PT766660E - Derivados de ciclo-hexanona processo para a sua preparacao e produtos intermediarios do processo - Google Patents
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V DESCRIÇÃO
“DERIVADOS DE ClCLO-HEXANONA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS DO PROCESSO” A invenção que se segue refere-se a um derivado de ciclo-hexanona da fórmula geral I,
O
I em que Y e Y' podem ser iguais ou diferentes. Individualmente, Y e Y’ podem significar cada um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoilo com 1 a 9 átomos de carbono ou um grupo aroilo ou, cada um, um grupo sililo substituído por alquilo ou arilo ou arilalquilo misto ou um outro grupo de protecção do hidroxilo acessível (ver T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protectivo Groups in Organic Synthesis (2a Ed. ), pág. 10-118, Wiley, 1991). De preferência, Ye Y’ significam os grupos acetilo, propionilo ou benzoilo ou o grupo de protecção trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) ou tri-isopropilsililo (TEPS) ou o grupo metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), etoxietilo (EE), trimetilsililetoximetilo (SEM), tetra-hidrofuranilo (THF) ou tetra-hidropiranilo (THP). A presente invenção refere-se a um processo para produção de derivados de ciclo-hexanona da fórmula geral I e dos produtos intermediários para a síntese da vitamina D-A de fragmentos de anel A de vitamina D e derivados de Ια-hidroxi-vitamina D.
Especialmente preferidos são os seguintes derivados de ciclo-hexanona: (35.55) -3,5-bis [[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis [[(l,l-dimetiletil)difeniIsilil]oxi]-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis [(trietilsilil)oxi]-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(benzoiloxi)-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(l-etoxietoxi)-2-metilciclo-hexanona São reivindicados ainda os seguintes produtos intermediários de síntese, assim como o processo para a sua preparação
em que A e B significam em conjunto um grupo carbonilo livre ou protegido (grupos de protecção: dialcoxicetal, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, dialquil-hidrazona, tosil-hidroazona, oxima, éter de alquiloxima ou de benziloxima) ou A ou B significam um átomo de hidrogénio e os outros grupos correspondentes B ou A significam um grupo hidroxi, que pode ser livre ou protegido (grupos de protecção: éter benzílico, éter p-metoxibenzílico, éter o-, m-, p-nitrobenzílico, éter de TBDMS, éter de TEPS, éter de TBDPS, éter de TES, éter de MOM, éter de MEM, éter de SEM, éter de EE, éter de THP, éter de THF ou outros). Os significados para YeY’ correspondem aos dos grupos indicados para a fórmula geral I.
Especialmente preferidos são os seguintes produtos intermediários: (1 S,5S)-1,5-bis( 1 -metiletenil)-2-metil-3-(fenilmetoxi)ciclo-hexano (lS,3S)-l,r-[4-metil-5-(fenilmetoxi)-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] 3 3
^--_ (lS,5R)-l,5-bis(acetiloxi)-2-metil-3-(fenilmetoxi)-ciclo-hexano (15.35) -4-Metil-5-(fenilmetoxi)-l,3-ciclo-hexanodiol (lS,5R)-l,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metil-3-(fenilmetoxi)ciclo-hexano (3S,5R)-3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanol (3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanol (E)-(3S,5S)-3,5-bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanonoxima (Z)-(3S,5S)-3,5-bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanonoxima (E)-(3S,5S)-3,5-bis(l-metiletenil)-2-metilcicIo-hexanona-0-metiloxima (Z)-(3S,5S)-3,5-bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima (E)-(lS,3S)-l,r-[5-(hidroxiimino)-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] (Z)-( 1 S,3S)-1,1 ’-[5-(hidroxiimino)-4-metil-1,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] (E)-(lS,3S)-l,r-[5-(metoxiimino)-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] (Z)-(lS,3S)-l,r-[5-(metoxiimino)-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] (E)-(3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanonoxima (E)-(3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima (Z)-(3S,5R)-3,5-bis(aceti]oxi)-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima (E)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilciclo-hexanonoxima (Z)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilciclo-hexanonoxima (E)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima (Z)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilcicIo-hexanona-0-metiloxima (E)-(3S,5R)-3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanonoxima (Z)-(3S,5R)-3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanonoxima (E)-(3S,5R)-3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metiIciclo-hexanona-0- metiloxima (Z)-(3S,5R)-3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanona-0- metiloxima (15.55) -l,5-bis(l-metiletenil)-3-[[(l,l-dirnetiletil)difenilsilil]oxi]-2-rnetilciclo-hexano (15.35) -1,1 ’-[5-[[( 1,1 -di meti leti 1 )di feni 1 si li l]oxi ] -4-meti 1 r 1,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] (15.55) -l,5-bis(acetiloxi)-3-[[(l,l-dimetiltil)difenilsilil]oxi]-2-metilciclo-hexano (1 S,3S)-5-[[(l,l-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil- 1,3-ciclo-hexanodiol (1 S,5S)-1,5-bis( 1 -etoxietoxi)-3-[[ 1,1 -dimetileti l)difenilsilil]oxi]-2-metilcic^o-hexano (3S,5R)-3,5-bis(l-etoxietoxi)-2-metilciclo-hexanol A vantagem da presente invenção consiste no facto de, a partir de carvona, se obter um fragmento de anel A, o qual contém na primeira fase um modelo de substituição idêntico na posições 3 e 5 podendo decorrer neste centro, em simultâneo, todas as subsequentes manipulações sintéticas. Dentro A jusante do estado da técnica são descritas sínteses semelhantes, igualmente a partir de carvona, nas quais os centros são formados nas posições 3 e 5 por meio de uma via de síntese, complicada mais longa de forma a obter uma estrutura de trans-diol [Tetrahedron Letters, Vol. 28, 2099-2102 (1987) e J. Org. Chem. 54, 3515-3517 (1989)].
Todos os compostos das fórmulas gerais I, DC, X e ΧΠ são preparados por reacções correntes a partir das fases prévias correspondentes; comparar com os esquemas reaccionais 1 e 2.
Derivados da fórmula geral I podem ser facilmente convertidos em fragmentos de anel A de Ια-hidroxi-vitamina-D da fórmula geral Π,
onde Ye Y’ possuem os significados já referidos. Compostos do tipo Π são conhecidos na literatura e podem com fragmentos de anel CD adequados e sequência química estabelecida ser convertidos em análogos de Ια-hidroxi-vitamina-D [B. Lythgoe et al. Tetrahedron Lett. 3649 (1973), J. Chem. Soc. Perk. I 2654 (1974), A. Mourino et al. Tetrahedron Lett. 29, 1203 (1988), W. H. Okamura et al. J. Org. Chem. 54,4072 (1989) e EP 0 521 550 A2],
Primeiramente produzem-se derivados de eninos do tipo ΠΙ,
R
m a partir dos quais, por hidrogenação de Lindlar da ligação tripla com obtenção da ligação dupla-cis e subsequente transposição dos átomos de hidrogénio nas posições 1,7 provocada termicamente se podem preparar derivados de Ια-hidroxi-vitamina-D da fórmula geral IV. O radical R significa, portanto, uma das cadeias laterais de vitamina D naturais ou artificiais conhecidas da literatura.
