WO2014091046A1 - Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina d y nuevos derivados de vitamina d - Google Patents

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina d y nuevos derivados de vitamina d Download PDF

Info

Publication number
WO2014091046A1
WO2014091046A1 PCT/ES2013/070859 ES2013070859W WO2014091046A1 WO 2014091046 A1 WO2014091046 A1 WO 2014091046A1 ES 2013070859 W ES2013070859 W ES 2013070859W WO 2014091046 A1 WO2014091046 A1 WO 2014091046A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
tert
trideutero
compound
vitamin
Prior art date
Application number
PCT/ES2013/070859
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Borja LÓPEZ PÉREZ
Rita SIGÜEIRO PONTE
Miguel A. Maestro Saavedra
Antonio MOURIÑO MOSQUERA
Original Assignee
Unversidade De Santiago De Compostela
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unversidade De Santiago De Compostela filed Critical Unversidade De Santiago De Compostela
Priority to EP13862184.2A priority Critical patent/EP2933246B1/en
Priority to ES13862184T priority patent/ES2772500T3/es
Priority to US14/650,904 priority patent/US9994508B2/en
Publication of WO2014091046A1 publication Critical patent/WO2014091046A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0493—Steroids, e.g. cholesterol, testosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/443—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/633—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Definitions

  • the present invention is directed to the compounds of formula I, the methods for obtaining them, the intermediates of their synthesis and the procedures for obtaining derivatives of vitamin D and new derivatives of vitamin D.
  • vitamin D and its derivatives were historically addressed using different strategies.
  • a steroid as a starting material
  • la 25-dihydroxy-7-dehydrocholesterol
  • This photochemical-thermal process has a low efficiency, due to the difficulties of preparing the 7 dehydrointermediates and the low performance of the photochemical process, and although some conditions have already been optimized, such as the wavelength of the irradiation, filters and additives, it was only possible to obtain vitamin D in a 47% yield.
  • Vitamin D Epidemic and its Health Consequen ces Journal of Nutrition 135 (11): 2739S-2748S).
  • Inhoffen-Lythgoe diol Another widely used route is convergent synthesis, which uses as a starting material a functionalized tram'-hydrindano, known as the Inhoffen-Lythgoe diol, and which is the synthetic precursor of the CD cycle with the side chain.
  • Inhoffen-Lythgoe diol is obtained by reducing ozonolysis of vitamin D 2 .
  • Vitamin D 2 is obtained in turn from ergosterol, a steroid of plant origin. (Holick MF et al, (2005). "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences.” Journal of Nutrition 135 (11): 2739S-2748S).
  • vitamin D is prepared by completely chemical processes, these are still very little versatile and for each modification that is required in the substituents or in the stereochemistry thereof, a new synthetic route must be designed and addressed. Solve each specific approach.
  • the authors of the present invention have designed intermediates with high versatility that allow vitamin D and its derivatives to be prepared in a few steps and with variations both in the nature of the substituents, including the isotopic marking thereof, and in the stereochemistry of certain carbons. .
  • the invention also provides a single completely synthetic preparation process that leads to vitamin D and a wide variety of its derivatives.
  • the present invention is directed to highly functionalized compounds of formula (I) that are very advanced intermediates in the synthesis of vitamin D and derivatives thereof. More specifically, the functionality in C-25 allows vitamin D and vitamin D derivatives to be prepared in a single stage with a wide variety of substitutes.
  • the compounds of formula (I) have substituents in the C-18 position, which are not present in other intermediate compounds or vitamin D derivatives of the prior art. The substitute for position C-18 may even be isotopically labeled.
  • the intermediates of formula (I) of the invention are so versatile that they can be tailored to the needs of your application and thus can also have an R or S configuration in positions C-1 and C-3.
  • the functionality in C-25 also allows to prepare isotopically labeled derivatives at the end of the side chain, for example in positions C-26 and C-27, in a simple and fast way.
  • the intermediates of formula (I) of the invention can also have an R or S configuration in the C-20 position.
  • the intermediates of formula (I) of the invention may also be unsaturated in the C-1 6 position (17).
  • the invention is directed to a compound of formula (I), its shallow diastereoi or its enantiomers
  • R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylcarboxy, arylcarboxy and - OSiP ⁇ P 3 ,
  • X is selected from hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl and heterocycle,
  • R 6 is selected from hydrogen and alkyl
  • W is selected from -C0 2 R a , -CO R a R b and -CN
  • A represents a single or double bond
  • each of P 1 , P 2 , P 3 is independently selected from alkyl, aryl, arylalkyl and heterocycle
  • each of R a and R b are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl and heterocycle, with the proviso that if A is a single bond then one of the following conditions is met: a) R 5 is hydrogen, b) X is different from -CH 3 , -CH 2 CH 3 , - CH 2 OH, ethenyl and ethynyl.
  • the subject of the present invention is also the new vitamin D derivatives with a wide variety of substituents and which may optionally present the desired configuration in C-3 and C-20, which can be prepared from the intermediates described above.
  • the invention is directed to a compound of formula (X), its shallow diastereoi or its enantiomers
  • each of Y 1 and Y 2 is independently selected from Ci-C 6 alkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, with the proviso that X is not -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 OH , ethenyl or ethynyl, and Y 1 and Y 2 are not isopropyl.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the compounds of formula (I) and (X) as reference standards (internal standards) for spectrometric and spectroscopic techniques.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compounds of formula (X).
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (X) for the preparation of a medicament.
  • the invention is directed to the compounds of formula (X) for use as a medicament.
  • Alkyl refers to a linear or branched, cyclic or acyclic hydrocarbon chain consisting of carbon and hydrogen atoms, without unsaturations, from 1 to 12, preferably eight, more preferably from one to four carbon atoms, and which binds to the rest of the molecule by a single bond, which may optionally be isotopically labeled so that one or more hydrogens are replaced by deuterium ( 2 H) or tritium ( 3 H) and / or one or more carbons are replaced by carbon-11 ( U C), carbon-13 ( 13 C) or carbon-14 ( 14 C), optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxy group , a cyano group, a nitro group, a thioalkoxy group, a heteroalkyl group, a heterocyclic group or CF 3 , for example, methyl, ethyl, "-propyl,
  • Alkenyl refers to a linear or branched, cyclic or acyclic hydrocarbon chain consisting of carbon and hydrogen atoms, containing at least one unsaturation, conjugated or not, from 2 to 12, preferably from two to eight, more preferably from two at four carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond and which may optionally be isotopically labeled so that one or more hydrogens are replaced by 2 H or 3 H and / or one or more carbons are substituted by U C, 13 C or 14 C.
  • Alkenyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as a halogen atom, in a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxy group, a cyano group , a nitro group, a thioalkoxy group, a heteroalkyl group, a heterocyclic group or CF 3 , for example, vinyl, allyl, butenyl (for example, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl), or pentenyl (for example, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4 -pentenyl).
  • substituents such as a halogen atom, in a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxy group, a cyano group , a nitro group, a thioalkoxy group, a heteroalkyl group, a heterocyclic group or CF 3
  • Alkynyl refers to a linear or branched, cyclic or acyclic hydrocarbon chain consisting of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon triple bond, conjugated or not, from two to twelve, preferably from two to eight, more preferably from two to four carbon atoms, and that is attached to the rest of the molecule by a single bond, such as -CCH, -CH 2 CCH, -CCCH 3 , -CH 2 CCCH 3 , and which may optionally be labeled isotopically so that one or more hydrogens are substituted by 2 H or 3 H and / or one or more carbons are substituted by U C, 13 C or 14 C.
  • Alkynyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a thioalkoxy group, a heterocyclic group or CF 3 .
  • substituents such as a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a thioalkoxy group, a heterocyclic group or CF 3 .
  • Aryl refers to an aromatic hydrocarbon of 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl, and which may optionally be isotopically labeled so that one or more hydrogens are replaced by 2 H or 3 H and / or one or more carbons are substituted by U C, 13 C or 14 C.
  • the aryl radicals may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a thioalkoxy group, an alkyl or CF 3 group .
  • Aryl chyl refers to one or more aryl groups attached to the rest of the molecule by an alkyl radical, for example, benzyl, 3- (phenyl) -propyl, etc.
  • Heterocycle refers to a stable ring of 3 to 15 members formed by carbon atoms and between 1 to 5 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, preferably a 4 to 8 member ring formed by one or more heteroatoms, and more preferably a 5 to 6 member ring with one or more heteroatoms.
  • the heterocyclic groups may be monocyclic, bicyclic or tricyclic systems, which may include fused rings; and the nitrogen or sulfur atom in the heterocyclic ring may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quartearized; and the heterocyclic radical may be partially or fully saturated.
  • Heterocyclic radicals may be aromatic (for example, they may have one or more aromatic rings) in which case they are considered as "heteroaryls" for the purposes of the present invention.
  • the heterocyclic ring may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxy group, an alkyl group, a thioalkoxy group, a cyano group, a nitro group or CF 3 .
  • heterocycles include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, triazole, isothiazole, benzothiophene, benzofuran, indole, benzoimidazole, tetrahydrofuran.
  • Alkoxy refers to a radical of the formula -O-to the chyl, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Aryloxy refers to a radical of the formula -O-aryl, for example phenoxy, benzyloxy, etc.
  • Alkylcarboxy refers to an alkyl group that binds to the rest of the molecule through a carboxy group (-CO2-).
  • Arylcarboxy refers to an aryl group that is attached to the rest of the molecule by a carboxy group (-CO2-).
  • Alkylate refers to an alkyl group that is attached to the rest of the molecule by a carbonyl group (-CO -).
  • “Arylacil” refers to an aryl group that binds to the rest of the molecule through a carbonyl group (-CO-).
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more carbons are substituted by heteroatoms, preferably from 1 to 5, where the heteroatom can be selected from oxygen, sulfur, selenium, tellurium, nitrogen, phosphorus, arsenic.
  • the compounds of the present invention may include diastereoisomers and / or enantiomers and their racemic mixtures, as regards the presence of chiral centers, and isomers depending on the presence of multiple bonds (for example Z, E). Such isomers, diastereomers, enantiomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention.
  • the compounds of formula (I) are highly functionalized and allow the obtaining of vitamin D derived compounds with substituents with different configurations in certain carbons and functional groups that cannot be obtained effectively from other known intermediates, since they would be needed greater number of synthetic steps and with lower overall performance.
  • the present invention also provides vitamin D intermediates in which the functional group in C-25 is specifically selected so that compounds derived from vitamin D can be obtained in a single stage, and with alpha (a) orientation in the C-position 3. They can also have a wide variety of substituents in positions such as Cl and C-18, and have one of two possible configurations in the C-20 position.
  • Preferred for the present invention are intermediates of formula (I) in which in the C-3 position there is a substituent in the alpha position and R 5 is hydrogen.
  • R 5 in a compound of formula (I) is hydrogen.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (la), its diastereoisomers or its enantiomers
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , X and W have the same values as defined above.
  • the present invention also provides intermediates of vitamin D with a functional group in C-25 specifically selected so that compounds derived from vitamin D can be obtained in a single stage and with an unsaturation in the C-16 position (17). They can also present a wide variety of substitutes in positions such as C-1, C-18 and have one of the two possible configurations in position C-20.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (Ib), its diastereoisomers or its enantiomers
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , X and W have the same values as defined above.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (Ic), its diastereoisomers or its enantiomers
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , X and W have the same values as defined above.
  • the invention also provides vitamin D intermediates with substituents of different nature in the C-18 position, in addition to different possibilities in other positions of the structure such as, for example, having one of the two possible configurations in the C-20 position and with a functional group in C-25 specifically selected so that in a single stage you can obtain compounds derived from vitamin D.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (Id), its diastereoisomers or its enantiomers
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , W and X have the same values as defined above, with the proviso that X is not H, CH 3 , CH 2 CH 3 , -CH 2 OH, ethenyl and ethynyl.
  • X in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is selected from (C 3 -C 6 ) alkyl, aryl and arylalkyl.
  • X in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is selected from "-propyl, cyclopropyl,” -butyl, "-pentyl,” - hexyl, 2- (l, 3-dioxolan-2-yl) -ethyl, phenyl and tolyl.
  • R 3 in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is a methylene group.
  • R 4 in a compound of formula (I), (la), (Ib) or (Id) is selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, benzyloxy, acetate, benzoate, propionate, butanoate, pivalate , triethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, benzyldimethylsilyloxy and tert-butyldiphenylsilyloxy; preferably it is hydroxyl.
  • R 5 in a compound of formula (I) or (Id) is selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, benzyloxy, acetate, benzoate, propionate, butanoate, pivalate, triethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, benzyldimethylsilyloxy and tert-butyldiphenylsilyloxy; preferably it is hydroxyl.
  • R 1 in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is selected from hydroxyl, methoxy, benzyloxy, acetate, benzoate, propionate, butanoate, pivalate , triethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, benzyldimethylsilyloxy and tert-butyldiphenylsilyloxy.
  • R 2 in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is hydrogen.
  • R 1 in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is hydroxyl and R 2 is hydrogen.
  • R 1 and R 2 in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) are hydrogen.
  • W in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is
  • R a is hydrogen or alkyl, preferably methyl, ethyl, "-propyl, / -propyl,” -butyl or t-butyl.
  • W in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is
  • R a is an aryl, arylalkyl or heteroaryl group, preferably phenyl or benzyl.
  • R 6 in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic) or (Id) is hydrogen, (C1-C4) alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, «-Butyl or / ' -butyl.
  • R 6 has an R or S configuration.
  • Isotopic derivatives of the compounds of the invention are useful for use as internal standards in different techniques of mass spectrometry or high efficiency liquid chromatography coupled to nuclear magnetic resonance.
  • the compounds of the invention incorporating U C, 13 C, 14 C or 3 H are also useful as radiopharmaceuticals, in particular the U C marking is useful in positron emission tomography (PET) techniques.
  • PET positron emission tomography
  • a compound that "incorporates isotopic marking” refers to a compound of the invention wherein hydrogen atoms, between 1 and 9, are substituted by isotopes, deuterium or tritium and / or carbon atoms, between 1 and 9, are substituted by isotopes U C, 13 C, 14 C.
  • the invention further provides compounds with incorporation of permanent isotopic labeling in C-18 of vitamin D and its derivatives.
  • Permanent isotopic marking is understood as one that is not altered in the metabolism / catabolism of vitamin D and its derivatives in the human body; for example, the metabolic deactivation of 25-hydroxyvitamin D 3 and of the 25-hydroxyvitamin D 3 by successive hydroxylations in the side chain until reaching the calcitroic acid, in which C-23, C- have been lost, is known 24, C-25, C-26 and C-27 of the original vitamin, whereas if the isotopic marking is located in C-18, the loss of the isotopic marking due to deactivation would not take place.
  • compounds with permanent isotopic marking are of particular interest to the invention.
  • the invention relates to the compounds of formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) or (X) characterized in that they incorporate isotopic marking for use as internal standards in spectroscopic and spectrometric techniques.
  • it refers to the use of the compounds of formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) or (X) characterized because they incorporate isotopic marking as internal standards in spectroscopic and spectrometric techniques.
  • the invention relates to the compounds of formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) or (X) characterized in that they incorporate isotopic marking selected from U C, 13 C, 14 C or 3 H for use as radiopharmaceuticals.
  • it refers to the use of the compounds of formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) or (X) characterized in that they incorporate isotopic marking selected from U C, 13 C, 14 C or 3 H as radiopharmaceuticals.
