DE60117762T2

DE60117762T2 - Vitamin d-verbindung zur behandlung von chronischer tranplantatnephropatie bei nieren transplantierten patienten

Info

Publication number: DE60117762T2
Application number: DE60117762T
Authority: DE
Inventors: F. Hector Deerfield DELUCA; N. Bryan Madison BECKER; W. Hans Madison SOLLINGER; A. Debra Madison HULLETT
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2001-03-20
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2021-03-21
Also published as: DE60117762D1; CA2404335C; DK1267886T3; WO2001072292A3; NZ521923A; EP1267886B1; JP2003528833A; PT1267886E; EP1267886A2; WO2001072292A2; ES2255548T3; CA2404335A1; AU2001247619A1; ATE319455T1

Description

Eine chronische Abstoßung ist die Hauptursache für Misserfolge bei Nierentransplantationen, abgesehen vom Tod des Patienten. Eine chronische Allotransplantat-Nephropathie (CAN) ist durch eine Funktionsstörung der Niere gekennzeichnet. Zu ihren pathologischen Merkmalen gehören tubuläre Atrophie, interstitielle Fibrose und fibröse Intimaverdickung. Zu beteiligten Faktoren können vorliegende chronische Zustände beim Spender, eine akute Schädigung im Zusammenhang mit dem Transplantationsvorgang und Immunstress gehören. Ein Anzeichen für CAN ist eine Veränderung des Serum-Kreatininspiegels. Bei bis zu 40 % der Nierentransplantate entwickelt sich eine progressive Dysfunktion, und zwar trotz der Anwendung von immunosuppressiven Arzneistoffen (L. C. Paul, Kidney International, Bd. 56 (1999), S. 783–793).
Eine übliche immunosuppressive Arzneistofftherapie umfasst Cyclosporin A, Tacrolimus und Corticosteroide. Zu weiteren immunosuppressiven Therapien gehören Azathioprin, Mycophenolat-mofetil, Sirolimus, Rapamycin, Rapamycin-Analoge und Prednison.
Ein Zentralpunkt der gegenwärtigen Transplantationsforschung besteht in der Verringerung der verwendeten Menge an immunosuppressiven Arzneistoffen nach einer Nierentransplantation. Es ist bekannt, dass sich bei mit Cyclosporin behandelten Patienten Nephrotoxizität und Hochdruck entwickeln. Diabetes mellitus tritt bei etwa 15 % der Patienten mit einer Nierentransplantation auf. Ferner haben immunosuppressive Arzneistoffe häufig negative kosmetische Nebenwirkungen.
Auf dem Gebiet der Nierentransplantation besteht ein Bedürfnis nach einer verbesserten Therapie zur Stabilisierung der Nierenfunktion nach einer Transplantation und zur Verringerung der Menge an immunosuppressiven Therapeutika, die für ein stabilisiertes Nierentransplantat erforderlich ist. Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer Vitamin D-Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Allotransplantat-Nephropathie bei einem Nieren-Transplantationspatienten bereitgestellt, wobei der Transplantationspatient einer immunosuppressiven Therapie unterliegt. Nieren-Transplantationspatienten, die eine immunosuppressive Therapie erhalten, werden mit einer ausreichenden Menge einer Vitamin D-Verbindung versorgt, wobei sich die Nierenfunktion stabilisiert oder die Geschwindigkeit, mit der die Nierenfunktion verloren geht, abnimmt. Die Nierenfunktion wird vorzugsweise durch den Serum-Kreatininspiegel gemessen.
Bei einem bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ und beim Behandlungsverfahren um eine orale Abgabe.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Stabilisierung der Nierenfunktion nach einer Nierentransplantation. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einer Verlangsamung des Verlustes der Nierenfunktion nach einer Nierentransplantation. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass diese Stabilisierung oder diese Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes in Gegenwart einer üblichen immunosuppressiven Therapie stattfindet.
Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann beim Studium der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche.
