CN111763230A - 一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，以(Z)‑2‑((3S,5R)‑3,5‑二(叔丁基二甲基硅氧基)‑2‑亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧为原料，在四氢呋喃中与四丁基氟化铵反应，随后再发生斯文氧化、还原反应等得到一种卡泊三醇杂质化合物，最后结晶得到得到(Z)‑2‑((3S,5S)‑3,5‑二(叔丁基二甲基硅氧基)‑2‑亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧，该制备方法工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品标定含量高的优点，其对于药品质量的把控具有指导性意义。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法及其应用。
背景技术
卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，用于成人患者的寻常性银屑病(牛皮癣)，是局部治疗银屑病的一线药物。目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。
目前文献报道卡泊三醇合成方法主要有链式合成和汇聚式合成两种方式：
1、文献Tetrahedron.1987,43(20),4609～4619.报道路线为链式合成，路线如下：
以维生素D2为原料通过SO2双键保护及TBS保护，用碳酸氢钠脱二氧化硫，在进行1α-羟基化，在进行SO2双键保护，然后进行氧化及碳酸氢钠脱二氧化硫得到中间体，再进行Wittig反应、手性还原，最后光照转型及脱保护得到。
2、文献Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,2010,vol.121,#1-2,p.68–70.报告路线为汇聚式合成，路线如下：
化合物1与化合物2发生Witting-Horner反应得到化合物3，再经过脱保护，精制得到。化合物2中存在一种手性异构体，该手性异构体会与化合物1发生Witting-Horner反应，再经过脱保护，生成3β-卡泊三醇，其将影响药品质量，根据ICH中提到质量源于设计，因此需要得到高纯度的杂质对照品，对目标药品质量进行把控。
发明内容
本发明为了解决上述问题，提供了一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品经标定含量高的优点，其对于药品质量的把控具有指导性意义。
本发明目的之一在于提供一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，具体技术方案为：
一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，具体的，所述杂质化合物的结构式如式Ⅴ所示，所述的制备方法步骤如下：
步骤1)以式I化合物为原料，在四氢呋喃中与四丁基氟化铵反应，得到式II化合物；
步骤2)所述式II化合物在二氯甲烷中发生斯文氧化，得到式III化合物；
步骤3)所述式III化合物在还原剂作用下发生还原反应得到式IV化合物；
步骤4)所述式IV化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到卡泊三醇杂质式V化合物。
进一步地，所述式I化合物与四丁基氟化铵摩尔比为1:0.5～0.8。
优选的，式I化合物与四丁基氟化铵摩尔比为1:0.8。
进一步地，所述式I化合物与四丁基氟化铵反应温度为40℃～70℃。
进一步地，所述步骤2)中反应温度为-80℃～-60℃。
进一步地，所述步骤3)中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种。
优选的，所述步骤3)中还原剂为硼氢化钠。
进一步地，所述步骤3)中反应温度为0℃～30℃。
优选的，所述步骤3)中反应温度为25℃～30℃。
进一步地，所述步骤4)中式IV化合物与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.5～2.0。
优选的，所述步骤4)中式IV化合物与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.8。
进一步地，所述步骤4)中式V化合物加入结晶溶剂结晶得到(Z)-2-((3S,5S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧，所述结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。
进一步地，所述结晶溶剂中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:1～3。
优选的，所述结晶溶剂中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:2。
本发明目的之二在于提供一种结构式如Ⅴ所示的卡泊三醇杂质化合物在制备卡泊三醇杂质对照剂中的应用。
本发明的有益之处在于：本发明的卡泊三醇杂质化合物的制备方法工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品标定含量高，其高纯度的杂质化合物可作为杂质对照品，用于卡泊三醇原料药和制剂的纯度控制。