  • the compounds of formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) or (X) characterized in that they incorporate U C are useful as radiopharmaceuticals in positron emission tomography (PET) techniques ).
  • isotopic mapping in the compounds of formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) or (X) is incorporated into groups X, Y 1 and / or Y 2 .
  • X in a compound of formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) or (X) is selected from the group consisting of 2 H n -alkyl ( Ci-C 2), 3 H n cycloalkyl- (Ci- C 2), 2 H n -phenyl and (C1 -C4) or phenyl wherein one or more carbons are U C, 13 C or 14 C, where n it has a value between 1 and 6.
  • X is selected from 2 H 3 -methyl, 3 H 3 -methyl, 13 C-methyl, 13 C-methyl- 2 H 3 , 1 ⁇ -methyl, 14 C-methyl, 2 H 6 -phenyl and 13 C n -phenyl, where n has a value between 1 and 6.
  • Y 1 and Y 2 in a compound of formula (X) are independently selected from 2 H n -alkyl (Ci-C 2 ), 3 H n -alkyl (Ci-C 2 ), and alkyl (Ci -C 4 ) where one or more carbons are U C, 13 C or 14 C.
  • Y 1 and Y 2 are selected from 2 H 3 -methyl, 3 H 3 -methyl, 13 C-methyl, 13 C-methyl- 2 H 3 , 1- methyl and 14 C-methyl.
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of:
  • the compound of formula (X) is selected from the group consisting of:
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I), which comprises a Wittig-Horner reaction between compounds (II) and (III) in the presence of a base.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, W and A have the same values as defined above.
  • the invention is directed to an alternative process for the preparation of the compounds of formula (I) when R 3 is methylene, which comprises a coupling of the compounds (IV) and (V) in the presence of a catalyst
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , X, W and A have the same values as defined above, and
  • Z is selected from an indium halide, a dialkylindium, a diaryllithium, a alkylarylindium, a zinc halide, a dialkylboro or a dialkoxyboro.
  • the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (II) described above from the compounds of formula (Villa) or (VlIIb), which comprises
  • step a) (Villa) (VlIIb) a) reduction of a group W of a compound of formula (Villa) or (VlIIb) to a group CH 2 OH, b) halogenation of the hydroxyl group obtained in step a) c) elongation of the chain lateral d) check out e) oxidation
  • R 7 is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, -SiP ⁇ P 3 , arylalkyl, heterocycle, alkylaryl and arylacyl
  • R 6 , X and W have the same values as defined above.
  • the method further comprises an optional step between step a) and b) for double bond reduction.
  • the reduction to a CH 2 OH group is carried out using a reducing agent selected from a hydride, a metal in solution or a metal salt, such as lithium aluminum tetrahydride, sodium in ethanol with or without liquid ammonia, or samarium diiodide.
  • a reducing agent selected from a hydride, a metal in solution or a metal salt, such as lithium aluminum tetrahydride, sodium in ethanol with or without liquid ammonia, or samarium diiodide.
  • the iodination is carried out in the presence of iodine and triphenylphosphine in basic medium or according to the methods described in RC Larock. Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, New York, pages 689-700.
  • elongation of the side chain is carried out in the presence of a phosphoramide and an ester in basic medium.
  • the phosphoramide is hexamethylphosphoramide.
  • the ester is selected from tere-butyl acetate, / so-butyl acetate, "-butyl acetate, / so-propyl acetate,” -propyl acetate and ethyl acetate.
  • One skilled in the art can select different conditions for deprotection of step d), where a hydroxyl is obtained from the group -OR 7 . These conditions are selected depending on the value of R 7 , for example among the conditions described in Wuts, PGM, Greene, TW; "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, pages 24-222.
  • R 7 is trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or tert-butyldimethylsilyl it is possible to carry out deprotection by reaction with tetrabutylammonium fluoride, with aqueous hydrofluoric acid solution or with pyridinium fluoride.
  • step e One skilled in the art can select different conditions for carrying out the oxidation of step e) as described in RC Larock. Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, New York, pages 1234- 1248.
  • oxidation using the Swern method or a chromium derivative, such as, for example, pyridinium chromate, pyridinium chlorochromate, chromium trioxide, chromic acid, or Dess-Martin periodinate or tetrapropylammonium perrutenate .
  • the reduction of the double bond is carried out in the presence of a metal catalyst in hydrogen atmosphere or by hydrogen transfer.
  • the metal catalyst is selected from palladium on carbon, platinum on carbon, rhodium on carbon, nickel-Raney and the Wilkinson catalyst.
  • the new compounds of formula (Villa) and (VlIIb) are useful intermediates in the synthesis of the compounds of formula (I) and the compounds of formula (X).
  • the invention relates to a compound of formula (Villa) or (VlIIb), its diastereoisomers or its enantiomers.
  • the invention relates to a process for obtaining the compounds of formula (Villa) comprising the reduction (1,4) of a compound of formula (IX) in the presence of a chiral ligand,
  • the chiral ligand is selected from (R) -l - [(R P ) -2- (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyldi-tert-butylphosphino, (R) - (-) - 5,5'-bis [di ( 3,5-di-tert-butyl-4- methoxyphenyl) phosphino] -4,4'-bi-l, 3-benzodioxol, (R) - (-) - 2,2'-bis [di (3,5 -di-tert-butyl-4-methoxy phenyl) phosphorus] -6,6'-dimethoxy-1, 1'-biphenyl and (R) - (+) - 2,2'-bis (diphenylphosphm) - 1,1 '-binaftalene, and R 7 , R 6 , P 1 , P 2 , P 3
  • the invention relates to a process for obtaining the compounds of formula (VlIIb) which comprises the reduction (1,4) of a compound of formula (IX) in the presence of a chiral ligand, wherein the ligand chiral is selected from (, S) -l - [( ) S) -2- (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyldi-tert-butylphosphino, (, S) - (-) - 5,5'-bis [di (3 , 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -4,4'-bi-l, 3-benzodioxol, (S) - (-) - 2,2'- bis [di (3,5-di-tert-butyl-4-methoxy phenyl) phosphino] -6,6'-dimethoxy-l, -bi
  • the invention is directed to a compound of formula (IX) as defined above, its diastereoisomers or its enantiomers.
  • the invention relates to a process for the preparation of intermediates of formula (IX) comprising a coupling reaction between a compound of formula (XI) and a compound of formula (XII) in the presence of a catalyst and optionally a base
  • R 8 is selected from alkylsulfonate, arylsulfonate, halogen and phosphate,
  • M is selected from hydrogen, Mg-Hal, Zn-Hal, B (OP 4 ) 2 , Sn (P 4a P 4b P 4c ), where Hal is chlorine, bromine or iodine, P 4 is selected from hydrogen, hydroxyl , alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl and heterocycle, and each of P 4a , P 4b , P 4c are independently selected from alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl and heterocycle.
  • R 8 is selected from trifluoromethanesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, 4-methylbenzenesulfonate, 4-nitrobenzenesulfonate.
  • the catalyst used is selected from the typical group of catalysts for a coupling reaction, for example and without limitation, Pd (OAc) 2 , PdCl 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (dba ) 2 , Ni (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd / C, (Ph 3 P) 2 PdCl 2 .
  • the coupling reaction is carried out under typical conditions known to a person skilled in the art.
  • the coupling reaction is selected from the group consisting of Heck reaction, Stille reaction, Suzuki reaction and Negishi reaction.
  • M is hydrogen; when the Stille reaction is selected, M is Sn (P 4a P 4b P 4c ); when the Suzuki reaction is selected, M is B (OP 4 ) 2 ; when the Negishi reaction is selected, M is Zn-Hal. More preferably the coupling reaction is a Suzuki reaction and the compound of formula (XII) is a boron derivative, wherein M is B (OP 4 ) 2 .
  • the coupling reaction is carried out in the presence of a palladium catalyst selected from Pd (OAc) 2 , PdCl 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , Pd / C, Pd (dba) 2 , Pd 2 (dba) 3 and (Ph 3 P) 2 PdCl 2 .
  • bases are also added. These bases are selected from K 3 P0 4 , Ba (OH) 2 , Cs 2 C0 3 , K 2 C0 3 , Bu 4 F, TIOH, NaOH.
  • the coupling reaction is a Suzuki reaction that is carried out in the presence of (Ph 3 P) 2 PdCl 2 and potassium phosphate, where R 8 is trifluoromethanesulfonate and M is pinacolborane.
  • the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (XI), which comprises a) the reaction of a compound of formula (XIV) with an oxidizing agent in the presence of a fluorine salt for obtain a compound of formula (XIII),
  • the oxidizing agent is selected from among the most common oxidizing agents, for example, from the group consisting of hydrogen peroxide, w-chloroperbenzoic acid or peracetic acid.
  • the fluorine salt is selected from the group consisting of potassium flouride, cesium fluoride, tetra - "- butylammonium fluoride, boron trifluoride acetic acid complex and boron trifluoride hydrofluoride etherate.
  • the electrophilic agent carrying the alkylsulfonyl group is an electrophilic agent carrying the trifluoromethanesulfonyl group.
  • the electrophilic agent carrying the trifluoromethanesulfonyl group is selected from the group consisting of N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide), N- (5-chloro-2-pyridyl) bis (trifluoromethanesulfonimide), N-pyridyl-bis (trifluoromethanesulfonimide), trifluoromethanesulfonic anhydride,
  • N-pyridyltriflimide and 5-chloro-N-pyridyltriflimide are N-pyridyltriflimide and 5-chloro-N-pyridyltriflimide.
  • ketones into hydrazones are known to one skilled in the art and the conditions of this reaction and the subsequent reaction with halogens can be found, for example, in P. Acs et al, Steroids 2009, 74, p. 420.
  • the preparation of phosphonates from ketones is known to a person skilled in the art and an example of particular conditions can be found for example in NS Goulioukina et al, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 72, p. 320.
  • the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (XIV), which comprises a) the reaction of a compound of formula (XV) with a base and an isocyanate, and
  • step b) the addition of a copper salt and X-Li to the mixture of step a), where X and R are as defined above.
  • the base is selected from the group consisting of lithium diisopropylamide, methyl lithium, ethyl lithium, propyl lithium-w, z '-propyl lithium, w-butyllithium, hexyllithium, phenyllithium, pyridine, triethylamine and ethyldiisopropylamine.
  • the corresponding carbamate formation is achieved by the addition of a particular isiocyanate which is selected from the group consisting of phenylisocyanate, t-butyl isocyanate, /> methylphenyl isocyanate and o-methylphenyl isocyanate.
  • the copper salt is selected from the group consisting of CuCl, CuBr, Cul, BrCu-SMe 2 and CuCN.
  • X-Li is selected from the group consisting of alkyl lithium (Ci-C 6 ), aryl lithium, arylalkyl lithium, heteroalkyl lithium and heterocycle lithium.
  • X-Li is selected from the group consisting of w-propyl lithium, cyclopropyl lithium, ft-butyl lithium, ft-pentyl lithium, "-hexyl lithium, 2- (l, 3-dioxolan-2-yl ) -ethyl lithium, phenyl lithium and tolyl lithium.
  • X-Li is selected from the group consisting of 2 H n -alkyl lithium (Ci-C 2 ), 3 H n -alkyl lithium (Ci-C 2 ), 2 H n -phenyl lithium and alkyl lithium (C 1 -C4) or phenyl lithium where one or more carbons are U C, 13 C or 14 C, where n has a value between 1 and 6.
  • X is selected from 2 H 3 -methyl lithium , 3 H 3 -methyl lithium, 13 C-methyl lithium, 13 C-methyl- 2 H 3 lithium, or C-methyl lithium, 14 C-methyl lithium, 2 H 6 -phenyl lithium and 13 C n -phenyl lithium, where n has a value between 1 and 6.
  • Some of the X-Li compounds are commercial or are easily prepared from the general knowledge of the art which is familiar to a person skilled in the art and which comprises the reaction of the corresponding halogenated commercial compound by halogen-lithium exchange.
  • the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (XV), which comprises the reaction of a compound of formula (XVI) with a reducing agent
  • the reducing agent is a metal hydride, preferably selected from lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, sodium (2-methoxyethoxy) aluminate hydride, lithium tri-s-butylborohydride, lithium borohydride , sodium borohydride and diborane.
  • the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (XVI) comprising: a) protecting the hydroxyl of oct-l-en-7-in-3-ol, b) treating the resulting compound with a base and adding a silylating agent, c) performing a Pauson-Khand reaction with the compound resulting from step b) using a metal donor complex of CO and a oxidant.
  • the compound oct-l-en-7-in-3-ol is known and its synthesis is described by Mascare ⁇ as, J. L .; Garc ⁇ a, A. M .; Castedo, L .; Mourino, A. A short, efficient route to 1-hydroxylated vitamin D ring A. Tet. Letters 1992, 33, 4365.
  • One skilled in the art can select different conditions for the protection of the oct-1-en-7-in-3-ol hydroxyl group in step a). These conditions are selected depending on the value of R 7 , and the person skilled in the art will employ reactions commonly employed in the field of organic chemistry, for example among the conditions described in Wuts, PGM, Greene, TW; "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, pages 24-222. For example, it is possible to carry out the protection by reaction with t-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a base such as imidazole.
  • the silylating agent of step b) is selected from benzyl dimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride triisopropylsilyl chloride, trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl triflate, triisopropyl triflate, triisopropyl trimethylsilyl triflate.
  • the metal donor complex of CO is selected from the group consisting of Co 2 (CO) 8 , Fe (CO) 5 , Ru 2 (CO) i2 , W (CO) 6 , Mo (CO) 6 , Cp 2 TiR 2 , Ni (COD) 2 , [RhCl (CO) 2 )].
  • the oxidant is selected from N-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide, methylthioethers, and hard Lewis bases.
  • Co 2 (CO) 8 is used in the presence of N-methylmorpholine N-oxide.
  • the compounds of formula (X), as described above, can be obtained from compounds of formula (I) by a process comprising: a) reaction with Y ⁇ Li or Y ⁇ MgHal, b) reaction of the resulting product from step a) with Y-Li or Y 2 -MgHal, c) optionally deprotection, where Hal is chlorine, bromine or iodine.
  • Y ⁇ Li, Y ⁇ MgHal, Y 2 -Li or Y 2 -MgHal are commercial or are easily prepared from the general knowledge of the art that is familiar to a person skilled in the art and that comprises the reaction of the corresponding halogenated commercial compound by halogen-metal exchange.
  • Step c) refers to the deprotection of the groups at positions 1 and 3 of the molecule, so that the groups R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are hydroxyls after this stage c).
  • the deprotection conditions are known to a person skilled in the art and of general knowledge as set out in Wuts, PGM, Greene, TW; "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, pages 24-222.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (X) for the preparation of a medicament.
  • the compounds of formula (X) are suitable for calcium and phosphorus homeostasis, therefore for the treatment of diseases of the skeleton and musculature, for example, osteoporosis, osteopenia, fracture risks; for the regulation of cell proliferation and differentiation, cancer treatment; for the regulation of the immune system and thus for the treatment of psoriasis.
  • the invention is directed to the use of compounds of formula (X) for the preparation of a medicament for the regulation of calcium and phosphorus, for the treatment of cancer or for the treatment of diseases of the immune system.
  • the invention is directed to compounds of formula (X) for use in the regulation of calcium and phosphorus in mammals.
  • the invention is directed to compounds of formula (X) for use in the treatment of cancer.
  • the invention is directed to compounds of formula (X) for use in the treatment of diseases of the immune system.
  • compounds of formula (X) for use in the treatment of psoriasis.
  • Phenyl isocyanate (PhNCO) (0.099 mL, 0.91 1 mmol) The mixture was stirred at rt and CuBr (0.1 19 g, 0.828 mmol) was added A MeLi solution (0.569 mL, 0.91 1 mmol) was added at 0 After 12 h a solution of MeLi in Et 2 0 (0.569 mL, 1.6 M, 0.91 1 mmol) was added at 0 ° C. At 36 h a saturated solution of NH 4 C1 was added.
  • Example 18 (3a, 7,7a) -7- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3a-trideuterometyl-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-inden-3-yl (rac-18) trifluoromethane sulfonate )
  • Lithium aluminum hydride (L1AIH 4 ) (0.033 g, 0.857 mmol) was added over a solution of rac-22 (0.163 g, 0.428 mmol) in THF (2 mL) at 0 ° C. The mixture was allowed to come to rt. The mixture was cooled to 0 ° C, H 2 0 was added and HCl (10%) was added. The aqueous phase was extracted with methyl tert-butyl ether (25 mL), concentrated and purified by flash chromatography (Si0 2, 4% ethyl acetate / hexanes) to give rac-25 [0143 g, 99%, white solid] .
  • Triphenyl phosphine (Ph 3 P) (0.084 g, 0.321 mmol), imidazole (0.035 g, 0.507 mmol) and I 2 (0.081 g, 0.321 mmol) were added over a solution of rac-27 (0.091 g, 0.267 mmol) in THF (5 mL). It was stirred at rt, a few drops of NaHC0 3 and Na 2 S 2 0 3 were added . A saturated solution of NaHC0 3 and Na 2 S 2 0 3 was then added . The aqueous phase It was extracted with methyl tert-butyl ether.
  • Hexamethyl phosphotriamide (0.058 mL, 0.333 mmol) was added over a solution of LDA in THF (0.67 mL, 0.5 M, 0.333 mmol) at -78 ° C, 'BuOAc (0.045 mL, 0.333 mmol) was added, a solution was added of rac-29 (0.050 g, 0.1 1 1 mmol) in THF (3 mL). After stirring 30 min a saturated solution of H 4 C1 was added at -78 ° C.
  • aqueous phase was extracted with MTBE, concentrated and purified by flash chromatography (Si0 2 , 1% Ethyl acetate / hexanes) to obtain rac-31 [0.046 g, 94%, white solid].
  • Example 34 tert-Butyl ((3a ' , 7 ' , 7a ' ) -3 ' - ((S) -4-iodobutan-2-yl) -3a ' -methyl- 3a ' , 4 ' , 5 ' , 6 7 ' , 7a ' -hexahydr o-lH-inden-7 -ilox id imethylsilane (rac-34)
  • Dicyclohexyltartrate (13.95 g, 44.43 mmol) was added over a solution of rac-1 (4.59 g, 37.02 mmol) in CH 2 C1 2 (120 mL). The mixture was cooled to -20 ° C and Ti ('PrO) 4 was added.
  • Example 60 tert-Butyl ((3a ' S, 7 ' R, 7a ' R) -3 ' - ((S) -4-iodobutan-2-yl) -3a ' -methyl- 3a ' , 4 ' , 5 ' , 6 7 ' , 7a ' -hexahydro-lH-inden-7-yloxy diniethylsilane (34)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D. La invención proporciona nuevos intermedios para la síntesis total de vitamina D y permite una gran versatilidad de grupos funcionales en los derivados finales de vitamina. Además proporciona derivados de vitamina epiméricos en la posición 3 y derivados de vitamina con un amplio rango de funcionalidades en la posición 18, incluidos compuestos con marcaje isotópico.

