CN104211579B - 一种用于制备维生素d及其类似物的中间体化合物ii的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备维生素D及其类似物的中间体化合物II的制备方法。该方法包含如下步骤：以化合物IX为起始原料，与丙烯酸乙酯加成还原，再经还原、碘代、取代、烷基化、还原、脱保护反应制得化合物II。本发明还公开了多步骤连续操作而无需单独分离纯化制备化合物II的方法。本发明以廉价原料为起点、简便、安全，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种用于制备维生素D及其类似物25，26-氘代甲基维生素D3及25，26-氘代甲基阿尔法骨化醇的中间体II的方法。
背景技术
维生素D(vitaminD)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。美国科学家一项为期40年的研究发现，每天服用一剂维生素D能把罹患乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的风险降低一半。阳光照射在皮肤上，身体就会产生维生素D，这部分维生素D占身体维生素D供给的90％。
近几年来，越来越多的证据表明，缺乏维生素D可能对身体极其有害。据认为，心脏病、肺病、癌症、糖尿病、高血压、精神分裂症和多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关。
氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。向化合物中引入氘主要有两种途径，一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。目前以第二种方法比较常用。由于生成的氘代化合物中的氘含量远远高于自然界中0.015的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代的维生素D及其类似物已被广泛应用于人类维生素D类似物临床研究以及维生素D类似物药物研发过程中的药代动力学研究，因此氘代的维生素D化合物有着巨大的经济价值。
25，26-氘代甲基维生素D3(A)及25，26-氘代甲基阿尔法骨化醇(B)结构如下，他们具有不同的A环结构以及相同的CD环结构，因此可由相同的中间体化合物II氧化成化合物I后再修饰分别得到。
对于25，26-氘代甲基维生素D3(A)和25，26-氘代甲基阿尔法骨化醇(B)以及中间体化合物II的合成，目前仅有US2011213168进行了报道。
由具有CD环基本结构的碘代物与叔丁基锂进行锂卤交换后形成负离子，与甲基氘代的异戊烯醇苯甲酸酯进行反应，经脱保护，加氢还原得到化合物II，化合物II氧化后，再进行不同的修饰后得到25，26-氘代甲基维生素D3(A)和25，26-氘代甲基阿尔法骨化醇(B)。
该合成路线存在诸多不足：1)合成中所用到的甲基氘代的异戊烯醇苯甲酸酯原料并未商品化，不能实现廉价易得；2)第一步合成中用到的叔丁基锂试剂对于反应条件有着严苛的要求，同时在放大操作时容易发生危险。基于以上两点，要实现产品25，26-氘代甲基维生素D3和25，26-氘代甲基阿尔法骨化醇的大量制备不仅困难同时成本很高。
因此，本领域需要开发新的以廉价原料为起点、简便、安全的合成方法，以利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于制备氘代维生素D3及其类似物的中间体化合物II的新方法。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
更具体的，本发明的制备方法包含如下步骤：
a)化合物IX与丙烯酸乙酯在路易斯酸作用下制得化合物VIII，其中包含以下步骤：1)将丙烯酸乙酯与路易斯酸溶于有机溶剂中，在60℃下搅拌0.5-3小时，2)反应液冷却至室温，滴加IX的有机溶液，室温下反应至检测原料反应完成。其中所述路易斯酸可以是NiCl2·6H2O，AlCl3，ZnCl2，BF3·Et2O，MgBr2，优选为NiCl2·6H2O，其与化合物IX的摩尔投料比为1～10，优选为1～2；丙烯酸乙酯与化合物IX的摩尔投料比为1～10，优选为3～5。适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是吡啶。
b)化合物VIII在还原试剂作用下，制得化合物VII，所述还原试剂可以是LiAlH4，NaBH4，DIBAl-H，优选为LiAlH4，所述还原试剂与化合物VIII的摩尔投料比为1～10，优选为1～2；反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种以上；一种优选的溶剂是四氢呋喃。
c)化合物VII经碘代反应，制得化合物VI，所述碘代反应试剂为咪唑和三苯基膦及碘；反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种以上；一种优选的溶剂是四氢呋喃。化合物VIII与咪唑，三苯基膦和碘的摩尔投料比1∶1∶1∶1～1∶8∶5∶5，优选为1∶3∶2∶2。
d)化合物VI与对甲苯亚磺酸钠反应，制得化合物V。其中，化合物VI与对甲苯亚磺酸钠的摩尔投料比1∶1～1∶3；反应温度为60℃～70℃，溶剂为DMF。
e)化合物V在碱性条件下，与CD3X反应，制得化合物IV，所述X选自I，Br或Cl；优选的，包含以下步骤，化合物V溶解后，在-70～-40℃加入1～2当量碱，反应0.5～5小时后，滴加1～2当量CD3X，升温至-40～-20℃，反应0.5～5小时后，降温至-70～-40℃，再次加入0.5-2当量碱，反应0.5～1小时后，滴加1～2当量CD3X，升温至-40～-20℃，反应至检测反应完全。反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙醚的任意一种以上；一种优选的溶剂是DMF；所述碱优选为LDA，所述CD3X优选为CD3I。
