DE69522589T2 - Vitamin D3-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Vitamin D3-Derivate und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
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- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
- Die Erfindung betrifft ein als Arzneimittel geeignetes Vitamin D&sub3;-Derivat. Im besonderen betrifft die Erfindung ein 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;-Derivat, welches als Arzneimittel Verwendung finden kann, z. B. als Mittel zur Förderung der Knochenbildung, als Mittel zur Unterdrückung der Proliferation von Tumorzellen, als Mittel für Krankheiten in Zusammenhang mit hohem Calcium-Spiegel im Blut und als Immunosuppressor, ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein Zwischenprodukt hierfür.
- Aus dem in Patentveröffentlichungen Offenbarten und einer großen Zahl allgemeiner Druckschriften Bekanntgewordenen ist uneingeschränkt anerkannt, daß Vitamin D&sub3;-Metabolite eine äußerst wichtige Rolle spielen als Substanzen, die den Calcium- und Phosphat-Stoffwechsel im Körper regulieren. In neuerer Zeit ist ferner eine Zunahme in der klinischen Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten zu verzeichnen, so etwa bei den zahlreichen Vitamin D&sub3;-Metaboliten, für die gefunden wurde, daß sie die Funktion haben, die Differenzierung von Knochenmarktumorzellen zu induzieren. Zum anderen wurde unlängst ein neuartiger Vitamin D&sub3;-aktiver Metabolit mit einem α-Hydroxylacton-Ring an der Steroid-Seitenkette gefunden [Arch. Biochem. Biophys., 204, 387-391 (1980); FEBS LETTERS, 134, 207-211 (1981)]. Bei dieser Verbindung handelt es sich um 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-26,23-lacton, repräsentiert durch die folgende Strukturformel:
- Von dieser Verbindung sind folgende Wirkungen berichtet worden: Reduzierung der Calcium-Konzentration im Blutserum (japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 58-118516), Unterdrückung der Proliferation von Tumorzellen (japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 58-210011) und Förderung der Knochenbildung (japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 60-185715), etc.
- Aufgabe der Erfindung ist es, ein neuartiges Vitamin D&sub3;-Derivat mit knochenbildungsfördernder Wirkung, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie Intermediärprodukte hierfür bereitzustellen.
- Erfindungsgemäß wird ein Vitamin D&sub3;-Derivat bereitgestellt, welches der folgenden Formel (I) entspricht:
- worin R unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub8;-Acyl-Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, welche eine Acetalbindung zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxyl-Gruppe bildet, und worin A
- bedeutet.
- Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die zeichnerische Darstellung näher erläutert.
- Fig. 1 und Fig. 2 sind Darstellungen der Ergebnisse der Synthese von Collagen-Protein bzw. der Synthese von Nicht-Collagen-Protein in den nachfolgenden Beispielen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Vitamin D&sub3;-Derivat bereitgestellt, welches durch die folgende Formel (1-1) repräsentiert ist:
- In der obigen Formel (1-1) können die asymmetrischen Zentren der C-1-Position und der C-4-Position des Cyclopentenrings jeweils (R)-konfiguriert oder (S)-konfiguriert sein. Die Erfindung umfaßt ferner Mischungen von diesen vier Arten von Stereoisomeren in beliebigem Verhältnis. Unter diesen werden solche bevorzugt, bei denen das asymmetrische Zentrum der C-1-Position (R)-konfiguriert ist, solche, bei denen das asymmetrische Zentrum der C-4-Position (S)-konfiguriert ist, und solche, bei denen das asymmetrische Zentrum der C-1-Position (S)-konfiguriert ist und das asymmetrische Zentrum der C-4-Position (S)-konfiguriert ist.
- Als spezifische Beispiele für das bevorzugte Vitamin D&sub3;-Derivat gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung seien folgende genannt:
- 1) 23,24,25,26,27-Pentanor-1α-hydroxy-22-[(1-hydroxy-1- methyl)-2-cyclopenten-4-yl]-vitamin D&sub3;
- 2) 23,24,25,26,27-Pentanor-1α-hydroxy-22-[(1R,4S)-(1-hydroxy- 1-methyl)-2-cyclopenten-4-yl]-vitamin D&sub3;
- 3) 23,24,25,26,27-Pentanor-1α-hydroxy-22-[(1R,4R)-(1-hydroxy- 1-methyl)-2-cyclopenten-4-yl]-vitamin D&sub3;
- 4) 23,24,25,26,27-Pentanor-1α-hydroxy-22-[(1S,4R)-(1-hydroxy- 1-methyl)-2-cyclopenten-4-yl]-vitamin D&sub3;
- 5) 23,24,25,26,27-Pentanor-1α-hydroxy-22-[(1S,4S)-(1-hydroxy- 1-methyl)-2-cyclopenten-4-yl]-vitamin D&sub3;
- Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung des durch die obige Formel (1-1) repräsentierten Vitamin D&sub3;-Derivats.
- Das heißt, die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines Vitamin D&sub3;-Derivats gemäß der obigen Formel (1-1), wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch Reagierenlassen eines Cyclopenten-Derivats, repräsentiert durch die folgende Formel (1-2):
- worin R ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, und worin X&sub1; ein Bromatom oder ein Iodatom ist,
- mit einem En-in-Derivat, repräsentiert durch die folgende Formel (1-3)
- worin R und R ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, repräsentieren,
- in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, um ein Vitamin D&sub3;- Derivat gemäß der folgenden Formel (1-4) zu bilden:
- worin R , R und R wie oben definiert sind;
- und Durchführen einer Entblockungsreaktion, wo dies notwendig ist.
- Bei dem Verfahren zur Herstellung eines Vitamin D&sub3;-Derivats gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Konfigurationen der asymmetrischen Zentren der C-1-Position und der C-4-Position des Cyclopenten-Rings des Ausgangsmaterials, d. h. des Cyclopenten-Derivats gemäß der obigen Formel (1-2), jeweils eine (R)-Konfiguration oder eine (S)-Konfiguration aufweisen. Ferner kann das Derivat eine beliebige Mischung von diesen Stereoisomeren in beliebigem Verhältnis sein. Wenn beispielsweise ein Cyclopenten-Derivat gemäß der obengenannten Formel (1-2) verwendet wird, worin das asymmetrische Zentrum der C-1-Position (R)-konfiguriert ist und das asymmetrische Zentrum der C-4-Position (S)-konfiguriert ist, dann bleiben diese Konfigurationen während der Reaktion erhalten, und es wird ein Vitamin D&sub3;-Derivat gemäß der obigen Formel (1-1) erhalten, worin das asymmetrische Zentrum der C-1-Position (R)- Konfiguration aufweist und das asymmetrische Zentrum der C-4- Position (S)-Konfiguration aufweist.
- Ebenso wird bei Verwendung eines Cyclopenten-Derivats gemäß der obigen Formel (1-1), worin das asymmetrische Zentrum der C-1- Position des Cyclopenten-Rings (S)-Konfiguration aufweist und das asymmetrische Zentrum der C-4-Position (S)-konfiguriert ist, ein Vitamin D&sub3;-Derivat gemäß der obengenannten Formel (1-1) erhalten, worin das asymmetrische Zentrum der C-1- Stellung des Cyclopenten-Rings (S)-Konfiguration aufweist und das asymmetrische Zentrum der C-4-Position (S)-konfiguriert ist.
- Hierbei sind in dem Fall, daß R , R oder R eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;- kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe ist, spezifische bevorzugte Beispiele eine Tri-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-silyl-Gruppe, so etwa eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-silyl-Gruppe, so etwa eine t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe, etc. Spezifische bevorzugte Beispiele für den Fall, daß R , R oder R eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe ist, sind Acetyl-, Propionyl-, N-Butyryl-, Pivaloyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl- Gruppen, etc. Weiter sind bevorzugte spezifische Beispiele für den Fall, daß R , R oder R eine Gruppe ist, die eine Acetalbindung mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, Methoxymethyl-, (2-Methoxyethoxy)-methyl-, 2-Methoxy-2-propyl-, 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-Gruppen etc.
- Das durch die obengenannte Formel (1-4) repräsentierte Vitamin D&sub3;-Derivat wird dadurch hergestellt, daß das durch die obengenannte Formel (1-2) repräsentierte Cyclopenten-Derivat mit einem durch die obengenannte Formel (1-3) repräsentierten En-in-Derivat in Gegenwart eines Palladium-Katalysators reagieren gelassen wird. Hierbei ist der eingesetzte Palladium-Katalysator eine nullwertige oder eine zweiwertige Organopalladium- Verbindung. Beispiele für eine derartige Palladium-Verbindung sind Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium oder eine Mischung von Tris-(dibenzylidenaceton)-palladium, Tris-(dibenzylidenaceton)-palladiumchloroform, Palladiumacetat etc. mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Tributylphosphin (Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 10). Von den genannten kommt als Palladium-Katalysator bevorzugt eine Kombination von Tris- (dibenzylidenaceton)-palladium und Triphenylphosphin (1 : 1 bis 1 : 10) oder Tris-(dibenzylidenaceton)-palladiumchloroform und Triphenylphosphin (1 : 1 bis 1 : 10) zur Verwendung.
- Hierbei reagieren das durch die obengenannte Formel (1-2) repräsentierte Cyclopenten-Derivat und das durch die obengenannte Formel (1-3) repräsentierte En-in-Derivat stöchiometrisch äquimolar; bevorzugt wird jedoch die Verbindung, die leichter verfügbar ist, in geringfügigem Überschuß verwendet. Ferner wird der Palladium-Katalysator in einem Bereich von 0,1 bis 100 mol-%, bevorzugt 1 bis 20 mol-% eingesetzt, bezogen auf das durch die obige Formel (1-2) repräsentierte Cyclopenten-Derivat.
- Beispiele für das Reaktionslösungsmittel, welches bei dieser Reaktion zur Verwendung kommt, sind Lösungsmittel vom Kohlenwasserstoff-Typ, z. B. Hexan und Toluol, Lösungsmittel vom Ether-Typ, so etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, wasserlösliche Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und Acetonitril, und Lösungsmittelmischungen hiervon. Bevorzugt werden alle diese Lösungsmittel vor Gebrauch hinreichend luftfrei gemacht oder entgast.
- Als Reaktionstemperatur kommt ein Bereich zur Verwendung, der von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels reicht. Die Reaktionszeit variiert je nach Reaktionstemperatur. Allgemein wird die Reaktion bevorzugt so lange fortgesetzt, bis entweder das Cyclopenten-Derivat gemäß der obigen Formel (1-2) oder das durch die obengenannte Formel (1-3) repräsentierte En-in-Derivat auf analytischem Wege, z. B. durch ein dünnschichtchromatographisches Verfahren, als verbraucht gefunden wird.
- Des weiteren wird die Reaktion bevorzugt unter Hinzunahme einer Base, z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, durchgeführt, um die Säuren, z. B. die Halogenwasserstoffe, in dem Reaktionssystem abzufangen. Als Menge für die Base kommt bevorzugt mindestens 1 Äquivalent des Cyclopenten-Derivats gemäß der obengenannten Formel (1-2) zur Verwendung. Ihre kombinierte Verwendung als Lösungsmittel ist ebenfalls möglich. Demgemäß wird das durch die obige Formel (1-4) repräsentierte Vitamin D&sub3;-Derivat in dem Reaktionssystem gebildet; es ist jedoch möglich, eine Entblockungs- oder Deblockierungsreaktion durchzuführen, wo dies notwendig ist, um das durch die obige Formel (1-1) repräsentierte Vitamin D&sub3;-Derivat zu erhalten.