Description

INTERMEDIOS VERSÁTILES Y FUNCIONALIZADOS EN LA SÍNTESIS DE VITAMINA D Y NUEVOS DERIVADOS DE VITAMINA D
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se dirige a los compuestos de fórmula I, a los procedimientos de obtención de los mismos, a los intermedios de su síntesis y a los procedimientos de obtención de derivados de la vitamina D y a nuevos derivados de vitamina D.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La preparación de vitamina D y de sus derivados se abordó históricamente empleando diferentes estrategias. Una de ellas, denominada ruta clásica, es una síntesis lineal que emplea como material de partida un esteroide (por ejemplo, colesterol) que tras ser hidroxilado en posiciones específicas del tetraciclo y en la cadena lateral (C-l y C-25), se transforma en un esteroide dieno A5"7(la,25-dihidroxi-7-deshidrocolesterol) que, por irradiación con luz ultravioleta, se convierte en la la,25-dihidroxiprevitamina D3, que evoluciona por calentamiento a la la,25-dihidroxivitamina D3. Este proceso fotoquímico- térmico presenta una baja eficiencia, debido a las dificultades de preparación de los 7- deshidrointermedios y al bajo rendimiento del proceso fotoquímico; y aunque algunas condiciones ya han sido optimizadas, como por ejemplo la longitud de onda de la irradiación, los filtros y los aditivos, sólo fue posible obtener la vitamina D en un rendimiento del 47%. (MF, Brehm, JM, Alcorn, JF, Holguín, F, Aujla, SJ, Celedón, JC (2005). "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences". Journal of Nutrition 135 (11): 2739S-2748S).
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
Además, esta ruta lineal obliga a iniciar la síntesis completa cada vez para cada derivado de la vitamina que se desee sintetizar, y además estas modificaciones en la estructura suponen un aumento en el número de etapas y una disminución del rendimiento global.
Otra ruta muy utilizada es la síntesis convergente, que emplea como material de partida un tram'-hidrindano funcionalizado, conocido como el diol de Inhoffen-Lythgoe, y que es el precursor sintético del biciclo CD con la cadena lateral. El diol de Inhoffen-Lythgoe se obtiene mediante ozonólisis reductora de la vitamina D2. La vitamina D2 se obtiene a su vez a partir del ergosterol, un esteroide de origen vegetal. (Holick MF et al, (2005). "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences". Journal of Nutrition 135 (11): 2739S-2748S).
También se abordó la preparación de la vitamina D por síntesis total. En general, las estrategias de síntesis total han abordado la síntesis del diol de Inhoffen-Lythgoe, mediante rutas sintéticas que utilizan sustancias de partida de procedencia diversa (compuestos acílicos, compuesto naturales quirales "chiral pool", etc.), con etapas altamente estereoselectivas y un número variable de etapas. Los ejemplos ilustrativos, citados a continuación, corresponden a la obtención del diol de Inhoffen-Lythgoe, excepto en el caso (d), en el que se prepara la vitamina. (a) Chapleo, C.B.at el, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1977,1211-1218. Calciferol and Its Relatives. Part 19. Synthetic Applications of Cyclic Orthoesters: Stereospecific Synthesis of a Bicyclic Alcohol Related to the Vitamins D. Material de partida: (S)-(-)-3- metilbutirolactona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.
(b) Trost, B.M. el al, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4378-4380. A Stereocontrolled Approach Toward Vitamin D Metabolites. A Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: 3-carboxitriciclo[2.2.1.02'6]heptan-5-ona, 1 1 pasos, rendimiento global: 3%.
(c) Johnson, W.S. et al, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1138-1139. Asymmetric Synthesis via Acetal Templates. 6. A Stereoselective Approach to a Key Intermedíate for the
Preparation of Vitamin D Metabolites. Material de partida: 8-bromo-6-metil-oct-5-en-l- ino, 11 pasos, rendimiento global: 14%.
(d) Stork, G. et al, Pure Appl. Chem. 1992, 64, 1809-1812. A Total Synthesis of Calcitriol. Material de partida: 4-bromobutiraldehido, 11 pasos, rendimiento global: aprox. 10%.
(e) Hatakeyama, S. et al, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1989, 1893-1895. Enantioselective Synthesis of a CD-Ring Synthon for the Preparation of Vitamin D3 Metabolites. Material de partida: ciclopropil metil cetona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.
(f) Brandes, E. et al, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1988, 500-502. Diastereoselection in an Aqueous Diels-Alder Reaction: a Formal Total Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: (R)-(-)-metil-3-hidroxipropionato de sodio, 20 pasos, rendimiento global: 15%.
(g) Sikervar, V.; Fuchs, P. L. Org. Lett. 2012, 14, 2922-2924. Material de partida: (S)-3- (fenilsulfonil)-2,4-ciclohexadien-l-ol, 12 pasos, rendimiento global: 19%.
Aunque hay ejemplos en los que se prepara la vitamina D mediante procesos completamente químicos, éstos son todavía muy poco versátiles y para cada modificación que se requiera en los sustituyentes o en la estereoquímica de los mismos se debe de diseñar y abordar una nueva ruta sintética para resolver cada planteamiento concreto.
Breve descripción de la invención Los autores de la presente invención han diseñado intermedios con elevada versatilidad que permiten preparar vitamina D y sus derivados en pocos pasos y con variaciones tanto en la naturaleza de los sustituy entes, incluyendo el mareaje isotópico de los mismos, como en la estereoquímica de ciertos carbonos. La invención proporciona además un único procedimiento de preparación completamente sintético que conduce a la vitamina D y a gran variedad de sus derivados.
De este modo, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) altamente funcionalizados que son intermedios muy avanzados en la síntesis de vitamina D y derivados de la misma. Más en concreto, la funcionalidad en C-25 permite preparar en una única etapa vitamina D y derivados de vitamina D con una amplia variedad de sustituy entes. En particular, los compuestos de fórmula (I) presentan sustituyentes en la posición C-18, los cuales no están presentes en otros compuestos intermedios o derivados de vitamina D del estado de la técnica. El sustituy ente de la posición C-18 incluso puede estar marcado isotópicamente. Los intermedios de fórmula (I) de la invención son tan versátiles que pueden ser diseñados a medida de las necesidades de su aplicación y así pueden además tener configuración R o S en las posiciones C-l y C-3. La funcionalidad en C-25 además permite preparar derivados marcados isotópicamente en el extremo de la cadena lateral, por ejemplo en las posiciones C-26 y C-27, de un modo sencillo y rápido. Los intermedios de fórmula (I) de la invención además pueden presentar configuración R o S en la posición C-20. Los intermedios de fórmula (I) de la invención además pueden estar insaturados en la posición C-l 6(17).
Así, en un aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), sus diastereoi someros o sus enantiómeros
Figure imgf000006_0001
donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y - OSiP^P3,
R3 es hidrógeno o un grupo metileno (=CH2), cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP^P3, siendo al menos uno de R4 y R5 hidrógeno,
X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6), arilo, arilal quilo, heteroal quilo y heterociclo,
R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo, W se selecciona entre -C02Ra, -CO RaRb y -CN, A representa un enlace sencillo o doble, cada uno de P1, P2, P3 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, cada uno de Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, con la condición de que si A es un enlace sencillo entonces se cumple una de las siguientes condiciones: a) R5 es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3, -CH2CH3, - CH2OH, etenilo y etinilo.
También es objeto de la presente invención los nuevos derivados de la vitamina D con una gran variedad de sustituyentes y que de modo opcional pueden presentar la configuración que se desee en C-3 y C-20, los cuales se pueden preparar a partir de los intermedios descritos anteriormente.
De este modo, en otro aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (X), sus diastereoi someros o sus enantiómeros
Figure imgf000007_0001
anteriormente, y cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente de entre alquilo Ci-C6, arilo, arilalquilo, heterociclo, con la condición de que X no es -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo o etinilo, e Y1 e Y2 no son isopropilo.
Otros aspectos de la invención se dirigen a intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y (X).
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) y (X) como patrones de referencia (estándares internos) para técnicas espectrométricas y espectroscópicas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (X).
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) para la preparación de un medicamento. Alternativamente, la invención se dirige a los compuestos de fórmula (X) para su uso como medicamento.
Descripción detallada de la invención Definiciones
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente ocho, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por deuterio (2H) o tritio (3H) y/o uno o más carbonos se sustituyen por carbono-11 (UC), carbono-13 (13C) o carbono- 14 (14C), opcionalmente sustituido por uno o más sustituy entes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heteroal quilo, un grupo heterocíclico o CF3, por ejemplo, metilo, etilo, «-propilo, i- propilo, «-butilo, t-butilo, «-pentilo, ciclopropilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación, conjugada o no, de 2 a 12, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o más carbonos se sustituyen por UC, 13C o 14C. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heteroal quilo, un grupo heterocíclico o CF3, por ejemplo, vinil, alil, butenil (por ejemplo, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil), o pentenil (por ejemplo, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil). "Alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, conjugado o no, de dos a doce, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, tal como -CCH, -CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3, y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o más carbonos se sustituyen por UC, 13C o 14C. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heterocíciclo o CF3.
"Arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o más carbonos se sustituyen por UC, 13C o 14C. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo alquilo o CF3. "Arilal quilo" se refiere a uno o varios grupos arilo unidos al resto de la molécula mediante un radical alquilo, por ejemplo, bencil, 3-(fenil)-propil, etc.
"Heterociclo" se refiere a un anillo estable de 3 a 15 miembros formado por átomos de carbono y entre 1 a 5 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros formado por uno o más heteroátomos, y más preferiblemente un anillo de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los propósitos de esta invención, los grupos heterociclico pueden ser sistemas monocíclicos, bicíclicos o triciclicos, que pueden incluir anillos fusionados; y el átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo heterociclico puede estar opcionalmente oxidado; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuartenarizado; y el radical heterocíciclo puede estar parcial o totalmente saturado. Los radicales heterocíciclos pueden ser aromáticos (por ejemplo, pueden tener uno o más anillos aromáticos) en cuyo caso se consideran como "heteroarilos" para los propósitos de la presente invención. El anillo heterociclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo tioalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro o CF3. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, triazol, isotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, benzoimidazol, tetrahidrofurano.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-al quilo, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc. "Ariloxi" se refiere a un radical de fórmula -O-arilo, por ejemplo fenoxi, benciloxi, etc. "Alquilcarboxi" se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carboxi (-CO2-).
"Arilcarboxi se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carboxi (-CO2-). "Alquiladlo" se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (-CO-).
"Arilacilo" se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (-CO-).
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más carbonos están sustituidos por heteroátomos, preferentemente de 1 a 5, donde el heteroátomo se puede seleccionar de entre oxígeno, azufre, selenio, teluro, nitrógeno, fósforo, arsénico.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir diastereoisómeros y/o enantiómeros y sus mezclas racémicas, en cuanto a la presencia de centros quirales, e isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Dichos isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sus mezclas están dentro del alcance de la presente invención.
Compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) están altamente funcionalizados y permiten la obtención de compuestos derivados de vitamina D con sustituyentes con diferente configuración en determinados carbonos y grupos funcionales que no pueden ser obtenidos de forma eficaz a partir de otros intermedios conocidos, ya que se necesitarían mayor número de pasos sintéticos y con menor rendimiento global.
La presente invención proporciona también intermedios de la vitamina D en los que el grupo funcional en C-25 está específicamente seleccionado para que en una única etapa se puedan obtener compuestos derivados de vitamina D, y con orientación alfa (a) en la posición C-3. Además pueden presentar una amplia variedad de sustituyentes en posiciones como C-l y C-18, y tener una de las dos configuraciones posibles en la posición C-20. Son preferidos para la presente invención, los intermedios de fórmula (I) en los que en la posición C-3 hay un sustituyente en posición alfa y R5 es hidrógeno. En una realización particular, R5 en un compuesto de fórmula (I) es hidrógeno.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000011_0001
donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
La presente invención proporciona también intermedios de la vitamina D con un grupo funcional en C-25 específicamente seleccionado para que en una única etapa se puedan obtener compuestos derivados de vitamina D y con una insaturación en la posición C- 16(17). Además pueden presentar una amplia variedad de sustituy entes en posiciones como C-l, C-18 y tener una de las dos configuraciones posibles en la posición C-20.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000011_0002
donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000012_0001
donde R1, R2, R3, R5, R6, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
La invención también proporciona intermedios de la vitamina D con sustituyentes de diferente naturaleza en la posición C-18, además de diferentes posibilidades en otras posiciones de la estructura como, por ejemplo, tener una de las dos configuraciones posibles en la posición C-20 y con un grupo funcional en C-25 específicamente seleccionado para que en una única etapa se puedan obtener compuestos derivados de vitamina D.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Id), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000012_0002
(Id) donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W y X, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente, con la condición de que X no es H, CH3, CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.
En una realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre alquilo (C3-C6), arilo y arilalquilo. En una realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre «-propilo, ciclopropilo, «-butilo, «-pentilo, «-hexilo, 2-(l,3-dioxolan-2-il)-etilo, fenilo y tolilo.
En una realización particular, R3 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es un grupo metileno. En una realización particular, R4 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib) o (Id) se selecciona de entre el grupo constituido por hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc-butildifenilsililoxi; preferiblemente es hidroxilo.
En una realización particular, R5 en un compuesto de fórmula (I) o (Id) se selecciona de entre el grupo constituido por hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc- butildifenilsililoxi; preferiblemente es hidroxilo.
En una realización particular, R1 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc- butildifenilsililoxi.
En una realización particular, R2 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es hidrógeno.
En una realización más particular, R1 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es hidroxilo y R2 es hidrógeno.
En una realización más particular, R1 y R2 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) son hidrógeno.
En una realización particular, W en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es
-C02Ra, donde Ra es hidrógeno o alquilo, preferiblemente metilo, etilo, «-propilo, /-propilo, «-butilo o t-butilo. En una realización particular, W en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es
-C02Ra, donde Ra es un grupo arilo, arilalquilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo o bencilo.
En una realización particular, R6 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es hidrógeno, alquilo (C1-C4), preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, «-butilo o /'-butilo. En una realización particular R6 tiene configuración R o S.
Derivados isotópicos
Los derivados isotópicos de los compuestos de la invención son útiles para su uso como patrones internos en diferentes técnicas de espectrometría de masas o cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a resonancia magnética nuclear. Los compuestos de la invención que incorporan UC, 13C, 14C o 3H son útiles además como radiofármacos, en particular el mareaje con UC es útil en las técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET).
En la presente invención, un compuesto que "incorpora mareaje isotópico" se refiere a un compuesto de la invención en donde átomos de hidrógeno, de entre 1 y 9, están sustituidos por isótopos, deuterio o tritio y/o átomos de carbono, de entre 1 y 9, están sustituidos por isótopos UC, 13C, 14C.
La invención proporciona además compuestos con incorporación de mareaje isotópico permanente en C-18 de la vitamina D y a sus derivados. Se entiende por mareaje isotópico permanente aquel que no se ve alterado en el metabolismo/catabolismo de la vitamina D y a sus derivados en el cuerpo humano; por ejemplo, es conocida la desactivación metabólica de la 25-hidroxivitamina D3 y de la la,25-hidroxivitamina D3 mediante hidroxilaciones sucesivas en la cadena lateral hasta llegar al ácido calcitroico, en el que se han perdido C-23, C-24, C-25, C-26 y C-27 de la vitamina original, mientras que si el mareaje isotópico se localiza en C-18 no tendría lugar la pérdida del mareaje isotópico por la desactivación. De este modo, es de especial interés para la invención los compuestos con mareaje isotópico permanente.
Así, en otro aspecto, la invención de refiere a los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan mareaje isotópico para su uso como patrones internos en técnicas espectroscópicas y espectrométricas. Alternativamente se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan mareaje isotópico como patrones internos en técnicas espectroscópicas y espectrométricas.
En otro aspecto, la invención de refiere a los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan mareaje isotópico seleccionado de entre UC, 13C, 14C o 3H para su uso como radiofármacos. Alternativamente se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan mareaje isotópico seleccionado de entre UC, 13C, 14C o 3H como radiofármacos. De forma preferida, los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan UC son útiles como radiofármacos en técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET).
