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（27 mg, 0.22 mmol）を用い、実施例１０（３）と同様の方法により、化合物Ｂ−９（506.2 mg, 収率68％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.92-2.85 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.46, 3.29 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 16.10, 6.83 Hz), 2.02-1.57 (19H, m), 1.54-1.26 (7H, m), 1.07 (4H, d, J = 7.56 Hz), 0.98-0.91 (15H, m), 0.73-0.63 (8H, m), 0.57 (3H, s), 0.52 (3H, q, J = 7.97 Hz).
（２）（１）で得られた化合物Ｂ−９（44 mg, 0.09 mmol）と実施例１０（４）で得られた化合物Ａ−２４（43 mg, 0.075 mmol）を出発物質として、実施例１０（５）と同様の方法により、化合物Ｆ−２（2.0 mg, 収率5%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.00 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.36 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.46 (1H, s), 4.10-3.93 (2H, m), 3.78 (1H, br s), 3.30 (1H, d, J = 6.59 Hz), 3.07-2.62 (9H, m), 2.30-2.19 (2H, m), 2.05-1.24 (25H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.54 (3H, s).
［実施例１２］
ＶＤＲ親和性評価
ＶＤＲの評価は市販の測定評価キット、例えばインビトロジェン社が販売するポーラースクリーン ビタミン Ｄ レセプター コンペティター アッセイ レッド（ＰＯＬＡＲＳＣＲＥＥＮ ＶＩＴＡＭＩＮ Ｄ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＣＯＭＰＥＴＩＴＯＲ ＡＳＳＡＹ，ＲＥＤ （ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ） Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ４５６９）を用いて、以下の手順で、評価を行った。
３８４ウェル ブラックプレートに２ウェルずつ、化合物溶液を１０μＬずつ加えた。キットに含まれているＶＤＲ/Ｆｌuoromone ＶＤＲ Complexを各ウェルに１０μＬずつ加え、室温で２時間反応させた。２時間後、蛍光偏光を測定し、親和性を評価した。
なお、親和性は、１，２５−（ＯＨ）２-ビタミンＤ３の親和性を１とした場合の相対値（１／Ｘ）で評価した。
Figure 2012057068
本発明で得られた化合物は、強いＶＤＲ親和性を有することが確認された。特に、化合物Ｃ−１、化合物Ｄ−１は非常に強いＶＤＲ親和性を有することが判明した。
［実施例１３］
ヒト骨芽細胞（ＨＯＳ細胞）におけるＶＤＲ転写活性
（１）レポーターベクターはｐＧＬ３ベクター（ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、ルシフェラーゼ遺伝子の上流に、文献既知の方法（Ｏｚｏｎｏら、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、２６５巻、２１８８１−２１８８８頁、１９９０年）で得られるヒトオステオカルシン遺伝子プロモーター部分の配列を、ＨＯＳ細胞（ＡＴＣＣより入手）から取得したｃＤＮＡよりクローニングし、組み込んで構築した。発現ベクターはｐＣＤＮＡ３ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にヒトＶＤＲおよびヒトＲＸＲをコードするＤＮＡ配列を挿入して構築した。ＨＯＳ細胞は１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養し、２日あるいは３日ごとに継代した。
（２）継代培養していた細胞を遠心回収し、無血清、フェノールレッド不含のＤＭＥＭ培地に４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度で分散させ、９６ウェルプレートに０．１ｍＬ／ウェルで播種した。この系に、（１）に記載した各種ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）試薬を用いてウェルあたり０．０５ｍＬ添加した。３７℃で３時間インキュベートした後、各ウェルに各種濃度の被験化合物エタノール溶液あるいはコントロールとしてエタノールを２μＬずつ添加した。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地を取り除き、ＰＢＳ（−）で一度洗浄した後、ＤｕａｌＧｌｏ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、ルミノメータ（ベルトールド社）によりルシフェラーゼ活性を測定した。
その結果、本発明の化合物は、いずれもＥＣ５０値が２０ｎＭ以下の転写活性を有することが判明した。さらに、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｄ−１、Ｅ−１、Ｆ−１、Ｆ−２については、ＥＣ５０値が０．２ｎＭ以下の転写活性を有することが判明した。特に、化合物Ｄ−１、Ｆ−１、Ｆ−２については、ＥＣ５０値が０．０２ｎＭ以下の転写活性を有することが判明した。
［実施例１４］
骨粗鬆症モデル（卵巣摘出）ラットにおける骨密度増強作用（比較試験）
１２週齢のＳＤ系雌性ラット（チャールズリバージャパン）の両側卵巣を摘出し、４週間放置後、本発明の化合物、並びに国際公開ＷＯ０１／６２７２３号パンフレットに記載されている２α−（３−ヒドロキシプロピル）オキシー１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、週５回、４週間、それぞれ経口投与した。最終投与２４時間後、エーテル麻酔下で採血を行い、安楽死させた。麻酔下において、第４第５腰椎の骨密度を二重Ｘ線骨塩量測定装置（ＱＤＲ−２０００，ＨＯＬＯＧＩＣ）を用いて測定した。比較のために、偽手術（ｓｈａｍ）群（開腹手術をするが卵巣摘出せず、試験化合物の投与を行わない）と卵巣摘出（ＯＶＸ）群（卵巣摘出するが試験化合物の投与を行わない）についても解剖時において腰椎の骨密度の測定を行った。また、各群における血清中のカルシウム濃度の測定も行った。
Figure 2012057068
Figure 2012057068