- Als Verfahren für die Deblockierungsreaktion kann in dem Fall, daß zum Beispiel die Silyl-Gruppen deblockiert werden, ein bekanntes Verfahren verwendet werden (z. B. Calveley, M. J., Tetrahedron, 20, 4609-4619, 1987). In diesem Fall lassen sich als Beispiele für das Deblockierungsagens Tetrabutylammoniumfluorid, Pyridinium-p-toluolsulfonat etc. nennen.
- Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die durch die obengenannte Formel (1-2) repräsentierte Verbindung, welche als Ausgangsmaterial verwendet wird, nach folgendem Schema synthetisiert werden:
- wobei in dem obigen Schema R R und R ein Wasserstoffatom sind, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet.
- Hierbei sind bevorzugte spezifische Beispiele für R und R die gleichen wie im vorstehenden für R , R und R genannt.
- worin R und R gleich- oder verschiedenartig sein können und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silyl- Gruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, repräsentieren.
- Bevorzugte spezifische Beispiele für das durch die obengenannte Formel (1-5) repräsentierte erfindungsgemäße Cyclopenten-Derivat sind folgende:
- 1) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 2) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 3) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 4) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 5) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1- (t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 6) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1- (t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 7) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1- (t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 8) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7a-methyl-1H-inden-i-yl]-propyl}-1- (t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 9) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten- 1-ol
- 10) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten- 1-ol
- 11) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten- 1-ol
- 12) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten- 1-ol
- worin R ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, bedeutet.
- Weiter lassen sich als bevorzugte spezifische Beispiele für das erfindungsgemäße Cyclopenten-Derivat der obengenannten Formel (1-6) folgende nennen:
- 1) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1R-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2- cyclopenten
- 2) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2- cyclopenten
- 3) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2- cyclopenten
- 4) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2- cyclopenten
- 5) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1- methyl-2-cyclopenten
- 6) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1- methyl-2-cyclopenten
- 7) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1- methyl-2-cyclopenten
- 8) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1- methyl-2-cyclopenten
- Weiter sind in dem obigen Schema bevorzugte spezifische Beispiele für das erfindungsgemäße Cyclopenten-Derivat der obigen Formel (1-2):
- 1) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 2) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 3) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 4) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 5) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 6) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 7) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Cctahydro-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 8) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 9) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 10) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-{-inden-1-yl]-propyloxy}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 11) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 12) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyioxy}-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten
- 13) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 14) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 15) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 16) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methyl-2-cyclopenten
- 17) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
- 18) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
- 19) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
- 20) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol
- 21) (1R,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol
- 22) (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yll-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol
- 23) (1S,4R)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol
- 24) (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-iodomethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol
- Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen noch näher erläutert, wobei die Beispiele die Erfindung jedoch in keiner Weise einschränken sollen. Beispiel 1-1 Herstellung von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl-p-toluolsulfonat
- In einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben wurden 2,0 g der Verbindung (1-7), (2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propanol, und 2,3 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben und in 10 ml trockenem Dichlormethan gelöst; die Lösung wurde sodann unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von 4 ml Pyridin wurde die Lösung unter Eiskühlung für 6 Stunden gerührt.
- Die Reaktionslösung wurde in 100 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 4,2 g. Dieses wurde in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben gegeben, sodann wurden 2,04 g Imidazol zugesetzt. Hierzu wurden 20 ml trockenes Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde dann unter Eiskühlung gerührt. Als nächstes wurden 1,91 ml Trimethylsilylchlorid hinzugefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 100 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde sodann zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 4,07 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 9/1), unter Erhalt des gewünschten Produkts (1-8), (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl-p-toluolsulfonat, in einer Menge von 3,27 g (Ausbeute 87%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 7,78 (d, 2H, J = 18 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 18 Hz), 3,9 bis 4,0 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H, J = 3 & 9,2 Hz), 3,79 (dd, 1H, J = 4,3 & 9,2 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,00 bis 2,00 (m, 13H), 0,89 (d, 3H, J = 18 Hz), 0,83 (s, 3H), 0,03 (s, 9H) Beispiel 1-2 Verfahren zur Herstellung von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-iodopropan
- 3,27 g der Verbindung (1-8), (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl-p-toluolsulfonat, wurden in 200 ml Aceton in einem auberginenförmigen 500 ml-Kolben gelöst. Hierzu wurden 5 g Natriumiodid gegeben. Die Lösung wurde sodann erhitzt und über Nacht unter Rückfluß gekocht.
- Nach Abkühlenlassen der Reaktionslösung wurde der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 300 ml Ether und 200 ml Wasser zu dem Rückstand wurde eine Auftrennung durchgeführt. Die Extraktion wurde aus der wäßrigen Schicht mit 200 ml Ether durchgeführt, dann die organische Schicht zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Resultat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 4,5 g erhalten wurde. Dieses wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 80 g, Hexan), unter Erhalt des gewünschten Produkts (1-9), (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-iodopropan, in einer Menge von 2,72 g (94%ige Ausbeute).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 3,99 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H, J = 2 & 5 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 5 & 9 Hz), 1,00 bis 2,00 (m, 13H), 0,99 (d, 3H, J = 5, 6 Hz), 0,92 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Beispiel 1-3 Herstellung von (4S)-4-{(2R)-2-[(1R,aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-2-cyclopenten-1-on
- 10 ml Ether wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht und auf -78ºC gekühlt; danach wurden 14,3 ml einer Hexanlösung von t-Butyllithium (1,54 mol/l) hinzugefügt. 3,94 g der Verbindung (1-9), (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-iodopropan wurden in 10 ml Ether gelöst und dann zu der obigen Lösung hinzugegeben, die dann bei -78ºC für 1 Stunde gerührt wurde. 2,1 g Kupferiodid und 5,5 ml Tri-(N-butyl)-phosphin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und nach Zugabe dieser Lösung zu der obigen Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei -78 ºC gerührt. Hierzu wurden 2,54 g (4S)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-cyclopenten-1-on gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde die Lösung bei -40ºC für 2 Stunden gerührt. Diese Lösung wurde in 30 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegossen, dann mit 50 ml, 30 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 11,7 g erhalten wurde. Dieses wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst, und nach Zugabe von 2 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen wurde die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Hierzu wurden 400 ml Ether gegeben. Dann wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohproduktes in einer Menge von 10,9 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 400 g, Hexan/Ethylacetat = 40/1, 19/1, 9/1), unter Erhalt des gewünschten Produkts (1-10), (4S)-2-{2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro- 4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-2-cyclopenten-1-on, in einer Menge von 1,76 g (Ausbeute 50%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 7,57 (dd, 1H, J = 2, 3 & 5,6 Hz), 6,10 (dd, 1H, J = 2 & 5,6 Hz), 3,99 (m, 1H), 2,80 bis 3,10 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H, J = 6,3 & 18,8 Hz), 1,00 bis 2,00 (m, 16H), 0,97 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,90 (s, 3H), 0,05 (s, 9H)
- 1,76 g der Verbindung (1-10), (4S)-4-((2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-2- cyclopenten-1-on, wurden in einen auberginenförmigen 300 ml- Kolben eingebracht. Es wurden 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Lösung wurde gerührt und auf -78ºC gekühlt; dann wurden 6,5 ml einer Etherlösung von Methyllithium (1,16 mol/l) hinzugegeben, gefolgt von 15minütigem Rühren. Hierzu wurden 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegeben, das überschüssige Methyllithium wurde zersetzt, dann wurden 100 ml Ether zur Auftrennung hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel: 300 g, Hexan/Ethylacetat = 15/1 bis 9/1), wobei das gewünschte Produkt (1-11), (1R,4S)-4-{(2R)-2- [(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1- yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 1,55 g (Ausbeute 84%) und das gewünschte Produkt (1-12), (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 0,27 g (Ausbeute 14%) erhalten wurden.
- Verbindung (1-11) ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;, δ ppm) 5,40 bis 5,60 (m, 2H), 4,00 (brs, 1H), 2,50 bis 2,70 (m, 1H), 0,90 bis 2,20 (m, 18H), 1,18 (s, 3H), 0,88 (d, 3H, J = 5 Hz), 0,87 (s,3H), 0,03 (s,9H)
- Verbindung (1-12) ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;, δ ppm) 5,54 (s, 2H), 3,90 bis 4,00 (m, 1H), 2,80 bis 3,00 (m, 1H), 0,90 bis 2,10 (m, 18H), 1,26 (s, 3H), 0,87 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,87 (s, 3H), 0,03 (s, 9H)
- 1,55 g der Verbindung (1-11), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1- methyl-2-cyclopenten-1-ol, wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht, dann wurden 20 ml THF zugegeben, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von 5,1 ml Tetrahydrofuran-Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 mol/l) wurde die Lösung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 100 ml Ether und 30 ml Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde viermal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 1,29 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 150 g, Hexan/Ethylacetat = 15/1 bis 1/1), wobei das gewünschte Produkt (1-13), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 1,21 g erhalten wurde (Ausbeute 97%).
- 260 mg der Verbindung (1-12), (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1- methyl-2-cyclopenten-1-ol, wurden in gleicher Weise behandelt, unter Erhalt des gewünschten Produkts (1-14), (1S,4S)-4-{(2R)- 2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 174 mg (Ausbeute 84%).
- Verbindung (1-13) ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;, δ ppm) 5,50 bis 5,70 (m, 2H), 4,08 (brs, 1H), 2,60 bis 2,80 (m, 1H), 1,00 bis 2,20 (m, 19H), 1,32 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,03 (d, 3H, J = 9,3 Hz)
- Verbindung (1-14) ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;, δ ppm) 5,59 (s, 2H), 4,08 (brs, 1H), 2,80 bis 3,00 (m, 1H), 1,00 bis 2,30 (m, 19H), 1,32 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (d, 3H, J = 9,6 Hz)
- 277 mg der Verbindung (1-13), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol, wurden in 25 ml Toluol in einem auberginenförmigen 100 ml-Kolben gelöst, dann wurde die Lösung unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wurden 11S mg Tetrakistriphenylphosphinrutheniumdihydrid hinzugegeben und hierzu 5 ml Methylallylcarbonat zugesetzt; dann wurde die Lösung bei 80 bis 100ºC für 1 Tag gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 80 g, Hexan/Ethylacetat = 3/1, 1/1), wobei das gewünschte Produkt (1-15), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4- oxo-7a-metb[yl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-methyl-2-cyclopenten- 1-ol, in einer Menge von 221 mg erhalten wurde (Ausbeute 79%)
- 62 mg der Verbindung (1-14), (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-i-ol, wurden in gleicher Weise behandelt, unter Erhalt des gewünschten Produkts (1-16), (1S,4S)-4-((2R)-2- [(1R,7aR)-Octahydrö-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1- methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 52 mg (Ausbeute 84%).
- Verbindung (1-15) ¹H-NMR (CD&sub3;Cl, δ ppm) 5,60 bis 5,70 (m, 2H), 2,60 bis 2,80 (m, 1H), 1,20 bis 2,50 (m, 18H), 1,35 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J = 9,3 Hz), 0,65 (s, 3H)
- Verbindung (1-16) ¹H-NMR (CD&sub3;Cl, δ ppm) 5,60 bis 5,70 (m, 2H), 2,80 bis 3,00 (m, 1H), 1,00 bis 2,50 (m, 18H), 1,43 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J = 9,3 Hz), 0,66 (s, 3H)
- 177 mg der Verbindung (1-15), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol, und 128 mg Imidazol wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht. Als nächstes wurden 20 ml trockenes Dichlormethan hinzugegeben, und die Lösung würde gerührt. Unter Eiskühlung wurden 120 ul Trimethylsilylchlorid zugesetzt, dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Ether und 30 ml Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 80 g, Hexan/Ethylacetat = 19/1, 4/1), wobei das gewünschte Produkt (1-17), (1R,4S)-4-((2R)-2-[(1R,7aR)-Octadehydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-methyl-1- trimethylsilyloxy-2-cyclopenten, in einer Menge von 188 mg erhalten wurde (Ausbeute 85%).