En una realización particular, el mareaje isotópico en los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) está incorporado en los grupos X, Y1 y/o Y2.
Así, en otra realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) se selecciona de entre el grupo constituido por 2Hn-alquilo (Ci-C2), 3Hn-alquilo (Ci- C2), 2Hn-fenilo y alquilo (C1-C4) o fenilo donde uno o más carbonos son UC, 13C o 14C, donde n tiene un valor entre 1 y 6. En una realización más particular X se selecciona de entre 2H3-metil, 3H3-metil, 13C-metilo, 13C-metil-2H3, 1 ^-metilo, 14C-metilo, 2H6-fenil y 13Cn-fenilo, donde n tiene un valor entre 1 y 6.
En una realización particular, Y1 y Y2 en un compuesto de fórmula (X) se seleccionan independientemente de 2Hn-alquilo (Ci-C2), 3Hn-alquilo (Ci-C2), y alquilo (Ci-C4) donde uno o más carbonos son UC, 13C o 14C. En una realización más particular Y1 y Y2 se seleccionan de entre 2H3-metil, 3H3-metil, 13C-metilo, 13C-metil-2H3, 1 ^-metilo y 14C- metilo.
En una realización particular el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
3-epi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3-epi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3,20-diepi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3
3 -epi-16-en-25-terc-butilester- vitamina D3 3,20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3
3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3
18 -tri deutero-3 -epi -25 -terc-butil ester- 1 α-hi droxi vitamina D 3
18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero 3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-25-terc-butilester- Ια-hidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-3 ,20-diepi- 16-en-25-terc-butilester- vitamina D3
18-trideutero-25-terc-butilester- vitamina D3
18-trideutero-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester- vitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3.
En una realización particular el compuesto de fórmula (X) se selecciona del grupo que consiste en:
18-trideutero 3-epi-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero 3-epi-26,27-dihomo-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-26,27-dihomo-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-la,25-dihidroxivitamina D3
18,26,27-nonadeutero-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-la,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
18,26,27-nonadeutero-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-hidroxivitamina D3
18-trideuterovitamina D3
18,26,27-nonadeuterovitamina D3
18-trideutero-20-epi-vitamina D3
18-trideutero-16-en-vitamina D3
18,26,27-nonadeutero-16-en-vitamina D3
18-trideutero-20-epi- 16-en-vitamina D3
18,26,27-nonadeutero-20-epi- 16-en-vitamina D3
Síntesis de los compuestos de fórmula (I)
Otro aspecto de la invención, se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una reacción de Wittig-Horner entre los compuestos (II) y (III) en presencia de una base
Figure imgf000017_0001
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente.
En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula (I) cuando R3 es metileno, que comprende un acoplamiento de los compuestos (IV) y (V) en presencia de un catalizador
Figure imgf000018_0001
donde R1, R2, R4, R5, R6, X, W y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente, y
Z se selecciona de entre un haluro de indio, un dialquilindio, un diarillitio, un alquilarilindio, un haluro de cinc, un dialquilboro o un dialcoxiboro.
La elevada funcionalización de los compuestos de fórmula (I) que le confieren una elevada versatilidad al preparar los compuestos derivados de vitamina D, sólo es posible obtenerla a partir de un compuestos de fórmula (II) y (IV) con esa misma elevada funcionalidad. De acuerdo a esto, los intermedios de fórmula (VIII) son clave ya que todos y cada uno de sus grupos funcionales está seleccionado para permitir la elevada versatilidad de los derivados de vitamina D de la presente invención, y permite obtener los compuestos de fórmula (II) y (IV) de manera eficaz y en pocas etapas.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (II) anteriormente descritos a partir de los compuestos de fórmula (Villa) o (VlIIb), que comprende
Figure imgf000018_0002
(Villa) (VlIIb) a) reducción de un grupo W de un compuesto de fórmula (Villa) o (VlIIb) a un grupo CH2OH, b) halogenación del grupo hidroxilo obtenido en la etapa a) c) elongación de la cadena lateral d) desprotección e) oxidación donde R7 se selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, -SiP^P3, arilalquilo, heterociclo, alquiladlo y arilacilo, y R6, X y W tienen los mismos valores que los definidos anteriormente. En una realización particular, el procedimiento comprende además una etapa opcional entre la etapa a) y b) para la reducción del doble enlace.
En una realización particular, la reducción a un grupo CH2OH se lleva a cabo empleando un agente reductor seleccionado de entre un hidruro, un metal en disolución o una sal metálica, como por ejemplo, tetrahidruro de litio y aluminio, sodio en etanol con o sin amoniaco líquido, o diyoduro de samario.
En una realización particular, la yodación se lleva a cabo en presencia de yodo y trifenilfosfina en medio básico o según los métodos descritos en R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, Nueva York, páginas 689-700. En una realización particular, la elongación de la cadena lateral se lleva a cabo en presencia de una fosforamida y un éster en medio básico. En una realización más particular la fosforamida es hexametilfosforamida. En otra realización particular, el éster se selecciona de entre acetato de tere -butilo, acetato de /so-butilo, acetato de «-butilo, acetato de /so-propilo, acetato de «-propilo y acetato de etilo. Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para la desprotección de la etapa d), donde a partir del grupo -OR7 se obtiene un hidroxilo. Estas condiciones se seleccionan dependiendo del valor de R7, por ejemplo entre las condiciones descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; "Protective Groups in Organic Synthesis", 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222. Por ejemplo, en un caso en el que R7 sea trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc- butildifenilsililo o terc-butildimetilsililo es posible llevar a cabo la desprotección mediante la reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, con disolución acuosa de ácido fluorhídrico o con fluoruro de piridinio.
Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para llevar a cabo la oxidación de la etapa e) según se describen en R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, Nueva York, páginas 1234- 1248. Por ejemplo es posible llevar acabo la oxidación empleando el método de Swern o un derivado de cromo, como por ejemplo di cromato de piridinio, clorocromato de piridinio, trióxido de cromo, ácido crómico, o peryodinano de Dess-Martin o perrutenato de tetrapropilamonio. En una realización particular, la reducción del doble enlace se lleva a cabo en presencia de un catalizador metálico en atmosfera de hidrógeno o por transferencia de hidrógeno. En una realización particular el catalizador metálico se selecciona de entre paladio sobre carbono, platino sobre carbono, rodio sobre carbono, niquel-Raney y el catalizador de Wilkinson. Los nuevos compuestos de fórmula (Villa) y (VlIIb) son intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (X). Así, en otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Villa) o (VlIIb), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (Villa) que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un ligando quiral,
Figure imgf000020_0001
donde el ligando quiral se selecciona de entre (R)-l-[(RP)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfino, (R)-(-)-5,5'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4- metoxfenil)fosfino]-4,4'-bi-l,3-benzodioxol, (R)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxi fenil)fosfmo]-6,6'-dimetoxi- 1 , 1 '-bifenil y (R)-(+)-2,2' -bis(difenilfosfm)- 1,1 ' -binaftaleno, y R7, R6, P1, P2, P3, X y W tienen los mismos valores que los definidos anteriormente.
En otra realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VlIIb) que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un ligando quiral, donde el ligando quiral se selecciona de entre (,S)-l-[()S )-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfino, (,S)-(-)-5,5'- bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-l,3-benzodioxol, (S)-(-)-2,2'- bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxi fenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi-l, -bifenil y (5)-(-)-2,2'- bis(difenilfosfin)- 1 , -binaftaleno.
De este modo, a partir de un compuesto de fórmula (IX) mediante una reducción (1,4) de un éster α,β-insaturado es posible obtener un intermedio más avanzado de fórmula (VIII). Y además, dependiendo de las condiciones de reducción es posible obtener un compuesto de fórmula (Villa) con una configuración determinada en C-20 o el compuesto (VlIIb) con la configuración opuesta en C-20. Las condiciones para llevar a cabo la reducción (1,4) son conocidas por el experto en la materia, por ejemplo empleando poli-(metilhidrosiloxano)en presencia de un surfactante y un reactivo de cobre. La cadena lateral de un compuesto de fórmula (IX) permite obtener sustituyentes con diferente configuración en la posición C-20 y optar a una insaturación en C-16. El grupo funcional en el extremo de la cadena le permite elongar la misma de un modo sencillo, rápido y eficaz. Los compuestos de fórmula (IX) son intermedios útiles para acceder a estructuras de vitamina D en pocas etapas y mediante reacciones poco complejas. Así, en otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido anteriormente, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los intermedios de fórmula (IX) que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula (XI) y un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un catalizador y opcionalmente una base
Figure imgf000021_0001
donde X, W, R6 y R7 son como se han definido anteriormente,
R8 se selecciona de entre alquilsulfonato, arilsulfonato, halógeno y fosfato,
M se selecciona de entre hidrógeno, Mg-Hal, Zn-Hal, B(OP4)2, Sn(P4aP4bP4c), donde Hal es cloro, bromo o yodo, P4 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo, y cada uno de P4a, P4b, P4c se seleccionan independientemente de entre alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo. En una realización preferida, R8 se selecciona de entre trifluorometanosulfonato, metanosulfonato, bencenosulfonato, 4-metilbencenesulfonato, 4-nitrobencenesulfonato.
Según una realización preferida, el catalizador que se emplea se selecciona entre el grupo típico de catalizadores para una reacción de acoplamiento, por ejemplo y sin sentido limitativo, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Ni(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd/C, (Ph3P)2PdCl2. La selección de este catalizador dependerá del resto de condiciones de la reacción como se describe a continuación con más detalle.
Según otra realización preferida, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en condiciones típicas conocidas por un experto en la materia. Preferiblemente la reacción de acoplamiento se selecciona de entre el grupo formado por reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki y reacción de Negishi.
Preferiblemente, cuando se selecciona como reacción de acoplamiento la reacción de Heck, en el compuesto de fórmula (XII), M es hidrógeno; cuando se selecciona la reacción de Stille, M es Sn(P4aP4bP4c); cuando se selecciona la reacción de Suzuki, M es B(OP4)2; cuando se selecciona la reacción de Negishi, M es Zn-Hal. Más preferiblemente la reacción de acoplamiento es una reacción de Suzuki y el compuesto de fórmula (XII) es un derivado de boro, en donde M es B(OP4)2.
En una realización preferida, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado entre Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd/C, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 y (Ph3P)2PdCl2. En una realización aún más preferida, se adicionan además bases. Estas bases se seleccionan entre K3P04, Ba(OH)2, Cs2C03, K2C03, Bu4F, TIOH, NaOH.
En una realización particular, la reacción de acoplamiento es una reacción de Suzuki que se lleva a cabo en presencia de (Ph3P)2PdCl2 y fosfato potásico, donde R8 es trifluorometanosulfonato y M es pinacolborano.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XI), que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un agente oxidante en presencia de una sal de flúor para obtener un compuesto de fórmula (XIII),
Figure imgf000023_0001
b) y, cuando R es alquilsulfonato o arilsulfonato, la reacción de un compuesto (XIII) y un agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo en presencia de una base, c) o cuando R8 es halógeno, un compuesto (XIII) se transforma en la correspondiente hidrazona y entonces se hace reaccionar con un halógeno en presencia de una guanidina, d) o cuando R8 es fosfonato, la reacción de un compuesto (XIII) con tricloruro de fósforo en medio ácido y entonces se hace reaccionar con un ortoformiato, donde X y R7 son como se han definido anteriormente. En una realización particular, el agente oxidante se selecciona de entre los agentes oxidantes más comunes, por ejemplo, de entre el grupo constituido por peróxido de hidrógeno, ácido w-cloroperbenzoico o ácido peracético.
En una realización particular, la sal de flúor se selecciona de entre el grupo constituido por floururo potásico, fluoruro de cesio, fluoruro de tetra-«-butilamonio, complejo trifluoruro de boro ácido acético y hidrofluoruro de trifluoruro de boro eterato.
En una realización particular, el agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo es un agente electrófilo portador del grupo trifluorometanosulfonilo.
En una realización particular, el agente electrófilo portador del grupo trifluorometanosulfonilo se selecciona de entre el grupo constituido por N-fenil- bis(trifluorometanosulfonimida), N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida), N-piridil-bis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluormetanosulfónico,
N-piridiltriflimida y 5-cloro-N-piridiltriflimida.
La transformación de cetonas en hidrazonas es conocida para un experto en la materia y las condiciones de esta reacción y la reacción posterior con halógenos se puede consultar por ejemplo en P. Acs et al, Steroids 2009, 74, pág. 420. La preparación de fosfonatos a partir de cetonas es conocida para un experto en la materia y un ejemplo sobre las condiciones particulares se puede consultar por ejemplo en N.S. Goulioukina et al, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 72, pág. 320.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XIV), que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (XV) con una base y un isocianato, y
Figure imgf000024_0001
b) la adición de una sal de cobre y X-Li a la mezcla de la etapa a), donde X y R son como se han definido anteriormente.
En una realización particular, la base se selecciona de entre el grupo constituido por diisopropilamiduro de litio, metil litio, etil litio, w-propil litio, z'-propil litio, w-butil litio, hexil litio, fenil litio, piridina, trietilamina y etildiisopropilamina. La formación del carbamato correspondiente se consigue por adición de un isiocianato particular que se selecciona de entre el grupo constituido por fenilisocianato, t-butilisocianato, />-metilfenilisocianato y o-metilfenilisocianato. En una realización particular, la sal de cobre se selecciona de entre el grupo constituido por CuCl, CuBr, Cul, BrCu-SMe2 y CuCN.
En una realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por alquil litio (Ci-C6), aril litio, arilalquil litio, heteroalquil litio y heterociclo litio. En otra realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por w-propil litio, ciclopropil litio, ft-butil litio, ft-pentil litio, «-hexil litio, 2-(l,3-dioxolan-2-il)-etil litio, fenil litio y tolil litio.
En una realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por 2Hn-alquil litio (Ci-C2), 3Hn-alquil litio (Ci-C2), 2Hn-fenil litio y alquil litio (C1-C4) o fenil litio donde uno o más carbonos son UC, 13C o 14C, donde n tiene un valor entre 1 y 6. En una realización más particular X se selecciona de entre 2H3-metil litio, 3H3-metil litio, 13C- metil litio, 13C-metil-2H3 litio, uC-metil litio, 14C-metil litio, 2H6-fenil litio y 13Cn-fenil litio, donde n tiene un valor entre 1 y 6. Algunos de los compuestos X-Li son comerciales o bien son fácilmente preparables a partir del conocimiento general de la técnica que es familiar para un experto en la materia y que comprende la reacción del correspondiente compuesto comercial halogenado por intercambio halógeno-litio. En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XV), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un agente reductor
Figure imgf000025_0001
donde R es como se han definido anteriormente. En una realización particular, el agente reductor es un hidruro metálico, preferiblemente se selecciona de entre hidruro de litio y alumnio, hidruro de diisobutilalumnio, hidruro de (2-metoxietoxi)aluminato de sodio, tri-s-butilborohidruro de litio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio y diborano.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XVI) que comprende: a) proteger el hidroxilo de oct-l-en-7-in-3-ol, b) tratar el compuesto resultante con una base y añadir un agente sililante, c) realizar una reacción de Pauson-Khand con el compuesto resultante de la etapa b) empleando un complejo metálico donador de CO y un cooxidante. El compuesto oct-l-en-7-in-3-ol es conocido y su síntesis está descrita por Mascareñas, J. L.; García, A. M.; Castedo, L.; Mourino, A. A short, efficient route to 1-hydroxylated vitamin D ring A. Tet. Letters 1992, 33, 4365.
Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para la protección del grupo hidroxilo de oct-l-en-7-in-3-ol en la etapa a). Estas condiciones se seleccionan dependiendo del valor de R7, y el experto en la materia empleará reacciones comúnmente empleadas en el ámbito de la química orgánica, por ejemplo entre las condiciones descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; "Protective Groups in Organic Synthesis", 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222. Por ejemplo, es posible llevar a cabo la protección mediante la reacción con cloruro de t-butildimetilsililo en presencia de una base como imidazol.
En una realización particular, el agente sililante de la etapa b) se selecciona de entre cloruro de bencildimetilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de t-butildifenilsililo cloruro de triisopropilsililo, cloruro de trimetilsililo, triflato de t-butildimetilsililo, triflato de triisopropilsililo, triflato de trimetilsililo.
En una realización particular, el complejo metálico donador de CO se selecciona de entre el grupo constituido por Co2(CO)8, Fe(CO)5, Ru2(CO)i2, W(CO)6, Mo(CO)6, Cp2TiR2, Ni(COD)2, [RhCl(CO)2)]. En una realización particular, el cooxidante se selecciona entre N-óxido de N-metilmorfolina, N-óxido de trimetilamina, metiltioéteres, y bases de Lewis duras. En una realización particular, en la reacción Pauson-Khand de la etapa c) se emplean Co2(CO)8 en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina.
Los compuesto de fórmula (X), como se han descrito anteriormente, se pueden obtener a partir de compuestos de formula (I) mediante un procedimiento que comprende: a) reacción con Y^Li o Y^MgHal, b) reacción del producto resultante de la etapa a) con Y - Li o Y2-MgHal, c) opcionalmente desprotección, donde Hal es cloro, bromo o yodo.
Algunos de los compuestos Y^Li, Y^MgHal, Y2-Li o Y2-MgHal son comerciales o bien son fácilmente preparables a partir del conocimiento general de la técnica que es familiar para un experto en la materia y que comprende la reacción del correspondiente compuesto comercial halogenado por intercambio halógeno-metal.
