ES2218225T3 - Nucleosidos carbociclicos y procedimiento para obtenerlos. - Google Patents
Nucleosidos carbociclicos y procedimiento para obtenerlos.Info
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Abstract
Compuestos nucleósidos carbocíclicos de seis eslabones, al menos parcialmente insaturados, que incluyen los enantiómeros (-), los enantiómeros (+), y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, estando los compuestos representados por la fórmula general I: en donde: - Z representa uno o más doble enlaces en el anillo carbocíclico de seis eslabones, - B es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que comprende bases purínicas y pirimidínicas, - X es un hidrógeno, grupo azido, F ó OR2, - R1 y R2 son iguales o diferentes y representan grupos protectores iguales o diferentes, hidrógeno, restos de alquilo, alquenilo, acilo o fosfato en donde; - el resto alquilo es un radical hidrocarbonado saturado, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16, 1- 14, 1-12, 1-10, 1-8, 1-4, - el resto alquenilo es el análogo no saturado del grupo alquilo y, - el resto acilo es un resto alcanoilo o aroilo, en donde el alcanoilo es un radical alquilcarbonilo, en donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente y el aroilo representa benzoilo, benzoilo sustituido o naftoilo.
Description
Nucleósidos carbocíclicos y procedimiento para
obtenerlos.
La invención se refiere a análogos de nucleósidos
carbocíclicos y sus sales famacéuticamente aceptables, y a un método
para su producción, y a su uso como agentes antivirales, entre
otros.
La mayoría de los compuestos antivirales
pertenecen al campo de los nucleósidos y el desarrollo de nuevos
nucleósidos modificados como agentes antivirales es un campo muy
activo de investigación. Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto que tenga actividad farmacéutica.
Según un primer aspecto la presente invención
proporciona análogos de nucleósidos carbocíclicos según se describe
en las reivindicaciones 1-14.
Estos nucleótidos carbocíclicos exhiben buena
actividad farmacéutica.
Según un segundo aspecto de la presente invención
se proporciona un procedimiento para proporcionar estos compuestos
carbocíclicos y sus intermedios según las reivindicaciones
15-24.
Según un aspecto más de la presente invención se
proporciona un compuesto carbocíclico según cualquiera de las
reivindicaciones 24-35.
Según un aspecto más de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica y su uso, según las
reivindicaciones 36-39.
Otros aspectos adicionales de la invención se
detallan en las reivindicaciones 40-43.
Los inventores han desarrollado una aproximación
enantioselectiva para la síntesis del nucleósido de
(D)-ciclohexeno 4 (Figura 3) usando
R-(-)-carvona (1) como material de partida barato.
Una secuencia de trasformaciones químicas conduce al intermedio 2,
que posee cuatro centros quirales y, no tomando en consideración los
grupos protectores R_{1}-R_{4}, un plano de
simetría. El producto intermedio 2 permite la síntesis de ambos
nucleósidos de ciclohexeno (D) y (L) 4 y 5, y 7 y 8,
respectivamente.
La síntesis del (D) nucleósido de ciclohexeno de
adenina 4 se llevó a cabo utilizando la reacción de Mitsunobu con el
enol 3 para introducir el resto básico de adenina en el anillo de
ciclohexeno. El correspondiente derivado de guanina 5 se sintetizó
de forma similar. El enol 3 se hizó reaccionar con la
2-amino-6-cloropurina
en presencia de DEAD y trifenil fosfina en dioxano para dar 9
(Figura 4), que se convirtió en 5 por tratamiento con
TFA-H_{2}O 3:1. En estas condiciones los dos
grupos protectores TBDMS se eliminaron simultáneamente. El
rendimiento total a partir de 3 fue del 46%. El compuesto 5
analíticamente puro se obtuvo por purificación por HPLC de fase
reversa.
La síntesis de los (L) nucleósidos de ciclohexeno
7 y 8 se llevó a cabo mediante la protección de los grupos
C4-CH_{2}OH y C5-OH (2b), seguido
de la trasformación de los grupos OR_{2} y OR_{4} al enol 6.
Este compuesto se usó después para la introducción de la base según
la misma estrategia usada para las series (D). El producto
intermedio 2b (R_{1} = R_{3} =
H; R_{2} = R_{4} = TBDMS) se trasformó en el dibenzoato 10 (Figura 5) usando condiciones estandar de reacción (Bz_{2}O, DMAP, CH_{2}Cl_{2}, 98%). El grupo de protección ecuatorial C3-OTBDMS se eliminó selectivamente en presencia del grupo axial C1-OTBDMS para dar 11 mediante el uso de un equivalente de TBAF en THF a temperatura ambiente (74%). La selectividad de la reacción de desililación ha sido observada anteriormente ^{13c}.El C3 del alcohol 11 fue convertido al correspondiente mesilato 12, el grupo C1-OTBDMS se eliminó usando TBAF para dar el alcohol 13 (96%), que fue oxidado utilizando PDC en CH_{2}CL_{2}. Esta oxidación fue acompañada de la eliminación simultánea del grupo C3-OMs para producir directamente la enona deseada 15 (68%). La reducción estereoselectiva de la enona 15 usando NaBH_{4} en presencia de CeCl_{3}.7H_{2}O en MeOH dio el enol 6 (75%).
H; R_{2} = R_{4} = TBDMS) se trasformó en el dibenzoato 10 (Figura 5) usando condiciones estandar de reacción (Bz_{2}O, DMAP, CH_{2}Cl_{2}, 98%). El grupo de protección ecuatorial C3-OTBDMS se eliminó selectivamente en presencia del grupo axial C1-OTBDMS para dar 11 mediante el uso de un equivalente de TBAF en THF a temperatura ambiente (74%). La selectividad de la reacción de desililación ha sido observada anteriormente ^{13c}.El C3 del alcohol 11 fue convertido al correspondiente mesilato 12, el grupo C1-OTBDMS se eliminó usando TBAF para dar el alcohol 13 (96%), que fue oxidado utilizando PDC en CH_{2}CL_{2}. Esta oxidación fue acompañada de la eliminación simultánea del grupo C3-OMs para producir directamente la enona deseada 15 (68%). La reducción estereoselectiva de la enona 15 usando NaBH_{4} en presencia de CeCl_{3}.7H_{2}O en MeOH dio el enol 6 (75%).
Se utilizó después la reacción de Mitsunobu para
la introducción del resto de la base (Figura 6). Por reacción de 6
con la adenina en presencia de DEAD y PPh_{3} en dioxano, el
derivado de adenina deseado 16a se aisló con el 40% de rendimiento,
junto con 15% del isómero N7 16b (Figura 6). Finalmente, la
eliminación de los grupos protectores benzoilo usando
K_{2}CO_{3} en MeOH dio el (L) nucleósido de ciclohexeno de
adenina 7 con el 72% de rendimiento. El (L) nucleósido de guanina
correspondiente 8 se sintetizó de forma análoga. El enol 6 se trató
con
2-amino-6-cloropurina
en las mismas condiciones de reacción que se describieron
anteriormente para 9, y la 6-cloropurina 17 obtenida
fue convertida al derivado de guanina 18 usando
TFA-H_{2}O 3:1 (58% de rendimiento partiendo de
6). La desprotección final se llevo a cabo por calentamiento de 18
en una solución saturada de NH_{3} en MeOH en tubo cerrado durante
2 días y la purificación por HPLC de fase reversa dio el (L)
nucleósido de ciclohexeno de guanina 8 puro con 73% de
rendimiento.
La actividad anti-virus del
herpes de D-ciclohexeno G y
L-ciclohexeno G y los análogos de adenina
respectivos se determinaron en fibroblasto de músculo de la piel
embriónica humana (E_{6}SM: HSV-1,
HSV-2) y en células de pulmón embriónico humano
(HEL) [virus de la varicella zóster (VZV), cytomegalovirus (CMV)]
(Tabla I). La procedencia de los virus y la metodología usada para
monitorizar la actividad antiviral ha sido previamente descrita (De
Clercq, E., Descamps, J., Verhelst, G., Walter, R.T., Jones, A.S.,
Torrence, P.F., Shugar, D. Comparative efficacy of antiherpes drugs
against different strains of herpes simples virus. J. Infect. Dis.
1980, 141, 563-574; De Clercq, E., Hóly, A.,
Rosemberg, I., Sakuma, T., Balzarini, J., Maudgal, P.C. A novel
selective broad spectrum anti-DNA virus agent.
Nature, 1986, 323, 464-467. La actividad antiviral
se comparó con la actividad de fármacos antivirales aprobados y
conocidos dos de los cuales con un resto de base de purina
(aciclovir, ganciclovir) y dos con un resto de base de pirimidina
(brivudina, cidofovir).
D-ciclohexeno G así como
L-ciclohexeno G no mostraron toxicidad en las
diferentes líneas celulares (HeLa, Vero, E6SM, HEL) (Tabla II),
apuntando a su modo de actuación antiviral selectiva, como se
refleja por el alto índice de selectividad de los compuestos (Tabla
I). Un hecho prominente es que el espectro de actividad de ambos
enantiómeros es extraordinariamente similar. Ambos compuestos
muestran la misma actividad frente a HSV-1 y
HSV-2. Frente a VZV y CMV la potencia de
L-ciclohexeno G es alrededor de 2 veces más baja que
la D-ciclohexeno G. Frente a HSV-1,
los nucleósidos de ciclohexeno G son tan activos como aciclovir y
brivudina. Frente a HSV-2, su actividad es muy
similar a la del aciclovir. Los nucleósidos de ciclohexeno G
retienen la actividad frente a las cepas TK^{-} de HSV y VZV,
aunque la actividad está reducida si se compara con la actividad
frente a la cepa en su estado natural (no cultivada). La actividad
del D-ciclohexeno G frente a las cepas TK^{+} y
TK^{-} es mayor que las actividades respectivas de aciclovir y
brivudina frente a estos virus VZV. D-ciclohexeno G
tiene la misma actividad frente a CMV que ganciclovir. En conclusión
el espectro de actividad de los nucleósidos de ciclohexeno de la
presente invención es muy similar al de los compuestos antivirales
conocidos que poseen un resto de la base guanina (aciclovir,
ganciclovir). Ambos enantiómeros D- y L del ciclohexeno G son
activos como antivirales. Los índices de selectividad altos
observados para el D y el L-ciclohexeno G indican la
utilidad de estos compuestos frente a infecciones del virus del
herpes.
El D-ciclohexeno G así como el
L-ciclohexeno G mostraron una actividad potente y
selectiva frente al virus del herpes (HSV1, HSV2, VZV, CMV). Su
espectro de actividad es comparable al de los fármacos antivirales
conocidos aciclovir y ganciclovir. D- y
L-ciclohexeno G representan nucleósidos antivirales
potentes que contienen un carbohidrato de seis eslabones simulado.
En contraste con los nucleósidos con un anillo de ciclohexano,
piranosa o hexitol, los nucleóxidos de ciclohexeno tiene una
conformación muy flexible. Los inventores teorizan que esta
flexibilidad puede ser un hecho importante estructural determinante
para su potente actividad antiviral.