- 52 mg der Verbindung (1-16), (1S,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)- Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2- cyclopenten-1-ol, wurden in gleicher Weise behandelt, unter Erhalt des gewünschten Produkts (1-18), (1S,4S)-4-((2R)-2- [(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1- methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 49 mg (Ausbeute 75%).
- Verbindung (1-17) ¹H-NMR (CD&sub3;Cl, δ ppm) 5,71 (dd, 1H, J = 2 & 5,6 Hz), 5,56 (dd, 1H, J = 1,65 & 5,6 Hz), 2,60 bis 2,80 (m, 1H), 1,10 bis 2,50 (m, 17H), 1,31 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 9,3 Hz), 0,65 (s, 3H), 0,12 (s, 9H)
- Verbindung (1-18) ¹H-NMR (CD&sub3;Cl, δ ppm) 5,50 bis 5,65 (m, 2H), 2,80 bis 2,90 (m, 1H), 1,10 bis 2,50 (m, 17H), 1,31 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 9,3 Hz), 0,56 (s, 3H), 0,07 (s, 9H)
- 5,30 g Brommethylentriphenylphosphoniumbromid wurden in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde die Lösung gerührt und in einem Bad von -65ºC gekühlt. Als nächstes wurden 12,2 ml einer 1M Lösung von Natriumbistrimethylsilylamid in Tetrahydrofuran zugetropft, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Danach wurden 10 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von 882 mg der Verbindung (1-17), (1R,4S)-4-{(2R)- 2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyloxy}-1-methyl-1-trimethylsilyloxy-2-cyclopenten tropfenweise zugesetzt, das Kühlbad wurde entfernt, dann die Lösung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Weiter wurde die Reaktionslösung mit Hexan versetzt und dann weiter gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Hierzu wurden 5 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid (1 mol/l) gegeben, dann wurde die Lösung unter Eiskühlung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 100 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen und aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 19/1 bis 2/1), wobei das gewünschte Produkt (1-19), (1R,4S)-4-{(2R)-2- [(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 422 mg erhalten wurde (Ausbeute 47%).
- ¹H-NMR (CD&sub3;Cl, δ ppm) 5,50 bis 5,70 (br, 3H), 2,80 bis 2,90 (m, 1H), 2,60 bis 2,80 (m, 1H), 2,10 bis 2,25 (m, 1H), 1,20 bis 2,00 (m, 16H), 1,35 (s, 3H), 0,96 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,57 (s, 3H)
- 422 mg der Verbindung (1-19), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)- Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-18-inden-1-yl]-propyl}-1- methyl-2-cyclopenten-1-ol, und 158 mg Imidazol wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht. Als nächstes wurden 5 ml trockenes Dichlormethan hinzugegeben und eingerührt, dann wurden 175 ul Trimethylsilylchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben, dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Ether und 20 ml Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 150 g, Hexan/Ethylacetat = 50/1 bis 19/1), wobei das gewünschte Produkt (1-20), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol, in einer Menge von 422 mg erhalten wurde (Ausbeute 84%)
- ¹H-NMR (CD&sub3;Cl, δ ppm) 5,50 bis 5,70 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 1,10 bis 3,00 (m, 18), 1,35 (s, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,56 (s, 3H), 0,11 (s, 9H) Beispiel 1-10 Herstellung von 23,24,25,26,27-Pentanor-1α-hydroxy-22- [(1R,4S)-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl]- vitamin D&sub3;-1α,3-bistrimethylsilylether
- 63,7 mg Triphenylphosphin wurden in einen trockenen auberginenförmigen Kolben eingebracht und entgast. Hierzu wurden 20 mg Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumchloroform gegeben, gefolgt von weiterem Entgasen. Nach Zugabe von 7,2 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 unter Stickstoffatmosphäre wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 20 Minuten lang gerührt. Als nächstes wurden 88 mg der Verbindung (1-20), (1R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-1-methyl- 1-trimethylsilyloxy-2-cyclopenten und 57 mg der Verbindung (1-21), (3S,5R)-bistrimethylsilyloxy-1-octen-7-in in 2 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 gelöst und dann der obengenannten Reaktionslösung zugetropft. Die Lösung wurde erhitzt und für 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 300 mg. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 100/1 bis 20/1), wobei das gewünschte Produkt (1-22), 23,24,25,26,27- Pentanor-1α,3-hydroxy-22-[(1R,4S)-1-trimethylsilyloxy-1- methyl-2-cyclopenten-4-yl]-vitamin D&sub3;-1α,3-bistrimethylsilylether in einer Menge von 58,8 mg erhalten wurde (46%ige Ausbeute).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,27 (d-like, 1H), 6,04 (d-like, 1H), 5,50 bis 5,60 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,90 (brs, 1H), 4,30 bis 4,40 (m, 1H), 4,10 bis 4,20 (m, 1H), 1,10 bis 3,00 (m, 22H), 1,32 (s, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,55 (s, 3H), 0,00 bis 0,20 (m, 18H) Beispiel 1-11 Herstellung von 23,24,25,26,27-Pentanor-1α-hydroxy-22- [(1R,4S)-1-hydroxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl]-vitamin D&sub3;
- 58,8 mg der Verbindung (1-22), 23,24,25,26,27-Pentanor-1αhydroxy-22-[(1R,4S)-1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten- 4-yl]-vitamin D&sub3;-1α,3-bistrimethylsilylether wurden in einen auberginenförmigen 25 ml-Kolben gegeben, dann wurden 5 ml trockenes Tetrahydrofuran hinzugegeben, und die Lösung wurde gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml einer 1M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wurde die Lösung unter Eiskühlung für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und das erhaltene Rohprodukt wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel IR-60, 250 g, Hexan/Ethylacetat = 1/1 bis 1/3), wobei das gewünschte Produkt (1-23), nämlich 23,24,25,26,27-Pentanor-1αhydroxy-22-[(1R,4S)-1-hydroxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl]- vitamin D&sub3;, in einer Menge von 22,1 mg erhalten wurde (Ausbeute 57%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,38 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,64 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,40 bis 4,50 (m, 1H), 4,15 bis 4,30 (m, 1H), 1,20 bis 2,90 (m, 25H), 1,32 (s, 3H), 0,96 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,55 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 2-1 Herstellung von (4S,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten und (4R,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1- yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten
- 3,0 g (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden- 1-yl]-butanal wurden in einen auberginenförmigen 500 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 100 ml Tetrahydrofuran wurde die Lösung gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Hierzu wurden 3,2 ml Methyl-2-brommethylacrylat tropfenweise zugesetzt. Als nächstes wurden 1,37 g Zinkpulver und 390 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 45 Minuten gerührt.
- Zur Extraktion wurden der Reaktionslösung 150 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines. Rohprodukts in einer Menge von 5,0 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel, 250 g, Hexan/Ethylacetat = 9/1bis 3/1, unter Erhalt von (4S, R)-6- [(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2- methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten (stärker polar) in einer Menge von 2,03 g und (4R,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten (weniger polar) in einer Menge von 1,522 g (Ausbeute 81%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,07 (br, 1H), 3,82 bis 3,88 (br, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (dd, 1H, J1 = 1 Hz, J2 = 9 Hz), 2,36 (dd, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 14 Hz), 0,96 (s, 1H), 0,94 (d, 3H, J = 6 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 1 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 1 Hz), 4,07 (br, 1H), 3,80 bis 3,86 (br, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H, J1 = 1 Hz, J2 = 10 Hz), 2,18 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 14 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,95 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-2 Herstellung von (5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)- furanon
- 1,00 g von (4S,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht und dann zur Auflösung mit 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Zugabe von 15 ml Wasser wurde die Lösung gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Hierzu wurden 6 ml 4 N wäßrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben, dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Als nächstes wurde bei der gleichen Temperatur konzentrierte Salzsäure zugetropft, um den pH-Wert auf 2 einzustellen, dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Extraktion wurden der Reaktionslösung 50 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat zugesetzt. Weiter wurde die organische Schicht dreimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von (5S)-5-((2R)-2-[(1R,7aR)- Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3- methylen-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 880 mg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,22 (t, 1H, J = 3 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 2 Hz), 4,58 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,01 bis 3,10 (m, 1H), 2,56 bis 2,6 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,95 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-3 Herstellung von (5R)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)- furanon
- 570 mg von (4R,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht und dann zur Auflösung mit 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wurde die Lösung gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Hierzu wurden 3 ml 4 N wäßrige Lösung von Lithiumhydroxid gegeben. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde bei der gleichen Temperatur konzentrierte Salzsäure zugetropft, um den pH-Wert auf 2 einzustellen; dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stundenlang gerührt. Zur Extraktion wurden der Reaktionslösung 50 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat zugesetzt. Weiter wurde die organische Schicht dreimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von (5R)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)- Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3- methylen-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 451 mg. Vergleichsbeispiel 2-4 Herstellung von (5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7R)-Octahydro-4-oxo-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon
- 2,38 g Pyridiniumbichromat wurden in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben gegeben, hierzu wurden 50 ml Dimethylformamid zugesetzt, dann wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Danach wurde eine Lösung von 880 mg (5S)-5-((2R)-2-[(1R,7R)- Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon gelöst in 20 ml Dimethylformamid zugetropft, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 200 ml Ether gegeben, das Ungelöste wurde abfiltriert, das Resultat sodann mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 1,02 g. Dieses würde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Daiso-Gel IR-60, 150 g, Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1), wobei (5S)-((2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a- methyl-18-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 700 mg erhalten wurde (Ausbeute 69%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,23 (t, 1H, J = 3 Hz), 5,63 (t, 1H, J = 2 Hz), 4,6 bis 4,7 (m, 1H), 3,0 bis 3,13 (m, 1H), 2,4 bis 2,6 (m, 1H), 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,67 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-5 Herstellung von (5R)-5-((2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon
- 648 mg Pyridiniumbichromat wurden in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 10 ml Dimethylformamid wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Danach wurde eine Lösung von 240 mg (5R)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon gelöst in 10 ml Dimethylformamid zugetropft und die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 100 ml Ether hinzugefügt, das Ungelöste wurde abfiltriert, dann das Resultat mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 600 mg. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Daiso-Gel IR-60, 100 g, Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1), wobei (5R)-{(2R)-2- [(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3- methylen-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 327 mg erhalten wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,23 (t, 1H, J = 3 Hz), 5,63 (t, 1H, J = 2 Hz), 4,59 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,0 bis 3,10 (m, 1H), 2,4 bis 2,6 (m, 1H), 1,07 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,66 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-6 Herstellung von (3S,5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a- methyl-1H-indend-1-yl]-propyl}-3-methyl-dehydro-2(3H)-furanon
- 200 mg (5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 50 ml Ethanol wurde die Lösung bis zur Auflösung gerührt. 50 mg 10% Pd/Kohlenstoff wurden unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, diese Atmosphäre wurde gegen Wasserstoff ausgetauscht (Ballon) und dann die Lösung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Atmosphäre wurde gegen Stickstoff ausgetauscht, der Katalysator sodann abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von (3S,5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden- 1-yl]-propyl}-3-methyl-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 185 mg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 4,40 bis 4,51 (m, 1H), 2,62 bis 2,72 (m, 1H), 2,41 bis 2,51 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,03 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,66 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-7 Herstellung von (3S,5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methyl-dehydro- 2(3H)-furanon