f)化合物IV发生还原反应，制得化合物III；其中，优选的还原试剂为Na2HPO4和钠块，钠块分批加入，反应温度控制在低于40℃；反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种以上；一种优选的溶剂是2∶3混合的四氢呋喃和乙醇。
g)化合物III脱保护，制得化合物II。所述脱保护方法为本领域常用的方法，其中优选的，脱保护试剂为HF，溶剂为2∶3混合的二氯甲烷/乙腈。
上述反应中，步骤a到d可以连续操作，步骤e到g可以连续操作，中间环节无需单独分离纯化。
化合物II参考专利US2011213168方法，可氧化制得化合物I，再进行不同的修饰后得到25，26-氘代甲基维生素D3(A)和25，26-氘代甲基阿尔法骨化醇(B)。
化合物IX可由按照文献JoumalofMedicinalChemistry，2000，vol.43，2719-2730报道的方法，以市售Inhoffen-Lythgoe二醇为起始原料制备获得。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明方法的优点主要在于：
1)较现有技术，新路线氘代试剂使用较廉价易得的氘代碘甲烷，容易放大制备，降低了制备的成本；
2)较现有技术，新路线未使用叔丁基锂试剂，制备时降低了制备风险，同时多个步骤可连续操作而无需单独分离纯化，易于放大。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，MeOH表示甲醇，DMSO表示二甲基亚砜，X表示卤族元素Cl、Br或I，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DIBAl-H表示二异丁基氢化铝，LDA表示二异丙基氨基锂。
实施例1：化合物VIII的制备
将吡啶(300mL)、NiCl2.6H2O(21g，73.31mmol)和丙烯酸乙酯(36.65g，320mmol，4.4eq)加入一个1L的三口瓶中，升温至60℃，反应液变红褐色后，保持温度不变继续搅拌4小时，然后将反应液冷却至室温，滴加IX(32g，73.31mmol)的吡啶溶液20mL，滴毕保持温度搅拌。
原料滴加后40分钟后TLC检测原料斑点消失，反应完毕。用1mol/L盐酸溶液(1L)将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得31g褐色油状液体粗品。硅胶柱层析得28g淡黄色油状物VIII，收率93％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.99(1H，d，J＝2.4Hz)，2.57-2.34(2H，m)，1.93(1H，m)，1.87-1.64(5H，m)，1.61-1.46(4H，m)，1.41-1.31(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20(1H，m)，1.16-1.00(2H，m)，0.91(3H，d，J＝2.9Hz)，0.88(3H，s)，0.785(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C24H46O3Si+H]+411.32，found411.32.。
实施例2：化合物VII的制备
将VIII(22g，53.5mmol)溶于THF(250mL)中，冰浴降温到10度，分批加入LiAlH4(3g，80.3mmol)，加毕撤掉冰浴室温反应。40分钟后TLC观测原料斑点消失，反应完毕，滴加1mol/LNaOH的水溶液至过量的LiAlH4刚好淬灭。将反应液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，将滤液浓缩得20g黄色油状物粗品。硅胶柱层析得18g无色油状物VII，收率91％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.98(1H，brs)，3.63(2H，t，J＝6.85Hz)，1.93(1H，m)，1.87-1.75(3H，m)，1.58-1.40(5H，m)，1.35-1.28(7H，m)，1.40-1.09(2H，m)，0.97(3H，d，J＝6.8)，0.94(3H，s)，0.89(9H，s)，0.025(6H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C22H44O2Si+H]+369.31，found369.31。
实施例3：化合物VI的制备
将VII(18g，48.82mmol)溶于360mLTHF中，加入咪唑(10.5g，146.46mmol)和三苯基膦(25.6g，97.64mmol)，降温到5℃，滴入碘(24.8g，97.64mmol)的THF溶液10mL。30分钟后TLC观测原料斑点消失，加1L水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得40g黄色油状物粗品。硅胶柱层析得21g淡黄色油状物VI，收率90％。
1HNMR(400MHz，CDCI3)δ3.99(1H，s)，2.60(2H，t，J＝7.46Hz)，1.90(1H，d，J＝12.8Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.94(3H，s)，0.88(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C22H43IOSi+H]+478.21，found478.21。
实施例4：化合物V的制备
将VI(21g，44mmol)溶于210mLDMF中，加入对甲苯亚磺酸钠(15.5g，87.76mmol)，升温至60℃70℃。