Parte experimental
(1)
Los puntos de fusión se determinaron en tubos
capilares con un aparato Büchi-Tottoli y están sin
corregir. Los espectros ultravioleta fueron obtenidos con un
espectrofotómetro UV/vis Philips PU 8740. Los ^{1}H RMN y ^{13}C
RMN se determinaron con un aparato de 200 MHz Varian Gemini con
tetrametilsilano como estándar interno para los espectros ^{1}H
RMN y DMSO-d_{6} (39,6 ppm) o CDCl_{3} (76,9
ppm) para los espectros ^{13}C RMN (s=singlete, d= doblete, dd=
doble doblete, t = triplete, br s = singlete ancho, br d = doblete
ancho, m = multiplete). Los espectros de masas de ion secundario
líquido (LSIMS) con Cs^{+} como haz de ion primario se registró en
un Kratos Concept IH (Kratos, Manchester, Reino Unido) el
espectómetro de masas equipado con el sistema de datos MASPEC2 (Mass
Spectrometry Services Ltd., Manchester, Reino Unido). Las muestras
fueron directamente disueltas en glicerol (gly)/tioglicerol
(thgly)/m-nitrobencilalcohol (nba) y los iones
secundarios acelerados a 7 kv. Los barridos fueron realizados a 10
s/década desde m/z 1000 hasta m/z 50. Se emplearon placas
recubiertas Machery-Nagel Alugram SIL G/UV_{254}
para CCF (en los sistemas de disolventes: A
CH_{2}Cl_{2}-MeOH 98:2, B
CH_{2}Cl_{2}-MeOH 9:1, C
CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 4:1); las manchas se
examinaron con luz UV y pulverizando con ácido
sulfúrico/anisaldehído. Los análisis elementales se hicieron en la
Universidad de Konstanz, Alemania.
A una mezcla de 3 (130 mg, 0,35 mmoles),
2-amino-6-cloropurina
(119 mg, 0,70 mmoles) y PPh_{3} (184 mg, 0,70 mmoles) en dioxano
seco (7 ml) en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente, se
añadió una solución de DEAD (110 \mul, 0,70 mmoles) en dioxano
seco (3 ml) en un periodo de 1,5 horas. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante dos días y se concentró. El
residuo se cromatografió en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 50:1, después 20:1) para dar
el producto bruto 9 (170 mg) como una espuma amarilla: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta-0,10 (s, 3H), -0,04 (s, 3H),
0,07 (s, 6H) 0,82 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,04 (t, 2H, J = 5,6
Hz), 2,27 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J = 9,9, 5,1 Hz), 3,77 (dd,
1H, J = 9,9, 4,4 Hz), 3,98 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,43 (s,
2H, NH_{2}), 5,79 (dm, 1H, J = 9,9 Hz), 6,00 (dm, 1H,
J = 9,9 Hz), 7,79 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
-5,6 (q), -5,5 (q), -5,1 (q), -4,8 (q), 17,8 (s), 18,2 (s), 25,6
(q), 25,8 (q), 36,0 (t), 46,9 (d), 49,2 (d), 62,9 (t), 64,6 (d),
124,4 (d), 125,4 (s), 134,4 (d), 141,3 (d), 151,1 (s), 153,3 (s),
159,1 (s);
El producto bruto 9 (170 mg) se trató con
TFA-H_{2}O (3:1, 10 ml) a temperatura ambiente
durante dos días. La mezcla de reacción se concentró y
co-evaporó con tolueno (2x). El residuo se
cromatografió en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 10:1, después 1:1) para dar 5
(45 mg, 46% de rendimiento total partiendo de 3): Pf > 230ºC; UV
\lambda_{max} (MeOH) =
253 nm,^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,94-2,27 (m, 3H), 3,77 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 3,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,88 (dm, 1H, J = 10,2 Hz), 6,09 (dm, 1H, J = 10,2 Hz), 7,73 (s, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 37,1 (t), 47,7 (d), 50,6 (d), 63,1 (t), 64,8 (d), 125,8 (d), 135,4 (d), 138,5 (d); LISMS (THGLY/NBA) 278 (M+H)^{+}; HRMS calculado para C_{12}H_{16}N_{5}O_{3} (M+H)^{+} 278,1253, encontrado 278,1270; Análisis. Calculado para C_{12}H_{15}H_{5}O_{3}.0.77H2O: C 49,49, H 5,73, N 24,05; Encontrado: C 49,45, H 5,55, N 24,22.
253 nm,^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,94-2,27 (m, 3H), 3,77 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 3,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,88 (dm, 1H, J = 10,2 Hz), 6,09 (dm, 1H, J = 10,2 Hz), 7,73 (s, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 37,1 (t), 47,7 (d), 50,6 (d), 63,1 (t), 64,8 (d), 125,8 (d), 135,4 (d), 138,5 (d); LISMS (THGLY/NBA) 278 (M+H)^{+}; HRMS calculado para C_{12}H_{16}N_{5}O_{3} (M+H)^{+} 278,1253, encontrado 278,1270; Análisis. Calculado para C_{12}H_{15}H_{5}O_{3}.0.77H2O: C 49,49, H 5,73, N 24,05; Encontrado: C 49,45, H 5,55, N 24,22.
A una solución de 2b (2,2 g, 5,64 mmoles) en
diclorometano seco (20 ml) a 0ºC en atmósfera de N_{2} se añadió
DMAP (3,44 g, 28,2 mmoles, 5 eq) y Bz_{2}O (3,83 g, 16,92 mmoles,
3 eq) uno detrás del otro y en porciones. Después de agitar a 0ºC
durante 2 horas, la reacción se paró con hielo. La mezcla de
reacción se vertió en CH_{2}Cl_{2}(250 ml) y se lavó con
agua y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y concentró. El producto bruto se cromatografió en
gel de sílice (n-hexano-EtOAc 10:1) para dar
10 (3,3 g, 98%) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,03 (s, 3H),
0,06 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 1,01 (s,
9H), 1,58 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 4,29
(br-s, 1H), 4,40 (td, 1H, J = 10,3, 4,0 Hz),
4,49 (dd, 1H, J = 11,4, 2,0 Hz), 4,61 (dd, 1H, J = 11,4, 2,2 Hz),
5,66 (td, 1H, J = 11,0, 4,6 Hz), 7,37-7,44 (m, 4H),
7,49 - 7,59 (m, 2H), 8,02 (m, 4H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta -5,3 (q),
-5,2 (q), -5,1 (q), -4,5 (q), 17,8 (s), 25,6 (q), 25,7 (q), 38,2
(t), 42,4 (t), 49,5 (d), 60,0 (t), 65,2 (d), 66,4 (d), 68,5 (d),
128,3 (d), 129,6 (d), 130,3 (s), 130,4 (s), 132,8 (d), 165,6 (s),
166,5 (s);
Una solución de TBAF 1M en THF (5,38 ml, 5,38
mmoles) se añadió despacio a una solución de 10 (3,23 g, 5,38
mmoles) en THF (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió hielo y la mezcla de reacción se vertió en EtOAc (300 ml) que
se lavó con solución de NH_{4}Cl, agua y solución saturada de
cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y concentró. El
producto bruto se purificó en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 5:1 después 1:1) para dar 11
(1,93 g,74%) como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,02 (s, 3H),
0,09 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 1,50 - 1,63 (m, 2H), 1,96 (m,
1H)2,13 (m, 1H), 2,32 (m, 1H) 3,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz,
-OH), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J = 11,4, 2,2
Hz), 5,04 (dd, 1H, J = 11,4, 2,2 Hz), 5,60 (td, 1H, J = 11,0,
4,5 Hz), 7,36-7,60 (m, 6H), 8,06 (m, 4H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 5,2 (q), 17,6
(s), 25,4 (q), 38,2 (t), 40,8 (t), 50,4 (d), 59,8 (t), 64,1 (d);
66,1 (d) 68,4 (d), 128,4 (d),129,6 (d), 129,8 (d), 130,4 (s), 133,0
(d), 133,2 (d), 165,6 (s), 167,6 (s);
LISMS (THGLY/TFA) 485 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{27}H_{37}O_{6}Si (M+H)^{+}
485,2359, encontrado 485,2376.
A una solución de 11 (1,90 g, 3,92 mmoles) en
diclorometano seco (20 ml) a 0ºC en atmósfera de N_{2} se añadió
despacio trietilamina (2,71 ml, 19,6 mmoles, 5 eq) y MsCl (456
\mul, 5,89 mmoles, 1,5 eq) uno detrás del otro. Después de agitar
a 0ºC durante una hora, la reacción se paró con hielo. La mezcla de
reacción se vertió en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y lavó con solución
saturada de NH_{4}Cl, agua, solución saturada de cloruro sódico,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y concentró. El residuo se
cromatografió en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 1:1) para dar 12 (2,17 g,
98%) como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,13 (s, 3H),
0,15 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,62 (td, 1H, J = 12,0, 2,0 Hz),
1,85 (td, 1H, J = 12,0, 2,0 Hz), 2,26 - 2,58 (m, 3H), 2,98
(s, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H J = 11,4, 2,0 Hz), 4,60
(dd, 1H, J = 11,4, 2,0 Hz), 5,28 (td, 1H, J = 11,1,
4,8 Hz), 5,69 (td, 1H, J = 11,0, 4,8 Hz), 5,69 (td, 1H, J =
11,0, 4,8 Hz), 7,42 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 8,03 (m, 4H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 5,3 (q),-5,2
(q), 17,8 (s), 25,5 (q), 37,8 (t), 38,1 (q), 39,9 (t), 46,7 (d),
58,9 (t), 65,9 (d); 67,8 (d), 75,9 (d), 128,5 (d),129,6 (d), 129,9
(s), 133,1 (d), . 165,4 (s), 166,3 (s);
LISMS (THGLY/GLY) 563 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{28}H_{39}O_{8}SSi (M+H)^{+}
563,2135, encontrado 563,2188.
A una solución de 12 (2,15 g, 3,82 mmoles) en THF
(50 ml) a temperatura ambiente se añadió despacio una solución 1M de
TBAF (7,64 ml, 7,64 mmoles, 2 eq) en THF. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas y se paró con hielo. Después
del aislamiento habitual y purificación en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 1:1), se obtuvo 13
(1,55g, 86%) como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,71 (td, 1H,
J = 12,1 2,2 Hz), 1,90 (td, 1H, J = 12,2 2,3 Hz),
2,29-2,65 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,52
(dd, 1H, J = 11,7, 2,8 Hz), 4,61 (dd, 1H, J = 11,7,
2,8 Hz), 5,27 (td, 1H, J = 10,6, 4,8 Hz), 5,65 (td, 1H,
J = 10,6, 4,7), H = 7,42 (m, 4H), 7,55 (m, 4H), 8,02 (m,
4H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 37,3 (t),
38,2 (q), 39,0 (t), 46,8 (d), 59,3 (t), 65,1 (d), 67,9 (d), 75,8
(d), 128,5 (d), 129,7 (d), 133,2 (d), 133,3 (d), 165,6 (s), 166,4
(s);
LISMS (THGLY/TFA) 449 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{22}H_{25}O_{8}S (M+H)^{+} 449,1270,
encontrado 449,1244.