手術を施すことにより、ＯＶＸ群の骨密度は、偽手術群（ｓｈａｍ）群に比べて低下することが確認された。ビタミンＤ誘導体を投与することによって、骨密度の回復が確認された。しかしながら、国際公開ＷＯ０１／６２７２３号パンフレットに記載されている２α−（３−ヒドロキシプロピル）オキシー１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３投与群は、骨密度の増加にあわせて血中カルシウム値が上昇し、骨密度がｓｈａｍ群以上になるために必要な投与量に（２５ｎｇ／ｋｇ）おいては、血清カルシウム値上昇幅が１ｍｇ／ｄＬ以上と大きく上昇してしまうことが判明した。
一方で本発明の化合物は、血清カルシウム値の上昇範囲がＯＶＸの血清カルシウム値より１ｍｇ／ｄＬ以下の範囲内で、ｓｈａｍ群と同等以上の骨密度にまで、骨密度を増強させることが判明した。
以上の結果から、本発明のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物は、従来報告されているビタミンＤ３誘導体よりも優れた骨への作用を有していることが判明した。
本発明のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物は、医薬品として用いられる。

Claims (13)

  1. 下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
    Figure 2012057068
     ここで、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基（それぞれのアルキルの炭素数は１〜６である）、またはアリールカルボニルオキシアルキル基（アリールの炭素数は６〜１０であり、アルキルの炭素数は１〜６である）を表す。Ｒ２は水素原子もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ２およびそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基を表すか、または他方のＲ３およびそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｘは酸素原子またはメチレン基を表し、ｎは１または２の整数を表す。
  2. Ｘが酸素原子を表す、請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  3. Ｘがメチレン基を表す、請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  4. ｎが１である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  5. Ｒ２が水素原子を表す、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  6. Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基、またはフェニルカルボニルオキシメチル基を表す、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  7. Ｒ２が水素原子を表し、ｎが１である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  8. Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基、またはフェニルカルボニルオキシメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すか、または他方のＲ２およびそれらが結合する炭素原子とでシクロプロピル基を形成し、Ｒ３がメチル基、エチル基を表すか、または他方のＲ３およびそれらが結合する炭素原子とでシクロプロピル基を形成し、Ｘが酸素原子またはメチレン基を表し、ｎ＝１である、請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  9. 下記いずれかのビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物：
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−プロポキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−（１−メチル）エトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−（１，１−ジメチル）エトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）メトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（（フェニルカルボニルオキシ）メトキシカルボニルエトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニルプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−プロポキシカルボニルプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−（１−メチル）エトキシカルボニルプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−（１，１−ジメチル）エトキシカルボニルプロピル）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（（２−カルボキシー２，２―エタノ）エトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（（２−カルボキシー２，２―ジメチル）エトキシ）−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシエトキシ）−２６，２７−ジメチル−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール
    （５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２−（２−カルボキシエトキシ）−２６，２７−ノル−２５−シクロペンチル−２３−イン−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１,３,２５−トリオール。
  10. 請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  11. 請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、および皮膚炎からなる群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤。
  12. 疾患が、骨粗鬆症である請求項１１に記載の疾患の治療剤。
  13. 下記式（２）で表される化合物。
    Figure 2012057068
     ここで、Ｒ２、Xおよびｎは、上記式（１）と同一である。またＲ４は上記式（１）におけるＲ１、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、またはベンジルオキシメチル基を表す。Ｒ５は水酸基の保護基を表す。
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