- 1,79 g Brommethylentriphenylphosphoniumbromid wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde die Lösung gerührt und in einem Kühlbad von -70ºC gekühlt. Hiernach wurden 3,9 ml einer 1 M [(CH&sub3;)&sub3;Si]&sub2;NNA/Tetrahydrofuran-Lösung zugetropft, gefolgt von 1stündigem Rühren der Lösung bei der gleichen Temperatur. Hierzu wurde als nächstes eine Lösung von 120 mg (3S,5S)-5- {(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- propyl}-3-methyl-dehydro-2(3H)-furanon gelöst in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt, dann die Lösung für 2 Stunden gerührt. Als nächstes wurde Hexan hinzugefügt, das Ungelöste wurde abfiltriert und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 1,2 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Daiso-Gel IR-60, 80 g, Hexan/Ethylacetat = 15/1), unter Erhalt von (3S,5S)-5-{(2R)-2- [(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- propyl}-3-methyl-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 69 mg (Ausbeute 45%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,40 bis 4,50 (m, 1H), 2,85 bis 2,90 (m, 1H), 2,62 bis 2,72 (m, 1H), 2,41 bis 2,50 (m, 1H), 2,67 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,00 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,58 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-8 Herstellung von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propylparatoluolsulfonat
- 2,39 g Brommethylentriphenylphosphoniumbromid wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht, 40 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden hinzugegeben, und die Lösung wurde gerührt und in einem Kühlbad von -70ºC gekühlt. Danach wurden 5,28 ml einer 1M [(CH&sub3;)&sub3;Si]&sub2;NNa/Tetrahydrofuran-Lösung tropfenweise zugegeben, dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Hierzu wurde als nächstes eine Lösung von 300 mg (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propylparatoluolsulfonat gelöst in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt und dann die Lösung für 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde Hexan zugegeben, das Ungelöste wurde abfiltriert und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 2,5 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel, 100 g, Hexan/Ethylacetat = 14/1, 9/1), wobei {(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propylparatoluolsulfonat in einer Menge von 178 mg erhalten wurde (48%ige Ausbeute).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,64 (s, 1H), 3,96 (dd, 1H, J1 = 3 Hz, J2 = 9 Hz), 3,82 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 9 Hz), 2,45 (s, 3 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,53 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-9 Herstellung von (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-butyronitril
- 178 mg von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propylparatoluolsulfonat wurden in einen auberginenförmiger 50 ml-Kolben eingebracht; zur Auflösung wurden 6 ml Dimethylformamid zugesetzt. Hierzu wurden dann 215 mg KCN gegeben, dann wurde die Lösung für 24 Stunden in einem Bad von 50ºC gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Wasser gegeben, dann wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 110 mg. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Daiso-Gel, Hexan/Ethylacetat = 14/1), wobei (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1- yl]-butyronitril in einer Menge von 84 mg erhalten wurde (Ausbeute 69%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,67 (s, 1H), 2,86 bis 2,91 (m, 1H), 2,21 bis 2,35 (m, 2H), 1,18 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,59 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-10 Herstellung von (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-butanol
- 84 mg (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-butyronitril wurden in einen auberginenförmigen 25 ml-Kolben eingebracht und dann zur Auflösung mit 5 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Die Lösung wurde in einem Bad von -70ºC gekühlt, dann wurden 660 ul einer 1,5 M [(CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;]&sub2;AlH/Toluol-Lösung zugetropft. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, dann wurden 0,5 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumsulfat, 0,3 ml Methanol, 0,5 ml 2 N Salzsäure und 15 ml Ethylacetat hinzugegeben, und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, dann mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-butanol in einer Menge von 85 mg. Vergleichsbeispiel 2-11 Herstellung von (4S,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten und (4R,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-2-methoxycarboriyl-4-hydroxy-1-hepten
- 105 mg von (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-butanol wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben eingebracht und dann zur Auflösung mit 8 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann wurden 84 ul Methyl-2-brommethylacrylat tropfenweise hinzugefügt. Ferner wurden 35 mg Zinkpulver und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid hinzugegeben, dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 166 mg erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel, Hexan/Ethylacetat = 9/1), unter Erhalt von (4S,6R)-6-[(1R,7aR)- Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten in einer Menge von 43 mg und (4R,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten in einer Menge von 55 mg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,269 (d, 1H, J = 1 Hz), 5,66 (d, 2H, J = 10 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,84 bis 2,93(m, 1H), 2,65 bis 2,72 (m, 1H), 2,13 bis 2,27 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,58 (s, 3H), 6,249 (d, 1H, J = 1 Hz), 5,65 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,84 bis 2,90 (m, 1H), 2,53 bis 2,55 (m, 1H), 2,31 bis 2,39 (m, 1H), 0,97 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,59 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 2-12 Herstellung von (5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro- 2(3H)-furanon
- 55 mg von (4S,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben eingebracht und zur Auflösung mit 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Ferner wurden 6 ml Wasser hinzugefügt, die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, 0,25 ml 4 N Lithiumhydroxid wurden zugetropft, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde bei der gleichen Temperatur konzentrierte Salzsäure zugetropft, um den pH-Wert auf 2 einzustellen, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Zur Extraktion wurden der Reaktionslösung 10 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von (5S)-5- {(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden- 1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 51 mg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,23 (t, 1H, J = 3 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 2 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,12 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz), 3,00 bis 3,11 (m, 1H), 2,85 bis 2,9 (m, 1H), 2,47 bis 2,57 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,58 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-13 Herstellung von (5R)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro- 2(3H)-furanon
- 70 mg (4R,6R)-6-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-hepten wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben eingebracht und dann zur Auflösung mit 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Ferner wurden 6 ml Wasser hinzugefügt, die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, 0,35 ml 4 N Lithiumhydroxid wurden tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde bei der gleichen Temperatur konzentrierte Salzsäure zugetropft, um den pH-Wert auf 2 einzustellen, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Extraktion wurden der Reaktionslösung 10 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von (5R)-5-((2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon in einer Menge von 60 mg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,23 (t, 18, J = 3 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 2 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,59 bis 4,69 (m, 1H), 3,01 bis 3,12 (m, 1H), 2,85 bis 2,9 (m, 1H), 2,47 bis 2,57 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,59 (s, 3H). Vergleichsbeispiel 2-14 Herstellung von 23(S),25(S)-1α-Hydroxyvitamin D&sub3;-26,23-lacton
- 28 mg Triphenylphosphin wurden in einen trockenen auberginenförmigen Kolben eingebracht und entgast. Hierauf wurden 19 mg Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumchloroform hinzugefügt, gefolgt von weiterem Entgasen; dann wurden 6 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 unter Stickstoff hinzugefügt, und die Lösung wurde bei 50ºC für 20 Minuten gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung von 65 mg (3S,5S)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methyl-dehydro- 2(3H)-furanon und 60 mg (3S),(5R)-3,5-Bis-(trimethylsilyloxy)- 1-octen-7-in gelöst in 3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 zugetropft. Diese Reaktionslösung wurde bei 100ºC für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und dann zur Extraktion in 50 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 120 mg. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel, Hexan/Ethylacetat = 14/1 bis 9/1), unter Erhalt von 23(S),25(S)-1α-Hydroxyvitamin D&sub3;- 26,23-lacton-1α,3-bistrimethylsilylether in einer Menge von 52 mg (Ausbeute 50%). Dieser wurde in einen auberginenförmigen 25 ml-Kolben gegeben, dann zur Auflösung mit 5 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann mit 100 mg polymergebundenem Pyridiniumtoluol-4-sulfonat versetzt und dann für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, das Lösungsmittel sodann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 110 mg erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel, Hexan/Ethylacetat = 2/1 bis 1/1), unter Erhalt von 23(S),25(S)-1α-Hydroxyvitamin D&sub3;-26,23-lacton in einer Menge von 28 mg (Ausbeute 72%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,37 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,33 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,44 (br, 2H), 4,24 (br, 1H), 1,265 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,56 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 2-15 Herstellung von 23(S)-1α-Hydroxy-25,27-dehydro-vitamin D&sub3;- 26,23-lacton
- 22 mg Triphenylphosphin wurden in einen trockenen auberginenförmigen Kolben eingebracht und dann entgast. Danach wurden 14 mg Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumchloroform hinzugefügt, gefolgt von weiterem Entgasen; hiernach wurden 3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 unter Stickstoff hinzugefügt, und die Lösung wurde bei 50ºC für 20 Minuten gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung von 51 mg (5S)-5-((2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro- 4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro-2(3H)-furanon und 61 mg (3S),(5R)-3,5-Bis-(trimethylsilyloxy)-1-octen-7-in gelöst in 4 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 zugetropft. Diese Reaktionslösung wurde bei 100ºC für 1,5 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur zurückgebracht. Zur Extraktion wurde die Reaktionslösung in 50 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 120 mg. Dieses wurde mit Siliciumdioxid-Seppack (Waters, Hexan/Ethylacetat = 19/1 bis 9/1) gereinigt, unter Erhalt von 23(S)-1α-Hydroxy-25,27-dehydro-vitamin D&sub3;-23,26- lacton-1α,3-bistrimethylsilylether in einer Menge von 46 mg (50% Ausbeute). Dieser wurde in einen auberginenförmigen 25 ml-Kolben gegeben, dann zur Auflösung mit 5 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 50 mg polymergebundenem Pyridiniumtoluol-4-sulfonat versetzt, dann für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 110 mg erhalten wurde. Dieses wurde mit Siliciumdioxid-Seppack (Waters, Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 1/1) gereinigt, unter Erhalt von 23(S)-1α-Hydroxy-25,27-dehydro-vitamin D&sub3;-26,23- lacton in einer Menge von 12 mg (Ausbeute 40%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,37 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,22 (t, 1H, J = 3 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 3 Hz), 5,323 (d, 1H, J = 1 Hz), 5,00 (s, 1H), 4,59 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,43 bis 4,54 (br, 1H), 4,22 bis 4,24 (br, 18), 2,99 bis 3,11 (m, 1H), 2,79 bis 2,85 (m, 1H), 2,48 bis 2,61 (m, 2H), 2,28 bis 2,35 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,56 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 2-16 Herstellung von 23(R)-1α-Hydroxy-25,27-dehydro-vitamin D&sub3;- 26,23-lacton
- 26 mg Triphenylphosphin wurden in einen trockenen auberginenförmigen Kolben eingebracht und entgast. Hierzu wurden ferner 20 mg Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumchloroform hinzugefügt, gefolgt, von weiterem Entgasen, dann wurden 3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 unter Stickstoff hinzugefügt, und die Lösung wurde bei 50ºC für 20 Minuten gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung von 70 mg (5R)-5-{(2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propyl}-3-methylen-dehydro- 2(3H)-furanon und 84 mg (35),(5R)-3,5-Bis-(trimethylsilyloxy)- 1-octen-7-in gelöst in 4 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 zugetropft.
- Diese Reaktionslösung wurde bei 100ºC für 1,5 Stunden gerührt, dann wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht. Zur Extraktion wurde die Reaktionslösung in 50 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 190 mg. Dieses wurde mit Seppack Siliciumdioxidgel (Waters, Hexan/Ethylacetat = 19/1 bis 9/1) gereinigt, unter Erhalt von 23(R)-1α- Hydroxy-25,27-dehydro-vitamin D&sub3;-26,23-lacton-1α,3-bistrimethylsilylether in einer Menge von 50 mg (40%ige Ausbeute). Dieser wurde in einen auberginenförmigen 25 ml-Kolben gegeben, dann zur Auflösung mit 5 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann mit 100 mg polymergebundenem Pyridiniumtoluol-4-sulfonat versetzt, dann für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 110 mg erhalten wurde. Dieses wurde mit Siliciumdioxid-Seppack (Waters, Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 1/1) gereinigt, wobei 23(R)-1α-Hydroxy-25,27- dehydro-vitamin D&sub3;-26,23-lacton in einer Menge von 14 mg erhalten wurden (Ausbeute 43%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,37 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,225 (t, 1H, J = 3 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 2 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 2 Hz), 5,00 (s, 1H), 4,59 bis 4,69 (m, 1H), 4,41 bis 4,45 (m, 1H), 4,21 bis 4,25 (m, 1H), 3,01 bis 3,10 (m, 1H), 2,79 bis 2,85 (m, 1H), 2,47 bis 2,58 (m, 2H), 2,28 bis 2,35 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,58 (s, 3H) Vergleichsbezugsbeispiel 3-1 Herstellung von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanol
- 10,78 g von (2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl- 1H-inden-1-yl]-propanol gelöst in 80 ml Pyridin wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von 6,57 ml Pivaloylchlorid wurde die Lösung über Nacht gerührt.