R
Por conseguinte, a presente invenção representa um novo processo para a síntese de produtos intermediários para a preparação de análogos de Ια-hidroxi-vitamina-D. Estes podem ser utilizados na escolha de cadeias laterais adequadas para a preparação de produtos farmacêuticos para o tratamento de determinadas doenças (psoríase, tumores malignos, acne, doenças auto-imunes, cicatrização de feridas, osteoporose, etc). 6
Exemplos para os correspondentes derivados, suas acções biológicas e indicações são documentadas nos seguintes pedidos de patente:
Schering AG EP 421 561, WO 91/12238, DE 40 03 854, DE 41 01 953, DE 41 41 746, WO 93/12081, DE 42 20 757, WO 94/00428, DE 42 21 961, WO 94/00429, DE 42 34 382, DE 43 17 415, WO 94/07853 A conversão de I em Π pode conseguir-se por reacção de acetileto lítio, sódio ou potássio ou o correspondente monotrimetilsililacetalida num composto da fórmula geral V. z
v onde Z significa um átomo de hidrogénio ou o grupo trimetilsililo. Através da subsequente eliminação de água (por exemplo, POCI3, piridina; SOCI2, piridina; aquecidos com sulfato de cobre isentos de água, reagente de Burgess; actuadas com trifluoreto sulfúrico dietilamino; acção de ácidos como ácidos minerais, ácido acético, ácido oxálico, ácido'trifluoroacético) ou conversão do grupo hidroxilo num grupo lábil com subsequente eliminação (por exemplo, mesilato ou tosilato e acção de bases; xantogenato ou acetato e pirólise) seguida de uma possível separação dos regioisómeros, obtém-se Π.
Uma outra estratégia mantém a reacção de I para obtenção de um derivado de enol controlado termodinamicamente da fórmula geral VI (por exemplo, triflato de enol X=0S02CF3; nonoflato de enol X=0S02C4Fç); halogeneto de vinilo X=F, Cl, Br, I) e acoplamento com um acetileno adequado (por exemplo, trimetilsililacetileno) ou a reacção dos correspondentes estananos (X=alquilo3Sn) ou de ácidos vinilbóricos ou dos 7 “Ε
V / / respectivos ésteres (X=B(OH)2, B(OR)2) com halogenoacetilenos em reacções catalisadas com paládio para obtenção de Π [K. Ritter Synthesis 735 (1993), S. Cacchi Synthesis 320 (1986), L. Brandsma Synth. Comm. 20, 1889 (1990), N. Miyaura et al. Tetrahedron Lett. 22, 127 (1981)]. No presente caso, existe também a possibilidade de o referido derivado de enol VI, onde podem significar X=OSC>2CF3; X=0S02C4F9; X=F,
Cl, Br, I, ser acoplado de forma directa com um fragmento apropriado CD de vitamina D substituído [por exemplo, ΥΠ, W. H. Okamura et al. J. Org. Chem. 49, 2152 (1984)]. A síntese de acordo com a invenção dos compostos da fórmula geral I realiza-se através de uma nova via directamente a partir de (S)-carvona, (obtenível comercialmente), que é convertido no composto VUI, numa adição conjugada com um composto organometálico adequado (isopropenil-cuprato, halogenetos de isopropenilmagnésio sob catálise com cobre).
O
A introdução do grupo isopropenil efectua-se de forma selectiva a partir do lado β da molécula, em que a configuração requerida como absoluta e relativa para o derivado de calcitriol é formada nas posteriores posições 1 e 3. Uma vantagem deste tipo de s —4 · e y abordagem consiste numa susbtituiçao do mesmo tipo nestes centros, de forma a que todas as manipulações químicas possam ocorrer em simultâneo.
O grupo cetona em VIU é protegido sob as condições correntes como cetal, hidrazona, ou outros ou reduzido para álcool através de um agente redutor (por exemplo, NaBRj, L1AIH4, DD3AH, super-hidreto, selectridas, condições Meerwein-Ponndorf, borano), sendo subsequentemente munido de um grupo de protecção que deve tolerar as posteriores condições de reacção (por exemplo, éter benzilo, também substituído' por arilo; éter de TBDPS, éter de TBDMS, etc), de onde provêm os derivados da fórmula geral IX
IX em que A e B possuem os significados descritos em cima.
De seguida, são degradados ambos os grupos vinilo com formação das correspondentes metilcetonas.da fórmula geral X.
Para esta reacção interessa uma ozonólise com um processamento ligeiramente redutor (trifenilfosfina, sulfureto de dimetilo, aminas). Também é possível a di-hidroxilação das ligações duplas sob condições normais (por exemplo, KMnO.*; OSO4, agente de 9 f
U
reoxidação) seguida por separação de glicol (por exemplo, NaI04; HI04; Pb(OAc)4).
XI
Numa reacção dupla de Baeyer-Villiger, X pode ser convertido no diacetato XI.
Uma panorâmica sobre a pluralidade dos métodos utilizáveis é proporcionada por um artigo de revisão: G. R. Krow Org. Reac. 43, 251 (1993). De realçar é um novo método que se realiza sem a utilização de agentes oxidantes muito concentrados como peróxido de hidrogénio a 90% ou MCPBA a 100%: ureia/H202-aducto, anídrido trifluoroacético [M. S. Cooper, H. Heaney, A. J. Néwbold, W. R. Sanderson Synlett 533 (1990)]. Este método afigura-se especialmente apropriada para a aplicação industrial e possibilita, de facto, no caso aqui os melhores resultados. Subsequentemente, os acetatos podem ser separados para obtenção de grupos hidroxi livres e podem ser introduzidos outros grupos de protecção (por exemplo, TBDMS, EE), em que o composto da fórmula geral ΧΠ pode ser obtido. Os acetatos também podem ser mantidos.
ΧΠ
As definições para A, B e Y, assim como Y’ são fornecidas anteriormente.