Una mezcla de 13 (500 mg, 1,12 mmoles) y PDC (2,1
g, 5,60 mmoles, 5 eq) en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml) se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de
reacción se filtró a traves de Celita® y lavó con
CH_{2}Cl_{2}.El filtrado se concentró y el residuo se
cromatografió en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 2:1, después 1:2)
para dar el producto de partida 13 (100 mg, 20%) y la enona 15 (267
mg, 68%) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,73 (dd, 1H, J
= 16,5, 8,8 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 16,5, 4,4 Hz), 3,27 (m, 1H), 4,50
(dd, 1H, J = 11,3, 4,7 Hz) 4,66 (dd, 1H, J = 11,3, 5,5 Hz), 5,66
(ddd, 1H, J = 8,8, 7,3, 4,4 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 10,2, 2,2 Hz),
6,96 (dd, 1H, J = 10,2, 3,3 Hz), 7,40 - 7,63 (m, 6H), 8,01 (m,
4H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 41,3 (d), 42,1
(t), 63,2 (t), 70,0 (d), 128,6 (d), 129,5 (2s), 129,7 (d), 129,8
(d), 131,4 (d), 133,5 (d), 146,5 (d), 165,5 (s), 166,4 (s), 195,8
(s);
A una solución de 15 (267 mg, 0,76 mmoles) en
MeOH (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} se
añadió CeCl_{3}.7H_{2}O (426 mg, 1,14 mmoles, 1,5 eq). La mezcla
se agitó durante 0,5 horas y se obtuvo una solución clara. Se añadió
NaBH_{4} (35 mg, 0,91 mmoles, 1,2 eq) en porciones y se desprendió
H_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se paró con
hielo. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se concentró. El
residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y solución saturada
de cloruro sódico, secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
residuo se cromatografió en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 10:1) para dar 6
(200 mg, 75%) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,77 (d, 1H,
J = 7,2 Hz), 1,93 (ddd, 1H, J = 12,1, 10,2, 8,0 Hz),
2,54 (ddd, 1H, J = 12,1, 5,8, 3,3 Hz), 3,00 (m, 1H), 4,32
(dd, 1H, J = 11,4, 5,5 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 11,4,
5,5 Hz), 4,50 (m, 1H), 5,35 (ddd, 1H, J = 10,2, 7,3, 2,9 Hz),
5,78 (dt, 1H, J = 10,2, 1,8 Hz), 5,97 (dt, 1H, J =
10,2, 2,5 Hz), 7,34 - 7,60 (m, 6H), 8,00 (m, 4H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 36,6 (t), 40,9
(d), 46,6 (t), 65,8 (d), 69,9 (d), 126,6 (d), 128,4 (d), 128,5 (d),
129,7 (d), 129,8 (s), 130,9 (s), 132,7 (d), 133,1 (d), 133,2 (d),
166,0 (s), 166,5 (s);
LISMS (THGLY/TFA) 353 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{21}H_{21}O_{5} (M+H)^{+} 353,1389,
encontrado 353,1440.
A una mezcla de 6 (65 mg, 018 mmoles), adenina
(48 mg, 0,36 mmoles, 2 eq) y PPh_{3} (94 mg, 0,36 mmoles, 2 eq) en
dioxano seco (4 ml) en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente
se añadió una solución de DEAD (56 \mul, 0,36 mmoles, 2 eq) en
dioxano seco (3 ml) en un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El
residuo se cromatografió en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 50:1, 20:1, 10:1) para dar
16a (33 mg, 40%) como un sólido blanco.
UV \lambda_{max} (MeOH): 231 y 263 nm.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,48 (ddd, 1H,
J = 13,6, 8,3, 5,8 Hz), 2,57 (ddd, 1H, J = 13,6, 6,0,
3,2 Hz), 4,50 (dd, 1H, J = 10,4, 5 Hz), 4,63 (dd, 1H,
J = 10,4, 6,1 Hz), 5,53 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,09 (dm, 1H,
J = 10,0 Hz), 6,17 (dm, 1H, J = 10,0 Hz), 7,41 (m,
4H), 7,57 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (m,4H), 8,35 (s, 1H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 32,4 (t),
40,6 (d), 48,7 (d), 64,3 (t), 68,2 (d), 120,1 (s), 126,8 (d), 128,5
(d), 128,6 (d), 129,6 (d), 129,7 (d), 131,0 (d), 133,4 (d), 138,8
(d), 149,8 (s), 153,1 (d), 155,8 (s), 165,8 (s), 166,5 (s);
LISMS (THGLY/NBA) 470 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{26}H_{24}N_{5}O_{4} (M+H)^{+}
470,1828, encontrado 470,1845.
El compuesto 16a (33 mg, 0,07 mmoles) se trató
con K_{2}CO_{3} anhidro (100 mg) en MeOH (3 ml) a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadió una pequeña porción de gel de
sílice a la reacción y el disolvente se evaporó. El residuo se
cromatografió en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 10:1, 1:1) para dar 7 (14 mg,
77%).
^{1}H RMN (CDOD) \delta 2,02 - 2,32 (m, 3H),
3,79 - 3,90 (m, 3H), 5,35 (m, 1H), 5,93 (dm, 1H, J = 9,9 Hz),
6,15 (dm, 1H, J = 9,9 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,21 (s, 1H);
^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 37,2 (t),
47,7 (d), 51,1 (d), 63,0 (t), 64,7 (d), 120,6 (s), 125,4 (d), 136,0
(d), 141,6 (d), 150,3 (s), 153,8 (d), 157,5 (s);
LISMS (THGLY/TFA) 262 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{12}H_{16}N_{5}O_{2} (M+H)^{+}
262,1304, encontrado 262,1323.
El compuesto 6 (160 mg, 0,45 mmoles) se trató con
2-amino-6-cloropurina
(153 mg, 0,90 mmoles, 2 eq) en presencia de PPh_{3}(235 mg,
0,90 mmoles, 2 eq) y DEAD (140 \mul, 0,90 mmoles, 2 eq) en dioxano
seco (12 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después de
concentración y purificación en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 1:1), se obtuvo el producto
bruto 17 (500 mg), que se trató con CF_{3}COOH/H_{2}O (3:1, 12
ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se
concentró y coevaporó con tolueno. El residuo se purificó en gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) para dar 18 (126
mg, 58% en las dos etapas) como un sólido blanco.
UV \lambda_{max} (MeOH): 251 y 256 nm.
^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (ddd, 1H, J =
13,6, 8,3, 5,9 Hz), 2,42 (ddd, 1H, J = 13,6, 6,4, 3,2 Hz),
3,00 (m), 4,52 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,03 (dm, 1H,
J = 10,2 Hz), 6,11 (dm, 1H, J = 10,2 Hz), 6,45 (s,
2H), 7,51 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 7,69 (s, 1H); 7,95 (m, 4H), 10,61
(s, 1H);
^{13}C RMN (DMSO-d_{6})
\delta 31,4 (t), 40,0 (d, sobrepuesto con el pico del
DMSO-d_{6}), 47,9 (d), 64,4 (t), 68,5 (d), 116,9 (s), 127,0
(d), 128,9 (d), 129,3 (d), 129,4 (d), 130,2 (d), 133,6 (d), 135,7
(d), 150,9 (s), 153,8 (s), 156,9 (s), 165,3 (s), 165,8 (s);
LISMS (THGLY/GLY) 486 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{26}H_{24}N_{5}O_{5} (M+H)^{+}
486,1777, encontrado 486,1816;
UV (MeOH): 231, 256.
Una mezcla de 18 (85 mg) en una solución de
amoniaco en MeOH (75 ml) fue sellada y calentada a 80ºC durante 2
días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
concentró y el residuo se purificó en HPLC de fase reversa (4%
CH_{3}CN en agua) para dar 8 (36 mg, 75%) como un polvo
blanco.
Pf: 255ºC (descomp.)
UV \lambda_{max} (MeOH): 254 nm.
^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,85 (m, 1H), 1,98 (m, 1H),
2,11 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H, J = 10,3, 5,5 Hz), 3,60 (dd,
1H, J = 10,3, 4,8 Hz), 3,70 (m, 1H), 4,68
(br-a, 1H-OH),4,75
(br-a, 1H, =H), 4,99 (m, 1H), 5,77 (dm, 1H, J
= 9,8 Hz), 5,97 (dm, 1H, J = 9,8 Hz), 6,57 (s, 2H,
-NH_{2}), 7,50 (s, 1H), 10,8 (br-s, 1H, -NH);
^{13}C RMN (125 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 35,9 (t), 46,4 (d), 48,2
(d), 61,5 (t), 62,7 (d), 116,9 (s), 124,8 (d), 133,7 (d), 135,6 (d),
150,8 (s), 154,1 (s), 157,6 (s);
LISMS (THGLY/NBA) 278 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para C_{12}H_{16}N_{5}O_{3} (M+H)^{+}
278,1253, encontrado 278,1247; Análisis calculado para
C_{12}H_{15}N_{5}O_{3}.1.5H2O: C 47,35, H 5,96, N 23,03;
Encontrado: C 47,46, H 5,64, N 22,87.
Como se detalla anteriormente, los inventores han
desarrollado una aproximación enantioselectiva para la síntesis de
nucleósidos carbocíclicos de seis eslabones del tipo 2b (R = OH)
partiendo de (R)-(-)-carvona (4, Figura 7, que
corresponde sustancialmente con la figura 1). Una etapa clave
envuelve la hidroboración del doble enlace exo del ciclohexeno 6b
para dar el hidroximetilsustituido 7b con la esteroquímica correcta
en el C4. El precursor 6a proporcionó un material de partida ideal
para la síntesis de 3 ya que tiene (1) un grupo hidroxilo protegido
en C3, (2) un sustituyente hidroxilo protegido en el C1, que en la
etapa final puede ser usado para introducir un resto de base con
retención de la configuración usando la química de Pd, y (3) un
grupo hidroxilo libre en el C5, que puede ser usado para introducir
el doble enlace.
La aproximación más directa parecía ser
introducir el doble enlace C5-C6 vía conversión del
OH en C5 en el grupo saliente adecuado, seguido por una eliminación
regioselectiva. Lo último podría ser conseguido vía una reacción de
eliminación del tipo E_{2} por tratamiento con una base, que
requiere un hidrógeno vecino trans al grupo saliente, solo
disponible en C6. Para explorar esta estrategia, el alcohol 6a se
convirtió en el diol 7a vía hidroboración usando
9-BBN en THF. La reacción dio 7a como isómero
principal, junto con una pequeña cantidad del epímero 8a. La
\beta-estereoquímica en el C4 fue fácilmente
establecida por espectrometria RMN. La protección selectiva del
grupo hidroxilo primario de 7a (TBDMSCl, imidazol, DMF) dio 9
(Figura 8) y el grupo saliente fue introducido (MsCl, Et_{3}N,
diclorometano) para dar 10. Sin embargo, por tratamiento del
mesilato 10 con DBU en tolueno, el ciclohexeno 11 no se formó.
Condiciones más vigorosas de reacción (KOH,
H_{2}O-THF)^{5} igualmente falló para
proporcionar el compuesto insaturado 11. La eliminación directa del
5-OH de 9 en condiciones de Mitsunobu (DEAD,
PPh_{3}, THF)^{6} tampoco fue exitosa. 9 fue convertido
en el \beta-ioduro I_{2} (I_{2}, PPh_{3},
imidazol, tolueno), con inversión de la estereoquímica en el C5,
seguido por tratamiento con DBU en tolueno a reflujo. Esta reacción
resultó en una mezcla inseparable de los ciclohexenos 11 y 13
(rendimiento 68%) en relación 1:2:3, respectivamente, a favor del
regioisómero no deseado.
Los inventores investigaron también una
estrategia de síntesis diferente, por ejemplo la construcción de un
acetato arílico del tipo A o B (Figura 1) como producto intermedio
para la reacción de acoplamiento con el Pd para introducir el resto
de la base.
El diol 14 (Figura 9) se protegió como el acetal
cíclico 15 (2,2-dimetoxipropano, PPTS,
acetona-THF), el grupo Bn se eliminó (10% Pd sobre
carbono, HCOONH_{4}, MeOH, reflujo) para dar el alcohol 16, y
oxidación del C5-OH (PDC, diclorometano) proporcionó
la cetona 17. La rotura del éter TBDMS mediante fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF) en THF condujo principalmente al diol 18.