- Zu dieser Reaktionslösung wurden 150 ml Wasser gegeben. Dann wurde die Lösung dreimal mit 200 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde jeweils zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 14,7 g. Dieses wurde in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben gegeben, und nach Zugabe von 10,9 g Imidazol und nach Zugabe von 60 ml trockenem Dichlormethan wurde die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Hierzu wurden 10,2 ml Trimethylsilylchlorid hinzugefügt, dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Extraktion wurde die Reaktionslösung in 300 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde jeweils zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 18,11 g. In einen auberginenförmigen 1 l-Kolben wurden 17,2 g t-Butoxykalium gegeben, dann 440 ml Ether hinzugefügt, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Hierzu wurden 2,1 ml Wasser gegeben, dann wurde eine Lösung von 18,11 g des obigen Rückstandes gelöst in 120 ml Ether hinzugefügt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Auftrennung wurden 200 ml Wasser in die Reaktionslösung gegossen, dann wurde mit 500 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 15,2 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 1 kg, Hexan/Ethyhacetat = 19/1 bis 6/1), unter Erhalt von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanol in einer Menge von 12,6 g (Ausbeute 87%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 3,95 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,58 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 1,00 bis 2,00 (m, 14H), 0,96 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,85 (s, 3H), 0,03 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 3-2 Herstellung von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanal
- Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 427 mg Cellit, 37 mg Natriumacetat und 444 mg Pyridiniumchlorochromat beschickt, dann wurden 10 ml Dichlormethan hinzugegeben, und die Lösung wurde gerührt. Hiernach wurde eine Dichlormethan-Lösung (3 ml) von 426 mg (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanol hinzugefügt, dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt.
- Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, dann eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt, unter Erhalt von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanal in einer Menge von 254 mg (Ausbeute 60%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm)
- 9,56 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,90 bis 4,00 (m, 1H), 2,20 bis 2,50 (m, 1H), 1,00 bis 2,00 (m, 12H), 0,92 (d, 3H, J = 6, 3 Hz), 0,91 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 3-3 Herstellung von Methyl-(4R)-4-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-pentenoat
- Ein auberginenförmiger 200 ml-Kolben wurde mit 3,27 g (2R)-2- [(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1- yl]-propanal und 11,9 g Methyl-(triphenylphosphoraniliden)- acetat beschickt, hierzu wurden 70 ml Toluol hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 80ºC über Nacht gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit 100 ml Hexan versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 4,1 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 40/1), wobei Methyl-(4R)-4-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-2-pentenoat in einer Menge von 3,82 g erhalten wurde (Ausbeute 96%)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,83 (dd, 1H, J = 9,9 & 16 Hz), 5,73 (d, 1H, 16 Hz), 3,99 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,10 bis 2,30 (m, 2H), 1,00 bis 2,00 (m, 15H), 1,00 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,92 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 3-4 Herstellung von (4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-penten-1-ol
- 3,66 g Methyl-(4R)-4-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-pentenoat wurden in einen auberginenförmigen 500 ml-Kolben gegeben und dann zur Auflösung mit 100 ml Hexan und 40 ml Toluol versetzt. Die Lösung wurde auf -95ºC gekühlt, sodann wurden 12,2 ml Diisobutylaluminiumhydrid langsam hinzugegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurden weitere 24 ml Diisobutylaluminiumhydrid hinzugegeben, gefolgt von zweistündigem Rühren. Der Verbrauch des Materials wurde dünnschichtchromatographisch bestätigt, dann das überschüssige Reduktionsmittel mit Methanol und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumsulfat zersetzt, und dann wurden zur Auftrennung 300 ml Ethylacetat und 80 ml einer gesättigten wäß- rigen Lösung von Ammoniumchlorid hinzugegeben. Die Extraktion wurde aus der wäßrigen Schicht mit 100 ml Ethylacetat durchgeführt, dann die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und dann das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 3,61 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 19/1 bis 4/1), unter Erhalt von (4R)-4-[(1R,7aR)- Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2- penten-1-ol in einer Menge von 3,31 g (98%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,5 bis 5,6 (m, 2H), 4,07 (brd, 2H), 3,99 (brs, 1H), 1,0 bis 2,2 (m, 14H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (3, 3H)0, 0,05 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 3-5 Herstellung von (4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-18-inden-1-yl]-2-penten-1-al
- 1,34 g von (4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-2-penten-1-ol und 760 mg N-Methylmorpholin-N-oxid wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht, dann in 30 ml Aceton gelöst. Sodann wurde RuCl&sub2; (PPh&sub3;)&sub3; hinzugegeben, die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt.
- Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Hexan und 1,5 g Celite gegeben, die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt, dann wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 50/1 bis 30/1), wobei (4R)-4- [(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1- yl]-2-penten-1-al in einer Menge von 0,854 g erhalten wurde (Ausbeute 86%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 9,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,6 & 16 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 7,9 & 16 Hz, 1H), 4,01 (brs, 1H), 2,3 bis 2,4 (m, 1H), 1,1 bis 2,2 (m, 12H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 3-6 Herstellung von (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-1-hydroxy-2-penten-1- yl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on
- In einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben wurden 15 ml Tetrahydrofuran und 910 ul Diisopropylamin eingebracht, dann wurde die Lösung auf -78ºC gekühlt. Nach Zugabe von 2,52 ml n-BuLi wurde die Lösung für 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, danach 30 Minuten bei 0ºC, dann wieder auf -78ºC gekühlt und für weitere 15 Minuten gerührt. Hierzu wurde eine Tetrahydrofuran-Lösung (6 ml) von 627 mg (5S,2S)-5-Methyl-2-t- butyl-1,3-dioxolan-4-on gegeben. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten gerührt, dann wurde eine Tetrahydrofuran-Lösung (8 ml) von 854 mg (4R)-4-[(1R,7aR)- Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2- penten-1-al hinzugefügt, und die Lösung wurde bei -78ºC für 30 Minuten reagieren gelassen.
- Zur Auftrennung wurde der Reaktionslösung eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid und Ether beigegeben, dann wurde die Extraktion aus der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 15/1 bis 4/1), wobei (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-1-hydroxy-2-penten-1-yl}-5- methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on in einer Menge von 1,24 g erhalten wurde (Ausbeute 96%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,0 bis 5,7 (m, 3H), 4,1 bis 4,2 (m, 1H), 3,99 (brs, 1H), 1,0 bis 2,2 (m, 17H), 0,88 bis 1,00 (m, 15H), 0,04 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 3-7 Herstellung von (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-1-methoxycarbonyloxy-2-penten-1-yl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on
- 1,24 g (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-1-hydroxy-2-penten-1-yl}-5-methyl- 2-t-butyl-1, 3-dioxolan-4-on und 1,0 g 4-Dimethylaminopyridin wurden in 15 ml Dichlormethan in einem auberginenförmigen 50 ml-Kolben gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt, unter langsamer Zugabe von 315 ul Methylchlorformiat, dann wurde für 15 Minuten bei der gleichen Temperatur und für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Auftrennung wurden 100 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser hinzugegeben, und die Extraktion wurde aus der wäßrigen Schicht mit 50 ml Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung, von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, dann das Filtrat unter vermindertem Druck auf konzentriert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 3,61 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat. = 19/1 bis 9/1), wobei (5R, 2S)-5-((4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-1-methoxycarbonyloxy-2-penten-1-yl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on in einer Menge von 1,388 g (98%) erhalten wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,3 bis 5,9 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,11 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,99 (brs, 1H), 3,78 & 3,75 (s, 3H), 1,0 bis 2, 2 (m, 16H), 0,8 bis 1,0 (m, 15H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 3-1 Herstellung von (5R,2S)-5-((4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t- butyl-1,3-dioxolan-4-on
- Pd(OAc)&sub2; wurde in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben gegeben und in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Weiterhin wurden 0,54 ml n-Bu&sub3;P hinzugefügt, die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, 681 mg Ammoniumformiat wurden hinzugefügt, eine Tetrahydrofuran-Lösung (10 ml) von 1,38 g (5R,2S)-5- {(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-1-methoxycarbonyloxy-2-penten-1-yl}-5-methyl-2-t- butyl-1,3-dioxolan-4-on wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 40ºC über Nacht reagieren gelassen.
- Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Hexan und 50 ml Ether hinzugefügt, die Lösung wurde filtriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 920,8 mg einer öligen Substanz erhalten wurden. Diese wurde, aufgeteilt in zwei Portionen und ohne Reinigung, der folgenden Reaktion unterworfen. 398 mg der öligen Substanz wurden in Ethylacetat gelöst, 10% Pd/C wurde in ein Microspatel Cup-Gefäß gegeben, dann wurde über Nacht unter einem Strom Wasserstoff gerührt. Die Lösung wurde filtriert, dann eingeengt, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 0,43 g erhalten wurde. 520 mg der verbleibenden öligen Substanz wurden in gleicher Weise behandelt, unter Erhalt von 0,494 g. Diese Rohprodukte wurden zusammengeführt und gereinigt, wobei 0,867 mg (5R,2S)-5-{(4R)-4- [(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1- yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on erhalten wurden (Ausbeute 73%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,19 (s, 1H), 3,99 (brs, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,0 bis 2,0 (m, 19H), 0,96 (s, 9H), 0,88 (d-like, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 3-2 Herstellung von (5R,2S)-5-((4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4- hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl- 1,3-dioxolan-4-on
- 913 mg (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3- dioxolan-4-on wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben gegeben und in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine Tetrahydrofuran-Lösung (1M, 2,5 ml) von Tetrabutylammoniumfluorid wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, dann die Lösung bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur zurückgebracht und danach für 1 Stunde gerührt. Zur Auftrennung wurden 100 ml Ether und 20 ml Wasser hinzugefügt; die Extraktion wurde aus der wäßrigen Schicht mit Ether durchgeführt, dann die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Im weiteren wurde eingeengt, dann in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 9/1 bis 6/1), wobei (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4- hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl- 1,3-dioxolan-4-an in einer Menge von 764 mg (99%) erhalten wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,19 (s, 1H), 4,08 (brs, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,0 bis 2,1 (m, 20H), 0,96 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz) Vergleichsbeispiel 3-3 Herstellung von (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan- 4-an
- 384 mg (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan- 4-an und 74 mg RuH&sub2;(PPh&sub3;)&sub4; wurden in einen 100 ml-Zweihalskolben gegeben und in 20 ml Toluol gelöst. Danach wurden 8 ml Methylallylcarbonat hinzugefügt, dann wurde die Lösung bei 100ºC über Nacht gerührt.