No caso de A e B significarem um grupo de protecção de carbonilo, então a separação deste grupo realiza-se (por exemplo, cetal: catálise ácida, éter oximalquflico: T1CI3, 10
DIBAH ou bissulfito de sódio; éter oximabenzflico: hidrogenólise) directamente para obtenção do composto da fórmula geral I, enquanto A=hidrogénio e B=grupo de protecção do hidroxilo ou inversamente a correspondente separação (grupos sililo: TBAF, HF ou HF/piridina; éter benzílico:hidrogenólise) para o composto da fórmula geral ΧΙΠ.
OH
xm A reacção para obtenção de I realiza-se então por oxidação com um agente oxidante adequado por exemplo Ru02/NaI04 [K. Sakai Tetrahedron Asymmetry 3, 297 (1992)] ou condições de Swem. Em alternativa também são possíveis outros métodos de oxidação: por exemplo, PCC, PDC, reagente de Dess-Martin, BaMnC>4.
Por intermédio do novo processo descrito, a partir de (S)-carvona obtenível comercialmente, prepara-se um fragmento de anel A de la-hidroxi-vitamina-D do tipo Π, em que todas as manipulações químicas são realizadas muito facilmente e extrapoladas para a escala industrial sem problemas. O rendimento global da sequência situa-se, sem ensaios de optimização dispendiosos, entre 16 e 18% ao longo de 11 fases. Por conseguinte, o presente processo permite consideráveis vantagens em relação às sínteses descritas na literatura a partir de Π ou dos derivados percursores correspondentes [A. Mourino et al. Tetrahedron Lett. 28, 2099 (1987), M. R. Uskokovic et al. Tetrahedron Lett. 28, 2095 (1987), S. Takano et al. J. Org. Chem. 54, 3515 (1989)]. Este processo é, todavia, de interesse académico tanto pelo fraco rendimento como pela utilização de condições de reacção dispendiososas ou de caros reagentes que poluem o meio ambiente.
Os exemplos que se seguem servem a exemplificação da invenção.
Exemplos: (3S,5S)-3,5-Bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanona 1 A uma solução de 9,68 g (80 mmol) de 2-bromo-l-propeno em 160 ml de éter dietílico absoluto são adicionados lentamente por processo de gotejamento a uma temperatura de -78°C, 95 ml de uma solução 1,7 M de t-butil-Iítio em pentano (160 mmol), e agita-se durante 1 hora à temperatura indicada. Subsequentemente, são adicionados 3,58 g (40 mmol) de cianeto de cobre(I), e a mistura de reacção é lentamente aquecida a uma temperatura de -20°C e mantida durante 30 minutos a esta temperatura. Finalmente, a mistura da reacção é de novo arrefecida a uma temperatura de -78°C e feita reagir com 4,51 g (30 mmol) de (S)-carvona.
Subsequentemente, a mistura de reacção é aquecida lentamente até a temperatura ambiente e cuidadosamente temperatura com uma solução saturada de cloreto de amónio. Após a diluição com éter etílico de ácido acético é lavada três vezes com solução saturada de cloreto de amónio e as fases aquosas purificadas re-extraídas de novo duas vezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturado de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio, filtradas e o dissolvente é destilado num vaporizador rotativo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de gel de sílica (eluente: EE:H = 1:9; Rf=0,8).
Obtém-se 5,48 g (28,47 mmol) do composto referido no título I como um líquido incolor.
Geralmente são fornecidos os elementos espectroscópicos dos diastereómeros principais. ; 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 4,95 ppm (1H); s 4,80 ppm (1H); s 4,75 ppm (1H); s 4,525 ppm (1H); m 2,75-2,55 ppm (3H); dd 2,525 ppm [5+l]Hz (1H); ddd 2,30 ppm [15+10+lJHz (1H); m 2,00 ppm (1H); dd 1,825 [10+5] (1H); s 1,725 ppm (3H); s 1,70 ppm (3H); d 1,075 ppm [7,5] (3H) MS (EI): m/z= 192 (M+)[3%]; 177 (ΐνΓ)[2%]; 95 [32%]; 83 [100%] IR (CHCI3): v=1701, 1451, 1377, 901 cm'1
Preparação de 1 por reacção de Grignard ·.
Carregam-se inicialmente 5,4 g (220 mmol) de aparas de magnésio em 60 ml de THF e adicionam-se gota a gota 25,41 g (210 mmol) de 2-bromopropano em 200 ml de THF, de modo a mistura sofrer ligeira ebulição. É agitada durante 15 minutos e depois arrefecida a uma temperatura de 0°C. Adicionam-se então 396 mg (4 mmol) de cloreto de cobre(I), agita-se durante mais 15 minutos a uma temperatura de 0°C e fmalmente adicionam-se 22,53 g (150 mmol) de (S)-carvona em 100 ml de THF. A mistura da reacção é então lentamente aquecida até à temperatura ambiente e trabalhada de forma semelhante à adição de cuprato referida em cima, onde se obtêm 25,38 g (132 mmol) do composto 1 segundo do título como líquido incolor. (3S,5S)-3,5-Bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanol 2 A uma solução de 5,47 g (28,40 mmol) de 1 em 150 ml de metanol absoluto adicionam--se em porções 1,14 g (30 mmol) de borohidreto de sódio à temperatura ambiente, e a mistura de reacção é agitada durante 4 horas.
Para processamento, hidrolisa-se com água, extraí-se múltiplas vezes com diclorometano e as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, sendo o dissolvente destilado num vaporizador rotativo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de gel de sílica (eluente: EE:H = 2:8; Rf=0,2).
Obtêm-se 4,55 g (23,43 mmol) do composto 2 referido no título como líquido incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 4,90 ppm [l]Hz (1H); m 4,85 ppm (2H); s 4,65 ppm (1H); ddd 4,00 [12,5+5+5]Hz (1H); s(br) 2,50 ppm (1H); m 2,2 ppm (2H); dm 1,95 ppm [12.5] Hz (1H); s 1,725 ppm (3H); s 1,70 ppm (3H); m 1,65 ppm (4H); d 0,75 ppm [7.5] Hz (3H) MS (EI): m/z= 194 (M+)[5%]; 177 (M+.OH)[47%J; 176 (M+.H20)[48%]; 133 [80%]; 107 [81%]; 93 [45%] 13
Preparação de 2 por redução com DIBAH de 1.