Sin embargo, en condiciones de reacción neutras (KF,
18-crown-6, THF) la enona deseada 19
se aisló con 62% de rendimiento; el producto intermedio
\beta-hidroxicetona 20 no pudo detectarse. La
reducción crítica de la enona 19 al correspondiente alcohol alílico
22 con orientación \beta del OH en el C5 probó ser problemática,
conduciendo casi exclusivamente al \alpha-isómero
21 en las condiciones de reacción aplicadas (NaBH_{4},
CeCl_{3}.7H_{2}O, MeOH y 9-BBN, THF). En un
intento para invertir la estereoquímica en el C5 del
\alpha-alcohol 21, este último fue sometido a una
reacción tipo Mitsunobu (DEAD, PPh_{3}, AcOH), pero el
\beta-acetato deseado 23 no se formó. Sin embargo,
el compuesto 21 puede usarse para sintetizar el
\alpha-análogo del anteriormente mencionado
nucleósido de ciclohexeno; interesante tanto para el análisis
conformacional como para la determinación de la actividad
antiviral.
La reacción de acoplamiento con Pd intentada fue
investigada sobre el \alpha-acetato 24, fácilmente
preparado a partir de 21 (Ac_{2}O, DMAP, diclorometano). Cuando 24
fue tratado con el anión (NaH) de adenina en la presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en
DMF-THF, solo se recuperó 24 y ninguna traza de
1\alpha-adenina 25 pudo ser detectada. Razonando
que este fallo puede ser debido a la rigidez del acetal cíclico
presente, 24 fue tratado con PPTS en MeOH para dar el diol 26, que
se convirtió entonces en el correspondiente dibenzoato 27
(Bz_{2}O, DMAP, diclorometano). Sin embargo, sometiendo 27 a las
mismas condiciones de reacción para el acoplamiento tal como se
aplicaron anteriormente a 24, el producto esperado de 1á-adenina 28
no pudo aislarse.
El fallo anterior acabó con las posibilidades de
la estrategia de acoplamiento con Pd, la alternativa más adecuada
para la introducción del resto de la base pareció ser una reacción
de Mitsunobu que fue utilizada por ejemplo. por sustitución con
inversión de la configuración de un grupo hidroxilo
\alpha-orientado en el C1. Por lo tanto los
investigadores tuvieron que sintetizar un precursor apropiadamente
protegido 7c. El epóxido 5b (Figura 7, R1 = Bn) fue convertido en 6c
en las condiciones descritas (LiTMP y Et_{2}AlCl en
benceno-tolueno 1:1) con rendimiento del 79%. La
hidroboración de 6c con 9-BBN en THF produjo 7c como
isómero principal (74%), junto con su epímero 8c (20%). De forma
similar a la asignación de la configuración de 7a y 7b, la
\beta-estereoquímica del C4 de 7c se estableció
por ^{1}H-RMN. El grupo hidroxilo primario de 7c
se protegió selectivamente usando 1,2 equivalentes de TBDMSCl e
imidazol en DMF para dar 29 (70%, Figura 10), seguido por conversión
del alcohol libre en C5 en el correspondiente mesilato 30 por
tratamiento con MsCl y Et_{3}N en diclorometano. La rotura por
hidrogenolisis del éter bencílico en el C1 utilizando
\hbox{Pd(OH) _{2} } al 20% sobre carbono en
presencia de ciclohexeno en MeOH dio 31 en bajo rendimiento (21%),
que podría ser mejorado al 76% mediante el empleo de Pd al 10% sobre
carbono y HCOONH4 en MeOH a reflujo. La oxidación del alcohol 31
usando PDC en diclorometano produjo una mezcla de la cetona 32 y la
enona 33 con un rendimiento combinado del 39%. Sin embargo, usando
MnO_{2} en diclorometano, tuvo lugar una reacción limpia pero
incompleta. La cetona 32 no se aisló y la enona 33 se obtuvo con un
rendimiento del 48% y se recuperó 31 (47%) que pudo ser reciclado.
Finalmente, la enona 33 se redujo usando NaBH_{4} en presencia de
CeCl_{3}.7H_{2}O en MeOH y dio el
deseado\alpha-alcohol 34 como un único isómero en
casi rendimiento cuantitativo. La estereoquímica de 34 se confirmó
por los datos del espectro de ^{1}H RMN. En CDCl_{3} la
conformación A (Figura 2), con los tres sustituyentes en posición
pseudoaxial, predomina debido al enlace de hidrógeno intramolecular
entre, los grupos C1-OH y C3-OTBDMS,
mientras en DMSO-d_{6} adopta la conformación B.
Esto refleja las diferencias de energia
axial-ecuatorial mucho más bajas en los ciclohexenos
comparados con los correspondientes ciclohexanos.
Con el intermedio 34 conseguido, el resto de la
base (adenina) fue introducido bajo.las condiciones de la reacción
de Mitsunobu. Por tratamiento de 34 con adenina en presencia de DEAD
y PPh_{3} en dioxano a temperatura ambiente durante 1 día, se
aisló 35a con 66% de rendimiento, junto con el 17% de su
isómero-N_{7} 35b (Figura 11). La completa
desprotección de 35a usando TBAF en THF a temperatura ambiente
produjo el nucleósido carbocíclico de ciclohexeno deseado 36 en casi
rendimiento cuantitativo. Sin embargo, el compuesto estaba
contaminado con sales de tetrabutilamonio que no pudieron ser
eliminadas por las técnicas cromatográficas estándar. Recientemente
Parlow et al. describieron unas técnicas de aislamiento para
eliminar las sales de tetrabutilamonio mediante la adición directa a
la mezcla de reacción de una mezcla de las resinas de intercambio
iónico Amberlita®15 y Amberlita®15 en la forma Ca^{2+}. Aplicado a
la reacción anterior de TBAF se obtuvo una mezcla compleja, que dio
36 en bajo rendimiento. Para evitar el empleo de TBAF, se utilizó el
método de Megron (Megron, G.; Vasquezy, F.; Galderon, G; Cruz, R.;
Gavino, R.; Islas, G. Synth. Común. 1998, 26(16),
3021-3027): el compuesto 35a se trató con
terc-butóxido potásico en DMF a temperatura
ambiente. Sin embargo, solo se obtuvo una compleja mezcla de
reacción, debido al fuerte carácter básico de las condiciones de
reacción. Finalmente 35a se trató con una mezcla 3:1 de TFA y
H_{2}O a temperatura ambiente, que fácilmente dio 36 en 54% de
rendimiento total a partir de 34. De acuerdo con nuestra
experiencia, este es el mejor procedimiento para romper los éteres
TBDMS de este tipo de compuestos. Finalmente, 36 se purificó por
HPLC de fase reversa para el análisis y determinación de la
actividad biológica.
El intermedio anterior 36 (Figura 11) dio a los
inventores la oportunidad de obtener todavía 2a (B = adenina) en la
forma enantiómera pura vía la reducción del doble enlace. Así, 36 se
hidrogenó usando H_{2} a presión atmosférica en presencia de Pd al
10% sobre carbono en MeOH a temperatura ambiente para producir
D-2a en 75% de rendimiento. Los datos del espectro
de D-2a fueron superponibles con los de una mezcla
de 2a. La pureza enantiomérica de D-2a fue examinada
por HPLC en una columna quiral. La separación de una mezcla DL de 2a
junto con el perfil de HPLC de D-2a sintetizado
siguiendo la aproximación anterior está descrita en la referencia
3c. Su pureza enantiomérica probó ser del 99%, al mismo tiempo que
se establece la alta pureza enantiomérica de 36.
Los inventores han desarrollado una aproximación
enantioselectiva a la síntesis de nucleósidos carbocíclicos de
ciclohexeno a partir de (R)-carvona 4. La
metodología de síntesis utiliza una reacción de Mitsunobu como la
etapa clave para introducir el resto de la base heterocíclica. La
reacción probó ser eficiente así como quimio y estereoselectiva,
mientras que la estrategia de acoplamiento mediada por paladio
utilizada habitualmente no fue exitosa. ^{1}H RMN y los resultados
de computación muestran que en solución el derivado de adenina
sintetizado 36 existe predominantemente en una conformación
semi-silla ^{3}H_{2}.con la base de la adenina
orientada en posición pseudoaxial. La diferencia de energía entre
^{3}H_{2} y ^{2}H_{2} es, sin embargo, baja. Este compuesto
puede por tanto ser considerado como un buen simil de un nucleósido
de furanosa, que muestra dos conformaciones de baja energía con una
preferencia por la "conformación 3'-endo". Esta
es también la conformación preferida del nucleósido de hexitol, en
la conformación ^{1}C_{4}. Más aún, los inventores teorizan que
la fácil interconversión entre ambos confórmeros puede ser un factor
para la actividad antiviral.
Parte experimental
(2)
Una solución de 2, 2, 6,
6-tetrametilpiperidina (TMP, 27,3 ml, 162 mmoles) en
benceno seco (80 ml) y tolueno seco (80 ml) se enfrió a 0ºC en
atmósfera de N_{2} y se añadió gota a gota una solución de
n-BuLi en hexano (1,6 M, 64,8 ml, 162 mmoles). La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos y la solución de
Et_{2}AlCl (1,8 M, 90 ml, 162 mmoles) en tolueno se añadió
despacio en el periodo de una hora. La reacción se agitó 30 minutos
más. Se añadió despacio una solución de 5b (14,1 g, 40,5 mmoles) en
benceno (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3
horas, después se vertió sobre una solución enfriada con hielo de
NH_{4}Cl (300 ml). Se añadió una solución de HCl 3N hasta que se
obtuvo una emulsión clara. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con H_{2}O y solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se cromatografió en
gel de sílice (n-hexano-EtOAc 10:1)
para dar 6c (10,2 g, 71%) como un aceite amarillo pálido: ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,90 (m, 4H),
2,69 (d, 1H, J = 7,3 Hz, OH), 4,05 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,58 (s,
2H), 5,05 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 7,33 (m, 5H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta -5,1 (q), 18,0 (s), 25,7 (q), 40,7 (t), 40,9
(t), 70,4 (d y t, superpuestos), 70,8 (d), 71,3 (d), 107,1 (t),
127,5 (d), 128,4 (d), 138,7 (s), 150,7 (s).
A una solución de _O (10,8 g, 31,03 mmoles) en
THF seco (80 ml) a 0ºC en atmósfera de N_{2} se añadió despacio
una solución de 9-BBN en THF (0,5 M, 155 ml, 77,58
mmoles) La mezcla de reacción se dejó alcanzar lentamente la
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió a 0ºC y
se trató sucesivamente con EtOH (30 ml), una solución 2N de NaOH (60
ml) y una solución al 35% de agua oxigenada (60 ml) con agitación.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas, después se vertió sobre una mezcla de EtOAc (300 ml) y
H_{2}O (300 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con H_{2}O y solución saturada de cloruro sódico, secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto bruto se separó en
gel de sílice (n-hexano-EtOAc 5:1, después
1:1) para dar 7c (8,4 g, 74%) y el epímero 8c (2,28 g, 20%) como
unos aceites amarillo pálido.