La etapa c) se refiere a la desprotección de los grupos en las posiciones 1 y 3 de la molécula, de modo que los grupos R1, R2, R4 y R5 son hidroxilos tras esta etapa c). Las condiciones de desprotección son conocidas por un experto en la materia y de conocimiento general según se recoge en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; "Protective Groups in Organic Synthesis", 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) para la preparación de un medicamento. Los compuestos de fórmula (X) son adecuados para la homeostasis del calcio y del fósforo, por consiguiente para el tratamiento de enfermedades del esqueleto y la musculatura, por ejemplo, osteoporosis, osteopenia, riesgos de fracturas; para la regulación de la proliferación y diferenciación celular, tratamiento del cáncer; para la regulación del sistema inmune y así para el tratamiento de psoriasis. En un aspecto particular la invención se dirige al uso de compuestos de fórmula (X) para la preparación de un medicamento para la regulación del calcio y fósforo, para el tratamiento del cáncer o para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune.
Alternativamente, en un aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para la regulación del calcio y fósforo en mamíferos.
En otro aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para el tratamiento del cáncer.
En un aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune. En un aspecto más particular, para su uso para el tratamiento de psoriasis.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben de ser interpretados como limitativos de la misma.
Ejemplo 1. Oct-l-en-7-in-3-ol (rac-1)
1. Ox. Swern
2.
Figure imgf000027_0001
Dimetilsulfóxido (DMSO) (3.62 mL, 50.9 mmol) se añadió sobre una disolución de (COCl)2 (1.89 mL, 22.4 mmol) en CH2C12 (20 mL). La mezcla se enfrió a -78 °C. Se agitó 15 min y se añadió una disolución de 5-hexin-l-ol (1.12 mL, 10.18 mmol) en CH2C12 (20 mL). Se agitó y se añadió trietilamina (Et3N) (14.11 mL, 101.8 mmol). La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió una disolución saturada de H4C1. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. El crudo se disolvió en éter etílico (Et20) (110 mL) se añadió sobre una disolución de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (THF) (81 mL, 1 M, 81 mmol) enfriada a -78 °C. A las 16 h se paró la reacción añadiendo una disolución saturada de H4C1. La fase acuosa se extrajo con Et20 y el concentrado se purificó por cromatografía en columna (Si02, 12% acetato de etilo/hexanos) para dar rac- 1 [0.809 g, 64%, aceite incoloro]. 1H-RMN (CDC13, 250 MHz): δ=5.82 (1H, ddd, 7=16.8, 10.4, 6.3, H-2), 5.18 (1H, dd, 7=17.2, 1.5, H-l), 5.07 (1H, dd, 7=10.4, 1.4, H-l), 4.07 (m, 1H, H-3), 1.93 (1H, m, H-8).
Ejemplo 2. (3)-terc-Butildimetil(oct-l-en-7-in-3-iloxi)silano (rac-2)
Figure imgf000028_0001
Imidazol (1.19 g, 17.52 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSC1) (1.26 g, 8.38 mmol) se añadieron sobre una disolución de rac-1 (0.772 g, 6.22 mmol) en dimetilformamida (DMF) (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta. Se añadió una disolución saturada de NaCl. Se extrajo con hexanos y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 10% Et20/hexanos) para dar rac-2 [1.364 g, 92%, liquido oleoso]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=5.80 (1H, ddd, 7=16.7, 10.4, 6.0, H-2), 5.15 (1H, d, 7=17.2, H-l), 4.98 (1H, d, 7=10.4, H-l), 4.10 (1H, m, H-3), 2.20 (1H, m), 1.96 (1H, m, H-8), 0.86 (9H, s, 'BuSi), 0.07 (3H, s, CH3Si), 0.05 (3H, s, CH3Si).
Ejemplo 3. (7)-Bencil (6-(fórc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-l-in-l-il)dimetilsilano (rac-3)
T
Figure imgf000028_0002
c-3
Una disolución de "BuLi en hexanos (0.41 mL, 2.5 M, 1.02 mmol) se añadió gota a gota sobre una disolución de rac-2 (0.203 g, 0.85 mmol) en THF (6 mL) a -78 °C. Se agitó y se añadió gota a gota cloruro de bencildimetil sililo (Me2BnSiCl) (0.20 mL, 1.11 mmol). Se detuvo la reacción por adicción de una disolución saturada de NaCl. Se extrajo con hexanos. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Si02, hexanos) para dar rac-3 [0.327 g, 99%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=7.23 (2H, m, Har), 7.10 (1H, m, Har), 7.08 (2H, m, Har), 5.81 (1H, ddd, 7=17.3, 10.3, 5.9, H-7), 5.18 (1H, d, 7=17.1, H-8), 5.06 (1H, d, 7=10.6, H-8), 4.14 (1H, m, H-6), 2.31 (2H, m), 2.19 (2H, s, CH2Bn), 1.59 (4H, m), 0.93 (9H, s, 'BuSi), 0.12 (6H, s, 2xCH3SiíBu), 0.09 (3H, s, CH3SiBn), 0.07 (3H, s, CH3SiBn).
Ejemplo 4. (7,7a)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(fórc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,7a- tetrahidro-lH-inden-2(4H)-ona (rac-4)
Figure imgf000029_0001
rac-Z rac-4
Co2(CO)8 (1.490 g, 4.36 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-3 (0.991 g, 2.56 mmol) en CH2C12 (12 mL). Se añadió CH2C12 (23 mL) y THF (35 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina ( MO) (3.603 g, 30.76 mmol). Se añadió 10% acetato de etilo/hexanos, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Si02, hexanos) para dar rac-4 [0.848 g, 80%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=7.16 (2H, t, J=7.3, Har), 7.05 (1H, t, 7=7.3, Har), 6.94 (2H, d, 7=6.6, ¾), 3.10 (1H, td, 7=10.6, 4, H-7), 2.60 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.63 (2H, s, CH2Ph), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.22 (6H, s, 2x CH3SiíBu), 0.06 (3H, s, CH3SiBn), 0.04 (3H, s, CH3SiBn).
Ejemplo 5. (2,7,7a)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(fórc-butildimetilsililoxi)-2,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-2-ol (rac-5)
Figure imgf000029_0002
Una disolución de DIBAL-H en CH2C12 (2.11 mL, 1 M, 2.11 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-4 (0.350 g, 0.84 mmol) en Et20 (17 mL) a -78 °C. A la hora se añadió HCl (5%) y se extrajo con metil terc-butil éter (MTBE). La fase orgánica se secó, filtró, concentró y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 3% Acetato de etilo/hexanos) para dar rac-5 [0.349 g, 99%]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=7.20 (2H, t, 7=7.3, Har), 7.09 (1H, t, 7=7.3, Har), 7.01 (2H, d, 7=6.8, Har), 4.72 (1H, sa, H-2), 3.25 (1H, td, 7=9.9, 4.0,
H-7), 2.4 (2H, m), 2.24 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, TiuSi), 0.19 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s).
Ejemplo 6. Bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6)
Figure imgf000030_0001
rac-5 rac-
Una disolución de "BuLi en hexanos (0.62 mL, 1.4 M, 0.869 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-5 (0.345 g, 0.828 mmol) en Et20 (10 mL) a -30 °C. Se le añadió isocianato de fenilo (PhNCO) (0.099 mL, 0.91 1 mmol). La mezcla se agitó a ta y se añadió CuBr (0.1 19 g, 0.828 mmol). Se añadió una disolución de MeLi (0.569 mL, 0.91 1 mmol) a 0 °C. Al cabo de 12 h se añadió una disolución de MeLi en Et20 (0.569 mL, 1.6 M, 0.91 1 mmol) a 0 °C. A las 36 h se añadió una disolución saturada de NH4C1. La fase acuosa se extrajo con metil tert-butil éter, se concentró, y se purificó por cromatografía rápida (Si02, hexanos) obteniéndose rac-6 [0.274 g, 80%, aceite incoloro].1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ= 7.20 (2H, t, 7=7.3, ¾), 7.07 (1H, t, 7=7.3, Har), 7.01 (2H, d, 7=6.8, ¾), 6.02 (1H, bs, C-16), 3.78 (1H, td, 7=10.5, 4.5, H-7), 2.33 (1H, m, H-7a), 2.18 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, 'BuSi), 0.80 (3H, s, H-8), 0.08 (6H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s). Ejemplo 7. Bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-trideuterometil-3a,4, 5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-7)
T
Figure imgf000030_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.094 g, 0.227 mmol), "BuLi (0.18 mL, 1.3 M, 0.238 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.250 mmol), CuBr (0.036 g, 0.250 mmol) y CD3L1 en Et20 (1.51 mL, 0.3 M, 0.454 mmol), obteniéndose rac-7 [0.061 g, 64%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 7.20 (2H, t, 7=7.3, ¾), 7.07 (1H, t, 7=7.3, ¾), 7.01 (2H, d, 7=6.8, Har), 6.02 (1H, bs, C-16), 3.78 (1H, td, 7=10.5, 4.5, H-7), 2.33 (1H, m, H-7a), 2.18 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, 'BuSi), 0.08 (6H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
Ejemplo 8. Bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-etil-3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-8)
Figure imgf000031_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.087 g, 0.210 mmol), "BuLi (0.169 mL, 1.3 M, 0.220 mmol), PhNCO (0.025 mL, 0.231 mmol), CuBr (0.030 g, 0.210 mmol) y EtLi en benceno/ciclohexano (0.954 mL, 0.5 M, 0.462 mmol), obteniéndose rac-8 [0.051 g, 57%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 7.20 (2H, t, 7=7.3, ¾), 7.06 (1H, t, 7=7.3, Har), 7.00 (2H, d, 7=6.6, ¾), 5.98 (1H, t, C-16), 3.59 (1H, dt, 7=7.4, 2.8, H-7), 2.43 (1H, m, H-7a), 2.19 (2H, s, CH2Ph), 2.13 (1H, m), 1.96 (1H, q m), 1.70 (3H, m), 1.42 (2H, m), 0.89 (9H, s, 'BuSi), 0.82 (3H, t, 7=7.3, CH2CH2), 0.04 (6H, s), 0.03 (3H, s), 0.03 (3H, s).
Ejemplo 9. Bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-butil-3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-9)
Figure imgf000031_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.097 g, 0.234 mmol), "BuLi (0.189 mL, 1.3 M, 0.246 mmol), PhNCO (0.030 mL, 0.257 mmol),
CuBr (0.034 g, 0.234 mmol) y "BuLi (0.396 mL, 1.3 M, 0.514 mmol), obteniéndose rac-9
[0.052 g, 49%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 7.20 (2H, t, 7=7.3, Har),
7.08 (1H, t, 7=7.3, Har), 6.99 (2H, d, 7=6.6, ¾), 6.13 (1H, bs, C-2), 3.84 (1H, td, 7=10.4, 4.6, H-7), 2.15 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, 'BuSi), 0.07 (6H, s), 0.04 (6H, s).
Ejemplo 10. Bencil [(3a,7,7a)-3a-hexil-7-((fórc-butildimetilsilil)oxi)-3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-10) T
Figure imgf000032_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.096 g, 0.230 mmol), "BuLi (0.172 mL, 1.41 M, 0.242 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.253 mmol), CuBr (0.033 g, 0.230 mmol) y "HexLi en hexanos (0.110 mL, 2.3 M, 0.253 mmol), obteniéndose rac-10 [0.042 g, 38%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, ¾), 6.98 (2H, d, 7=7.3, Har), 6.13 (1H, bs, H-2), 3.84 (1H, td, 7=10.4, 4.5, H-7), 2.15 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, 'BuSi), 0.06 (6H, s), 0.04 (6H, s).
Ejemplo 11. Bencil (3a,7,7a)-7-[(fórc-butildimetilsilil)oxi)-3a-ciclopropil-3a,4,5,6, 7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-11)
1. "BuLi, Et20
Figure imgf000032_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.110 g, 0.264 mmol), "BuLi (0.197 mL, 1.41 M, 0.277 mmol), PhNCO (0.032 mL, 0.290 mmol), CuBr (0.040 g, 0.277 mmol) y ciclopropil litio en Et20 (1.12 mL, 0.26 M, 0.290 mmol), obteniéndose rac-11 [0.048 g, 41%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ= 7.19 (2H, t, 7=7.3, Har), 7.06 (1H, t, 7=7.3, ¾), 6.96 (2H, d, 7=7.3, Har), 6.20 (1H, m, C-2), 4.07 (1H, td, 7=10.4, 4.4, H-7), 2.11 (2H, s, CH2Ph), 0.90 (9H, s, 'BuSi), 0.32 (1H, m, CyPr), 0.21 (1H, m, CyPr), 0.07 (6H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s), -0.17 (1H, m, CyPr).
Ejemplo 12. [((3a,7,7a)-3a-(2 '-(1 ,3 -Dioxolan-2 -il)etil)-3-(bencildimetilsilil)-3a,4,5,6, 7,7a-hexahidro-lH-inden-7-il)oxi](fórc-butil)dimetilsilano (rac-12)
Figure imgf000033_0001
rac-7
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.095 g, 0.228 mmol), "BuLi (0.170 mL, 1.41 M, 0.239 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.251 mmol), CuBr (0.033 g, 0.228 mmol) y (2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethyl)lithium en Et20 (0.660 mL, 0.38 M, 0.251 mmol), obteniéndose rac-12 [0.049 g, 43%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 6.98 (2H, d, J=7.3, ¾), 6.16 (1H, m, H-2), 4.73 (1H, t, J = 4.6, CH02), 3.94 (2H, m, CH20), 3.84 (1H, m, C-7), 3.83 (2H, m, CH20), 2.16 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, 'BuSi), 0.06 (6H, s), 0.05 (6H, s).
Ejemplo 13. Bencil (3a,7,7a) -7-[(fórc-butildimetilsilil)oxi)-3a-fenil-3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-13)
Figure imgf000033_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.101 g, 0.242 mmol), "BuLi (0.181 mL, 1.41 M, 0.255 mmol), PhNCO (0.029 mL, 0.266 mmol), CuBr (0.035 g, 0.242 mmol) y PhLi en dibutileter (0.133 mL, 2 M, 0.266 mmol), obteniéndose rac-13 [0.042 g, 56%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ=
7.40 (2H, d, J=7.4, Har), 7.27 (2H, t, J=7.4, Har), 7.14 (1H, t, J=7.4, Har), 7.13 (2H, d, J=7.3, ¾), 7.01 (1H, t, J=7.3, Har), 6.73 (2H, d, J=7.3, Har), 6.02 (1H, bs, H-2), 4.04 (1H, ddd, 9.5, 4.7, H-7), 1.89 (2H, s, CH2Ph), 0.90 (9H, s, 'BuSi), 0.07 (3H, s), 0.03
(3H, s), -0.06 (3H, s), -0.12 (3H, s).
Ejemplo 14. Bencil (3a,7,7a)-7- [(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-/;-tolil-3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-14)
Figure imgf000034_0001
TBSO rac-5 TBSO rac.
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.116 g, 0.278 mmol), "BuLi (0.207 mL, 1.41 M, 0.292 mmol), PhNCO (0.033 mL, 0.306 mmol), CuBr (0.040 g, 0.278 mmol) y p-toü\ litio en Et20 (0.927 mL, 0.33 M, 0.306 mmol), obteniéndose rac-14 [0.069 g, 51%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 7.27 (2H, d, J=7.3, ¾), 7.12 (2H, t, J=7.3, ¾), 7.06 (2H, d, J=7.3, ¾), 7.01 (IH, t, J=7.3, Har), 6.74 (2H, d, J=7.3, Har), 6.00 (IH, bs, H-2), 4.04 (IH, ddd, J=11.2, 9.3, 4.6, H-7), 2.29 (3H, s, MePh), 1.89 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, 'BuSi), 0.06 (3H, s), 0.02 (3H, s), -0.06 (3H, s), -0.12 (3H, s).
Ejemplo 15. (3a,4,7a)-4-(fórí-Butildimetilsililoxi)-7a-metiloctahidro-lH-inden-l-ona (rae- 15)
Figure imgf000034_0002
Una disolución de TBAF en THF (1.61 mL, 1 M, 1.61 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-6 (0.318 g, 0.767 mmol) en THF (0.5 mL). Se añadió MeOH (2 mL), KHCO3 (0.153 g, 1.53 mmol) y H202 (1.60 mL, 30 %). Tras 48h se añadió una disolución saturada de Na2S203. La mezcla resultante se filtró. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 1% Acetato de etilo/h exanos) obteniéndose rac-15 [0.155 g, 71%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=3.70 (IH, td, J=10.5, 4.5, H-4), 2.42 (IH, m, H-3a), 0.88 (9H, s, TiuSi), 0.86 (3H, s, H-8), 0.08 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 16. (3a,4,7a)-4-(fórí-Butildimetilsililoxi)-7a-trideuterometiloctahidro-lH- inden-l-ona (rac-16)
Figure imgf000035_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (3a,4,7a)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-7a- metiloctahidro-lH-inden-l-ona (rac-15) utilizando rac-l (0.338 g, 0.815 mmol), TBAF (1.79 mL, 1 M, 1.79 mmol), KHC03 (0.163 g, 1.63 mmol), H202 (1.7 mL, 30%) y MeOH (2.16 mL), obteniéndose rac-16 [0.159 g, 69%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3): δ=3.70 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-4), 2.42 (1H, m, H-3a), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.08 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 17. Trifluorometanosulfonato de (3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-3a- metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-ilo (rac-17)
Figure imgf000035_0002
Una disolución de rac-15 (0.575 g, 2.04 mmol) en THF seco (5 mL) se añadió sobre una disolución de diisopropil amiduro de litio (LDA) en THF (8.48 mL, 0.6 M, 5.09 mmol) a - 78 °C. Se añadió una disolución de PyNTf2 (1.312 g, 3.663 mmol) disuelta en THF (5 mL). La mezcla se dejó venir a ta y se filtró a vacío. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 0.5% metil tert-butil éter/hexanos) obteniéndose rac-17 [0.719 g, 85%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=5.58 (1H, m, H- 2), 3.73 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 0.98 (3H, s, H-8), 0.88 (9H, s, TiuSi), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 18. Trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-3a- trideuterometil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-ilo (rac-18)
Figure imgf000035_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(terc- butildimetilsililoxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il (rac-17) utilizando rac-16 (0.131 g, 2.04 mmol), LDA (2.8 mL, 0.5 M, 1.4 mmol), PyNTf2 (0.328 g, 0.835 mmol), obteniéndose rac-18 [0.165 g, 85%, R^0.76 (8% Acetato de etilo/hexanos), aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=5.58 (1H, m, H-2), 3.72 (1H, td, 7=10.5, 4.5, H-7), 0.89 (9H, s, TiuSi), 0.06 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 19. (E)-3-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-enoato de etilo (19)
CuCI, Xantphos
B2pin2, KO'Bu U2tt
MeOH, THF
91% Ύ Bpin
Sobre una suspensión de CuCl (0.008 g, 0.077 mmol) en THF seco (2.5 mL) se añadió KO'Bu (0.091 mL, 1.7 M, 0.154 mmol) y Xantphos (0.045 g, 0.077 mmol). Se añadió B2pin2 (0.718 g, 2.826 mmol). Se añadió una disolución de 2-butinoato de etilo (0.288 g, 2.57 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (0.1 mL). La mezcla se filtró, se concentró y purificó por cromatografía rápida (Si02, 2% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose 19 [0.562 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=6.41 (IH, s, H-2), 4.13 (2H, q, 7=7.1, OCH7CHA 2.13 (3H, t, 7=7.1, OCH7CHA 1.23 (15H, s).
Ejemplo 20. (E)-3-((3a ',7 ',7a ')-7 '-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3a '-trideuter ometil-3a ', 4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)but-2-enoato de etilo (rac-20)
T
Figure imgf000036_0001
Una disolución de rac-17 (0.338 g, 0.815 mmol) y 19 (0.294 g, 1.22 mmol) en THF (13 mL) se trató con K3P04 (10.7 mL, 2 M, 21.4 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (0.028 g, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta y se añadió una disolución saturada de H4C1 (15 mL). La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 0.5% metil terc-butil éter /hexanos) obteniéndose rac-20 [0.279 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=6.1 1 (IH, m, H- 2'), 5.86 (IH, s, H-2), 4.14 (2H, q, 7=7.1, OCH2CH3), 3.75 (IH, td, 7=10.4, 5.3, H-7), 2.35 (1H, m), 2.29 (3H, s, H-4), 1.27 (3H, t, J=7.1, OCH2CH3), 0.96 (3H, s, H-8'), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 21. (E)-3-((3a ',7 ',7a ')-7 '-((ierc-Butildimetilsilil)oxi)-3a '-trideuter ometil-3a ', 4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)but-2-enoato de etilo (rac-21)
Figure imgf000037_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (i!r)-3-((3a',7',7a')-7'-((terc-butildimetilsilil)oxi)- 3a'-metil-3a',4',5 ',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3 '-il)but-2-enoato de etilo (rac-20) utilizando rac-18 (0.210 g, 0.554 mmol) y 19 (0.160 g, 0.665 mmol), K3PO4 (7.27 mL, 2 M, 14.54 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (0.019 g, 0.028 mmol), obteniéndose rac-21 [0.191 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=6.1 1 (IH, m, H-2'), 5.86 (IH, s, H-2), 4.14 (2H, q, J=7.1, OCH2CH3), 3.75 (IH, td, J=10.4, 5.3, H-7), 2.35 (IH, m), 2.29 (3H, s, H-4), 1.26 (3H, t, J=7.1, OCH2CH3), 0.87 (9H, s, 'BuSi), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 22. (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(fórc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil- 3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)butanoato de etilo (rac-22)
Figure imgf000037_0002
Una disolución de rac-20 (0.038g, 0.10 mmol) en sebacato de polioxietenil-alfa- tocoferilo/H20 (2%, 1.5 mL) se sometió a la acción de ultrasonidos, se añadió (R)-BINAP (0.007g, 0.01 mmol), Cu(OAc)2 (0.002g, 0.01 mmol) y poli-(metilhidrosiloxano) (PMHS) (0.096 g, 1.60 mmol). Se sometió a la acción de ultrasonidos y se calentó a 60 °C. A las 48 h se detuvo la reacción añadiendo una disolución saturada de H4F. La mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 2% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-22 [0.027 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=6.11 (1H, m, Η-2'), 4.09 (2H, m, OCH2CH3), 3.73 (1H, td, J=10.4, 4.4, H-7'), 2.5 (1H, dd, H-2), 2.35 (1H, dd, H-2), 1.23 (3H, t, J=7.2, OCH2CH3), 1.04 (3H, d, J=6.7, H-4), 0.87 (9H, s, 'BuSi), 0.76 (3H, s, H-8'), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 23. (S)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil- 3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)butanoato de etilo (rac-23)