Carregam-se 19,2 g (100 mmol) de 1 em 400 ml de tolueno e adicionam-se gota a gota a uma temperatura de -78°C 100 ml (120 mmol) de DIBAH em tolueno. Aquece-se lentamente à temperatura ambiente, adiciona-se isopropanol/água e agita-se durante 30 minutos. O precipitado é filtrado e o filtrado é lavado com solução de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (eluente : EE:H = 2,8), em que se obtêm como líquido incolor 17,49 g (90,03 mmol) do composto 2 referido no título. (lS,5S)-l,5-Bis(l-metileteniI)-2-metiI-3-(fenilmetoxi)ciclo-hexano 3 A uma solução de 4,50 g (23,16 mmol) de 2 em 60 ml de THF adicionam-se em porções 1,8 g (60 mmol) de uma suspensão a 80% de hidreto de sódio a 60 ml de THF à temperatura ambiente, e agita-se durante 1 hora. Subsequentemente, são adicionados 10,26 g (60 mmol) de brometo de benzilo à temperatura referida. De seguida, é acrescentada uma pitada medid com a ponta duma espátula de dimetilaminopiridina e agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente.
Para o processamento, hidrolisa-se com água e extraí-se com hexano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio, filtradas e o dissolvente é destilado num vaporizador rotativo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de gel de sílica (eluente: hexano; Rf=0,9).
Obtém-se 5,08 g (17,87 mmol) do composto 3 referido no título como um líquido incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= m 7,35 ppm (5H); dd 4,875 [7,5+2,5]Hz (1H); s 4,75 ppm (1H); s 4,65 ppm (1H); dd 4,6 ppm [7,5+2,5]Hz (1H); s 4,55 ppm (2H); ddd 3,7 ppm [7,5+5+5]Hz (1H); s (br) 2,55 ppm (1H); m 2,45 ppm (1H); m 2,15 ppm (1H); m 2,05 ppm (1H); m 1,75 ppm (9H); d 0,80 ppm [7,5]Hz (3H) MS (EI): m/z= 284 (M+)[7%]; 282 [25%]; 193 (M+.Bn)[7%]; 91 (Bn)[100%] 14
(lS,3S)-l,l’[4-Metil-5-(feniImetoxi)-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] 4
Numa solução de 5,37 g (18,87 mmol) 3 em 100 ml de diclorometano absoluto faz-se borbulhar uma corrente gasosa de ozono fraca a uma temperatura de -78°C durante cerca de 30 minutos. Após terminar a reacção (controlo por DC) são adicionados 10,5 g (40 mmol) de trifenilfosfina e a mistura reaccional é aquecida lentamente até à temperatura ambiente.
Para o processamento diluí-se com diclorometano, lava-se com água as fases aquosas reunidas são reextraídas com diclorometano e as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtrada e o dissolvente é destilado num vaporizador rotativo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de gel de sílica (eluente: EE:H = 8:2; Rf=0,l).
Obtém-se 2,29 g (7,94 mmol) do composto 4 referido no título como um líquido incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= m 7,3 ppm (5H); d 4,6 ppm [12]Hz (1H); d 4,5 ppm [12]Hz (1H); ddd 3,65 ppm [7,5+5+5]Hz (1H); m 2,85 ppm (1H); m 2,65 ppm (2H); s 2,12 ppm (3H); s 2,10 ppm (3H); m 1,9-1,6 ppm (4H); d 0,85 ppm [7,5]Hz (3H) MS (EI): m/z= 288 (M+)[l%]; 245 (M+.CH3CHO)[5%]; 197 (M+JBn) [4%]; 91 (Bn)[100%)] IR (CHCb): v=3034, 1706, 1357, 1262, 1095 cm’1 (lS,5R)-I,5-Bis-(acetiloxi)-2-metiI-3-(fenilmetoxi)-cicIo-hexano 5 A uma solução de 2,28 g (7,9 mmol) de 4 em 160 ml de diclorometano absoluto à temperatura ambiente são adicionados 20,95 g (154 mmol) de di-hidrogenofosfato de potássio assim como 15,05 g (160 mmol) de aducto de ureia/t^O? (Merck). Subsequentemente, são lentamente adicionadas por processo de gotejamento 8,40 g (40 mmol) de anidrido trifluoroacético. Agita-se durante 2 horas a uma temperatura de 40°C. I ? 15 ι» ..
Para ο processamento tempera-se com hidrogenocarbonato de sódio saturado, diluí-se com diclorometano, lava-se sendo a fase orgânica de cada vez com solução saturada de sulfito de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e destila-se num vaporizador rotativo. Obtêm-se dois produtos, separados por meio de uma coluna de gel de sílica (eluente: EE:H = 4:6; F] = 1,32 g (4,11 mmol) Rn = 0,6 (diacetato); F2 = 0,53 g (1,74 mmol) Rn = 0,5 (monacetato). O monoacetato foi de novo exposto ao procedimento acima referido.
Dados espectroscópicos para 5: 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): Ô= m 7,35 ppm (5H); m 5,2 ppm (1H); m 5,1 ppm (1H); d 4,55 ppm [12]Hz (1H); d 4,5 ppm [12]Hz (1H); ddd 3,8 ppm [7,5+5+5]Hz (1H); m 2,6 ppm (1H); s 2,1 ppm (3H); s 2,05 ppm (3H); m 1,85 ppm (4H); d 0,95 ppm [7,5]Hz (3H) MS (EI): m/z= 200 [3%]; 169 [5%]; 109 [25%]; 91 (Bn)[100%)] IR (CHCb): v=1730, 1372, 1252, 1028 cm'1 (lS,3S)-4-Metil-5-(fenilmetoxi)-l,3-ciclo-hexandiol 6 A uma solução de 1,15 g (3,16 mmol) de 5 em 10 ml de metanol absoluto adicionam-se 378 mg (7 mmol) de etanolato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura de reacção é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente.
Para 0 processamento neutraliza-se com solução saturada de cloreto de amónio e extraí--se com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio, filtra-se e dissolvente é destilado num vaporizador rotativo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de gel de sílica (eluente: EE; Rf=0,3).
Obtêm-se 558 mg (2,36 mmol) do composto 6 referido no título como substância cristalina. 16
’Η-NMR (300 MHz, CDCls): δ= 7,35 ppm (5H); d 4,7 ppm [12]Hz (1H); d 4,4 ppm [12]Hz (1H); m 4,25 ppm (1H); m 3,9 ppm (1H); s(br) 3,8 ppm (1H); m 2,5 ppm (1H); m 2,3 ppm (2H); m 1,8-1,3 ppm (4H); d 1,2 ppm [7,5]Hz (3H) MS (EI): m/z= 218 (M+JI20)[2%]; 107 [12%]; 91 (Bn)[100%)] (lS,5R)-l,5-Bis[[dimetiI(l,l-dimetiletil)siIil]oxi]-2-metil-3-(fenilmetoxi)-ciclo-hexano 7 A uma solução de 1,51 g (10 mmol) de TBDMSC1 e 1,36 g (20 mmol) de imidazol em 10 ml de DMF absoluto são adicionados por processo de gotejamento à temperatura ambiente 557 mg (2,36 mmol) de 6 em 5 ml de DMF absoluto sendo este agitado de noite à referida temperatura.