经过2小时后TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入1L水将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得24黄色固体粗品。硅胶柱层析得18.9g淡黄色固体V，收率85％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.88(2H，d，J＝6.2Hz)，7.54(m，2H)，4.02(1H，brs)，3.05(2H，t，J＝7.46Hz)，2.50(s，3H)，1.92(1H，d，J＝13.3Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.94(3H，s)，0.88(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C29H50O3SSi+H]+507.31，found507.31。
实施例5：化合物IV的制备
将V(16.3g，32.15mmol)溶于250mLTHF中，氮气保护，降温至-40至-50度，滴加LDA(48mL，48mmol，1.5eq)，滴毕保持温度继续搅拌30分钟后，滴加CD3I(4mL，64.3mmol，2eq)的THF溶液，5分钟后滴毕，保持温度在-30至-40度搅拌30分钟。
再次降温至-40至-50度，滴加LDA(22.7mL，22.7mmol，0.7eq)，滴毕保持温度继续搅拌30分钟后，滴加CD3I(2mL，32.15mmol，1eq)的THF溶液，3分钟滴毕，保持温度在-30至-40度搅拌30分钟。
TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入500mLNH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得20g褐色油状物粗品。硅胶柱层析得15g淡黄色固体IIII，收率86％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.88(2H，d，J＝6.2Hz)，，7.54(m，2H)，4.02(brs，1H)，2.50(s，3H)，1.92(1H，d，J＝13.3Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.94(3H，s)，0.88(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C31H48D6O3SSi+H]+541.39，found541.39。
实施例6：化合物III的制备
将IIII溶于THF(40mL)/乙醇(60mL)，加入Na2HPO4(7.8g，55.5mmol)，搅拌10分钟，升温至30度-40度，分批加入小钠块1.8g。6小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，向反应液中慢慢加入200mLNH4Cl水溶液将反应液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得6g黄色油状物粗品。硅胶柱层析得3.86g无色油状物III，收率90％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：4.02(1H，brs)，1.92(1H，d，J＝13.3Hz，)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.94(3H，s)，0.88(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C24H42D6OSi+H]+389.39，found389.39。
实施例7：化合物II的制备
在氟化瓶中将III(7g，15.1mmol)溶于二氯甲烷(35mL)/乙腈(70mL)中，加入HF(aq)(21mL)，常温搅拌过夜。TLC观测原料斑点消失，反应完毕，向反应液中慢慢加入300mL饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得5.7g黄色油状物粗品。硅胶柱层析得4g无色油状物II，收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：4.02(1H，brs)，1.92(1H，d，J＝13.3Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.94(3H，s)，；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C18H28D6O+H]+273.30，found273.30
实施例8：化合物I的制备
将II(7.2g，26.42mmol)溶于150mL二氯甲烷中，加入三氧化二铝(30g，268mmol)，搅拌30分钟后，加入PDC(30g，79.74mmol)，常温搅拌过夜。TLC观测原料斑点消失，反应完毕，将反应液过滤，浓缩滤液得8g淡黄色油状物粗品。硅胶柱层析得6.9g淡黄色油状物I，收率95％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(1H，d，J＝13.3Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.62(3H，s)，HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C18H26D6O+H]+271.30，found271.30。
实施例9：化合物A的制备
将化合物C(5g，11.1mmol)溶于100mLTHF中，氮气保护，降温至-50度，滴加n-BuLi(4.44mL，11.1mmol)，反应液逐渐变成深红色，滴毕，保持温度继续搅拌40分钟后滴加I(2g，7.4mmol)的THF(10mL)溶液，滴毕后自然升温至室温。