Figure imgf000038_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)- 3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butanoato de etilo (rac-22) utilizando
rac-20 (0.038g, 0.10 mmol), (S)-BINAP (0.007g, 0.01 mmol), Cu(OAc)2 (0.002g, 0.01 mmol) y PMHS (0.096 g, 1.60 mmol) y H4F (0.5 mL), obteniéndose rac-23 [0.027 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=5.39 (1H, m, H-2'), 4.11 (2H, q, OCH7CH3). 3.76 (1H, td, J=10.7, 5.3, H-7'), 2.20 (1H, m, H-7a'), 1.25 (3H, t, J=7.2, OCH2CH3), 1.11 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.81 (3H, s, H-8'), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 24. (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(fórc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil-3a',4', 5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)butanoato de etilo (rac-24)
Figure imgf000038_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)- 3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butanoato de etilo (rac-22) utilizando rac-21 (0.055 g, 0.145 mmol), (R)-BINAP (O.OlOg, 0.015 mmol), Cu(OAc)2 (0.003 g, 0.015 mmol) y PMHS (0.070 g, 1.16 mmol), y H4F (0.5 mL), obteniéndose rac-24 [0.040 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=6.11 (1H, m, H- 2'), 4.09 (2H, m, OCH?C¾\ 3.73 (1H, td, J=10.4, 4.4, H-7'), 2.5 (1H, m, H-2), 2.35 (1H, m, H-2), 1.22 (3H, t, J=7.2, OCH2CH3), 1.06 (3H, d, J=6.7, H-4), 0.87 (9H, s, 'BuSi), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 25. (R)-3-((3a ',7 ',7a ')-! '-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a '-metil-3a ',4 ',5 ',6 7 ',7 'a-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butan-l-ol (rac-25)
Figure imgf000039_0001
Hidruro de litio aluminio (L1AIH4) (0.033 g, 0.857 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-22 (0.163 g, 0.428 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C. La mezcla se dejó venir a ta. La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió H20 y se añadió HCl (10%). La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter (25 mL), se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 4% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-25 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=5.31 (1H, m, H-2'), 3.74 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7'), 3.60 (2H, td, J=6.7, 2.8, H-1), 1.01 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.87 (9H, s, 'BuSi), 0.76 (3H, s, H-8'), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 26. (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(fórc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil-3a',4', 5',6',7',7'a-hexahidro-lH-inden-3'-il)butan-l-ol (rac-26)
Figure imgf000039_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)- 3a'-metil-3a',4',5',6', 7',7'a-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butan-l-ol (rac-25) utilizando rac- 24 (0.438 g, 1.15 mmol) y L1AIH4 (0.087 g, 2.30 mmol), obteniéndose rac-26 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=5.31 (1H, m, H-2'), 3.74 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7'), 3.60 (2H, td, J=6.7, 2.8, H-1), 1.02 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 27. (R)-3-((l',3a',4',7a')-4'-((terí-Butildimetilsilil)oxi)-7a - metiloctahidro-lH-inden-1 '-il)butan-l-ol (rac-27)
Figure imgf000040_0001
Pd/C (0.010 g, 10 %) se añadió sobre una disolución de rac-25 (0.104 g, 0.307 mmol) en acetato de etilo (6 mL). La reacción se agitó bajo atmósfera de H2. Se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 6% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-27 [0.0.96 g, 91%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=3.59 (3H, m, H- 7', H-l), 0.92 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.86 (9H, s, 'BuSi), 0.66 (3H, s, H-8'), 0.00 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 28. (R)-3-((l ',3a',4',7a')-4'-((terí-Butildimetilsilil)oxi)-7a'-trideutero metilo-octahidro-lH-inden-1 '-il)butan-l-ol (rac-28)
Figure imgf000040_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((l ',3a',4',7a')-4'-((tert- butildimetilsilil)oxi)-7a'-metiloctahidro-lH-inden- -il)butan-l-ol (rac-27) utilizando rac- 26 (0.127 g, 0.375 mmol) y Pd/C (0.010 g, 10 %), obteniéndose rac-28 [0.1 15 g, 90%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=3.59 (3H, m, H-7', H-l), 0.91 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.87 (9H, s, 'BuSi), 0.01 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 29. terc-Butil [((1 ,3a ,4 ,7a l-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a -metiloctahidro- lH-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29)
Figure imgf000040_0003
rac-27 rac-29
Trifenil fosfina (Ph3P) (0.084 g, 0.321 mmol), imidazol (0.035 g, 0.507 mmol) y I2 (0.081 g, 0.321 mmol) se añadieron sobre una disolución de rac-27 (0.091 g, 0.267 mmol) en THF (5 mL). Se agitó a ta, se añadieron unas gotas de NaHC03 y Na2S203. A continuación se añadió una disolución saturada de NaHC03 y de Na2S203. La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 1% metil terc-butil éter/hexanos) obteniéndose rac-29 [0.120 g, 99%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz): 3.55 (1H, td, J=9.7, 4.2, C-7'), 3.30 (1H, td, J=9.5, 4.8, C-l), 3.10 (1H, m, H-l), 2.05 (1H, m, H-7a'), 0.90 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.68 (3H, s, C-8'), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 30. terc-Butil [((1 ,3a ,4 ,7a ')- l-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a -trideutero metiloctahidro- lH-inden-4-iloxi] dimetilsilano (rac-30)
Figure imgf000041_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de tere -butil[((l ',3a',4 ',7a')-l-((R)-4-yodobutan-2-il)- 7a'-metiloctahidro-lH-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29) utilizando rac-28 (0.100 g, 0.294 mmol), Ph3P (0.092 g, 0.352 mmol), imidazol (0.038 g, 0.559 mmol) e I2 (0.089 g, 0.352 mmol), obteniéndose rac-30 [0.131 g, 99%, aceite incoloroj H-RMN (250 MHz): 3.55 (1H, td, J=9.7, 4.2, H-7'), 3.30 (1H, td, J=9.5, 4.8, H-l), 3.10 (1H, m, H-l), 2.05 (1H, m, H-7a'), 0.89 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.87 (9H, s, 'BuSi), 0.03 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 31. (R)-5-[(l ',3a',4 ',7a')-4'-(fórc-Butildimetilsililoxi)-7a'-metiloctahidro- lH-inden-l '-il hexanoato de tere-butilo (rac-31)
Figure imgf000041_0002
Hexametil fosfotriamida (0.058 mL, 0.333 mmol) se añadió sobre una disolución de LDA en THF (0.67 mL, 0.5 M, 0.333 mmol) a -78 °C, se añadió 'BuOAc (0.045 mL, 0.333 mmol), se añadió una disolución de rac-29 (0.050 g, 0.1 1 1 mmol) en THF (3 mL). Tras agitar 30 min se añadió una disolución saturada de H4C1 a -78 °C. La fase acuosa se extrajo con MTBE, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 1% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-31 [0.046 g, 94%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=3.52 (1H, td, J=9.8, 4.4, H-7'), 2.16 (2H, td, J=7.6, 3.0, H-2), 1.43 (9H, s, 'BuO), 0.90 (3H, d, J=6.5, H-5), 0.88 (9H, s, TiuSi), 0.65 (3H, s, H-8'), 0.03 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 32. (R)-5-[(l ',3a',4 ',7a')-4'-(ím Butildimetilsililoxi)-7a'-trideutero metiloctahidro-lH-inden-l '-il]hexanoato de tere-butilo (rac-32)
Figure imgf000042_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(l ',3a',4 ',7a')-4'-(terc-butildimetilsililoxi)- 7a'-metiloctahidro-lH-inden-l '-il]hexanoato de tere-butilo (rac-31) utilizando rac-30 (0.120 g, 0.266 mmol), HMPA (0.139 mL, 0.799 mmol), LDA (1.6 mL, 0.5 M, 0.80 mmol) y 'BuOAc (0.107 mL, 0.799 mmol), obteniéndose rac-32 [0.108 g, 92%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=3.52 (1H, td, J=9.8, 4.4, H-7'), 2.16 (2H, td, J=7.6, 3.0, H-2), 1.43 (9H, s, 'BuO), 0.90 (3H, d, J=6.5, H-5), 0.87 (9H, s, 'BuSi), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 33. (S)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4',5',6', 7',7a'-hexahidro- -inden-3'-il butan-l-ol (rac-33
Figure imgf000042_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)- 3a'-metil-3a',4',5 ',6', 7',7'a-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butan-l-ol (rac-25) utilizando rac- 23 (0.163 g, 0.428 mmol) y L1AIH4 (0.033 g, 0.857 mmol), obteniéndose rac-33 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=5.39 (1H, m, H-2'), 3.75 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7'), 3.63 (2H, m, H-l), 1.10 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.79 (3H, s, H-8'), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 34. terc-Butil((3a',7',7a')-3'-((S)-4-yodobutan-2-il)-3a'-metil- 3a ',4 ',5 ',6 7 ',7a '-hexahidr o-lH-inden-7 -ilox i d imetilsilano (rac-34)
Figure imgf000042_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de tere -butil[((l ',3a',4 ',7a')-l-((R)-4-yodobutan-2-il)- 7a'-metiloctahidro-lH-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29) utilizando rac-33 (0.091 g, 0.267 mmol), Ph3P (0.084 g, 0.321 mmol), imidazol (0.035 g, 0.507 mmol) e I2 (0.081 g, 0.321 mmol), obteniéndose rac-34 [0.1 17 g, 98%, aceite incoloro].1H-RMN (250 MHz): 5=5.37 (1H, m, H-2'), 3.75 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7'), 3.14 (2H, t, J=7.4, H-l), 1.07 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.89 (9H, s, 'BuSi), 0.80 (3H, s, H-3a'), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 35. (S)-5-((3'aS,7'R,7a'R)-7'-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil- 3a',4',5', 6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)hexanoato de tere-butilo (rac-35)
Figure imgf000043_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(l ',3a',4 ',7a')-4'-(terc-butildimetilsililoxi)- 7a'-metiloctahidro-lH-inden-l '-il]hexanoato de tere-butilo (rac-31) utilizando rac-34 (0.050 g, 0.1 1 1 mmol), HMPA (0.058 mL, 0.333 mmol), LDA (0.67 mL, 0.5 M, 0.333 mmol), 'BuOAc (0.045 mL, 0.333 mmol), obteniéndose rac-35 [0.046 g, 94%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=5.31 (1H, m, H-2'), 3.73 (1H, td, J=10.4, 4.5, H- 7'), 2.16 (2H, t, 7=7.1, H-2), 1.43 (9H, s, 'BuO), 1.05 (3H, d, 7=6.7, H-6), 0.88 (9H, s, 'BuSi), 0.77 (3H, s, H-3a'), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 36. (R)-5-[(l ',3a',4 ',7a')-4'-Hidroxi-7a'-metiloctahidro-lH-inden-l '- il]hexanoato de tere-butilo (rac-36)
Figure imgf000043_0002
Una disolución de fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF) en THF (0.530 mL, 1 M, 0.530 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-31 (0.155 g, 0.353 mmol) en THF (5 mL). Al cabo de 7 h se añadió NH4C1. La fase acuosa se extrajo con MTBE, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 8% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac- 36 [0.143 g, 98%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): 5=3.53 (1H, td, 7=10.3, 5.1, H-7'), 2.14 (2H, td, 7=7.5, 3.8, H-2), 1.70 (9H, m), 1.42 (9H, s, 'BuO), 1.15 (8H, m), 0.89 (3H, d, 7=6.4, H-5), 0.64 (3H, s, H-8'). Ejemplo 37. (R)-5-[(l ',3a',4 ',7a')-4'-Hidroxi-7a'-trideuterometiloctahidro-lH- inden-l'-il]hexanoato de terc-butilo (rac-37)
Figure imgf000044_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(l ',3a',4 ',7a')-4'-hidroxi-7a'- metiloctahidro-lH-inden- -il]hexanoato de terc-butilo (rac-36) utilizando rac-32 (0.202 g, 0.460 mmol) y TBAF (0.691 mL, 1 M, 0.691 mmol), obteniéndose rac-37 [0.146 g, 98%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=3.53 (1H, td, J=10.3, 5.1, H-7'), 2.14 (2H, td, J=7.5, 3.8, H-2), 1.70 (9H, m), 1.42 (9H, s, 'BUO), 1.16 (8H, m), 0.88 (3H, d, J=6.4, H-5).
Ejemplo 38. (R)-5-((l',3a',7a')-7a'-Metil-4'-oxooctahidro-lH-inden-l'-il)hexanoato de ter -butilo rac-38)
Figure imgf000044_0002
HO rac-36 O rac-38
Periodinano de Dess-Martin (0.579 g, 1.540 mmol) se añadió sobre una disolución de rac- 36 (0.155 g, 0.353 mmol) en CH2CI2 (2 mL). Se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 3% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-38 [0.084 g, 93%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDC13): δ=2.44 (1H, 2d, J=11.7, 7.5, H-7'), 2.19 (5H, m), 1.80 (13H, m), 1.44 (9H, s, 'BUO), 0.96 (3H, d, J=5.7, H-5), 0.63 (3H, s, H- 8').
Ejemplo 39. (R)-5-((l',3a',7a')-7a'-Trideuterometil-4'-oxooctahidro-lH-inden-l'- il)hexanoato de terc-butilo (rac-39)
Figure imgf000044_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((r,3a',7a')-7a'-metil-4'-oxooctahidro-lH- inden-l '-il)hexanoato de terc-butilo (rac-38) utilizando rac-37 (0.165 g, 0.508 mmol)y PDM (0.323 g, 0.762 mmol), obteniéndose rac-39 [0.149 g, 91%, aceite amarillo]. 1H- RMN (250 MHz, CDC13): δ=2.44 (1H, 2d, 7=11.7, 7.5, H-7'), 2.19 (5H, m), 1.80 (13H, m), 1.44 (9H, s, 'BuO), 0.95 (3H, d, 7=5.7, H-5).
Ejemplo 40. (R)-5-((l ',3a',7a',E)-4-(Bromometilen)-7a'-metiloctahidro-lH-inden- 1 '-il)hexanoato de terc-butilo (rac-40)
Figure imgf000045_0001
Una suspensión de (Ph3PCH2Br)Br (2.83 g, 6.49 mmol) en tolueno (20 mL) se sometió a la acción de ultrasonidos. Sobre la suspensión enfriada a -15 °C se añadió el KO'Bu (3.76 mL, 6.38 mmol, 1.7 M). Después de agitar se añadió una disolución de rac-38 (0.349 g, 1.08 mmol) en tolueno (15 mL). La mezcla resultante se agitó a -15 °C y a ta. La reacción se detuvo por adición de una disolución saturada de H4C1 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, hexanos) para dar rac-40 [0.340 g, 79%, aceite amarillento]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): 5=5.63 (1H, s, H-4'), 2.85 (1H, m, H-5'), 2.16 (2H, m, H-2), 1.44 (9H, s, 'BuO), 0.93 (3H, d, 7=5.8, H-6), 0.63 (3H, s, H- 7a').
Ejemplo 41. (R)-5-((l ',3a',7a',E)-4-(Bromometilen)-7a'-trideuterometiloctahidro- lH-inden-l'-il)hexanoato de terc-butilo (rac-41)
Figure imgf000045_0002
Se obtiene según la preparación de (R)-5-((l ',3a',7a',JE)-4-(bromometilen)-7a'- metiloctahidro-lH-inden-l '-il)hexanoato de terc-butilo (rac-40) utilizando rac-39 (0.077 g, 0.239 mmol), (Ph3PCH2Br)Br (0.625 g, 1.43 mmol) y KO'Bu (0.83 mL, 1.49 mmol, 1.7 M), obteniéndose rac-41 [0.071 g, 75%, aceite amarillento]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): 5=5.63 (1H, s, H-4'), 2.85 (1H, m, H-5 '), 2.16 (2H, m, H-2), 1.44 (9H, s, 'BuO), 0.92 (3H, d, 7=5.8, H-6).
Ejemplo 42. (R)-5-((l\3a',7a ,£)-7a'-Metil-4'-((4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)metilen)octahidro-lH-inden-l'-il)hexanoato de terc-butilo (r c-42)
Figure imgf000046_0001
Triciclohexil fosfina (Cy3P) (2 mg, 0.007 mmol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (3 mg, 0.004 mmol), se disolvieron en DMSO (1 mL). Se añadió una disolución de rac-40 (0.049 g, 0.123 mmol) en DMSO (1.5 mL). Se añadió KOAc (0.036 g, 0.369 mmol) y bis(pinacolato) diboro (Pin2B2) (0.062 g, 0.246 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C. La reacción se detuvo por adición de H20, se extrajo con MTBE. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 1-2% Acetato de etilo/hexanos) para dar rac-42 [0.045 g, 82%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): 5=4.89 (1H, s, H-4 ), 3.15 (1H, m, H-5'), 2.16 (2H, m, H-2), 1.43 (9H, s, 'BuO), 1.25 (12H, s, CH3-pinacol), 0.92 (3H, d, J=6.1, H-6), 0.53 (3H, s, H-7a').
Ejemplo 43. (R)-5-((l',3a',7a',E)-7a'-Trideuterometil-4'-((4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-lH-inden-l'-il)hexanoato de tere-butilo (rac-43)
Figure imgf000046_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((r,3a',7a',£)-7a'-metil-4'-((4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-lH-inden-r-il)hexanoato de tere- butilo (rac-42) utilizando rac-41 (0.099 g, 0.248 mmol), Cy3P (4 mg, 0.015 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (6 mg, 0.007 mmol), KOAc (0.073 g, 0.744 mmol) y Pin2B2 (0.126 g, 0.496 mmol), obteniéndose rac-43 [0.088 g, 80%, aceite amarillo].1H-RMN (400 MHz, CDC13): 5=4.89 (1H, s, H-4'), 3.15 (1H, m, H-5'), 2.16 (2H, m, H-2), 1.43 (9H, s, 'BUO), 1.25 (12H, s, CH3-pinacol), 0.91 (3H, d, J=6.1, H-6).
Ejemplo 44. (3R)-Oct-l-en-7-in-3-ol (1)
Figure imgf000046_0003
Diciclohexiltartrato (13.95 g, 44.43 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-1 (4.59 g, 37.02 mmol) en CH2C12 (120 mL). La mezcla se enfrió a -20 °C y se añadió Ti('PrO)4
(10.72 mL, 37.02 mmol). Se añadió una disolución de terc-butilhidroperóxido en decano
(4.89 mL, 5 M, 24.43 mmol). La mezcla se tapó y se mantuvo a -20 °C. Tras 21 días la reacción se paró añadiendo una mezcla de FeS04-7H20 y ácido tartárico en H20. La fase acuosa se extrajo con Et20. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía columna (Si02, 30% Acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto 1 [2.02 g, 44%,
= -6.2 (c=1.8, CHC13), aceite incoloro].
Ejemplo 45. (3R)-fórc-Butildimetil(oct-l-en-7-in-3-iloxi)silano (2)
Figure imgf000047_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (3)-terc-butildimetil(oct-l-en-7-in-3-iloxi)silano (rac-1). ¾s= -1 1.8 (c=0.8, CHCI3).
Ejemplo 46. (7R)-Bencil (6-(fórc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-l-in-l-il)dimetilsilano (3)
Figure imgf000047_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (7)-bencil (6-(terc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-l- in-l-il)dimetilsilano (rac-3). ¾~ = -9.1 (c=1.3, CHC13).
Ejemplo 47. (7R,7aR)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,7a- tetrahidro-lH-inden-2(4H)-ona (4)
Figure imgf000047_0003
Obtenido según la preparación de (7,7a)-3-(bencildimetilsilil)-7-(terc-butildimetilsililoxi)- 5,6,7,7a-tetrahidro-lH-inden-2(4H)-ona (rac-4). = -26.2 (c=1.0, CHC13).
Ejemplo 48. (2S,7R,7aR)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(fórc-butildimetilsililoxi)- 2,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-2-ol (5)
Figure imgf000048_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (2,7,7a)-3-(bencildimetilsilil)-7-(terc- butildimetilsililoxi)-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-2-ol (rac-5). Γ«¾ε = -23.8 (c=1.2, CHC13).
Ejemplo 49. Bencil [(3aS,7R,7aR)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (6)
Figure imgf000048_0002
Obtenido según la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-
3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6).
Figure imgf000048_0003
= -7.0 (c=1.6, CHCI3). Ejemplo 50. Bencil [(3aS,7R,7aR)-7-(fórc-butildimetilsilil)oxi)-3a-trideuterometil-
3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (7)
Figure imgf000048_0004
Obtenido según la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-
3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il]dimetilsilano (rac-7). Γ«-1¾& = -7.7 (c=0.2, CHC13). Ejemplo 51. (3aR,4R,7aS)-4-(fórí-Butildimetilsililoxi)-7a-trideuterometiloctahidro- lH-inden-l-ona (15)
Figure imgf000048_0005
Se obtiene siguiendo la preparación de (3a,4,7a)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-7a- metiloctahidro-lH-inden-l-ona (rac-15). \< ff = 65.7 (c=1.5, CHCI3). Ejemplo 52. Trifluorometanosulfonato de (3aS,7R,7aR)-7-(terc- butildimetilsililoxi -3a-trideuterometil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il (18)
Figure imgf000049_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(terc- butildimetilsililoxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-inden-3-il (rac-17). [a¾5= 13.5 (c=l .6, CHC13).
Ejemplo 53. (E)-3-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-((fórí-Butildimetilsilil)oxi)-3a'-trideuterometil- 3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)but-2-enoato de etilo (21)
Figure imgf000049_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de
Figure imgf000049_0003
3a'-meú\-3a 4 5 6 ^ ^a'- exa [droΛH de -3 ' \)but-2'-e oato de etilo (rac-20).
= -35.1 (c=1.2, CHCI3).
Ejemplo 54. (R)-3-((3a'S,7 R,7a R)-7'-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil- 3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)butanoato de etilo (24)
Figure imgf000049_0004
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)- 3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butanoato de etilo (rac-22). f«¾5 =
Figure imgf000049_0005