7c: ^{1}H RMN (500 mHz, CDCl_{3}) \delta
0,09 (2s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,52 (ddd, 1H, J = 13,1, 10,1, 2,8 Hz),
1,54 (ddd, 1H, J = 13,1, 10,1, 3,1 Hz), 1,69 (tdd, 1H, J = 10,0,
7,5, 4,1 Hz), 2,10 (dt, 1H, J = 13,1, 4,1 Hz), 2,16 (dt, 1H, J =
13,1, 4,1 Hz), 2,71 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,78 (dd, 1H, J = 10,1,
7,5 Hz), 3,85 (td, 1H, J = 10,0, 4,2 Hz), 3,86 (m, 1H), 3,97
(br-td, 1H, J = 10,1, 4,1 Hz), 4,04
(br-dd, 1H, J = 10,1, 4,1 Hz), 4,51 (s, 2H),
7,26-7,37 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta -5,0 (q), -4,3 (q), 17,8 (s), 25,7 (q), 38,1 (t), 38,4
(t), 53,2 (d), 63,4 (t), 68,0 (d), 69,4 (d), 70,3 (t), 72,4 (d),
127,4 (d), 127,6 (d), 128,4 (d), 138,7 (s); LISMS (THGLY): 367
(M+H)^{+}; HRMS calculado para C_{20}H_{35}O_{4}Si
(M+H)^{+} 367,2305, encontrado 367,2341.
8c: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,07 (s,
3H), 0,08 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,40-1,87 (m, 3H),
2,25 (dm, 1H, J = 13,2 Hz), 2,48 (dm, 1H, J = 13,2 Hz), 3,69- 4,20
(m, 6H), 4,33 (m, 1H), 4,53 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,62 (d, 1H, J =
11,7 Hz), 7,33 (m, 5H), 8,79 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCL_{3})
\delta -5,6 (q), -5,0 (q), 21,9 (s), 25,5 (q), 39,2 (2t,
superpuestos), 45,9 (d), 61,3 (t), 69,0 (d), 69,4 (d), 70,4 (t),
70,8 (d), 127,6 (d) 127,7 (d), 128,4 (d), 138,6 (s); LISMS (THYLY):
367 (M+H)^{+};
HRMS calculado para C_{20}H_{35}O_{4}Si (M+H)^{+} 367,2305, encontrado 367,2335.
HRMS calculado para C_{20}H_{35}O_{4}Si (M+H)^{+} 367,2305, encontrado 367,2335.
A una solución de 7c (2,5 g, 6,83 mmoles) en DMF
(50 ml) a temperatura ambiente se añadieron imidazol (930 mg, 13,66
mmoles) y TBDMSCl (1,23 g, 8,2 mmoles) en porciones. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche y se paró con hielo.
La mezcla resultante se evaporó para eliminar la DMF y el residuo se
extrajo con una mezcla de EtOAc y H_{2}O. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se
combinaron y lavaron con agua y solución saturada de cloruro sódico,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se
cromatografió en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 5:1) para dar 29 (2,28 g,
70%) como un aceite amarillo pálido: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,05, 0,06, 0,09 (3s, 12H), 0,89, 0,91 (2s, 18H), 1,53 (m,
2H), 1,72 (qd, 1H, J = 9,5, 4,4 Hz), 2,11 (m, 2H), 3,67 (t,
1H, J = 9,5 Hz), 3,78 (td, 1H, J = 9,5, 4,4 Hz), 3,87
(m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,16 (dd, 1H, J = 9,5, 4,4 Hz), 4,46
(d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,33
(m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta -5,7 (q), -5,1 (q),
-4,3 (q), 17,8, 18,0 (2s), 25,7 (2q), 37,0 (t), 38,4 (t), 52,2 (d),
66,2 (t), 67,2 (d), 70,1 (t y d superpuestos), 72,4 (d), 127,3 (d),
127,4 (d), 128,4 (d), 138,9 (s); LISMS (GLY): 481
(M+H)^{+}; HRMS calculado para
C_{26}H_{49}O_{4}Si_{2} (m+H)^{+} 481,3169,
encontrado 481,3199.
A una solución de 29 (5,4 g, 11,25 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (7,8 ml,
56,25 mmoles), seguido de la adición gota a gota de MsCl (1,3 ml,
16,87 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante una hora y se
trató con hielo. La mezcla resultante se separó y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con una solución diluida de HCl, H_{2}O y solución
saturada de cloruro sódico, secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 5:1) para dar 30 (5,81 g,
92%) como un sólido blanco: Pf 100-101ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,08 (2s, 12H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 1,43 (ddd, 1H, J = 13,9, 10,0, 2,8 Hz), 1,62 (tt, 1H, J = 10,2,
2,0 Hz), 1,71 (ddd, 1H, J = 12,8, 10,6, 2,2 Hz), 2,24
(br-a, aH, J = 13,9 Hz), 2,69 (br-a,
1H, J = 12,8 Hz), 3,01 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H, J = 9,9,
2,2 Hz), 3,89 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H, J = 9,9, 1,8 Hz), 4,19
(td, 1H, J = 10,0 Hz),4,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,57
(d, 1H, J = 12,0 Hz),5,13 (td, 1H, J = 10,6, 4,8 Hz),
7,33 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta -5,6 (q), -5,3
(q), -4,6 (q), -3,7 (q), 17,9 (s), 25,8 (q), 35,5 (t), 38,5 (t),
38,8 (q), 51,8 (d), 56,9 (t), 65,1 (d), 70,1 (t), 72,0 (d), 77,5
(d), 127,4 (d), 128,4 (d), 138,5 (s); LISMS (GLY/NBA): 559
(M+H)^{+}; HRMS calculado para
C_{27}H_{51}O_{6}SSi_{2} (M+H)^{+} 559,2945
encontrado 559,2979 Análisis. Calculado para
C_{27}H_{51}O_{6}SSi_{2}: C 58,02, H 9,02; Encontrado: C
57,96, H 8,82.
Se puso a reflujo una mezcla de 30 (3,5 g, 6,27
mmoles), Pd/C (10%, 4,4 g) y HCOONH_{4} (2,2 g) en MeOH (100 ml) y
se añadieron 2 x 1,1 g de HCOONH4 cada intervalo de 3 horas.La
reacción se dejó a reflujo hasta que todo el material de partida se
consumió (total 14 horas). Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita® y el
residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). El filtrado se concentró
para dar el producto bruto 31 (2,83 g, 97%) como un sólido blanco,
que se usó así para la siguiente etapa: Pf
135-137ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,08,
0,09 (2s, 12H), 0,89 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 1,43 - 1,68 (m, 3H9,
1,83 (ddd, 1H, J = 13,2, 10,6, 2,8 Hz), 2,07 (br a, 1H,
J = 13,2 Hz), 2,44 (br-a, 1H, J = 13,2
Hz), 3,02 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H, J = 10,0, 2,4 Hz), 3,90 (dd, 1H, J
= 10,0, 2,4 Hz), 4,19 (td, 1H, J = 10,6, 4,1 Hz) 4,26 (m,
1H), 5,14 (td, 1H, J = 10,6, 4,7 Hz);^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta -5,6 (q), -5,3 (q), -4,7 (q), -3,8 (q), 17,9
(s), 25,8 (q), 38,8 (q), 38,9 (t), 40,8 (t), 51,7 (d), 57,1 (t),
64,9 (d), 65,5 (d), 77,3 (d); LISMS (GLY/NBA): 469
(M+H)^{+}; HRMS calculado para
C_{20}H_{45}O_{6}SSi_{2} (M+H)^{+} 469,2475
encontrado 469,2453 Análisis. Calculado para
C_{20}H_{45}O_{6}SSi_{2}: C 51,24, H 9,46; Encontrado: C
51,24, H 9,36.
Una mezcla del producto bruto 31 (2,83 g, 6,27
mmoles) y MnO2 (13,6 g, 156,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (100
ml) se agitó vigorosamente a temperature ambiente durante 21 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celita® y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró y el residuo se
cromatografió en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 5:1, después 1:2)
para dar el material de partida 30 (1,56 g, 53%) y la enona 33 (920
mg, 40% en el total de las dos etapas) como un aceite amarillo
pálido (sólido después de guardarlo en el refrigerador): ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 12H), 0,89 (s, 18H), 2,50 (m,
1H), 2,46 (dd, 1H, J = 16,1 10,6 Hz), 2,72 (dd, 1H, J
= 16,1, 4,8 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 9,9, 5,6 Hz), 3,85 (dd,
1H, J = 9,9, 4,4 Hz), 4,09 (ddd, 1H, J = 10,6, 8,1 4,8
Hz), 6,06 (dd, 1H, J = 10,2, 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J
= 10,2, 2,6 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta -5,6 (q), -5,5
(q), -5;1 (q), -4,4 (q), 17,8 (s), 18,2 (s), 25,6 (q), 25,8 (q),
47,1 (t),48,0 (d), 61,8 (t), 68,0 (d), 130,2 (d), 150,6 (d), 199,0
(s); LISMS (THGLY/NBA): 371 (M+H)^{+}; HRMS calculado para
C_{19}H_{39}O_{3}Si_{2} (M+H)^{+} 371,2438,
encontrado 371,2432.
Se añadió a una solución de 33 (920 mg, 2,49
mmoles) en MeOH (35 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
N_{2}, CeCl_{3}.7H_{2}O (1,39 g, 3,73 mmoles). Se agitó la
mezcla durante 0,5 horas. y se obtuvo una solución clara. Se añadió
en porciones NaBH_{4}(113 mg, 2,99 mmoles) y se desprendió
H_{2}. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y se paró la
reacción con H_{2}O. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se
concentró. Se diluyó el residuo con EtOAc, se lavó con agua y
solución saturada de ClNa, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(n-hexano-EtOAc 10:1) para dar 34 como un
aceite incoloro (844 mg, 91%): ^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,04 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,10 (s, 3H),
0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,94 (ddd, 1H, J
= 13,7, 5,3, 3,9 Hz), 1,99 (ddd, 1H, J = 13,7 4,5, 2,6
Hz), 2,36 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 3,38 (dd, 1H,
J = 10,1, 7,8 Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 10,1, 5,0 Hz),
4,09 (seudo sext, 1H, J = 9,8, 4,5, 4,0, 3,9 Hz), 4,20 (seudo
pent., 1H, J = 5,3m 3,4, 2,6 Hz), 5,61 (dd, 1H, J =
10,0, 3,9 Hz), 5,95 (ddd, 1H, J = 10,0, 4,0, 1,8 Hz);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta: -5,5 (q), -5,4
(q), -4,9 (q), -4,8 (q), 18,0 (s), 18,3 (s), 25,8 (q), 25,9 (q),
35,6 (t), 46,5 (d), 63,5 (t), 64,8 (d), 67,7 (d), 127,0 (d), 131,1
(d); LISMS (THGLY/NBA) 373 (M+H)^{+}; HRMS calculado para
C_{19}H_{40}O_{3}Si_{2} (M+H)^{+} 373,2594,
encontrado 373,2626; Análisis calculado para
C_{19}H_{40}O_{3}Si_{2}: C 61,23, H 10,82; encontrado: C
61,34, H 10,83.