1小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，向反应液中慢慢加入100mLNH4Cl水溶液将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得8g黄色油状物粗品。将油状物溶于100mLTHF中，加入TBAF(8g，30.6mmol)，在室温下搅拌。反应1小时，TLC观测原料斑点消失，加100mL乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，水相乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得4g黄色油状物粗品。硅胶柱层析得2.8g无色油状物，HPLC纯度99％，收率90％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：6.25(1H，d，J＝11.2Hz)，6.03(1H，d，J＝11.2Hz)，5.05(1H，dt，J＝2.5，1.2Hz)，4.82(1H，d，J＝2.1Hz)，3.94(1H，m)，2.82(1H，brd，J＝12.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，2.39(m，1H)，2.28(1H，dd，J＝7.5，13.2Hz)，2.17(m，1H)，0.92(3H，d，J＝6.0Hz)，0.54(3H，s).HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C27H38D6O+H]+391.38，found391.38。
实施例10：化合物B的制备
将化合物D(14g，21.6mmol)溶于200mLTHF中，氮气保护，降温至-50度，滴加n-BuLi(8.65mL，21.62mmol)，反应液逐渐变成深红色，滴毕，保持温度继续搅拌40分钟后滴加I(3.8g，14.05mmol)的THF(10mL)溶液，滴毕后自然升温至室温。
1小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，向反应液中慢慢加入100mLNH4Cl水溶液将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得20g黄色油状物粗品。将油状物溶于200mLTHF中，加入TBAF(16g，61mmol)，在室温下搅拌。反应1小时，TLC观测原料斑点消失，加100mL乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，水相乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得6g黄色油状物粗品。硅胶柱层析得4.5g无色油状物，HPLC纯度99％，收率92％。
HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.38(1H，d，J＝11.2Hz)，6.01(1H，d，J＝11.2Hz)，5.33(1H，br)，5.00(1H，br)，4.43(1H，br)，4.22(1H，br)，2.82(brd，J＝12.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，2.39(1H，m)，2.28(1H，dd，J＝7.5，13.2Hz)，2.17(1H，m)，0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，0.54(3H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C27H38D6O2+H]+407.37，found407.37.。
实施例11：连续操作由IX制备化合物V
将吡啶(600mL)、NiCl2.6H2O(42g，147mmol)和丙烯酸乙酯(74g，74mmol)加入一个1L的三口瓶中，升温至60℃，反应液变红褐色后，保持温度不变继续搅拌小时，然后将反应液冷却至室温，滴加IX(64g，146mmol)的吡啶溶液50mL，滴毕保持温度搅拌。
原料滴加后40分钟后TLC检测原料斑点消失，反应完毕。用1mol/L盐酸溶液(1L)将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得褐色油状液体。将此溶于褐色油状液体THF(500mL)中，冰浴降温到10度，分批加入LiAlH4(6.2g，161mmol)，加毕撤掉冰浴室温反应。40分钟后TLC观测原料斑点消失，反应完毕，滴加1mol/LNaOH的水溶液至过量的LiAlH4刚好淬灭。将反应液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，将滤液浓缩得42g黄色油状物。将黄色油状物溶于700mLTHF中，加入咪唑(22g，295mmol)和三苯基膦(52g，198mmol)，降温到5℃，滴入碘(50g，198mmol)的THF溶液30mL。30分钟后TLC观测原料斑点消失，加1L水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得45g黄色油状物。将黄色油状物粗品溶于400mLDMF中，加入对甲苯亚磺酸钠(32g，180mmol)，升温至60℃70℃。过3小时后TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入1L水将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得56黄色固体粗品。使用硅胶柱层析得49.6g淡黄色固体V，四步总收率67％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.88(2H，d，J＝6.2Hz)，7.54(2H，m)，4.02(1H，brs)，3.05(2H，t，J＝7.462Hz)，2.50(3H，s)，1.92(1H，d，J＝13.3Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.94(3H，s)，0.88(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)；HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C29H50O3SSi+H]+507.31，found507.31。
实施例12：连续操作由V制备化合物II