Para o processamento é diluída com hexano, hidrolisada com água e é-lhe acrescentada com solução de cloreto de amónio saturada. As fases aquosas reunidas são reextraídas múltiplas vezes com hexano. As fases orgânicas purificadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio, sendo o dissolvente destilado num vaporizador rotativo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de gel de sílica (eluente: hexano; Rf=0,9).
Obtêm-se 832 mg (1,79 mmol) do composto 7 referido no título como líquido incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= m 7,4 ppm (5H); d 4,6 ppm [12]Hz (1H); d 4,45 ppm [12]Hz (1H); m 4,1 ppm (2H); ddd 3,8 ppm [10+5+5]Hz (1H); m 2,4 ppm (1H); m 1,7 ppm (1H); m 1,55 ppm (1H); d 0,95 ppm [7,5]Hz (3H); s 0,9 ppm (9H); s 0,85 ppm (9H); 4x s 0,75-0,5 ppm (12H) MS (EI): m/z= 449 (M+.Me)[l%]; 407 [57%]; 318 [38%]; 199 [28%]; 157 [19%]; 91 [100%)] (3S,5R)-3,5-Bis[[dimetiI(l,l-dimetiletil)siIil]oxi]-2-metiIciclo-hexanol 8 17
Numa solução de 1,14 g (2,45 mmol) de 7 em 60 ml de etanol é adicionada uma pitada com a ponta de espátula de Pd/C a 10%. O balão de reacção está munido com um balão de hidrogénio e é agitado durante a noite.
Para a processamento é filtrado e o bolo de filtração é lavado abundantemente com etanol. Subsequentemente o dissolvente é concentrado num vaporizador rotativo e o resíduo é purificado através de uma coluna de gel de sílica (eluente: EE:H = 3:7; Rf = 0,6).
Obtêm-se assim 735 mg (1,96 mmol) do composto 8 de acordo com o título como líquido incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= tt 4,3 ppm [12+4]Hz (1H); m 4,02 ppm (1H); d(br) 3,82 ppm [9]Hz (1H); m 2,32 (1H); m 2,05 ppm (1H); m 1,48 ppm (1H); d 1,10 ppm [7,5]Hz (3H); s 0,9 ppm (9H); s 0,88 ppm (9H); 4x s 0,75-0,5 ppm (12H) MS (EI): m/z= 317 (M+Bu)[7%]; 241(M+-tBDMSiOH)[8%]; 227 [30%]; 199 [75%]; 185 [81%]; 159 [50%]; 157 [47%]; 115 [30%]; 75 [99%]; 73 [100%] (3S,5S)-3,5-Bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)siliI]oxi]-2-metilciclo-hexanona 9 A uma solução de 444 mg (3,5 mmol) de cloreto de oxalilo em 20 ml de diclorometano absoluto foram lentamente adicionadas por processo de gotejamento, a uma temperatura de -78°C, 547 mg (7 mmol) de DMSO. Posteriormente, agitou-se a solução durante 20 minutos à temperatura referida. Subsequentemnte, foram adicionadas 592 mg (1,58 mmol) de 8 em 5 ml de diclorometano absoluto, tendo sido novamente agitado durante 15 minutos. De seguida foram acrescentados 2,83 g de trietilamina e a mistura de reacção foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente.
Para o processamento adiciona-se diclorometano e acidula-se com HC1 diluído. A fase aquosa é de novo reextraída com diclorometnao, as fases orgânicas purificadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, 18
sendo o dissolvente destilado num vaporizador rotativo. O residuo é cromatografado [ sobre uma coluna de gel de sílica (eluente: EE:H = 2:8; Rf=0,4).
Obtêm-se assim 550 mg (1,48 mmol) do composto 9 referido no título como substância branca, cristalina. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 4,3 ppm (1H); m 4,15 ppm (1H); ddd 2,7 ppm; [15+5+2]Hz (1H); m 2,4 ppm (2H); m 2,2 ppm (1H); m 1,8 ppm (1H); d 1,05 ppm [7,5]Hz (3H); s 0,9 ppm (9H); s 0,85 ppm (9H); s 0,5 ppm (12H) MS (EI): m/z= 315 (M+.Bu)[27%]; 199 [5%]; 157 [100%];133 [8%]; 115 [13%]; 75 [16%]; 73 [22%] IR (CHCI3): v=2957, 2931, 2886, 2858, 1713, 1472, 1257, 1097, 1004, 838 cm'1 (3S,5S)-3,5-Bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)siIil]oxi]-l-etinil-2-metilciclo-hexanol 10 É introduzido acetileno durante 20 minutos em 50 ml de THF a uma temperatura de 0°C. Adicionam-se por processo de gotejamento 1,25 ml de solução de n-butiíolítio (1,6 M em hexano, 2 mmol) e agita-se durante 20 minutos a esta temperatura. Subsequentemente, são adicionados gota a gota 215 mg (0,58 mmol) de 9 em 2 ml de THF e agitados durante 2 horas. Posteriormente, são temperados com solução de cloreto de sódio, diluídos com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é purificado sendo cromatografado em coluna em gel de sílica (eluente: EE:H=4:6, Rf=0,6), obtendo-se 163 mg (0,41 mmol) do composto 10 de acordo com o título como substância branca cristalina. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): Ô= m 4,22 ppm (1H); m 4,06 ppm (1H); ddd 2,48-ppm [15+4+2]Hz (1H); dbr 2,09 ppm (1H); m 1,69 ppm (2H); m 1,58 ppm (1H); d 1,25 ppm [7,5]Hz (3H); s 0,92 ppm (9H); s 0,89 ppm (9H); s 0,1 ppm (12H) (3S,5R)-3,5-Bis[[dimetil(l,l-dimetiletiI)silil]oxi]-l-etinil-2-metil-l-ciclo-hexeno Π 5 V 19 4 i κ
Carregam-se inicialmente 90 mg (0,23 mmol) de 10 em 8 ml de piridina e adicionam-se sob argon 50 μ 1 de cloreto de tionilo. São agitados à temperatura ambiente, despejados em água gelada e extraídos com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o produto bruto purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: EE:H=1:19; Rf=0,9), obtendo-se obtêm 71 mg (0,20 mmol) do composto 11 de acordo com o título como óleo incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 4,21 ppm (1H); m 4,09 ppm (1H); ddd 3,06 ppm (1H); sbr 1,93 ppm (3H); s 0,91 ppm (9H); m 0,89 ppm (9H); s 0,6 ppm (12H) IR(KBr): v= 3310, 2085, 1260, 835 cm'1 MS (EI): m/z= 380 (M+)[3%]; 365 (M+.Me) [25%]; 323 [80%]; 248 [100%] (3S,5R)-3,5-Bis(acetiloxi)-2-metiIciclo-hexanol 12 A uma solução de 60 mg (0,19 mmol) de 5 em 10 ml de etanol absoluto é adicionada uma pontinha da espátula a 10% de Pd/C. O balão de reacção está munido com um balão de hidrogénio e é agitado durante a noite.