Ejemplo 55. (R)-3-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil- 3a',4',5',6',7',7'a-hexahidro-lH-inden-3'-il)butan-l-ol (26)
Figure imgf000050_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de 3-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)-3a'- metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butan-l-ol (rac-25). «.¾s = -1.3 (c=1.2,
Ejemplo 56. (R)-3-((l'R^a'R,4'R,7'aR)-4'-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-7a - trideuterometiloctahidro-lH-inden-1 '-il butan-l-ol (2
Figure imgf000050_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de 3-(( ,3a',4',7a')-4'-((tert-butildimetilsilil)' 7a'-metiloctahidro-lH-inden-l '-il)butan-l-ol (rac-27).
Figure imgf000050_0003
CHC13).
Ejemplo 57. terc-Butil[((l R,3a'R,4R ,7a'R)-l-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a - trideuterometiloctahidro-lH-inden-4-iloxi dimetilsilano 30
Figure imgf000050_0004
Se obtiene siguiendo la preparación de terc-butil[(( ,3a',4',7a')-l '-(4-yodobutan-2-il)- 7a'-metiloctahidro-lH-inden-4'-iloxi]dimetilsilano (rac-29). i = 23.4 (c=2.9, CHC13). Ejemplo 58. (R)-5-[(lR ,3a'R,4R ,7a'R)-4'-(fórc-Butildimetilsililoxi)-7a - trideuterometiloctahidro-lH-inden-l'-il]hexanoato de tere-butilo (32)
Figure imgf000050_0005
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-[( ,3a',4',7a')-4'-(terc-butildimetilsililoxi)-7a'- metiloctahidro-lH-inden- -il]hexanoato de tere-butilo (rac-31). [a ¾s = 8.7 (c=3, CHCI3). Ejemplo 59. (S)-3-((3a 'S,7 R,7a R)-7 '-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a -metil-3a \4 ,5 ,6 ', 7 ',7 'a-hexahidro-l -inden-3 '-il butan-l-ol (33)
Figure imgf000051_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (,S)-3-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)- 3a'-metil-3a',4',5 ',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3 '-il)butan-l-ol (rac-33). Γ«·1¾5 = 14.8
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 60. terc-Butil ((3a'S,7'R,7a'R)-3'-((S)-4-yodobutan-2-il)-3a'-metil- 3a',4 ',5 ',6 7 ',7a'-hexahidro-lH-inden-7 -iloxi dinietilsilano (34)
Figure imgf000051_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de terc-butil((3a',7',7a')-3 '-((,S)-4-iodobutan-2-il)- 3a'-metil-3a',4',5 ',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-7'-iloxi)dimetilsilano (rac-34). f'u.1¾5 =
Figure imgf000051_0004
Ejemplo 61. (S)-5-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-(fórc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4',5' 7',7a'-hexahidro-lH-inden-3'-il)hexanoato de tere-butilo (35)
Figure imgf000051_0005
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((3a',7',7a')-7'-(terc-butildimetilsililoxi)-3a'- metil-3a',4',5 ',6',7',7a'-hexahidro-lH-inden-3 '-il)hexanoato de tere-butilo (rac-35).
Figure imgf000051_0006
Ejemplo 62. (R)-5-[(lR ,3a'R,4R ,7a'R)-4'-Hidroxi-7a'-trideuterometiloctahidro-lH- inden-l '-il]hexanoato de tere-butilo (37)
Figure imgf000052_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-(( ,3a',4',7a')-4'-hidroxi-7a'-metiloctahidro- lH-inden-l '-il)hexanoato de tere-butilo (rac-36). [«¾--= 7.6 (c=2.3, CHC13).
Ejemplo 63. (R)-5-((l 7?,3a 7?,7a 7?)-7a '-Trideuterometil-4 '-oxooctahidro- 1H- inden- '-il)hexanoato de tere-butilo (39)
Figure imgf000052_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-(( ,3a',7a')-7a'-metil-4'-oxooctahidro-lH- inden-l '-il)hexanoato de tere-butilo (rac-38). [«■¾" = 1 7 (c=2.3, CHCI3).
Ejemplo 64. (R)-5-((lR ',3a'R,7a'R,E)-4-(Bromometilen)-7a'-trideuterometil octahidro-lH-inden-l'-il)hexanoato de tere-butilo (41)
Figure imgf000052_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((l ',3a',7a',JE)-4-(bromometilen)-7a'- metiloctahidro-lH-inden- -il)hexanoato de tere-butilo (rac-40). 1¾~ = 82.2 (c=2.5,
Ejemplo 65. (R)-5-((l'R,3a'S,7a'R^)-7a - Trideuterometil -4 '-((4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-lH-inden-l'-il)hexanoato de tere-butilo (43)
Figure imgf000052_0004
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-(( ,3a',7a',£)-7a'-metil-4'-((4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2 1)metilen)octahidro-lH-inden- -il)hexanoato de tere- butilo (rac-42). ¾5 = 62.3 (c=2.3, CHC13).
Ejemplo 66. 18-Trideutero-la-[(tercbutildimetil)oxi]-3-epi-25-(fórc- butoxicarbonil)-26,27-dinorvitamina D3 trietilsilil éter (45)
Figure imgf000053_0001
Una disolución acuosa de K3PO4 (1.34 mL, 2M) se añadió a una disolución de 43 (0.045 g, 0.10 mmol) y 44 (0.063 g, 0.12 mmol) en THF (3 mL). Seguidamente se adicionó (Ph3P)2PdCl2 (4 mg, 0.005 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente en oscuridad. La reacción se detuvo por adición de H20 y Et20. La mezcla se extrajo con Et20. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (Si02, 50% Acetato de etilo/hexanos) para dar 45 [0.057 g, 83%, -35.6 (c=1.9, CHCI3), aceite incoloro].
1H-RMN (400 MHz, CDC13): 5=6.27 (IH, d, J=10.9, H-6), 5.99 (IH, d, J=1 1.2, H-7), 5.38 (IH, s, H-19), 4.93 (IH, s, H-19), 3.93 (IH, m, H-l), 3.69 (IH, m, H-3), 1.44 (9H, s, 'BuO), 0.94 (9H, s, 'BuSi), 0.89 (9H, s, 'BuSi), 0.10 (3H, s, CH3Si), 0.08 (3H, s, CH3Si), 0.07 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 67. 18-Trideutero- 1 a- [(trietilsilil)oxi]-25-(fm butoxicarbonil)-26,27- dinorvitamina D3 trietilsilil éter (47)
Figure imgf000054_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-la-[(tercbutildimetil)oxi]-3-epi-25- (terc-butoxicarbonil)-26,27-dinorvitamina D3 trietilsilil éter (45), utilizando 43 (0.056 g, 0.14 mmol), 46 (0.086 g, 0.17 mmol), K3P04 (1.5 mL, 2M), (Ph3P)2PdCl2 (5 mg, 0.007 mmol), obteniéndose 47 [0.042 g, 0.102 mmol, 60%, sólido blanco]. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): 5=6.24 (1H, d, J=11.3, H-6), 6.04 (1H, d, J=11.2, H-7), 5.21 (1H, s, H-19), 4.88 (1H, s, H-19), 4.39 (1H, m, H-l), 4.20 (1H, m, H-3), 2.20 (2H, m, H-24), 1.44 (9H, s, 'BuO), 0.95 (6H, t, J=7.9, CH3-TES), 0.95 (3H, H-21), 0.60 (2H, q, J=7.9, CH2-TES), 0.59 (2H, q, 7=7.9, CH2-TES).
-Trideutero-26,27-dihomo-la,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol (48)
Figure imgf000054_0002
Una disolución de EtLi en benceno/ciclohexano (0.498 mL, 0.5 M, 0.249 mmol) se añadió a una disolución de 45 (0.057 g, 0.083 mmol) en Et20 (3 mL) a 0 °C. Tras 10 min se añadió por adición de disolución saturada de H4C1. La mezcla se extrajo con Et20. La fase orgánica se concentró. Una disolución de TBAF en THF (0.249 mL, 1 M, 0.249 mmol) se añadió sobre una disolución del residuo en THF (2 mL). Se añadió una disolución saturada de H4C1. La fase acuosa se extrajo con Acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía columna (Si02, 35% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose 48 [0.031 g, 87% (dos pasos), sólido blanco]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 6.40 (1H, d, J = 11.2, H-6), 5.99 (1H, d, J = 11.2, H-7), 5.27 (1H, m, H- 19), 4.96 (1H, d, J = 2.1, H-19), 4.26 (1H, m, H-l), 4.14 (1H, m, H-3), 2.82 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.5, 3.5), 2.39 (2H, m), 1.99 (4H, m), 1.43 (4H, q, J = 7.3, CH2CH3), 0.90 (3H, d, J= 6.3, H-21), 0.83 (6H, t, J= 7.3, CH2CH2).
-Trideutero-la,25-dihidroxi-3-epi— colecalciferol (49)
Figure imgf000055_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-26,27-dihomo-la,25-dihidroxi-3- epi-colecalciferol (48), utilizando 45 (0.065 g, 0.095 mmol), MeLi (0.120 mL, 1.6 M, 0.190 mmol), TBAF (0.288 mL, 1 M, 0.288 mmol), obteniéndose 49 [0.023 g, 87% (dos pasos), sólido blanco]. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 6.43 (1H, dd, J= 11.2, H-6), 6.02 (1H, dd, J= 11.3, H-7), 5.29 (1H, s, H-19), 5.00 (1H, d, J= 1.7, H-19), 4.31 (1H, d, J= 4.5, H-l), 4.05 (1H, m, H-3), 2.84 (1H, dm, J= 12.5, H-9), 2.56 (1H, dd, Ji= 13.5, 2.3, H-4a), 2.43 (1H, dd, Ji= 13.4, 5.7, Η-4β), 2.07 (1H, dt, Ji= 13.5, 3.6, H-12), 1.21 (6H, s, H-26 y H-27), 0.94 (3H, d, J= 6.5, CH3-21).
-Trideutero-l ,25-dihidroxi-colecalciferol (50)
Figure imgf000055_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-la,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol (49), utilizando 47 (0.036 g, 0.052 mmol), MeLi (0.098 mL, 1.6 M, 0.156 mmol), TBAF (0.130 mL, 1 M, 0.130 mmol), obteniéndose 50 [0.018 g, 81% (dos pasos), sólido blanco]. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): 5=6.32 (1H, d, J=11.0, H-6), 6.09 (1H, d, J=l l . l, H-7), 5.29 (1H, s, H-19), 4.90 (1H, s, H-19), 4.35 (1H, m, H-l), 4.14 (1H, m, H-3), 1.17 (6H, s, H-26), 0.97 (3H, d, J= 6.4, H-21).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000057_0001
donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP^P3,
R3 es hidrógeno o un grupo metileno (=CH2), cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP^P3, siendo al menos uno de R4 y R5 hidrógeno, X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6), arilo, arilal quilo, heteroal quilo y heterociclo,
R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo,
W se selecciona entre -C02Ra, -CO RaRb y -CN,
A representa un enlace sencillo o doble, cada uno de P1, P2, P3 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, cada uno de Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, con la condición de que si A es un enlace sencillo entonces se cumple una de las siguientes condiciones: a) R5 es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.
2. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, donde R5 es hidrógeno.
3. Compuesto de fórmula (la), según la reivindicación 2, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000058_0001
donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W son como se definieron en la reivindicación 1.
4. Compuesto de fórmula (Ib), según la reivindicación 2, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000058_0002
donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W son como se definieron en la reivindicación 1.
5. Compuesto de fórmula (Ic), según la reivindicación 1, sus diastereoisómeros enantiómeros
Figure imgf000059_0001
donde R1, R2, R3, R5, R6, X y W son como se definieron en la reivindicación 1.
6. Compuesto de fórmula (Id), según la reivindicación 1, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000059_0002
donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W y X son como se definieron en la reivindicación 1, con la condición de que X no es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.
7. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 3-epi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3-epi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3,20-diepi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3
3 -epi-16-en-25-terc-butilester- vitamina D3
3,20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3 3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3
18 -tri deutero-3 -epi -25 -terc-butil ester- 1 α-hi droxi vitamina D 3
18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero 3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-25-terc-butilester- Ια-hidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-la-hidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-3 ,20-diepi- 16-en-25-terc-butilester- vitamina D3
18-trideutero-25-terc-butilester- vitamina D3
18-trideutero-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester- vitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende una reacción de Wittig-Horner entre los compuestos (II) y (III) en presencia de una base
Figure imgf000060_0001
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W y A son como se han definido en la reivindicación 1.
9. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 1, cuando R3 es metileno, que comprende un acoplamiento de los compuestos (IV) y (V) en presencia de un catalizador
Figure imgf000061_0001
donde R1, R2, R4, R5, R6, X, W y A son como se han definido en la reivindicación 1, y
Z se selecciona de entre un haluro de indio, un dialquilindio, un diarillitio, un alquilarilindio, un haluro de cinc, un dialquilboro o un dialcoxiboro.
10. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (II), según la reivindicación 8, a partir de los compuestos de fórmula (Villa) o (VlIIb), que comprende
Figure imgf000061_0002
(Villa) (VlIIb) a) reducción de un grupo W de un compuesto de fórmula (Villa) o (VlIIb) a un grupo CH2OH, b) halogenación del grupo hidroxilo obtenido en la etapa a) c) elongación de la cadena lateral d) desprotección e) oxidación donde R7 se selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, -SiP^P3, arilalquilo, heterociclo, alquiladlo y arilacilo, y R6, X y W son como se han definido en la reivindicación 1.
11. Procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (Villa), según la reivindicación 10, que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia un ligando quiral, W
H
R70 (IX) donde el ligando quiral se selecciona de entre (R)-l-[(RP)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfino, (R)-(-)-5,5'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4- metoxfenil)fosfino]-4,4'-bi-l,3-benzodioxol, (R)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxi fenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi- 1 , 1 '-bifenil y (R)-(+)-2,2' -bis(difenilfosfin)- 1, 1 ' -binaftaleno, y R7, R6, P1, P2, P3, X y W son como se han definido en la reivindicación 10.
12. Procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VlIIb), según la reivindicación 10, que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX), como se ha definido en la reivindicación 11, en presencia de un ligando quiral, donde el ligando quiral se selecciona de entre (S)-l-[(Sp)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc- butilfosfino, (,S)-(-)-5,5'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-l,3- benzodioxol, (,S)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxi fenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi- Ι,Γ-bifenil y (5)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfin)-l, l '-binaftaleno.
13. Procedimiento para la preparación de los intermedios de fórmula (IX), según la reivindicación 11, que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula (XI) y un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un catalizador y opcionalmente una base
Figure imgf000062_0001
donde X, W, R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 10,
R8 se selecciona de entre entre alquil sulfonato, arilsulfonato, halógeno y fosfato,
M se selecciona de entre hidrógeno, Mg-Hal, Zn-Hal, B(OP4)2, Sn(P4aP4bP4c), donde Hal es cloro, bromo o yodo, P4 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo, y cada uno de P a, P , P c se seleccionan independientemente de entre alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo.
14. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XI), según la reivindicación 13, que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un agente oxidante en presencia de una sal de flúor para obtener un compuesto de fórmula (XIII),
Figure imgf000063_0001
b) y, cuando R es alquilsulfonato o arilsulfonato, la reacción de un compuesto (XIII) y un agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo en presencia de una base, c) o cuando R8 es halógeno, un compuesto (XIII) se transforma en la correspondiente hidrazona y entonces se hace reaccionar con un halógeno en presencia de una guanidina, d) o cuando R8 es fosfonato, la reacción de un compuesto (XIII) con tricloruro de fósforo en medio ácido y entonces se hace reaccionar con un ortoformiato, donde X y R7 son como se han definido en la reivindicación 10.
15. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XIV), según la reivindicación 14, que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (XV) con una base y un isocianato, y
Figure imgf000063_0002
b) la adición de una sal de cobre y X-Li a la mezcla de la etapa a), donde X y R son como se han definido en la reivindicación 10.
16. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XV), según la reivindicación 15, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un agente reductor
Figure imgf000064_0001
donde R es como se han definido en la reivindicación 10.
17. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XVI), según la reivindicación 16, que comprende: a) proteger el hidroxilo de oct-l-en-7-in-3-ol, b) tratar el compuesto resultante con una base y añadir un agente sililante, c) realizar una reacción de Pauson-Khand con el compuesto resultante de la etapa b) empleando un complejo metálico donador de CO y un cooxidante.
18. Compuesto de fórmula (Villa) sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000064_0002
(Villa) donde R6, R7, X y W son como se han definido en la reivindicación 10, con la condición de que X no es -CH3.
19. Compuesto de fórmula (VlIIb), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000064_0003
(VlIIb)
donde R6, R7, X y W son como se han definido en la reivindicación 10.
20. Compuesto de fórmula (IX), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000065_0001
donde R6, R7, X y W son como se han definido en la reivindicación 10.
21. Compuesto de fórmula (X), sus diastereosi omeros o sus enantiómeros
Figure imgf000065_0002
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X y A son como se han definido en la reivindicación 1, y cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente de entre alquilo Ci-C6, arilo, arilalquilo, heterociclo, con la condición de que X no es -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo o etinilo, e Y1 e Y2 no son isopropilo.
22. Compuesto de fórmula (X) según la reivindicación 21, seleccionado de entre:
18-trideutero 3-epi-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero 3-epi-26,27-dihomo-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-26,27-dihomo-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-la,25-dihidroxivitamina D3
18,26,27-nonadeutero-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-la,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
18,26,27-nonadeutero-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-hidroxivitamina D3
18-trideuterovitamina D3
18,26,27-nonadeuterovitamina D3
18-trideutero-20-epi-vitamina D3
18-trideutero-16-en-vitamina D3
18,26,27-nonadeutero-16-en-vitamina D3
18-trideutero-20-epi- 16-en-vitamina D3
18,26,27-nonadeutero-20-epi- 16-en-vitamina D3
23. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (X) como se ha definido en la reivindicación 21.
24. Uso de un compuesto de fórmula (X), como se ha definido en la reivindicación 21 para la preparación de un medicamento.
25. Uso según la reivindicación 24, donde el medicamento es para la regulación del calcio y fósforo, para el tratamiento del cáncer o para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune.
26. Uso de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) según se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 21-22, caracterizados porque incorporan mareaje isotópico, como patrones internos en técnicas espectroscópicas.
27. Uso de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) según se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 21-22, caracterizados porque incorporan mareaje isotópico seleccionado de entre UC, 13C, 14C o 3H como radiofármacos.
28. Uso según la reivindicación 27, donde los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan UC, como radiofármaco en técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET).
PCT/ES2013/070859 2012-12-11 2013-12-09 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina d y nuevos derivados de vitamina d WO2014091046A1 (es)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13862184.2A EP2933246B1 (en) 2012-12-11 2013-12-09 Versatile and functionalised intermediates for the synthesis of vitamin d and novel vitamin d derivatives
ES13862184T ES2772500T3 (es) 2012-12-11 2013-12-09 Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D
US14/650,904 US9994508B2 (en) 2012-12-11 2013-12-09 Versatile and functionalised intermediates for the synthesis of vitamin D and novel vitamin D derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201231923A ES2396524B2 (es) 2012-12-11 2012-12-11 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D
ESP201231923 2012-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014091046A1 true WO2014091046A1 (es) 2014-06-19