Se añadió a una mezcla de 34 (660 mg, 1,774
mmol), adenina (480 mg, 3,55 mmol) y PPh_{3} (931 mg, 3,55 mmol)
en dioxano seco (20 ml) en atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente, una solución de DEAD (565 \mul, 3,55 mmoles) en dioxano
seco (10 ml) durante 45 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche, se concentró y el residuo se
cromatografió en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 50:1, después 20:1) para
proporcionar 35a bruto como una espuma amarilla (960 mg):
^{1}H-RNM (CDCl_{3}) \delta: -0,12 (s, 3H),
-0,06 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,94 (s,
9H), 2,01-2,25 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H,
J = 9,9, 4,8 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 9,9, 4,4 Hz), 3,97
(ddd, 1H, J = 10,2, 7,0 4,0 Hz), 5,37 (m, 1H), 5,73 (s, 2H),
5,88 (ddd, 1H, J = 9,9, 3,7, 2,5 Hz), 6,06 (ddd, 1H,
J = 9,9, 2,2, 1,1 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,39 (s, 1H);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta: -5,5 (q), -5,4
(q), -5,0 (q), -4,6 (q), 17,8 (s), 18,3 (s), 25,6 (q), 25,9 (q),
36,5 (t), 47,2 (d), 49,6 (d), 62,9 (t), 64,5 (d), 120,2 (s), 124,4
(d), 134,9 (d), 139,9 (d), 149,8 (s), 153,0 (d), 155,5 (s); LISMS
(THGLY/NBA) 490 (M+H)^{+}; HRMS calculado para
C_{24}H_{44}N_{5}O_{2}Si_{2} (M+H)^{+} 490,3034,
encontrado 490,3058
Se trató el producto bruto 35a con
TFA-H2O (3:1, 40 ml) a temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla de reacción se concentró y
co-evaporó con tolueno (2x). Se cromatografió el
residuo en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
20:1, después 5:1) para proporcionar 36 (149 mg, 54% en dos
etapas):
Pf 90 - 92ºC; ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta: 2,01-2,33 (m, 3H), 3,80 (d,
2H, J = 4,8 Hz), 3,84 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,94 (ddd, 1H,
J = 9,9, 3,7, 2,6 Hz), 6,13 (ddd, 1H, J = 9,9, 2,5,
1,4 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,21 (s, 1H); ^{13}C-RMN
(CD_{3}OD) \delta: 37,3 (t), 47,9 (d), 51,1 (d), 63,1 (t), 64,7
(d), 120,6 (s), 125,3 (d), 136,1 (d), 141,6 (d), 150,4 (s), 153,7
(d), 157,5 (s); UV \lambda_{max} (MeOH) = 260 nm; LISMS
(THGLY/NBA) 262 (M+H)^{+}; HRMS calculado para
C_{12}H_{16}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} 262,1304,
encontrado 262,1359; Análisis calculado para
C_{12}H_{16}N_{5}O_{2}. 0,7H_{2}O: C 52,62, H 6,04, N
25,57; encontrado C 52,62, H 5,95, N 25,77.
Se agitó en H_{2} a temperatura ambiente una
mezcla de 36 (45 mg, 017 mmol) y Pd/C (10%, 40 mg) en MeOH (5 ml)
durante 24 h. Se enfrió a temperatura ambiente la mezcla de
reacción, se filtró a través de Celita® y se lavó con MeOH. Se
concentró el filtrado y se purificó el residuo por HPLC en fase
reversa (5% CH_{3}CN en H_{2}O) para proporcionar 2a como una
espuma blanca (35 mg, 78%): ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 1,71 (m, 1H), 1,87-2,18 (m, 5H), 2,39 (m,
1H), 3,69 (dd, 1H, J = 14,0, 7,3 Hz), 3,74 (dd, 1H, J
=14,0, 6,9 Hz), 4,12 (m, 1H), 4,87 (m, 1H, superpuesto con HOD),
8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H); ^{13}C-RMN
(CD_{3}OD) \delta: 22,6 (t), 28,7 (t), 36,1 (t), 53,6 (d), 51,9
(d), 63,3 (t), 68,4 (d), 120,4 (s), 141,1 (d), 150,6 (s), 153,5
(d), 157,4 (s); LISMS (THGLY/NaBA) 264 (M+H)^{+}; HRMS
calculado para (C_{2}H_{18}N_{5}O_{2}) (M+H)^{+}
264,1460, encontrado 264,1449.
Figura 1. Mecanismo de la reacción de
acoplamiento de Pd (O) para dar el compuesto deseado C.
Figura 2. Experimento de
^{1}H-RMN que demuestra el equilibrio
conformacional, dependiente del disolvente, del compuesto 34.
Figura 8 (a) TBDMSCl (1,2 eq, imidazol (2 eq),
DMF, temperatura ambiente, 48% partiendo de 6a; (b) MsCl, Et_{3}N,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 93%; (c) DBU, tolueno, ó KOH, H_{2}O /
THF; (d) DEAD, PPh_{3}, THF; (e) I_{2}, PPh_{3}, imidazol,
tolueno, reflujo, 34%; (f) DBU, tolueno, reflujo, 68%.
Figura 9 (a)
(CH_{3})_{2}C(OCH_{3})_{2}, PPTS,
acetona/THF (1:2), temperatura ambiente, 94%; (b)
Pd-C (10%), HCOONH_{4}, MeOH, reflujo, 100%; (c)
PDC, CH_{2}Cl_{2}, temperatura ambiente, 94%, (d) TBAF,
THF,temperatura ambiente.; (e) KF,
18-Crown-6, THF, temperatura
ambiente, 62% 19; (f) CeCl_{3}.7H_{2}O, NaBH_{4}, MeOH, 90%;
(g) PPh_{3}, DEAD, AcOH, THF; (h) Ac_{2}O, DMAP,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 95%; (i) Adenina, NaH,
Pd(PPh_{3})_{4}, DMF/THF; (j) PPTS, MeOH,
temperatura ambiente, 59%; (k) Bz_{2}O, DMAP, CH_{2}Cl_{2},
0ºC, 95%.
Figura 10 (a) TBDMSCl (1,2 eq), imidazol (1,5
eq), DMF, temperatura ambiente, 70%; (b) MsCl, Et_{3}N,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 100%; (c) Pd-C (10%),
HCOONH_{4}, MeOH, reflujo, 76%; (d) MnO_{2}, CH_{2}Cl_{2},
temperatura ambiente, rendimiento de 31, 48% y 47%; (e) NaBH_{4},
CeCl_{3}.7H_{2}O, MeOH, 0ºC temperatura ambiente, 100%.
En una atmósfera inerte se preparó una suspensión
bien agitada de trozos recién cortados de sodio (23,0 g, 1,0 moles)
en éter dietílico seco (400 ml) en un recipiente de tres bocas de 1
l equipado con un embudo de adición. Se añadió gota a gota durante
45 minutos una mezcla de acetato de etilo (88,0 g, 1,0 mol) y
formato de etilo (74,0 g, 1,0 mol). Se continuó agitando durante 14
horas adicionales usando un baño de hielo, impidiendo que la
reacción fuera demasiado vigorosa. Se guardó la suspensión
resultante en la nevera durante 8 horas, después de lo cual se
filtró, se lavó con éter dietílico seco (100 ml) y se secó al vacío
para obtener 1 como un sólido amarillo pálido (85,0 g, rendimiento
61%).
En un recipiente de 2 l en un baño de hielo bajo
atmósfera inerte se preparó una suspensión bien agitada de la sal
sódica 1 (85,0 g, 616 mmoles) en éter dietílico seco (850 ml) a la
que se añadió gota a gota cloruro de acetilo (52,9 ml, 58,2 g, 739
mmol) durante 15 minutos. Se continuó agitando durante 6 horas
adicionales después de lo cual se neutralizó con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (250 ml). Se separaron las dos capas y la
capa acuosa se extrajo con éter dietílico (5 x 200 ml). Se
combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y se evaporaron al vacío para obtenerse un residuo
aceitoso rojo (59,1 g). La destilación al vacío (70ºC,
aproximadamente 1 Torr), proporcionó en forma de un aceite puro
incoloro una mezcla de 2 y 2' (36,5 g, rendimiento 23% en las dos
etapas), con una proporción cis/trans de 4:10
(^{1}H-RNM).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl3)
\delta: 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 2''-H),
2,22 (s, 3H, 2'-H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H,
1''-H), 5,72 (d, J = 12,6 Hz, 1H,
2-H), 8,30 (d, J = 12,6 Hz, 1H,
3-H).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 2''-H),
2,28 (s, 3H, 2'-H), 4,20 (q, J = 7,4 Hz, 2H,
1''-H), 5,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
2-H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
3-H).
Se trató la mezcla 2/2' obtenida de varias
síntesis (52,5 g, proporción de cis / trans 39:100, 332 mmol)
con tiofenol (16,3 ml, 17.5 g, 159 mmoles) y
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(AIBN, 8,31 g, 50,6 mmoles) en un recipiente bien cerrado con
agitación magnética, y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5
horas. Se enfrió el recipiente durante 2 horas y el producto bruto
se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con una solución
acuosa de NaOH 0,01 N (400 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para
obtenerse un aceite amarillo pálido. La destilación al vacío (53ºC,
0,5-1,0 Torr), proporcionó 2 (55,8 g, rendimiento
cuantitativo), con una proporción cis/trans de 3:97
(^{1}H-RMN), ligeramente contaminado por
productos aromáticos sulfurados.
Se añadió lentamente en atmósfera inerte
ZnCl_{2} anhidro (2,52 g, 18,5 mmoles) con agitación magnética a
trietilamina (destilada sobre KOH) (145 g, 200 ml, 1,43 moles). Se
agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente hasta que se
obtuvo una suspensión fina. Se añadió entonces una solución del
compuesto 3 (63,1 g, 630 mmoles) en tolueno (190 ml) durante 5
minutos, seguido de una adición gradual de clorotrimetilsilano
(137,0 g, 160 ml, 1,26 moles) durante 10 minutos. Se observó una
reacción exotérmica. Después de 30 minutos, se elevó la temperatura
a 40ºC y se continuó agitando durante la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con éter dietílico (1 l) después de enfriarse, se
filtró y se lavó con éter dietílico (4 x 100 ml). Los filtrados y
lavados de éter combinados se concentraron al vacío y se obtuvo un
aceite marrón. Se destiló este aceite a través de una columna
Vigreux (52ºC, 1,0 Torr) para proporcionar en un corte medio el
compuesto 4, ligeramente contaminado por el compuesto 3 (80,1 g, 91%
de pureza (^{1}H-RMN), rendimiento del 67% de
4).
Nota: puede obtenerse el compuesto 4
comercialmente (por ejemplo de Aldrich®).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,23 [s, 9H, OSi (CH_{3})_{3}], 3,59 (s,
3H, OCH_{3}), 4,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H,
4-H), 5,35 (d, J = 12,2 Hz, 1H,
2-H), 6,83 (d, J = 12,2 Hz, 1H,
3-H).
Se añadió una pequeña cantidad de hidroquinona
(372 mg) con agitación magnética a una mezcla de un dieno de
Danishefky [4, 72,9 g, pureza del 91% (^{1}H-RMN),
385 mmoles] y 2 (55,8 g, cis/trans 3:97, 353 mmoles) en un
matraz de fondo redondo de 250 ml, y la mezcla se calentó a 180ºC
durante 1,5 horas. Se añadió una cantidad adicional de hidroquinona
de 372 mg y se destiló la mezcla de reacción al vacío (94ºC, 3,0 x
10^{-2} mm Hg) para proporcionar una mezcla ligeramente
contaminada de (\pm) 5a + 5b (72,0 g, rendimiento del 62%), con
los sustituyentes en las posiciones 4 y 5 orientados como
trans.
Nota: Con un aumento de la temperatura del baño
de destilación a 170ºC o mayor, se obtienen cantidades diferentes
del derivado fenólico 6. El derivado fenólico 6 se obtiene también
como el producto principal cuando se realiza la purificación en gel
de sílice. La adición de hidroquinona fresca justo antes de la
destilación parece evitar la formación de 6. No se detectó con RMN
el compuesto 6 cuando se usó este procedimiento mejorado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,21 (s, 9H), 1,27 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,01 (s,
3H), 2,19 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 16,7, 5,5 Hz), 2,77 (dd,
1H, J = 11,4, 8,4 Hz), 3,31 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,35 (dm,
1H, J = 8,4 Hz), 4,94 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 5,13 (ddd,
1H, J = 11,0, 9,2, 5,9 Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,06 (q), 14,2 (q), 20,8 (q), 35,4 (t), 51,1 (t), 55,4
(q), 60,9 (t), 68,8 (d), 76,5 (d), 103,3 (d), 149,3 (s), 170,0
(s)172,2 (s).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H,
-CH_{2}CH_{3}), 4,37 (q, 2H, -CH_{2}CH_{3}),
6,91 [d, J = 8,9 Hz, 2H, 3(5)-H], 7,36
(br-s, 1H, 4-OH), 7,96 (d, J
= 8,9 Hz, 2H, 2(6)-H).