- Nach Abkühlenlassen der Reaktionslösung wurde der Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 19/1 bis 10/1), wobei (5R, 2S)-5-{(4R)-4- [(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5- methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on in einer Menge von 370 mg erhalten wurde (Ausbeute 96%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,19 (s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,0 bis 2,0 (m, 19H), 0,96 (brs, 12H), 0,64 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 3-4 Herstellung von (5R,2S)-5-((4R)-4-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4- brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t- butyl-1,3-dioxolan-4-on
- 5,19 g PPh&sub3;CH&sub2;Br·Br wurden in einen auberginenförmigen 100 ml- Kolben gegeben, in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei -78ºC gerührt. Nach Zugabe von 11,3 ml TMS&sub2;NNa (1M-THF) wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann ferner mit einer Tetrahydrofuran-Lösung (10 ml) von 449 mg (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden- 1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on versetzt, dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur zurückgebracht und für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionslösung wurde Ether beigegeben, die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Resultat wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 100/0 bis 100/1 bis 4/1), wobei (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4- brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t- butyl-1,3-dioxolan-4-on in einer Menge von 242 mg erhalten wurde (Ausbeute 45%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,65 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 2,80 bis 3,00 (m, 1H),1,44 (s, 3H), 1,0 bis 2,1 (m, 18H), 0,96 (s, 9H), 0,93 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,56 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 3-5 Herstellung von 25,26,27-trinor-1α-hydroxy-24-{(5R,2S)-5- methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on-5-yl}-vitamin D&sub3;-1α,3- bistrimethylsilylether
- 17 mg Pd&sub2;-(dibenzylidenaceton)3·CHCl3 und 51,7 mg PPh&sub3; wurden in einen 100 ml-Zweihalskolben gegeben und in 9 ml Toluol und 9 ml Diisopropylethylamin gelöst. Danach wurden 141,5 mg (5R,2S)-5-{(4R)-4-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4-brommethylen-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-pentyl}-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan- 4-an gelöst in 2 ml Toluol und 2 ml Diisopropylethylamin hinzugefügt, dann wurde die Lösung erhitzt und für 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlenlassen der Lösung wurden 20 ml Hexan beigegeben, der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten Lösung von Kaliumhydrogensulfat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 100/1 bis 30/1), wobei 25,26,27- trinor-1α-hydroxy-24-{(5R,2S)-5-methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan- 4-on-5-yl}-vitamin D&sub3;-1α,3-bistrimethylsilylether in einer Menge von 118,5 mg erhalten wurde (Ausbeute 58%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,27 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 12 Hz), 5,19 (brs, 2H), 4,90 (brs, 1H), 4,30 bis 4,40 (m, 1H), 4,15 bis 4,25 (m, 1H), 1,0 bis 2,9 (m, 23H), 1,43 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,93 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,54 (s, 3H), 0,12 (s, 18H) Vergleichsbeispiel 3-6 Herstellung von 25,26,27-trinor-1α-hydroxy-24-{(5R,2S)-5- methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on-5-yl}-vitamin D&sub3;
- 112 mg 25,26,27-trinor-1α-hydroxy-24-{(5R,2S)-5-methyl-2-t- butyl-1,3-dioxolan-4-on-5-yl}-vitamin D&sub3;-1α,3-bistrimethylsilylether wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben eingebracht und in 30 ml Methanol gelöst; nach Zugabe von 50 mg Pyridinium-para-toluolsulfonat wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, das Filtrat wurde aufkonzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 1/1), wobei 25,26,27-trinor-1α-hydroxy-24-{(5R,2S)-5- methyl-2-t-butyl-1,3-dioxolan-4-on-5-yl}-vitamin D&sub3; in einer Menge von 40,2 mg erhalten wurde (Ausbeute 46%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,38 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,32 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,40 bis 4,50 (m, 1H), 4,20 bis 4,30 (m, 1H), 1,0 bis 2,9 (m, 25H), 1,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,93 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,54 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 3-7 Herstellung von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-26-carbonsäuremethylester
- 40 mg 25,26,27-trinor-1α-hydroxy-24-{(5R,2S)-5-methyl-2-t- butyl-1,3-dioxolan-4-on-5-yl}-vitamin D&sub3; wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben gegeben und in 5 ml Methanol gelöst; nach Zugabe von 4 N Lithiumhydroxid wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde neutralisiert, Tetrahydrofuran wurde beigegeben, die Lösung wurde fünfmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt und der erhaltene Rückstand in Benzol/Methanol (4/1) gelöst; nach Zugabe von 0,8 ml einer Hexanlösung (ca. 10%) von Trimethylsilyldiazomethan wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das überschüssige Reagens wurde mit Ameisensäure zersetzt und dann die Lösung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 2/3 bis 1/3), wobei 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-26-carbonsäuremethylester in einer Menge von 24,4 mg erhalten wurde (Ausbeute 68%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,38 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,35 bis 4,45 (m, 1H), 4,20 bis 4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,0 bis 3,1 (m, 26H), 1,40 (s, 3H), 0,90 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,53 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 4-1 Herstellung von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanol
- 10,78 g der Verbindung (4-3), (2R)-2-[(1R,7aR)(4E)-Octahydro-4- hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanol wurden in 80 ml Pyridin in einem auberginenförmigen 100 ml-Kolben gelöst, dann wurde unter Eiskühlung gerührt. Hierzu wurden 6,57 ml Pivaloylchlorid gegeben, dann wurde die Lösung über Nacht gerührt.
- In diese Reaktionslösung wurden 150 ml Wasser gegeben, dann wurde dreimal mit 200 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde jeweils zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 14,7 g. Dieses wurde in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben gegeben und mit 10,9 g Imidazol versetzt, weiter wurden 60 ml trockenes Dichlormethan hinzugefügt, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von 10,2 ml Trimethylsilylchlorid wurde die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Extraktion wurde die Reaktionslösung in 300 ml Methylacetat und 100 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde jeweils zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 18,11 g. In einen auberginenförmigen 1 l-Kolben wurden 17,2 g t-Butoxykalium gegeben und mit 440 ml Ether versetzt; die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von 2,1 ml Wasser wurde eine Lösung von 18,11 g des obigen Rückstandes gelöst in 120 ml Ether zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Auftrennung wurden 200 ml Wasser in die Reaktionslösung gegossen, dann wurde die Extraktion mit 500 ml Ether durchgeführt. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 15,2 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 1 kg, Hexan/Ethylacetat = 19/1 bis 6/1), unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-4), (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl}-propanol, in einer Menge von 12,6 g (Ausbeute 87%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 3,95 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,58 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 1,00 bis 2,00 (m, 14H), 0,965 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,85 (s, 3H), 0,03 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 4-2 Herstellung von (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanal
- 427 mg Celite, 37 mg Natriumacetat und 444 mg Pyridiniumchlorochromat wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 10 ml Dichlormethan wurde die Lösung gerührt. Danach wurde eine Dichlormethan-Lösung (3 ml) von 426 mg der Verbindung (4-4), d. h. (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanol, hinzugefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt.
- Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, dann aufkonzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt, unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-5), (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-propanol, in einer Menge von 254 mg (Ausbeute 60%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 9,56 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,90 bis 4,00 (m, 1H), 2,20 bis 2,50 (m, 1H), 1,00 bis 2,00 (m, 12H), 0,92 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,91 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 4-3 Herstellung von Methyl-(4R)-4-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-heptanoat
- 3,27 g der Verbindung (4-5), (2R)-2-[(1R,7aR)-Octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-propanal und 11,9 g Methyl-(triphenylphosphoraniliden)-acetat wurden in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben eingebracht, 70 ml Toluol wurden beigegeben, und die Lösung wurde bei 80ºC über Nacht gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurde mit 100 ml Hexan versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 4,1 g. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 40/1 aufsteigend), wobei eine ölige Substanz in einer Menge von 3,82 g erhalten wurde. Diese wurde in 200 ml Ethanol gelöst, dann wurden 0,5 g 10% Pd/C beigegeben, und die Lösung wurde unter einem Strom Wasserstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Mit Celite wurde von Pd/C abfiltriert, das Resultat wurde eingeengt, wobei 3,66 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 20/1), unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-6), Methyl-(4R)-4-[(1R,7aR)-octahydro- 4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-heptanoat in einer Menge von 2,66 g [67%ige Ausbeute von Verbindung (4-5)].
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 4,10 (brs, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,10 bis 2,30 (m, 2H), 1,00 bis 2,00 (m, 15H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 4-4 Herstellung von (4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentanal
- 3,79 g der Verbindung (4-6), Methyl-(4R)-4-[(1R,7aR)-octahydro- 4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-heptanoat, wurden in einen auberginenförmigen 300 ml-Kolben gegeben; nach Zugabe von 100 ml Hexan wurde die Lösung gerührt und auf -95ºC gekühlt. Danach wurden 12,3 ml einer Hexanlösung (0,93 mol/l) von Diisobutylaluminiumhydrid beigegeben, und die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt. Es wurden 100 ml Methanol eingesetzt, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen, dann wurden 30 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid und 50 ml Ether beigegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Ungelöste wurde durch Filtration mit Celite entfernt, dann wurde die Lösung aufgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 4,07 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel: 300 g, Hexan/Ethylacetat = 50/1), unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-7), (4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4-trimethylsilyloxy- 7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentanal in einer Menge von 3,17 g (Ausbeute 92%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 9,77 (t, 1H, J = 2 Hz), 3,99 (d-like, 1H), 2,20 bis 2,50 (m, 2H), 0,90 bis 2,00 (m, 15H), 0,89 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 4-5 Herstellung von (7R)-2-Acetoxymethyl-7-[(1R,7aR)-octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octen-4-ol
- 1,72 g der Verbindung (4-7), (4R)-4-[(1R,7aR)-Octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-pentanal, und 1,10 g 2-(Trimethylsilylmethyl)-2-propenylacetat wurden in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 30 ml Dichlormethan wurde die Lösung bei -78ºC gerührt. Hierzu wurden 0,86 ml BF·Et&sub2;0 gegeben, dann wurde die Lösung bei -78ºC für 1 Stunde gerührt. Weiter wurden 3 ml Triethylamin beigegeben, um die Reaktion abzustoppen, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 150 g, Hexan/Ethylacetat = 50/1 bis 9/1), wobei das gewünschte Produkt (4-8), (7R)-2-Acetoxymethyl-7-[(1R,7aR)- octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octen- 4-ol in einer Menge von 1,32 g erhalten wurde (Ausbeute 57%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,16 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (d-like, 1H), 3,60 bis 3,70 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,00 bis 2,30 (m, 20H), 0,91 (d, 3H, J = 2,3 Hz), 0,88 (s, 3H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 4-6 Herstellung von (7R)-2-Acetoxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-octen