A. Allgemeines
Eine Nierentransplantation ist die häufigste Form einer Transplantation von festen Organen in den Vereinigten Staaten. Interessanterweise liegt bei Patienten mit einer Nierentransplantation häufig eine fehlerhafte Regulierung ihrer hormonellen Vitamin D-Achse als Folge von Nierenversagen vor. Die Bildung von Vitamin D fällt in einem frühen Stadium der Niereninsuffizienz ab und eine ergänzende Behandlung mit Vitamin D ist bei zahlreichen Patienten mit Endstadien von Nierenkrankheiten (ESRD) erforderlich, um die Funktion der Nebenschilddrüsen und den Calciumstatus zu stabilisieren.
Kleine klinische Studien lassen darauf schließen, dass bald nach einer Nierentransplantation ein geringer bis mäßiger Mangel an Vitamin D noch bei bis zu 40 % der Patienten vorliegen kann (P. I. Lobo, et al., Clin. Transplant., Bd. 9 (4) (1995), S. 277–281; R. Carter, et al., Transplantation, Bd. 67 (1999), S. 168). Dies kann auf Abnormalitäten im Vitamin D-Stoffwechsel, der im neuen Allotransplantat vorliegt, zurückzuführen sein, z. B. auf eine verminderte Nierentransplantatfunktion und auf eine nicht erkannte Nieren-Epithelzellenschädigung. Diese Abnormalitäten machen sich durch erhöhte Werte von Serum-Kreatinin bemerkbar (P. I. Lobo et al., a.a.O., 1995; R. Carter et al., a.a.O., 1999). Die Folgen selbst eines relativen Vitamin D-Mangels bei diesem Zustand wurden in der Transplantatpopulation nicht eingehend untersucht.
Ein weiterer Aspekt der Vitamin D-Aktivität, die in signifikanter Weise durch eine fehlerhafte Vitamin D-Erzeugung und -Stoffwechsel beeinflusst werden kann, sind potentielle immunosuppressive Effekte in Verbindung mit Vitamin D. Bei Verabreichung verschiedener Vitamin D-Verbindungen wurden die Überlebenszeiten bei Hauttransplantaten (P. Veyron, et al., Transplant Immunol., Bd. 1 (1993), S. 72–76), bei Herztransplantaten (J. M. Lemire, et al., Transplantation, Bd. 54 (1992), S. 762–763) und Nierentransplantaten (E. Lewin und K. Olgaard, Calcif. Tissue Int., Bd. 54 (1994), S. 150–154; M. T. Cantorna, Transplantation, Bd. 66 (7) (1998), S. 828–831; D. A. Hullett et al., Transplantation, Bd. 66 (7) (1998), S. 824–828) durchweg verlängert.
B. Überprüfung von Calcitriol als Transplantat-Therapeutikum
Wir waren an der Feststellung interessiert, ob Vitamin D-Verbindungen, vorzugsweise der gebräuchlichste Vitamin D-Ersatz, nämlich 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Calcitriol), eine günstige Wirkung auf die Nieren-Transplantatfunktion ausübt. Zu diesem Zweck prüften wir alle Patienten, die in der Universität Wisconsin nach einer Nieren- oder Nieren-Pankreas-Transplantation Calcitriol erhielten, um festzustellen, ob mit der Verabreichung von Calcitriol eine Veränderung der Transplantatfunktion verbunden war. Die nachstehenden Beispiele belegen unseren Befund, dass keine nachteiligen Ereignisse in Verbindung mit einer Therapie unter Verwendung einer Vitamin D-Verbindung identifiziert wurden und dass die Vitamin D-Therapie offensichtlich für den Erhalt der Nierentransplantatfunktion bei der Durchführung einer Nieren- oder Nieren-Pankreas-Transplantation günstig ist. Die Zufuhr der Vitamin D-Verbindung während eines Transplantationsverlaufs mit abnehmender Nierenfunktion war mit einer Stabilisierung und einem Erhalt der Nierenfunktion zusammen mit einer erheblichen Verlangsamung der Geschwindigkeit des Funktionsverlustes verbunden. Calcitriol, das in einem frühen Stadium nach der Transplantation während der Behandlungsperiode mit den höchsten Dosierungen an Calcineurin-Inhibitoren verwendet wird, war ebenfalls mit einer stabilen Nierentransplantatfunktion ohne irgendwelche festgestellte Funktionsverluste verbunden.