^{13}C-RMN (50,3 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 14,1 (-CH_{2}CH_{3)}, 61,1
(-CH_{2}CH_{3}), 115,3 [C3 (5)], 122,2 (C1), 132,0
[C2(6)], 160,7 (C4), 167,6 (C=O).
Se preparó una suspensión de LiAlH_{4} (25,0 g,
658 mmoles) en THF seco (220 ml) en atmósfera inerte con agitación
magnética en un recipiente de tres bocas de 1 l colocado en un baño
de hielo-NaCl. Se enfrió la suspensión y se añadió
gota a gota durante 30 minutos una solución de la mezcla impura de
5a + 5b (27,2 g) en THF seco (85 ml). Después de agitarla a 0ºC
durante 2 horas se continuó la reacción a temperatura ambiente
durante 19 horas más. La mezcla se hizo muy viscosa y se diluyó con
THF seco (110 ml). Después de enfriarla en un baño de
hielo-NaCl se trató la mezcla consecutiva y muy
cuidadosamente (equipando el sistema con una buena salida de gases)
con agua (25 ml), agitando durante 15 minutos, con NaOH acuoso al
15% (25 ml), agitando durante 15 minutos más y finalmente con más
agua (75 ml). Se obtuvo un precipitado granular seco, fácil de
filtrar y lavar. Se agitó la suspensión durante 30 minutos y el
precipitado se filtró sobre una capa de Celita® y se lavó con agua
(5 x 100 ml) y acetato de etilo (3 x 100 ml). Se separaron las dos
capas y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se
evaporó la capa acuosa hasta sequedad y se obtuvo un residuo gomoso
marrón (21,1 g) que se filtró a través de una columna de gel de
sílice (210 g) empaquetada con acetato de etilo, eluyendo con
mezclas de EtOAc/MeOH de polaridad creciente. El producto del
epígrafe 7a se aisló como un aceite amarillo pálido (3,55 g, 24,7
mmol, 30%), precedido por su epímero 7b (6,44 g) como una mezcla
impura.
^{1}H-RMN (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}) \delta: 1,48 (td, 1H, J =
11,3, 9,2 Hz), 2,02-2,23 (m, 2H), 3,35 (m, 1H),
3,61 (m, 2H), 3,75 (d, 1H, J = 5,8 Hz, OH), 4,01 (t, 1H,
J = 4,6 Hz, OH), 4,11 (m, 1H), 4,20 (d, 1H, J = 3,3
Hz, OH), 5,25 (dt, 1H, J = 9,9, 2,0 Hz), 5,58 (dm, 1H,
J = 9,9 Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}+
DMSO-d_{6}) \delta: 39,7 (t), 45,8 (d), 65,2
(t), 65,9 (d), 69,4 (d), 126,1 (d), 132,4 (d).
LISMS (THGLY/NaOAc) 167 (M+Na)^{+}
(C_{7}H_{12}O_{3})
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,37 (td, 1H, J =
11,7, 9,9 Hz), 1,92-2,10 (m, 2H), 3,24 -3,45 (m,
2H), 3,63 (dt, 1H, J = 10,2, 4,4 Hz), 4,07 (m, 1H), 4,49
(t, 1H, J = 5,3 Hz, OH), 4,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
OH), 4,70 (d, 1H, J = 5,9 Hz, OH), 5,52 (d, 1H, J =
11,0 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 11,0 Hz).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 42,0 (t), 47,2 (d), 62,2
(t), 65,9 (d), 66,3 (d), 127,7 (d), 132,8 (d).
LISMS (THGLY/TFA) 145 (M+H)^{+}
(C_{7}H_{12}O_{3})
A una solución de (\pm) 7a (4,49 g, 31,1
mmoles) en dioxano seco (140 ml) se añadió en atmósfera inerte el
acetal dialquílico de benzaldehído (6,2 ml, 41,2 mmoles) y el
monohidrato del ácido p-toluensulfónico (300 mg,
1,58 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se añadió acetato de etilo (100 ml), se lavó
con agua (250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para proporcionar un residuo blanco (8,91 g). Se realizó una
purificación por cromatografía en gel de sílice (270 g) eluyéndo con
mezclas de hexano/EtOAc de polaridad creciente hasta obtener el
producto deseado 8 como un sólido blanco cristalino (5,06 g,
rendimiento del 70%, del 80% si nos basamos en el compuesto 7a
recuperado).
La capa acuosa se evaporó hasta la sequedad para
recuperar el material de partida 7a (600 mg, rendimiento del
13%).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H, OH), 1,80 (ddd, 1H,
6-H_{a}), 2,53 (ddd, 1H,
6-H_{a} ), 2,60 (m, 1H,
4-H), 3,61 (t, J = 11,2 Hz, 1H,
7-H_{a}), 3,68 (ddd, 1H, 5-H),
4,26 (dd, J = 10,7 y 4,4 Hz, 1H,
7-H_{a}),4,53 (m, 1H, H-1), 5,42
(ddd, J = 9,7 Hz, 1H, 2-H), 5,59 (s, 1H,
PhCH), 5,74 (ddd, J = 9,8 Hz, 1H,
3-H), 7,31-7,40 y
7,48-7,53 (m, 5H, H-arom.).
^{13}C-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 38,6 (C-6), 40,1
(C-4), 68,0 (C-1), 70,7
(C-7), 77,7 (C-5), 102,2 (PhCh),
125,0 (C-2), 126,2 (ar-C_{o}),
128,3 (ar-C_{m}), 129,0
(ar-C_{i}), 132,7 (C-3), 138,1
(ar-C_{p}).
LISMS (GLY/TFA) 233 (M+H)^{+}
(C_{14}H_{16}O_{3})
Pueden obtenerse cantidades adicionales del
producto deseado 8a usando el otro epímero 7b por medio de un ciclo
de oxidación-reducción como se describe a
continuación.
Por consiguiente el producto 7b bruto (2,3 g,
14,58 mmoles) se trató con el acetal de dimetilo de benzaldehído
(3,28 ml, 21,87 mmol) en presencia del monohidrato del ácido
p-toluensulfónico (PTSA, 138 mg, 0,73 mmoles) en
1,4-dioxano (30 ml) a temperatura ambiente durante
dos días. Se añadió hielo y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 0,5 horas y se extrajo con EtOAc (3x). Los
disolventes orgánicos combinados se lavaron con agua y solución
saturada de ClNa, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron.
El residuo se purificó en gel de sílice (hexano /EtOAc 1:1) para
proporcionar una mezcla de 8b y 8a como un sólido amarillo pálido
(3:1, 1,2 g).
Se agitó la mezcla de 8a/8b (3:1, 415 mg, 1,79
mmol) y MnO_{2} (1,56 g, 17,9 mmol, 10 eq) en CH_{2}Cl_{2}
seco (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de
Celite. Se concentró el filtrado y se realizó una purificación del
residuo por cromatografía en gel de sílice
(hexano-EtOAc 2:1) para proporcionar 9 como un
aceite incoloro (340 mg, 83%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (dd, 1H, J = 16,4, 13,1 Hz), 2,83 (m, 1H),
2,95 (dd, 1H, J = 16,4, 4,8 Hz), 3,79 (t, 1H, J =
11,1 Hz), 4,04 (ddd, 1H, J = 13,1, 9,2, 4,8 Hz), 4,45 (dd,
1H, J = 11,1, 4,8 Hz), 5,63 (s, 1H),6,13 (dd, 1H, J =
9,9, 2,9 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 2,9, 1,8 Hz), 7,39 (m, 3H),
7,51 (m, 2H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
\delta: 39,9 (d), 44,3 (t), 69,2 (t), 77,4 (d), 101,7 (d), 126,1
(d), 128,4 (d), 129,2 (d), 132,1 (d), 137,5 (s), 144,9 (d), 196,8
(s).
LISMS (NBA) 231 (M+H)^{+}
(C_{14}H_{14}O_{3})
Se añadió a una solución de 9 (340 mg, 1,5
mmoles) en MeOH (15 ml) a temperatura ambiente CeCl_{3}.
7H_{2}O (838 mg, 2,25 mmoles, 1,5 eq). Se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y se añadió poco a poco NaBH_{4} (68 mg,
1,8 mmol, 1,2 eq). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante dos horas y se paró con hielo molido. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se concentró. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y
solución saturada de ClNa, se secó sobre fosfato sódico y se
concentró. Se realizó una purificación por cromatografía del residuo
en gel de sílice (hexano-AcOEt 5:1 y 1:1) para
proporcionar 8a como un sólido blanco que demostró ser idéntico al
material anterior.
Puede usarse el producto 8a o sus análogos, en
forma racémica o como los isómeros separados, como se representa en
la estructura general III, para la síntesis de los análogos del
nucleósido de ciclohexeno de estructura general IV, según
procedimientos estándares de alquilación de bases heterocíclicas. En
la estructura general III, R^{1} y R^{2} representan grupos
protectores (por ejemplo, R_{1}, R_{2} =
C_{6}H_{5}-CH=), y R^{3} representa un grupo
saliente, (por ejemplo R^{3} = SO_{2}CH_{3},
SO_{2}CF_{3}, SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3},
SO_{2}C_{6}H_{4}Br), permitiendo reacciones de sustitución
nucleofílica, o R^{3} representa hidrógeno, de uso en reacciones
de Mitsunobu.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente a una mezcla de (\pm) 8a
(696 mg, 3 mmoles),
2-amino-6-cloropurina
(1,02 g, 6 mmol) y trifenilfosfina (PPh3, 1,57 g, 6 mmoles) en
1,4-dioxano seco (30 ml) una solución de DEAD (945
ml, 6 mmoles) en 1,4-dioxano seco (10 ml). Se agitó
la reacción a temperatura ambiente durante la noche y se concentró.
Se mezcló el residuo con gel de sílice y se purificó por
cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} / MeOH 100:1 y
50:1) para proporcionar el compuesto 10 bruto (2 g) y el
N_{7}-epímero (140 mg ) como un sólido blanco.
El compuesto 10 bruto (2 g) se trató con
TFA/H_{2}O (3:1, 20 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla de reacción se concentró y evaporó con tolueno. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} /
MeOH 50:1 y 10:1) para proporcionar el compuesto (\pm) 11 (220 mg,
27% rendimiento total desde 8a como material de partida).
El espectro del compuesto 11 es idéntico al que
se ha descrito previamente.
Claims (42)
1. Compuestos nucleósidos carbocíclicos de seis
eslabones, al menos parcialmente insaturados, que incluyen los
enantiómeros (-), los enantiómeros (+), y sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables, estando los compuestos representados
por la fórmula general I:
en
donde:
- Z representa uno o más doble enlaces en el
anillo carbocíclico de seis eslabones,
- B es un anillo heterocíclico seleccionado del
grupo que comprende bases purínicas y pirimidínicas,
- X es un hidrógeno, grupo azido, F ó
OR^{2},
- R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y
representan grupos protectores iguales o diferentes, hidrógeno,
restos de alquilo, alquenilo, acilo o fosfato en donde;
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4,
- el resto alquenilo es el análogo no saturado
del grupo alquilo y,
- el resto acilo es un resto alcanoilo o aroilo,
en donde el alcanoilo es un radical alquilcarbonilo, en donde el
alquilo es como se ha descrito anteriormente y el aroilo representa
benzoilo, benzoilo sustituido o naftoilo.