- 2,18 g der Verbindung (4-8), (7R)-2-Acetoxymethyl-7-[(1R,7aR)- octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octen- 4-ol und 1,06 g Imidazol wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht und in 30 ml Dichlormethan gelöst, dann wurde die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Danach wurden 1,16 g t-Butyldimethylsilylchlorid beigegeben, dann wurde die Lösung wieder auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. Zur Auftrennung wurden der Reaktionslösung 50 ml Ether und 20 ml Wasser zur Auftrennung beigegeben, dann wurde aus der wäßrigen Schicht mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration mit Celite wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 80 g, Hexan/Ethylacetat = 3/1, 1/1), wobei das gewünschte Produkt (4-9), (7R)-2-Acetoxymethyl-4-(t- butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octen in einer Menge von 2,59 g erhalten wurde (Ausbeute 93%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,09 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,98 (brs, 1H), 3,60 bis 3,80 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,00 bis 2,30 (m, 19H), 0,80 bis 0,90 (in, 15H), 0,00 bis 0,10 (m, 15H) Vergleichsbeispiel 4-7 Herstellung von (7R)-2-Hydroxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-octen
- 2,59 g der Verbindung (4-9), (7R)-2-Acetoxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-octen wurden in einen auberginenförmigen 100 ml-Kolben eingebracht und in 20 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol gelöst, dann wurde die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von 2 ml 4 N wäßrige Lösung von Lithiumhydroxid wurde die Lösung unter Eiskühlung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 100 ml Ether und 20 ml Wasser gegeben, dann wurde aus der wäßrigen Schicht mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration mit Celite wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 2,39 erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 80 g, Hexan/Ethylacetat = 19/1, 9/1), wobei das gewünschte Produkt (4-10), (7R)-2- Hydroxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octen in einer Menge von 2,15 g erhalten würde (Ausbeute 90%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,10 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,12 (d-like, 2H), 3,99 (brs, 1H), 3,70 bis 3,80 (m, 1H), 0,90 bis 2,50 (m, 20H), 0,80 bis 0,95 (m, 15H), 0,00 bis 0,10 (m, 15H) Vergleichsbeispiel 4-8 Herstellung von (7R,2R)-1,2-Epoxy-2-hydroxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-octan
- 20 ml Dichlormethan wurden in einen auberginenförmigen 200 ml- Kolben eingebracht; nach Zugabe von 1,36 ml Titaniumtetraisopropoxid wurde die Lösung auf -20ºC gekühlt und gerührt. Danach wurden 1,05 g (D(-)-diethyltartrat gelöst in 5 ml Dichlormethan und die bei -25ºC für. 20 Minuten gerührte Lösung eingebracht, und dann wurden 2,14 g der Verbindung (4-10), (7R)-2- Hydroxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)--7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-18-inden-1-yl]-octen, gelöst in 10 ml Dichlormethan zugesetzt, dann wurde die Lösung für 30 Minuten gerührt. Weiter wurden 4,3 ml t-Butyldiperoxid zugegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 20 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Weinsäure gegossen, dann wurde die Lösung bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt, dann wurde aufgetrennt und aus der wäßrigen Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Weinsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren mit Celite wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt wurde in 50 ml Ether gelöst und mit 18 ml 1 N Natriumhydroxid versetzt; dann wurde die Lösung unter Eiskühlung für 1 Stunde gerührt. Nach der Auftrennung wurde die Extraktion aus der wäßrigen Schicht mit Ether durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,40 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 15/1 bis 4/1), wobei das gewünschte Produkt (4-11), (7R,2R)-1,2-Epoxy-2-hydroxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-octan in einer Menge von 2,08 g erhalten wurde (Ausbeute 94%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 3,99 (d-like, 1H), 3,50 bis 3,80 (m, 3H), 2,50 bis 2,90 (m, 2H), 1,00 bis 2,00 (m, 20H), 0,80 bis 1,00 (m, 15H), 0,00 bis 0,10 (m, 15H) Vergleichsbeispiel 4-9 Herstellung von (7R,2R)-2-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-octan
- 2,08 g der Verbindung (4-11), (7R,2R)-1,2-Epoxy-2-hydroxymethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-[(1,7aR)-octahydro-4- trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octan, wurden in einen auberginenförmigen 200 ml-Kolben eingebracht; nach Zugabe von 50 ml Ether wurde die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Danach wurden 380 mg Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt, dann wurde die Lösung für 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt, danach für 15 Minuten bei Raumtemperatur, dann wurde erhitzt und für 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlenlassen der Lösung wurde das überschüssige Reduktionsmittel mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Glaubersalz zersetzt, 100 ml Ethylacetat wurden beigegeben, und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Cellit filtriert, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 1,98 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer. Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 9/1 bis 1/1), wobei das gewünschte Produkt (4-12), (7R,2R)-2-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(t- butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octan in einer Menge von 0,84 g erhalten wurde (Ausbeute 54%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 3,99 (d-like, 1H), 3,75 bis 3,85 (m, 1H), 3,62 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,44. (d, 1H, J = 12,4 Hz), 0,90 bis 2,10 (m, 20H), 1,16 (s, 3H), 0,80 bis 0,90 (s, 6H), 0,05 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 4-10 Herstellung von (3R,5R)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3-hydroxy-2(3H)-furanon und (3R,5S)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H- inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3-hydroxy-2(3H)-furanon
- 1,06 g Platinoxid wurden in einen 500 ml-Dreihalskolben eingebracht und in 100 ml Wasser suspendiert; die Lösung wurde über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Atmosphäre wurde wieder gegen Stickstoff ausgetauscht, dann wurden 1,03 g der Verbindung (4-12), (7R,2R)-2-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(t- butyldimethylsilyloxy)-7-[(1R,7aR)-octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-octan und 30 mg Natriumlaurat gelöst in 100 ml Aceton hinzugegeben, und die Lösung wurde erhitzt und unter Sauerstoffatmosphäre für 3 Tage bei 50ºC gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktionslösung mit Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, aus dem Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren der Lösung mit Celite wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 1,05 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 1/3), unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-13), (3R,5R)-5- {(3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- butyl}-3-methyl-3-hydroxy-2(3H)-furanon in einer Menge von 369 mg (Ausbeute 44%) und unter Erhalt von (4-13'), (3R,5S)-5- (3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- butyl}-3-methyl-3-hydroxy-2(3H)-furanon in einer Menge von 350 mg (Ausbeute 41%)
- Verbindung (4-13) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 4,50 bis 4,60 (m, 1H), 1,20 bis 2,60 (m, 20H), 1,52 (s, 3H), 0,97 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 0,65 (s, 3H)
- Verbindung (4-13') ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 4,20 bis 4,40 (m, 1H), 1,20 bis 2,60 (m, 20H), 1,49 (s, 3H), 0,98 (d, 3H,. J = 5,9 Hz), 0,65 (s, 3H) Vergleichsbeispiel 4-11 Herstellung von (3R,5R)-5-((3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3-trimethylsilyloxy- 2(3H)-furanon
- 383 mg der Verbindung (4-13), (3R,5R)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)- Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3- hydroxy-2(3H)-furanon und 250 mg Imidazol wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben eingebracht. Als nächstes wurden 10 ml trockenes Dichlormethan beigegeben, und die Lösung wurde gerührt. Unter Eiskühlung wurden 0,23 ml Trimethylsilylchlorid hinzugegeben, die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 60 Minuten gerührt, dann die Reaktionslösung in 50 ml Ether und 30 ml Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 0,64 g erhalten wurde. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 80 g, Hexan/Ethylacetat = 9/1, 4/1), unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-14), (3R,5R)-5- {(3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- butyl}-3-methyl-3-trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon in einer Menge von 423 mg (Ausbeute 90%).
- 301 mg der Verbindung (4-13'), (3R,5S)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)- Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3- hydroxy-2(3H)-furanon wurden in gleicher Weise behandelt, wobei das gewünschte Produkt (4-14'), (3R,5S)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)- Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3- trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon in einer Menge von 358 mg erhalten wurde (Ausbeute 75%).
- Verbindung (4-14) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 4,50 bis 4,60 (m, 1H), 1,20 bis 2,50 (m, 21H), 1,48 (s, 3H), 0,97 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 0,64 (s, 3H), 0,16 (s, 9H)
- Verbindung (4-14') ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 4,20 bis 4,35 (m, 1H), 1,10 bis 2,50 (m, 21H), 1,48 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 0,64 (s, 3H), 0,19 (s, 9H) Vergleichsbeispiel 4-12 Herstellung von (3R,5R)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4- brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3- trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon
- 1,03 g Brommethylentriphenylphosphoniumbromid wurden in einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben gegeben; nach Zugabe von 7 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde die Lösung gerührt und in einem Bad von -65ºC gekühlt. Als nächstes wurden 2,35 ml einer 1M Lösung von Natriumbistrimethylsilylamid in Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde für 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, danach für 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Wiederabkühlen auf -65ºC wurden 2 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von 186 mg der Verbindung (4-14), (3R,5R)-5-((3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden- 1-yl]-butyl}-3-methyl-3-trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt, die Lösung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, dann die Reaktionslösung mit Hexan versetzt und die Lösung gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 40/1 bis 19/1), wobei das gewünschte Produkt (4-15), (3R,5R)-5-{(3R)-3- [(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- butyl}-3-methyl-3-trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon, in einer Menge von 78 mg erhalten wurde (Ausbeute 35%).
- 169 mg der Verbindung (1-14'), (3R, 5S)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)- Octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3- trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon, wurden in gleicher Weise behandelt, unter Erhalt der gewünschten Produktes (4-15'), (3R,5S)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)-Octadehydro-4-brommethylen-7a- methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl-3-trimethylsilyloxy- 2(3H)-furanon, in einer Menge von 103 mg (Ausbeute 51%).
- Verbindung (4-15) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,65 (s, 1H), 4,20 bis 4,40 (m, 1H), 2,80 bis 2,90 (m, 1H), 1,20 bis 2,40 (m, 21H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,57 (s, 3H), 0,16 (s, 9H)
- Verbindung (4-15') ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 5,65 (s, 1H), 4,20 bis 4,40 (m, 1H), 2,80 bis 2,90 (m, 1H), 1,00 bis 2,40 (m, 21H), 1,48 (s, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,57 (s, 3H), 0,19 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 4-1 Herstellung von (23R,25R)-22-Homo-1α-hydroxy-25-trimethylsilyloxy-vitamin D&sub3;-26,23-lacton-1α,3-bis-t-butyldimethylsilylether
- 51,3 mg Triphenylphosphin wurde in einen trockenen auberginenförmigen Kolben eingebracht und dann entgast. Danach wurden 16,9 mg Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumchloroform hinzugefügt, gefolgt von weiterem Entgasen, dann wurden 6,0 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropylethylamin = 1/1 unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Als nächstes wurden 77 mg der Verbindung (4-15), (3R,5R)-5-((3R)-3- [(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- butyl}-3-methyl-3-trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon und 72 mg der Verbindung (4-16), (35,5R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-1- octen-7-in in 2 ml eines gemischten Lösungsmittels aus destilliertem Toluol/Diisopropyhethylamin = 1/1 gelöst und der obengenannten Reaktionslösung tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde erhitzt und für 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht; die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und dann zur Extraktion in 50 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Rohprodukts in einer Menge von 200 mg. Dieses wurde in einer Kieselgelsäule gereinigt (Merck-Gel, 200 g, Hexan/Ethylacetat = 100/1 bis 20/1), unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-17), (23R,25R)-22-Homo-1α-hydroxy-25-trimethylsilyloxyvitamin D&sub3;-26,23-lacton-1α, 3-bis-t-butyldimethylsilylether in einer Menge von 86,6 mg (70%ige Ausbeute).
- 65 mg der Verbindung (4-15'), (3R,5S)-5-{(3R)-3-[(1R,7aR)-Octahydro-4-brommethylen-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-butyl}-3-methyl- 3-trimethylsilyloxy-2(3H)-furanon, wurden in gleicher Weise behandelt, unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-17'), (23R,25R)-22-Homo-1α-hydroxy-25-trimethylsilyloxy-vitamin D&sub3;- 26,23-lacton-1α,3-bis-t-butyldimethylsilylether in einer Menge von 78 mg (Ausbeute 75%).