附图说明
图1为本发明的(Z)-2-((3S,5S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧合成流程。
图2为本发明的(Z)-2-((3S,5S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧红外图。
图3为本发明的(Z)-2-((3S,5S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧HPLC图。
图4为本发明的(Z)-2-((3S,5S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧质谱图。
具体实施方式
下面通过实施例和附图，对本发明进行进一步详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的结构思路、使用范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
取1g(1.7mmol)式I化合物溶解于10ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵0.27g(0.85mmol)升温至60℃反应30分钟，减压浓缩，通过柱层析，乙酸乙酯：正己烷(体积比)＝1:1作洗脱液，收集式II化合物，40℃减压浓缩得到式II化合物0.40g，收率49.4％。
实施例2
取10g(17.2mmol)式I化合物溶解于100ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵3.3g(10.5mmol)升温至70℃反应30分钟，减压浓缩，通过柱层析，乙酸乙酯：正己烷(体积比)＝1:1作洗脱液，收集式II化合物，40℃减压浓缩得到式II化合物4.3g，收率53.5％。
实施例3
取30g(51.5mmol)式I化合物溶解于300ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵13.0g(41.2mmol)升温至40℃反应1小时，减压浓缩，通过柱层析，乙酸乙酯：正己烷(体积比)＝1:1作洗脱液，收集式II化合物，40℃减压浓缩得到式II化合物13.3g，收率55.2％。
实施例4
氮气保护，取2.3g(18.1mmol)草酰氯加入23ml二氯甲烷中，降温至-70℃，滴加2.9g(37.2mmol)二甲亚砜和5ml二氯甲烷混合溶液，加毕，保温-70℃反应30分钟，滴加4.3g(9.2mmol)式II化合物和20ml二氯甲烷混合溶液，加毕，保温反应3小时，滴加9.3g(92.1mmol)三乙胺，加毕，升温至室温反应30分钟，加入50ml水，分液，用20ml二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，用50ml饱和盐水洗涤，分液，30℃减压浓缩得式III化合物。
式III化合物溶解于90ml四氢呋喃中，加入0.7g(18.5mmol)硼氢化钠，降温至0℃，滴加10ml甲醇，加毕，保温反应2小时，加入30ml水和30ml乙酸乙酯，分液，用30ml乙酸乙酯萃取两次，分液，合并有机相，40℃减压浓缩，通过柱层析，二氯甲烷:甲醇(体积比)＝20:1为洗脱液，收集式IV化合物，40℃减压浓缩得到式IV化合物1.1g，收率25.6％。
实施例5
氮气保护，取3.3g(25.6mmol)草酰氯加入33ml二氯甲烷中，降温至-60℃，滴加4.0g(51.3mmol)二甲亚砜和8ml二氯甲烷混合溶液，加毕，保温-60℃反应30分钟，滴加6g(12.8mmol)式II化合物和80ml二氯甲烷混合溶液，加毕，保温反应3小时，滴加13.0g(128.7mmol)三乙胺，加毕，升温至室温反应30分钟，加入60ml水，分液，用50ml二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，用60ml饱和盐水洗涤，分液，30℃减压浓缩得式III化合物。
式III化合物溶解于120ml四氢呋喃中，加入5.4g(25.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，升温至30℃，滴加30ml甲醇，加毕，保温反应5小时，加入60ml水和60ml乙酸乙酯，分液，用60ml乙酸乙酯萃取两次，分液，合并有机相，40℃减压浓缩，通过柱层析，二氯甲烷:甲醇(体积比)＝20:1为洗脱液，收集式IV化合物，40℃减压浓缩得到式IV化合物1.9g，收率31.7％。
实施例6
氮气保护，取3.8g(29.9mmol)草酰氯加入38ml二氯甲烷中，降温至-80℃，滴加4.7g(60.0mmol)二甲亚砜和10ml二氯甲烷混合溶液，加毕，保温-80℃反应30分钟，滴加7g(14.9mmol)式II化合物和70ml二氯甲烷混合溶液，加毕，保温反应3小时，滴加15.2g(150.4mmol)三乙胺，加毕，升温至室温反应30分钟，加入70ml水，分液，用60ml二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，用70ml饱和盐水洗涤，分液，30℃减压浓缩得式III化合物。