Family

ID=47633812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2013/070859 WO2014091046A1 (es) 2012-12-11 2013-12-09 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina d y nuevos derivados de vitamina d

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9994508B2 (es)
EP (1) EP2933246B1 (es)
ES (2) ES2396524B2 (es)
WO (1) WO2014091046A1 (es)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2731558A1 (es) * 2018-05-15 2019-11-15 Univ Santiago Compostela Compuestos de interés farmacéutico
ES2946255A1 (es) * 2022-02-28 2023-07-14 Univ Santiago Compostela Sila-analogos de compuestos de vitamina d, metodo de produccion de dichos compuestos y usos de los mismos

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021022555A2 (pt) * 2019-05-13 2021-12-28 Faes Farma Sa Processo e intermediários para a preparação de eldecalcitol

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094023T3 (es) * 1993-06-04 1997-01-01 Duphar Int Res Compuestos de vitamina d y metodo para preparar estos compuestos.
ES2196476T3 (es) * 1997-05-02 2003-12-16 Duphar Int Res Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d.
EP2360154A1 (en) * 2008-06-27 2011-08-24 Universidade De Santiago De Compostela Deuterated vitamin d compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006074227A2 (en) * 2005-01-04 2006-07-13 Johns Hopkins University HIGHLY ANTIPROLIFERATIVE, LOW-CALCEMIC, ANALOGS OF THE HORMONE 1α, 25-DIHYDROXYVITAMIN D3 WITH CARBONYL SIDE CHAINS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094023T3 (es) * 1993-06-04 1997-01-01 Duphar Int Res Compuestos de vitamina d y metodo para preparar estos compuestos.
ES2196476T3 (es) * 1997-05-02 2003-12-16 Duphar Int Res Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d.
EP2360154A1 (en) * 2008-06-27 2011-08-24 Universidade De Santiago De Compostela Deuterated vitamin d compounds

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRANDES, E. ET AL., J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1988, pages 500 - 502
BREHM, JM; ALCORN, JF; HOLGUIN, F; AUJLA, SJ; CELEDON, JC: "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences", JOURNAL OF NUTRITION, vol. 135, no. 11, 2005, pages 2739S - 2748S, XP008151491
C. GOMEZ-REINO ET AL.: "Pd-catalyzed carbocyclization-Negishi cross-coupling cascade: A novel approach to 1a,25-dihydroxyvitamin D3 and analogues", ORGANIC LETTERS, vol. 7, no. 26, 2005, pages 5885 - 5887, XP055262114 *
C. GREGORIO ET AL.: "Synthesis of two carboxylic haptens for raising antibodies to 25-hydroxyvitamin D3 and la,25-dihydroxyvitamin D3", JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY, vol. 103, 2007, pages 227 - 230, XP005924318 *
CHAPLEO, C.B., J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS., vol. 1, 1977, pages 1211 - 1218
HATAKEYAMA, S. ET AL., J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1989, pages 1893 - 1895
HOLICK MF ET AL.: "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences", JOURNAL OF NUTRITION, vol. 135, no. 11, 2005, pages 2739S - 2748S, XP008151491
JOHNSON, W.S. ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 106, 1984, pages 1138 - 1139
M. A. HATCHER ET AL.: "3,3]-Sigmatropic rearrangements: Short, stereocontrolled synthesis of functionalized vitamin D3 side-chain units", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, 2002, pages 5009 - 5012, XP004366678 *
MASCARENAS, J.L.; GARCIA, A.M.; CASTEDO, L.; MOURINO, A: "A short, efficient route to 1-hydroxylated vitamin D ring A", TET. LETTERS, vol. 33, 1992, pages 4365, XP028085748, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(00)74261-4
N.S. GOULIOUKINA ET AL., TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 12, 2001, pages 320
P. ACS ET AL., STEROIDS, vol. 74, 2009, pages 420
P. GOGOI ET AL.: "An expeditious route to 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues by an aqueous tandem palladium-catalyzed A-ring closure and Suzuki coupling to the C/D unit", CHEMISTRY: A EUROPEAN JOURNAL, vol. 16, no. 5, 2010, pages 1432 - 1435, XP055262109 *
R.C. LAROCK.: "Comprehensive Organic Transformations", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 689 - 700
RC LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 1234 - 1248
See also references of EP2933246A4 *
SIKERVAR, V.; FUCHS, P. L., ORG. LETT., vol. 14, 2012, pages 2922 - 2924
STORK, G. ET AL., PURE APPL. CHEM., vol. 64, 1992, pages 1809 - 1812
TROST, B.M., J. AM. CHEM. SOC., vol. 101, 1979, pages 4378 - 4380
WUTS, P. G. M.; GREENE, T. W.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 24 - 222
WUTS, PGM; GREENE, TW: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 24 - 222

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2731558A1 (es) * 2018-05-15 2019-11-15 Univ Santiago Compostela Compuestos de interés farmacéutico
ES2946255A1 (es) * 2022-02-28 2023-07-14 Univ Santiago Compostela Sila-analogos de compuestos de vitamina d, metodo de produccion de dichos compuestos y usos de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
US9994508B2 (en) 2018-06-12
ES2396524A1 (es) 2013-02-22
EP2933246A1 (en) 2015-10-21
EP2933246A4 (en) 2016-09-07
US20150344421A1 (en) 2015-12-03
ES2396524B2 (es) 2013-08-01
ES2772500T3 (es) 2020-07-07
EP2933246B1 (en) 2020-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1314906C (en) Didehydro vitamin d -derivatives
ES2291305T3 (es) Compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y sus usos terapeuticos.
ES2420682T3 (es) Compuestos tipo 26,27-homologada-20-epi-2-alquil-19-nor-vitamina D
Baba et al. Synthesis of the JKLM-ring fragment of ciguatoxin
ES2772500T3 (es) Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D
ES2198501T3 (es) 25-hidroxi-16-eno-26,27-bishomo-colecalciferoles.
CN101830839A (zh) 一种西奥骨化醇的合成方法
ES2222937T3 (es) Procedimiento para preparar 24(s)-hidroxivitamina d2.
WO2019106214A1 (es) Compuestos derivados de la vitamina d
ES2533719T3 (es) Análogos Des-C,D de 1alfa,25-dihidroxi-19-norvitamina D3
ES2714628A1 (es) Compuestos derivados de la vitamina D
Vlad et al. Asymmetric dihydroxylation of drim-7-en-11-ol: synthesis of diastereomerically pure driman-7α, 8α, 11-triol and its elaboration into novel chlorinated norlabdanic compounds
WO1998050353A1 (fr) Derives de vitamine d3 et procede de production
AU2016337627A1 (en) Methods for total synthesis of Resolvin E1
Kim et al. Efficient synthesis of dl-malyngolide
Vostrikov et al. Practical F/Δ 12, 14-D transformation in the prostaglandin series. synthesis of methyl (±)-(5Z, 12 E, 14 E)-9α-acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-15-deoxy-11-oxo-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-5, 12, 14-trienoate from cloprostenol
US9346781B2 (en) Therapeutic compounds
ES2366077B2 (es) Compuestos quirales, procedimientos de obtención y uso.
Vostrikov et al. Practical F/Δ-D transformation in the prostaglandin series. synthesis of methyl (±)-(5Z, 12 E, 14 E)-9α-acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-15-deoxy-11-oxo-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-5, 12, 14-trienoate from cloprostenol.
Kato et al. Ascorbate analogs for use in medical imaging: Synthesis and radical scavenging activity of 5-O-(4′-iodobenzyl)-L-ascorbic acid
Roosen An Enantiospecific Formal Synthesis of (+)-7, 20-Diisocyanoadociane
WO2014013125A1 (es) Procedimiento de obtención de mirrhanol y derivados
Andrews Stereocontrolled construction of cyclic ethers: Applications to the syntheses of gaur acid and leucascandrolide A
Freeman The synthesis of derivatives of antitumor agents related to cephalotaxine
ES2748064A1 (es) Compuestos de la vitamina d con marcaje isotopico

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13862184

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013862184

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14650904

Country of ref document: US