Para 0 processamento é filtrado e o bolo de filtração é lavado abundantemente com etanol. Subsequentemente o dissolvente é concentrado num vaporizador rotativo e o resíduo é purificado através de uma coluna de gel de sílica (eluente: EE:H = 1:1; Rf = 0,3).
Obtêm-se assim 44 mg (0,19 mmol) do composto 12 de acordo com o título como óleo incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 5,2 ppm (2H); s(br) 4,0 ppm (1H); s 2,1 ppm (3H); m 2,05 ppm (3H); s 2,025 ppm (3H); m 1,65 ppm (3H); d 1,00 ppm [7,5]Hz (3H) (3S,5S)-3,5-Bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanona 13 20 a
A uma solução de 50 mg (0,22 mmol) 12 em 1 ml de tetraclorometano são adicionados 25 mg de dióxido de ruténio à temperatura ambiente. A suspensão é feita reagir em água com 0,85 ml de uma solução 0,28 molar de metaperiodato de sódio (0,24 mmol). Após 2 horas de agitação à referida temperatura são adicionados 0,5 ml de solução de metaperiodato de sódio (0,14 mmol) e é de novo agitada durante 2 horas.
Para o processamento o catalisador é filtrado, a suspensão é diluída com éster etílico de ácido acético sendo o bolo de filtração é posteriormente lavado com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e filtradas, sendo o dissolvente destilado num vaporizador rotativo.
Obtêm-se 73,4 mg do composto 13 de acordo com o título como óleo incolor. ’Η-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= m 5,4 ppm (1H); m 5,2 ppm (1H); ddd 2,9 ppm [15+5+2,5]Hz (1H); m 2,6 ppm (1H); m 2,45 ppm (2H); m 2,05 ppm (1H); s 2,05 ppm (6H); d 1,05 ppm [7,5]Hz (3H) (lS,5S)-l,5-BÍs(l-metiletenil)-3-([(l,l-dimetiletenil)difenilsiIil]oxi-2-metilciclo-hexano 14
Carregam-se inicialmente 7,67 g (39,6 mmol) de 2 em 50 ml de DMF e adicionam-se 6,54 (96 mmol) de imidazol e 12,5 ml (48 mmol) de cloreto de t-butildifenilsililo em 80 ml de DMF. É agitado durante a noite à temperatura ambiente e subsequentemente temperado com solução de cloreto de sódio, extraído com acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Após a concentração, cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (eluente: EE:H = 2,8), obtendo-se 17,05 g (39,4 mmol) do composto 14 de acordo com o título como líquido incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6= m 7,70 ppm (4H); m 7,39 ppm (6H); s 4,78 ppm (1H); s 4,60 ppm (1H); s 4,52 ppm (1H); s 4,13 ppm (1H); m 3,95 ppm (1H); m 2,33 ppm 21 21
(1H); m 2,08 ppm (1H); m 1,92 ppm (1H); m 1,75 ppm (2H); m 1,59 ppm (2H); s 1,59 ppm (3H); s 1,42 ppm (3H); s 1,09 ppm (9H); d 0,81 ppm[7]Hz (3H) (15.35) -l,l’-[5-[[(l,l-Dinietiletil)difenilsiIiI]oxi]-4-inetiM,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona] 15
Dissolvem-se 25,75 g (59,5 mmol) de 14 em 420 ml de diclorometano e 140 ml de metanol e introduz-se a uma temperatura de -78°C uma mistura de ozono/oxigénio (gerador de ozono) até que a solução atinja um tom de azul claro. O ozono em excesso é arrastado com azoto e subsequentmente feito reagir com 9,32 g (150 mmol) de sulfureto de dimetilo. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente, concentra-se a mistura e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (eluente EE:H= 6:4), obtendo-se 41,1 g (55,19 mmol) do composto de acordo com o título 15 como líquido incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 7,69 ppm (4H); m 7,40 ppm (6H); m 3,82 ppm (1H); m 2,64 ppm (1H); dt 2,58 ppm [12+4]Hz (1H); m 2,27 ppm (1H); s 1,98 ppm (3H); m 1,78 ppm (3H); s 1,70 ppm (3H); 1,61 ppm (1H); s 1,09 ppm (9H); d 0,83 ppm [7]Hz (3H) (lS,5S)-l,5-Bis(acetiloxi)-3-[[(l,l-dimetiletenil)difenilsiliI]oxi-2-metilciclo-hexano 16
De forma semelhante ao exemplo 5 fazem-se reagir 17,68 g (40,5 mmol) de 15, em que se obtêm 16,99 g (36,25 mmol) do composto 16 segundo o título como óleo incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 7,68 ppm (4H); m 7,38 ppm (6H); m 5,05 ppm (1H); m 4,99 ppm (1H); m 3,98 ppm (1H); m 2,37 ppm (1H); s 2,08 ppm (3H); s 1,80 ppm (3H); m 1,70 ppm (3H); 1,58 ppm (1H); s 1,09 ppm (9H); d 1,02 ppm [7]Hz (3H) (15.35) -5-[[(l,l-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiol 17 469 mg (1 mmol) de 16 são dissolvidos em 10 ml de THF e misturados com 3,4 ml de solução de brometo de metilmagnésio (3 M em THF) a uma temperatura de 0°C. Após 3 horas a esta temperatura a solução de cloreto de amónio é hidrolisada, extraída com acetat de etilo e seca com sulfato de sódio. O solvente é removido e o resíduo é purificado em gel de sílica (eluente: EE:H = 8:2), obtendo-se 231 mg (0,6 mmol) do composto 17 segundo o título. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): Ô= m 7,69 ppm (4H); m 7,42 ppm (6H); m 4,41 ppm (1H); m 4,09 ppm (1H); m 3,89 ppm (1H); m 2,32 ppm (1H); m 2,00 ppm (1H); m 1,58 ppm (1H); m 1,42 ppm (1H); 1,28 ppm (1H); s 1,09 ppm (9H); d 1,09 ppm [7]Hz (3H) (lS,5S)-l,5-Bis(l-etoxietoxi)-3-[[l,l-dimetiletil)difenHsilÍl]oxí]-2-metilciclo-hexano 18