Bei einer Ausführungsform besteht die vorliegende Erfindung in der Behandlung eines Nieren-Transplantationspatienten mit einer wirksamen Menge einer Vitamin D-Verbindung, wobei der Patient auch mit einem Immunosuppressivum behandelt wird. Unter einem "Nieren-Transplantationspatienten" sind alle Patienten zu verstehen, die Nierentransplantate oder Nieren-Pankreas-Transplantate erhalten haben.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der verabreichten Verbindung um 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ (1,25-(OH)₂D₃), 19-Nor-1,25-dihydroxyvitamin D₂ (19-nor-1,25-(OH)₂D₃), 24-Homo-22-dehydro-22E-1α, 25-Dihydroxyvitamin D₃ (24-homo-22-dehydro-22E-1,25-(OH)₂D₃), 1,25-Dihydroxy-24(E)-dehydro-24-homo-vitamin D₃ (1,25-(OH)2-24-homoD₃) oder 19-Nor-1,25-dihydroxy-21-epivitamin D₃ (19-nor-1,25-(OH)2-21-epi-D₃).
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat die Vitamin D-Verbindung die folgende Formel
wobei X¹ und X² jeweils aus Wasserstoff und Acyl ausgewählt sind;
wobei Y¹ und Y² H bedeuten können oder einer dieser Reste O-Aryl, O-Alkyl, Aryl, C_1-4-Alkyl bedeuten kann oder diese Reste zusammen ein Alken
bilden, wobei B₁ und B₂ aus H, C_1-4-Alkyl und Aryl ausgewählt sind und eine β- oder α-Konfiguration aufweisen können; Z¹=Z²=H oder Z¹ und Z² zusammen die Bedeutung =CH₂ haben; und wobei R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe bedeutet oder R die folgende Seitenkette bedeuten kann
wobei (a) eine S- oder R-Konfiguration aufweisen kann, R¹ Wasserstoff, Hydroxy oder O-Acyl bedeutet, R² und R³ aus Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt sind oder zusammen die Gruppe -(CH₂)_m- bedeuten, wobei m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 ist, R⁴ aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, O-Acyl, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt ist, wobei dann, wenn R⁵ Hydroxyl oder Fluor bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder Alkyl sein muss, R⁵ aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt ist oder R⁴ und R⁵ zusammen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeuten, R⁶ und R⁷ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeuten, R⁸ H oder CH₃ sein kann und wobei n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist und wobei der Kohlenstoff in einer der Positionen 20, 22 oder 23 in der Seitenkette durch ein O-, S- oder N-Atom ersetzt sein kann.
Eine als Kandidat in Frage kommende Vitamin D-Verbindung kann auf ihre Eignung für die vorliegende Erfindung bewertet werden. Die als Kandidat in Frage kommende Verbindung kann zunächst einem anfänglichen Mäusemodell-Screeningvorgang unterzogen werden. Eine erfolgreiche Verbindung führt zu einer stabilisierten Nierenfunktion oder zu einer Verlangsamung des Verlustes der Nierenfunktion, vorzugsweise in dem Ausmaß, wie es in den Beispielen für 1,25-(OH)₂D₃ gezeigt wird. Jedoch wird eine erfolgreiche Verbindung allgemein als eine solche Verbindung beschrieben, die den Serum-Kreatininspiegel eines Patienten stabilisiert. Der Patient soll mindestens 500 Tage nach der Transplantation eine signifikante Stabilisierung von Serum-Kreatinin zeigen, wobei der Spiegel vorzugsweise < 3,0 mg/dl und insbesondere < 2,6 mg/dl beträgt.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Anstieg des Serum-Kreatininspiegels (als Anzeichen für einen Abfall der Nierenfunktion) im Vergleich zu Patienten, die nicht mit einer Vitamin D-Verbindung behandelt werden, vermindert. In einer bevorzugten Ausführungsform steigt der Serum-Kreatininspiegel des Patienten nicht um mehr als 1,5 mg/dl, verglichen mit dem Spiegel vor der Transplantation, und zwar für einen Zeitraum von 500 Tagen nach der Transplantation. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verdoppelt sich der Spiegel innerhalb von 500 Tagen nach der Transplantation nicht.