式III化合物溶解于140ml四氢呋喃中，加入1.9g(30.2mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，升温至20℃，滴加30ml甲醇，加毕，保温反应5小时，加入60ml水和60ml乙酸乙酯，分液，用60ml乙酸乙酯萃取两次，分液，合并有机相，40℃减压浓缩，通过柱层析，二氯甲烷:甲醇(体积比)＝20:1为洗脱液，收集式IV化合物，40℃减压浓缩得到式IV化合物2.2g，收率31.4％。
实施例7
取1.1g(2.3mmol)式IV化合物溶解于20ml二氯甲烷中，加入0.3g(4.4mmol)咪唑，0.52g(3.45mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，升温至30℃反应6小时，加入30ml水分液，用15ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，30℃减压浓缩，通过柱层析，乙酸乙酯：正己烷(体积比)＝1:3为洗脱液，收集式V化合物，40℃减压浓缩得式V化合物粗品0.8g，收率58.3％。
取0.8g式V化合物溶于8ml乙酸乙酯中，升温至35℃，滴加入32ml正己烷，加毕，40℃减压蒸馏至析出固体，停止蒸馏，将剩余物料升温至40℃搅拌30分钟，过滤，40℃减压干燥，得式V化合物0.3g，收率37.5％。
实施例8
取2g(4.27mmol)式IV化合物溶解于40ml二氯甲烷中，加入0.73g(10.72mmol)咪唑，1.29g(8.54mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，升温至30℃反应6小时，加入60ml水分液，用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，30℃减压浓缩，通过柱层析，乙酸乙酯：正己烷(体积比)＝1:1为洗脱液，收集式V化合物，40℃减压浓缩得式V化合物粗品1.42g，收率57.2％。
取1.42g式V化合物溶于14ml乙酸乙酯中，升温至35℃，滴加入56ml正己烷，加毕，40℃减压蒸馏至析出固体，停止蒸馏，将剩余物料升温至40℃搅拌30分钟，过滤，40℃减压干燥，得式V化合物0.56g，收率39.4％。
实施例9
取2g(4.27mmol)式IV化合物溶解于40ml二氯甲烷中，加入0.64g(9.4mmol)咪唑，1.15g(7.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，升温至30℃反应6小时，加入60ml水分液，用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，30℃减压浓缩，通过柱层析，乙酸乙酯：正己烷(体积比)＝1:2为洗脱液，收集式V化合物，40℃减压浓缩得式V化合物粗品1.52g，收率61.3％。
取1.52g式V化合物溶于15ml乙酸乙酯中，升温至35℃，滴加入60ml正己烷，加毕，40℃减压蒸馏至析出固体，停止蒸馏，将剩余物料升温至40℃搅拌30分钟，过滤，40℃减压干燥，得式V化合物0.58g，收率38.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述杂质化合物的结构式如式Ⅴ所示，所述的制备方法步骤如下：
步骤1)以式I化合物为原料，在四氢呋喃中与四丁基氟化铵反应，得到式II化合物；
步骤2)所述式II化合物在二氯甲烷中发生斯文氧化，得到式III化合物；
步骤3)所述式III化合物在还原剂作用下发生还原反应得到式IV化合物；
步骤4)所述式IV化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到卡泊三醇杂质式V化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中式I化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1:0.5～0.8。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中反应温度为40℃～70℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中反应温度为-80℃～-60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中反应温度为0℃～30℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中式IV化合物与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.5～2.0。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中式V化合物加入结晶溶剂结晶得到(Z)-2-((3S,5S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧，所述结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:1～3。
10.权利要求1中所述卡泊三醇杂质化合物在制备卡泊三醇杂质对照剂中的应用。
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