- Verbindung (4-17) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,22 (d, J = 11,8 Hz), 6,00 (d, J = 11,2 Hz), 5,18 (brs, 1H), 4,86 (brs, 1H), 4,40 bis 4,50 (m, 1H), 4,30 bis 4,40 (m, 1H), 4,10 bis 4,20 (m, 1H), 1,10 bis 3,00 (m, 23H), 1,48 (s, 3H), 0,80 bis 1,00 (m, 21H), 0,53 (s, 3H), 0,16 (s, 12H), 0,06 (s, 9H)
- Verbindung (4-17') ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,23 (d-like, 1H), 6,00 (d-like, 1H), 5,18 (brs, 18), 4,87 (brs, 1H), 4,40 bis 4,50 (m, 1H), 4,15 bis 4,40 (m, 2H), 1,00 bis 2,90 (m, 23H), 1,48 (s, 3H), 0,60 bis 0,80 (m, 21H), 0,53 (s, 3H), 0,19 (s, 12H), 0,11 (s, 9H) Vergleichsbezugsbeispiel 4-2 Herstellung von (23R,25R)-22-Homo-1α,25-dihydroxy-vitamin D&sub3;- 26,23-lacton
- 86 mg der Verbindung (4-17), (23R,25R)-22-Homo-1α-hydroxy-25- trimethylsilyloxy-vitamin D&sub3;-26, 23,lacton-1α,3-bis-t-butyldimethylsilylether, wurden in einen auberginenförmigen 25 ml- Kolben gegeben; nach Zugabe von 10 ml Tetrahydrofuran wurde die Lösung gerührt. Unter Eiskühlung wurden 2,0 ml einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran hinzugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. In die Reaktionslösung wurden 5 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegeben, dann wurde die Lösung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und das erhaltene Rohprodukt in einer Kieselgelsäule gereinigt (IR-60, 80 g, Hexan/Ethylacetat = 2/3 bis 1/3), unter Erhalt des gewünschten Produktes (4-18), (23R,25R)-22- Homo-1α,25-dihydroxy-vitamin D&sub3;-26,23-lacton in einer Menge von 23 mg (Ausbeute 48%).
- 77 mg der Verbindung (4-17'), (23S,25R)-22-Homo-1α-hydroxy-25- trimethylsilyloxy-vitamin D&sub3;-26, 23-lacton-1α,3-bis-t-butyldimethylsilylether wurden in gleicher Weise behandelt, wobei das gewünschte Produkt (4-18'), (23S,25R)-22-Homo-1α,25-dihydroxy-vitamin D&sub3;-26,23-lacton in einer Menge von 11 mg erhalten wurde (Ausbeute 24%).
- Verbindung (4-18) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,38 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,50 bis 4,65 (m, 1H), 4,40 bis 4,20 (m, 2H), 1,00 bis 3,00 (m, 23H), 1,49 (s, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,55 (s, 3H)
- Verbindung (4-18') ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm) 6,38 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,40 bis 4,50 (m, 1H), 4,30 bis 4,40 (m, 1H), 4,10 bis 4,20 (m, 1H), 1,00 bis 3,00 (m, 23H), 1,51 (s, 38), 0,94 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,55 (s, 3H)
- Aus Femur und Schienbein von Mäusen (C57/Black 6, Alter 5 Wochen, männlich) wurden Knochenmarkzellen entnommen und diese 7 Tage in α-MEM mit 10% fetalem Kälberserum in Gegenwart von 1α,25(OH)&sub2;D&sub3; (10&supmin;&sup8; M) inkubiert, unter Zusatz von Verbindungen in bestimmten Konzentrationen. Die Zellen wurden mit weinsäurebeständiger saurer Phosphatase (TRAP) und die Kerne mit Methylgrün gefärbt. Als nächstes wurden diejenigen Zellen unter einem Mikroskop gezählt, bei denen mindestens 3 Kerne TRAP-gefärbt waren (Osteoklasten). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5-1 gezeigt. Tabelle 5-1
- * Vergleichsbeispiele
- Der 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-Rezeptor von Darmmembranzellen des Hühnchens wurde isoliert und nach einem bekannten Verfahren (Steroids, 37, 33-43, (1981) hinsichtlich Rezeptoraffinität bewertet. Das heißt, 20 pg von [26,27-Methyl-3H]-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; (158 Ci/mmol, 16 800 dpm) mit der Testverbindung gelöst in 50 ul Ethanol wurden in 12 · 75 mm- Polypropylen-Röhrchen gegeben. Hierzu wurden jeweils 0,2 mg 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-Rezeptorprotein von Darmmembranzellen des Hühnchens und 1 mg Gelatine gelöst in 1 ml eines Phosphatpuffers (pH 7,4) gegeben und die Lösungen dann bei 25ºC für eine Stunde reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurden 1 ml-Portionen einer 40%igen Lösung von Polyethylenglycol 6000 in die Röhrchen hinzugegeben, sodann wurde kräftig geschüttelt, und dann wurde durch Zentrifugation für 60 Minuten bei 4ºC mit 2260 · g getrennt. Die Röhrchen mit den Sedimentanteilen wurden mit einem Trennmesser abgetrennt und in Flüssigkeitsszintillationsgefäße aufgenommen; hierzu wurden jeweils 10 ml eines Dioxan-Szintillators gegeben, und dann wurde die Radioaktivität mittels eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen. Die Resultate sind im folgenden in Tabelle 5-2 dargestellt.
- Die Affinität von 25-Hydroxyvitamin D&sub3; und einer Testverbindung zu den Vitamin D-gebundenen Proteinen in fetalem Kälberserum wurde nach dem Verfahren gemäß J. Steroid Biochem. Molec.
- Biol. 41, 109-112 (1992) bestimmt. Das heißt, jeweils 200 pg von [26,27-Methyl-³H]-25-hydroxyvitamin D&sub3; (28 Ci/mmol, 31 000 dpm), gelöst iri einer Lösung von 0,01% Triton X-100, und der Testverbindung, gelöst in 10 ul Ethanol, wurden in 12 · 105 mm-Glasröhrchen gegeben. Hierzu wurden jeweils 0,2 ml einer Lösung von fetalem Kälberserum, 2500fach verdünnt mit einem 0,9% Natriumchlorid-haltigen Phosphatpuffer (pH 7,0), hinzugegeben, die Lösungen dann bei 4ºC für 24 Stunden reagieren gelassen, sodann wurden 0,5 ml einer Lösung von 0,5% Holzkohle, 0,075% Dextrin und 0,5% Rinderserumalbumin hinzugefügt, die Lösungen bei 4ºC für 15 Minuten reagieren gelassen, dann durch 10minütiges Zentrifugieren bei 2 260 · g getrennt. Vom Überstand wurden jeweils 0,5 ml in Flüssigkeitsszintillationsgefäße gegeben, und sodann wurde die Radioaktivität des an das Vitamin D-gebundene Protein gebundenen [26,27-Methyl-³H]-25-hydroxyvitamin D&sub3; mittels eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen.
- Die Resultate sind in der folgenden Tabelle 5-2 dargestellt. Tabelle 5-2
- *Vergleichsbeispiele
- Ein muriner Osteoblastenzellstamm (MCJT-Zellen) wurde in einem α-MEM-Medium mit 10% fetalem Kälberserum (FCS) (1 · 10&sup4; Zellen/ml Medium) dispergiert. Hiervon wurden jeweils 2 ml in 35 mm-Inkubationsschalen eingesät, dann wurde bei 37ºC unter 5% CO&sub2; inkubiert. Nach 4 Tagen, nach erfolgter Konfluenz, wurde die Inkubationslösung durch die gleiche Lösung ersetzt, dann eine Ethanol-Lösung der Testverbindung (1 · 10&supmin;&sup4; M und 1 · 10&supmin;&sup5; M) in Mengen von 2 ul hinzugefügt. Der Kontrollgruppe wurde nur Ethanol in einer Menge von 2 ul hinzugefügt. Die Proben wurden bei 37ºC unter 5% CO&sub2; inkubiert. Nach 45stündiger Inkubation wurde das Medium durch ein α-MEM-Medium mit 0,1% Rinderserumalbumin (BSA), 0,1 mM Ascorbinsäure und 0,5 mM Fumarsäure-β-aminopropionitril ersetzt, erneut die gleiche Menge an Ethanollösung der Testverbindung oder an Ethanol wie zuvor zugesetzt und die Inkubation für 30 Minuten durchgeführt; es wurden 4 uCl von [³H]-Prolin in Petri-Schalen gegeben, dann wurde 3 Stunden durch die Osteoblasten aufnehmen gelassen. Die Mengen an synthetisiertem Collagen- und Nicht-Collagen-Protein wurden nach dem Verfahren von Perterkofsky et al. (Biochemistry, 10, 988-994 (1971)) gemessen.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 1 und Fig. 2 gezeigt.
- Wie im vorstehenden erläutert, ist das erfindungsgemäße Vitamin D&sub3;-Derivat als Mittel zur Förderung der Knochenbildung geeignet.
Claims (11)
1. Vitamin-D&sub3;-Derivat gemäß der folgenden Formel (I):
worin R unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-
kohlenwasserstoff)-silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub8;-Acylgruppe oder
eine Gruppe darstellt, welche eine Acetalbindung zusammen
mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, und
worin A bedeutet
2. Vitamin-D&sub3;-Derivat nach Anspruch 1 gemäß der folgenden
Formel (1-1):
3. Vitamin-D&sub3;-Derivat nach Anspruch 2, worin das
asymmetrische Zentrum der C-1-Position des Cyclopentenrings der
Formel (1-1) eine (R)-Konfiguration aufweist und worin das
asymmetrische Zentrum der C-4-Position eine (S)-
Konfiguration aufweist.
4. Vitamin-D&sub3;-Derivat nach Anspruch 2, worin das
asymmetrische Zentrum der C-1-Position des Cyclopentenrings der
Formel (1-1) eine (S)-Konfiguration aufweist und das
asymmetrische Zentrum der C-4-Position eine (S)-Konfiguration
aufweist.
5. Cyclopentenderivat gemäß der folgenden Formel (1-2):
worin R ein Wasserstoffatom, eine
Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, eine
Gruppe, welche eine Acetalbindung zusammen mit einem Sauerstoffatom
einer Hydroxylgruppe bildet, repräsentiert und
worin X&sub1; ein Bromatom oder ein Jodatom ist.
6. Cyclopentenderivat nach Anspruch 5, worin das
asymmetrische Zentrum der C-1-Position des Cyclopentenrings der
Formel (1-2) eine (R)-Konfiguration aufweist und wobei das
asymmetrische Zentrum der C-4-Position eine
(S)-Konfiguration aufweist.
7. Cyclopentenderivat nach Anspruch 5, worin das
asymmetrische Zentrum der C-1-Position des Cyclopentenrings der
Formel (1-2) eine (S)-Konfiguration und das asymmetrische
Zentrum der C-4-Position eine (S)-Konfiguration aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Vitamin-D&sub3;-Derivats nach
Anspruch 2 gemäß der folgenden Formel (1-1):
gekennzeichnet durch das Reagierenlassen eines
Cyclopentenderivates gemäß der folgenden Formel (1-2):
worin R und x&sub1; wie oben definiert sind, mit einem En in
Derivat, welches durch die folgende Formel (1-3)
repräsentiert ist
worin R und R ein Wasserstoffatom, eine Tri(C&sub1;-C&sub7;-
kohlenwasserstoff)-silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder
eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit einem
Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, repräsentieren; in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um ein Vitamin-D&sub3;-
Derivat gemäß der folgenden Formel (1-4) zu bilden
worin R , R und R wie oben definiert sind; und
Durchführen einer Deblockierungsreaktion, wo dies notwendig
ist.
9. Cyclopentenderivat gemäß der folgenden Formel (1-6):
worin R ein Wasserstoffatom, eine
Tri-(C&sub1;-C&sub7;-kohlenwasserstoff)-silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine
Gruppe, welche eine Acetalbindung zusammen mit einem
Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, repräsentiert.
10. Cyclopentenderivat nach Anspruch 9, worin das
asymmetrische Zentrum der C-1-Position des Cyclopentenrings der
Formel (1-6) eine (R)-Konfiguration und das asymmetrische
Zentrum der C-4-Position eine (S)-Konfiguration aufweist.
11. Cyclopentenderivat nach Anspruch 9, worin das
asymmetrische Zentrum der C-1-Position des Cyclopentenrings,
repräsentiert durch die Formel (1-6), eine (S)-Konfiguration
ist und das asymmetrische Zentrum der C-4-Position eine
(S)-Konfiguration aufweist.
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