将V(32g，64mmol)溶于500mLTHF中，氮气保护，降温至-40至-50度，滴加LDA(97mL，97mmol，1.5eq)，滴毕保持温度继续搅拌30分钟后，滴加CD3I(8mL，129mmol，2eq)的THF溶液，5分钟后滴毕，保持温度在-30至-40度搅拌30分钟。
再次降温至-40至-50度，滴加LDA(45mL，45mmol，0.7eq)，滴毕保持温度继续搅拌30分钟后，滴加CD3I(4mL，64mmol，1eq)的THF溶液，3分钟滴毕，保持温度在-30至-40度搅拌30分钟。
TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入500mLNH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得40g褐色油状物。将粗品IV溶于THF(80mL)/乙醇(120mL)，加入Na2HPO4(16g，118mmol)，搅拌10分钟，升温至30度-40度，分批加入小钠块3.7g。8小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，向反应液中慢慢加入200mLNH4Cl水溶液将反应液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得18g黄色油状物。在氟化瓶中将18g粗品III溶于二氯甲烷(70mL)/乙腈(140mL)中，加入HF(aq)(42mL)，常温搅拌过夜。TLC观测原料斑点消失，反应完毕，向反应液中慢慢加入500mL饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得14g黄色油状物粗品，三步总收率69％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：4.02(1H，brs)，1.92(1H，d，J＝13.3Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.66(1H，d，J＝13.6Hz)，1.59-1.41(5H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.98(3H，d，J＝5.2Hz)，0.94(3H，s)，HRMS(ESI-TOF)：calcdfor[C18H28D6O+H]+273.30，found273.30。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种用于制备维生素D及其类似物的中间体化合物II的制备方法，其特征在于，该方法包含如下步骤：
a)化合物IX与丙烯酸乙酯在路易斯酸作用下制得化合物VIII；
b)化合物VIII在还原试剂作用下，制得化合物VII；
c)化合物VII经碘代反应，制得化合物VI；
d)化合物VI与对甲苯亚磺酸钠反应，制得化合物V；
e)化合物V在碱性条件下，与CD3X反应，制得化合物IV，其中，X选自I,Br或Cl；
f)化合物IV发生还原反应，制得化合物III；
g)化合物III脱保护，制得化合物II；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述路易斯酸选择NiCl2·6H2O,AlCl3,ZnCl2,BF3·Et2O,MgBr2中的任一种,其与化合物IX的摩尔投料比为1～10：1,丙烯酸乙酯与化合物IX的摩尔投料比为1～10：1；反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种以上；反应温度为-10℃～室温。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述还原试剂选择LiAlH4，NaBH4，DIBAL-H中的任一种,所述还原试剂与化合物VIII的摩尔投料比为1～10：1，反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种以上。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述碘代反应的试剂为咪唑，三苯基膦和碘；化合物VII与咪唑，三苯基膦和碘的摩尔投料比1:1:1:1～1:8:5:5；反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种以上。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)中包含以下步骤：化合物V溶解后，在-70～-40℃加入1～2当量碱，反应0.5～1小时后，滴加1～2当量CD3X,升温至-40～-20℃，反应0.5～5小时后，降温至-70～-40℃，再次加入0.5～2当量碱，反应0.5～1小时后，滴加1～2当量CD3X，升温至-40～-20℃，反应至检测反应完全；反应溶剂为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙醚的任意一种以上；所述当量是相对化合物V的摩尔投料比。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)中,所述碱为LDA，所述CD3X为CD3I,反应的溶剂为四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f)中，还原试剂为Na2HPO4和钠块，钠块分批加入，控制反应温度低于40℃；反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种以上。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其特征在于，步骤a)到d)连续操作，中间环节不经分离纯化。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e)到g)连续操作，中间环节不经分离纯化。
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