Agitam-se 5,11 g (13,3 mmol) de 17 com 2,96 g (41 mmol) com éter de etilvinilo e 327 mg (1,3 mmol) de p-tolueno sulfonato de piridínio em 80 ml de diclorometano à temperatura ambiente durante 3 horas. Subsequentemente, é lavada com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (eluente: EE:H=1:1), obtendo-se 6,48 g (12,14 mmol) do composto 18 do título. (3S,5R)-3,5-Bis(l-etoxietoxi)-2-metiIciclo-hexanol 19 São agitados 6,48 g (12,14 mmol) de 18 e 6,31 g (20 mmol) de fluoreto de tetrabutilamónio (hidrato) em 150 ml de THF durante a noite, à temperatura ambiente. Subsequentemente, hidrolisa-se com solução de cloreto de sódio, extraí-se com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após a concentração cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (eluente: EE:H = 8:2), obtendo-se 2,41 g (8,3 mmol) do composto 19 do título. ’Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= m 4,78 ppm (2H); m 4,12 ppm (2H); m 3,89 ppm-(1H); m 3,68 ppm (2H); m 3,49 ppm (2H); m 2,30 ppm (1H); m 1,70 ppm (1H); m 1,43 ppm (3H); d 1,34 ppm [7]Hz (6H); t 1,21 ppm [7]Hz (6H); d 1,09 ppm [7]Hz (3H); (35.55) -3,5-Bis(l-etoxietoxi)-2-metilciclo-hexanona 20
De forma semelhante ao exemplo 9 fazem-se reagir 2,4 g (8,3 mmol) de 19, obtendo-se 2,17 g (7,5 mmol) do composto 20 segundo o título como óleo incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 4,74 ppm (2H); m 4,18 ppm (2H); m 3,60 ppm (2H); m 3,48 ppm (2H); m 2,81 ppm (1H); m 2,42 ppm (3H); m 1,83 ppm (1H); d 1,38 ppm [7]Hz (6H); 11,20 ppm [7]Hz (6H); d 1,09 ppm [7]Hz (3H) (35.55) -3,5-Bis(l-etoxietoxi)-l-etinil-2-metilciclo-hexanol 21
De forma semelhante ao exemplo 10 fazem-se reagir 2,00 g (6,94 mmol) de 20, onde se obtêm-se 1,87 g (5,96 mmol) do composto 21 segundo o título como óleo incolor. (35.55) -3,5-Bis(l-etoxietoxi)-l-etinil-2-metil-l-ciclo-hexeno 22
De forma semelhante ao exemplo Π fazem-se reagir 1,87 g (5,96 mmol) de 21, obtendo-se 1,39 g (4,67 mmol) do composto 22 segundo o título como óleo amarelado. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 4,80 ppm (2H); m 4,00 ppm (2H); m 3,63 ppm (2H); m 3,49 ppm (2H); d 3,09 ppm [4]Hz (1H); m 2,54 ppm (1H); m 2,14 ppm (3H); s 2,00 ppm (3H); s 1,95 ppm (3H); d 1,38 ppm [7]Hz (6H); t 1,20 ppm [7]Hz (6H) /
Esquema reaccional
(S)-carvona j
·» 0 Ph Ho"'
0 \ .Si. 6
7
Esquema reaccional 1 (b)
26
'21 /
Esquema reaccional 2
OSiPh-tBua)
17 18 ,28 /
Esquema reaccional 2 (b)
Lisboa, 3 * MAR. 2000
Maria Silvina Ferreira
Agenls Oficiei do Prapnsdods Industrio! R. CcÍSíiínc, 3^1-3/ l -— iOíO LíòBQA Teleís. 38513 33- 38546 13
Claims (12)
1
REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de ciclo-hexanona da fórmula geral I, YO 0
onde Ye Y’ significam respectivamente um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoilo com 1 a 9 átomo de carbono ou um grupo aroilo ou, cada um, um grupo sililo substituído por alquilo ou arilo ou arilaquilo misto ou um outro grupo de protecção de hidroxilo acessível
2. Derivados de ciclo-hexanona de acordo com a reivindicação 1, onde Y e Y’ significam os grupos acetilo, propionilo ou benzoilo ou trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) ou tri-isopropilsililo (TIPS) ou metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), etoxietilo (EE), trimetilsililetoximetilo (SEM), tetra-hidrofuranilo (THF) ou tetra-hidropiranilo (THP) e podem ser iguais ou diferentes.
3. Derivados de ciclo-hexanona de acordo com a reivindicação 1, nomeadamente (35.55) -3,5-bis [[dimetil(l,l-dimetiletil)siliIil]oxi]-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis [[dimetil(l,l-dimetiletil)difenilsililil]oxi]-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis [(trietilsilil)oxi]-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(benzoiloxi)-2-metilciclo-hexanona (35.55) -3,5-bis(l-etoxietoxi)-2-metilciclo-hexanona
4. Processo para a preparação de derivafos de ciclo-hexanona da fórmula geral I segundo a reivindicação 1, por reacção de (S)-carvona com um composto organometálico contendo cobre para obtenção de composto VIII, O
vm reacção do composto ΥΙΠ para obtenção do composto da fórmula geral IX
IX subsequente eliminação por oxidação (por exemplo ozonólise) do grupo vinilo com obtenção das correspondentes metilcetonas da fórmula geral X
transformação dos composots da fórmula geral X por oxidação de Baeyer-Villiger no diacetato da fórmula geral XI
XI saponificação dos grupos acetato e transformação em compostos da fórmula geral
ΧΠ onde Ye Y’ possuem os significados referidos na reivindicação 1 e 2, e nas fórmulas gerais IX, X, XI e ΧΠ, A e B significam todos um grupo carbonilo livre ou protegido em que os grupos de protecção são seleccionados de: dialcoxicetal, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, dialquil-hidrazona, tosil-hidrazona, oxima, éter de alquiloxima ou éter de benziloxima) ou A ou B significam um átomo de hidrogénio e o outro correspondente grupos B ou A significa um grupo hidroxi, que pode ser livre ou protegido, em que os grupos de protecção são seleccionados de: éter de benzilo, éter de p-metoxibenzilo, éter o-, m-, p-nitrobenzilo, éter de TBDMS, éter de TIPS, éter de TBDPS, éter de TES, éter de MOM, éter de MEM, éter de SEM, éter de EE, éter de THP, éter de THF e subsequente separação do grupo cetal ou hidrazona ou separação selectiva do grupo de protecção de álcool A ou B e oxidação.