2. Un compuesto nucleósido carbocíclico de seis
eslabones, al menos parcialmente insaturado, según la reivindicación
1, que es un compuesto nucleósido de ciclohexenilo que tiene la
fórmula general II ó III
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
seleccionado del siguiente grupo de compuestos representados por las
fórmulas IV-X':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el C_{1} que tiene el
sustituyente B y el C_{5} que tiene el sustituyente X tienen ambos
la configuración (S) y el C_{4} que tiene el sustituyente
-OR^{1} tiene la configuración (R), como se representa en
la fórmula IV de la reivindicación 3.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 2 ó
3, en donde el C_{1} que tiene el sustituyente B y el C_{5} que
tiene el sustituyente X tienen ambos la configuración (R) y
el C_{4} que tiene el sustituyente -OR^{1} tiene la
configuración (S), como se representa en la fórmula VIII de
la reivindicación 3.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en donde X está representado
por un grupo hidroxilo en la configuración (S).
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, en donde X es un hidroxilo en la
configuración (R).
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que B proviene del grupo que
comprende las bases pirimidínicas.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en
donde la base pirimidínica tiene la fórmula general XI:
en donde X se escoge entre los grupos
siguientes;
- OH, NH_{2}, NHQ,
en donde;
- Q se escoge entre los grupos siguientes;
OH ó alquilo C_{1-5}
- Y se escoge entre los grupos siguientes;
H, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-5}, haloetilo ó CH=CH-R, en
donde R representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-5}, y donde el haloetilo contiene de 1 a 4
átomos de F, Cl ó Br.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde B se selecciona del grupo que
comprende adenina, guanina, 2,6-diaminopurina,
hipoxantina y xantina sustituidas y no sustituidas.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde B se selecciona del grupo de
análogos aza, desaza, desoxi o desamino de los anillos
heterocíclicos, como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 8-10.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el grupo protector comprende
un grupo protector sililo, preferiblemente TBDMS, y/ó un grupo
protector benzoilo y ó un grupo
C_{6}H_{5}-CH=.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1-11, seleccionado
de:
9-[1S,4R,5S)-5-hidroxi-4-hidroximetil-2-ciclohexenil]guanina
9-[1R,4S,5R)-5-hidroxi-4-hidroximetil-2-ciclohexenil]guanina.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11 seleccionado del grupo
siguiente:
9-[1S,4R,5S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-ciclohexenil]adenina
9-[1S,4R,5S)-5-hidroxi-4-hidroximetil-2-ciclohexenil]adenina
9-[1S,4R,5S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-ciclohexenil]-2-amino-6-cloropurina
9-[1S,4R,5S)-5-hidroxi-4-hidroximetil-2-ciclohexenil]guanina
9-[1R,4S,5R)-5-benzoiloxi-4-benzoiloximetil-2-ciclohexenil]adenina
9-[1R,4S,5R)-5-hidroxi-4-hidroximetil-2-ciclohexenil]adenina
9-[1R,4S,5R)-5-benzoiloxi-4-benzoiloximetil-2-ciclohexenil]guanina
9-[1R,4S,5R)-5-hidroxi-4-hidroximetil-2-ciclohexenil]guanina.
15. Un procedimiento para proporcionar un
compuesto, el enantiómero (-), el enantiómero (+), y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho procedimiento las
etapas de:
- proporcionar un compuesto de ciclohexenilo de
la fórmula general XII;
en donde R^{1} y R^{2} son grupos protectores
y R^{3} es un grupo saliente o un átomo de hidrógeno, seguido de
la etapa de sustituir el grupo OR^{3}- por una base pirimidínica o
purínica.
16. El procedimiento según la reivindicación 15,
en donde R^{3} es hidrógeno y donde se utiliza una reacción tipo
Mitsunobo.
17. El procedimiento según la reivindicación 15,
en donde R^{3} es un grupo saliente que permite la sustitución
nucleofílica.
18. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 15-17, en donde el
compuesto de la fórmula general XII tiene la fórmula química
XIII;
o sus análogos, bien en forma de racémicos o como
sus isómeros
separados.
19. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 15-18, en donde el
compuesto XIII se produce por la reacción de (\pm)
4-hidroximetil-ciclohex-2-en-1,5-diol
de la fórmula XIV;
con un análogo de benzaldehído y un ácido de
Lewis, preferiblemente el análogo que es el acetal dialquílico del
benzaldehído, de mayor preferencia el acetal dimetílico, y ácido
p-toluensulfónico.
20. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 15-19, en donde el
compuesto XIV se proporciona por la reducción del compuesto XVA ó
XVB, preferiblemente utilizando el hidruro de litio y aluminio o uno
de sus equivalentes como agente reductor;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde para
XVB:
R^{1} y R^{2} son restos alquilo o
alquenilo,
en donde
- R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes,
y
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4, y es una cadena lineal o
ramificada, y
- el resto alquenilo es un análogo no saturado
del grupo alquilo, y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son restos alquilo,
alquenilo o arilo, donde:
- R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o
diferentes, y
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4, y es una cadena lineal o
ramificada, y
- el resto alquenilo es un análogo no saturado
del grupo alquilo, y
- arilo representa un fenilo o un fenilo
sustituido, y
R^{6} es un resto alquilo, alquenilo o acilo,
donde:
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4,
- alquenilo es un análogo no saturado del grupo
alquilo, y
- acilo es un resto alcanoilo o aroilo, en donde
el alcanoilo es un radical alquilcarbonilo, en donde el alquilo es
como se describió anteriormente y el aroilo representa un benzoilo,
benzoilo sustituido o naftoilo.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en donde el compuesto XVA o XVB se proporciona por una reacción de
Diels-Alder, por la cicloadición de un dieno
apropiado y un filodieno en donde el dieno y el filodieno
preferiblemente se calientan juntos en presencia de
hidroquinona.
22. Un procedimiento según la reivindicación 21,
en donde el dieno tiene la estructura química XVI siguiente, y el
filodieno tiene la estructura química XVII siguiente, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha
definido en la reivindicación 20;
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un procedimiento según la reivindicación 22,
en donde el dieno tiene la estructura química XVI' y el filodieno
tiene la estructura química XVIII;
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos nucleósidos carbocíclicos de seis
eslabones, al menos parcialmente insaturados, que incluyen los
enantiómeros (-), los enantiómeros (+), y sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables, estando los compuestos representados
por la fórmula general XII ó XIX;
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- Z representa 1 ó más doble enlaces en el
anillo carbocíclico,
R^{1} y R^{2} son grupos protectores y
R^{3} es un grupo saliente o un átomo de hidrógeno.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en
donde;
- R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y
representan ser hidrógeno, o restos alquilo, alquenilo, acilo o
fosfato o R^{1} y R^{2} representan un grupo protector cíclico;
en donde:
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4, y
- alquenilo es un análogo no saturado del grupo
alquilo, y
- acilo es un resto alcanoilo o aroilo, en donde
el alcanoilo es un radical alquilcarbonilo, en donde el alquilo es
como se ha descrito anteriormente y el aroilo representa un
benzoilo, benzoilo sustituido o naftoilo; y
R^{3} representa un hidrógeno, un resto
alquilsulfonilo o arilsulfonilo, en donde:
- alquilo es un radical hidrocarbonado saturado,
sustituido o no sustituido, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, y
- arilo representa un fenilo o un fenilo
sustituido.
26. Un compuesto de ciclohexenilo, incluyendo el
enantiómero (-), el enantiómero (+), y sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables, estando el compuesto representado por
la fórmula general XVB;
En donde R^{1} y R^{2} son restos alquilo o
alquenilo, en donde:
- R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes,
y
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4,
- alquenilo es un análogo no saturado del grupo
alquilo, y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son restos alquilo,
alquenilo o arilo, en donde
- R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o
diferentes, y
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4, y
- el resto alquenilo es un análogo no saturado
del grupo alquilo, y
- arilo representa un fenilo o un fenilo
sustituido, y
R^{6} es un resto alquilo, alquenilo o acilo,
donde:
- el resto alquilo es un radical hidrocarbonado
saturado, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1-16,
1-14, 1-12, 1-10,
1-8, 1-4, y
- alquenilo es el análogo no saturado del grupo
alquilo, y
- acilo es un resto alcanoilo o aroilo, en donde
el alcanoilo es un radical alquilcarbonilo, en donde el alquilo es
como se describió anteriormente y el aroilo representa benzoilo,
benzoilo sustituido o naftoilo.
27. Un compuesto según la reivindicación 26, que
tiene la fórmula XVA que es;
5-O-acetil-4-etoxicarbonil-3-O-metil-1-O-trimetilsilil-ciclohexen-1,3,5-triol
y sus isómeros;
28. (\pm)
4-hidroximetil-ciclohex-2-en-1,5-diol.
29.
(1R,4R,5S)-4-hidroximetil-ciclohex-2-en-1,5-diol.
30.
(1S,4S,5R)-4-hidroximetil-ciclohex-2-en-1,5-diol.
31. (\pm)
5,7-O-benciliden-4-hidroximetil-ciclohex-2-en-1,5-diol.
32.
(1R,4R,5S)-5,7-O-benciliden-4-hidroximetil-ciclohex-2-en-1,5-diol.
33.
(1S,4S,5R)-5,7-O-benciliden-4-hidroximetil-ciclohex-2-en-1,5-diol.
34. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 24-26 seleccionado del
grupo siguiente:
-
(4S,5R)-5-benzoiloxi-4-benzoiloximetil-ciclohex-2-en-1-ona,
-
(1S,4S,5R)-5-benzoiloxi-4-benzoiloximetil-ciclohex-2-en-1-ol,
-
(4R,5S)-4-terc-butildimetilsiloximetil-5-terc-butildimetilsiloxi-ciclohex-2-en-1-ona,
-
(1R,4R,5S)-5-(terc-butildimetilsiloxi)-4-(terc-butildimetilsiloximetil)-ciclohex-2-en-1-ol.
35. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-14, 24-34.
36. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1-14, 24-34,
que posee actividad antiviral para los virus del herpes
seleccionados pero no limitados al grupo que consiste en el virus
del herpex simplex tipo 1 (HSV-1), el virus del
herpex simplex tipo 2 (HSV-2), el virus zóster de
la varicela (VZV), y el citomegalovirus (CMV), así como los virus
pox, por ejemplo el virus de la vaccinia (VV).
37. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 36, que comprende dicho ingrediente activo en una
concentración en el intervalo de alrededor de
0,1-100% en peso.
38. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 37, que tiene la forma farmacéutica que se selecciona
del grupo que consiste en polvos, suspensiones, soluciones,
aerosoles, emulsiones, ungüentos y cremas.
39. Un compuesto según las reivindicaciones
1-14, 24-34 para su uso como un
agente antiviral.
40. Un compuesto según las reivindicaciones
1-14, 24-34 para su uso como un
agente que tiene actividad antiviral para los virus del herpes, los
virus pox y virus relacionados con ellos.
41. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 35-38 para su uso como un agente
antiviral.
42. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 35-38 para su uso como un agente
que tiene actividad antiviral sobre los virus del herpes
seleccionados del grupo que consiste en el virus del herpex simplex
tipo 1 (HSV-1), el virus del herpex simplex tipo 2
(HSV-2), el virus zóster de la varicela (VZV), y el
citomegalovirus (CMV), así como los virus pox, por ejemplo el virus
de la vaccinia (VV) los virus del herpes, los virus pox y virus
relacionados con ellos.
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