5. Compostos da fórmula geral IX 4 \
ο
ο X em que A e Β significam um grupo carbonilo protegido, em que os grupos de protecção são seleccionados a partir de dialcoxicetal, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, dialquil-hidrazona, tosil-hidrazona, oxima, éter de alquiloxima ou éter de benziloxima) ou A ou B significam um átomo de hidrogénio e o outro correspondente grupo B ou A significa um grupo hidroxi, que pode ser livre ou protegido em que os grupos de protecção são seleccionados de éter de benzilo, éter de p-metoxibenzilo, éter de o-, m-, p-nitrobenzilo, éter de TBDMS, éter de TIPS, éter de TBDPS, éter de TES, éter de MOM, éter de MEM, éter de SEM, éter de EE, éter de THP e éter de THF.
6. Composto segundo a reivindicação 5, nomeadamente (15.55) -l,5-bis(l-metiletenil)-2-metil-3-(fenilmetoxi)ciclo-hexano, (E)-(3S ,5S)-3,5-bis( 1 -meti letenil)-2-metilciclo-hexanonoxima, (Z)-(3S,5S)-3,5-bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanonoxima, (E)-(3S,5S)-3,5-bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima, (Z)-(3S,5S)-3,5-bis(l-metiletenil)-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima, (15.55) -l,5-bis(l-metiletenil)-3-[[(l,l-dimetiIetil)difenilsilil]oxi-2-metilciclo-hexano.
7. Compostos da fórmula geral X, 5 =¾ R fr- 5 /
X em que A e B significam um grupo carbonilo livre ou protegido, em que os grupos de protecção são seleccionados a partir de dialcoxicetal, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, dialquil-hidrazona, tosil-hidrazona, oxima, éter de alquiloxima ou éter de benziloxima) ou A ou B significam um átomo de hidrogénio e o outro correspondente grupo B ou A significam um grupo hidroxi, que pode ser livre ou protegido em que os grupos de protecção são seleccionados de éter de benzilo, éter de p-metoxibenzilo, éter de o-, m-, p-nitrobenzilo, éter de TBDMS, éter de TIPS, éter de TBDPS, éter de TES, éter de MOM, éter de MEM, éter de SEM, éter de EE, éter de THP e éter de THF.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 nomeadamente (15.35) -1,1 ’ -[4-metil-5-(fenilmetoxi)-1,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona], (E)-( 1S ,3S)-1,1 ’ -[5-hidroxiimino)-4-metil-1,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona], (Z)-(lS,3S)-l,r-[5-hidroxiimino)-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona], (EMlS,3S)-l,r-[5-metoxiimino)-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona], (Z)-(lS,3S)-l,r-[5-metoxiimino)-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona], (15.35) -l,l-[5-[[(l,l-dimetiletil)difenilsililil]oxi]-4-metil-l,3-ciclo-hexanodiilo]bis[etanona].
9. Compostos da fórmula geral XI, 6 6
XI em que A e B significam um grupo carbonilo livre ou protegido, em que os grupos de protecção são seleccionados a partir de dialcoxicetal, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, dialquil-hidrazona, tosil-hidroazona, oxima, éter de alquiloxima ou éter de benziloxima) ou A ou B significam um átomo de hidrogénio e o outro correspondente grupo B ou A significa um grupo hidroxi, que pode ser livre ou protegido em que os grupos de protecção são seleccionados de éter de benzilo, éter de p-metoxibenzilo, éter de o-, m-, p-nitrobenzilo, éter de TBDMS, éter de TEPS, éter de TBDPS, éter de TES, éter de MOM, éter de MEM, éter de SEM, éter de EE, éter de THP e éter de THF.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, nomeadamente (lS,5R)-l,5-bis(acetiloxi)-2-metil-3-(fenilmetoxi)-ciclo-hexano, (3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanol, (E)-(3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanonoxima, (Z)-(3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanonoxima, (E)-(3S ,5R)-3,5-bis(aceti loxi)-2-meti lciclo-hexanona-O-meti loxima, (Z)-(3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima, (lS,5S)-l,5-bis(acetiloxi)-3-[[l,l-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-metilcilo-hexano.
11. Compostos da fórmula geral ΧΠ, 1 V * 7 /
χπ em que YeY’ significam respectivamente um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoilo com 1 a 9 átomo de carbono ou um grupo aroilo ou, cada um, um grupo sililo substituído por alquilo ou arilo ou arilaquilo misto ou um outro grupo de protecção acessível, e A e B significam um grupo carbonilo livre ou protegido, em que os grupos de protecção são seleccionados a partir de dialcoxicetal, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, dialquil-hidrazona, tosil-hidrazona, oxima, éter de alquiloxima ou éter de benziloxima) ou A ou B significam um átomo de hidrogénio e o outro correspondente grupo B ou A significa um grupo hidroxi, que pode ser livre ou protegido em que os grupos de protecção são seleccionados de éter de benzilo, éter de p-metoxibenzilo, éter de o-, m-, p-nitrobenzilo, éter de TBDMS, éter de TEPS, éter de TBDPS, éter de TES, éter de MOM, éter de MEM, éter de SEM, éter de EE, éter de THP e éter de THF.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, nomeadamente (lS,3S)-4-metil-5-(fenilmetoxi)-l,3-ciclo-hexanodioI, (lS,5R)-l,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metil-3-(fenilmetoxi)ciclo-hexano, (3S,5R)-3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanol, (3S,5R)-3,5-bis(acetiloxi)-2-metilciclo-hexanol, (E)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilciclo-hexanonoxima (Z)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilciclo-hexanonoxima (E)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima (Z)-(3S,5R)-3,5-di-hidroxi-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima (E)-(3S,5R)-3,5-Bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanonoxima (Z)-(3S,5R)-3,5-Bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanono; (E)-(3S,5R)-3,5-Bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanona-0-metiloxima (Z)-(3S,5R)-3,5-Bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-2-metilciclo-hexanona-0- metiloxima (15.55) -l,5-Bis(acetiloxi)-3-[[(l,l-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-metilciclo-hexano (1S ,3S)-5-[[( 1,1 -dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-1,3-ticlo-hexanodiol, (15.55) -l,5-Bis(l-etoxietoxi)-3-[[l,l-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-metilciclo-hexano, (3S,5R)-3,5-Bis(l-etoxietoxi)-2-metilciclo-hexanol. Lisboa, 3 - MAR. 2000
Maria Silvina Ferreira Agenla Cfido! da Propnedads Idusírio) H, Casíiihc. 20 í-3 " £ —1070 LISBOA Tefeis. 3S513 35-385« 13
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