Bei einer bevorzugten Dosis einer erfindungsgemäßen Vitamin D-Verbindung handelt es sich um die maximale Dosis, die für einen Patienten verträglich ist und die keine Hyperkalzämie entwickelt. Wenn es sich bei der Vitamin D-Verbindung um Calcitriol handelt, liegt eine besonders vorteilhafte Tagesdosis der Verbindung im Bereich von 0,50 bis 0,75 μg pro Tag pro Patient mit 72,6 kg (160 lb). Im allgemeinen liegt die bevorzugte Dosis der Vitamin D-Verbindung im Bereich von 0,1 bis 50 μg pro Tag pro Patient mit 72,6 kg (160 lb).
1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (1,25-(OH)₂D₃) wird derzeit in einer Menge von 0,5 μg/Tag pro Patient mit 72,6 kg (160 lb) verabreicht, üblicherweise in zwei Viertel-Mikrogramm-Kapseln morgens und abends, und zwar zur Behandlung von Osteoporose oder renaler Osteodystrophie.
Daher beträgt die bevorzugte Dosis von 1,25-(OH)₂D₃ offensichtlich 0,5–0,75 μg/Tag. Andere, weniger aktive 1α-Hydroxy-vitamin D-Verbindungen können in sicherer Weise in höheren Dosen verabreicht werden. Beispielsweise erfolgt in Japan die Behandlung von Osteoporose mit 1,25-(OH)₂D₃ in einer Dosis von 0,5 bis 1,0 μg/Tag. Das gleiche gilt für andere Länder, wie Italien, wo eine hohe Dosis von 1 μg/Tag von 1,25-(OH)₂D₃ mit Erfolg von Dr. Caniggia verabreicht wird (A. Caniggia, et al., Metabolism, Bd. 39 (1990), S. 43–49).
Eine bevorzugte Verabreichungsart besteht in einer täglichen oralen Verabreichung, vorzugsweise mit einer Zubereitung mit langsamer Freisetzung oder durch Verabreichung einer Verbindung mit langsamer Freisetzung. Die Dosierung erfolgt vorzugsweise auf oralem Wege, kann aber auch auf andere Weise erfolgen, z. B. durch Injektion. Die Anmelderin nimmt speziell an, dass eine einigermaßen kontinuierliche Dosierung der Vitamin D-Verbindung bei einer Verringerung von Symptomen der SLE-Krankheit vorteilhaft ist.
Die nachstehenden Beispiele beschreiben bevorzugte Dosierungen einer Vitamin D-Verbindung im Bereich von 0,5 μg pro Woche bis 0,75 μg pro Tag. Die Nierenfunktion wird vorzugsweise bewertet, indem man die Werte von Serum-Kreatinin ermittelt, vorzugsweise gemäß den nachstehenden Angaben in den Beispielen. Die nachstehenden Beispiele führen aus, dass die durchschnittlichen Serum-Kreatininspiegel beim Patienten ohne Behandlung mit einer Vitamin D-Verbindung ansteigen, was ein Anzeichen für eine abfallende Nierenfunktion darstellt. Die Daten weisen darauf hin, dass nach Einleitung einer Therapie mit Calcitriol sich die Serum-Kreatininspiegel stabilisieren. Als "stabilisierten" Spiegel definieren wir einen Spiegel von < 3,0 mg/dl für einen Zeitraum von 500 Tagen nach der Transplantation. Eine "Verlangsamung des Verlustes der Nierenfunktion" ist als die Verlangsamung der Geschwindigkeit des Verlustes der Nierenfunktion definiert, die sich durch eine ausbleibende Veränderung oder eine minimale Fluktuation der Serum-Kreatininwerte oder in anderen Messungen der Nierenfunktion, wie der Kreatinin-Clearance oder der glomerulären Filtrationsgeschwindigkeit, widerspiegelt. Wir erwarten eine Veränderung des Serum-Kreatininspiegels von weniger als 1,5 mg/dl/500 Tage nach der Transplantation.
Eine Therapie mit Vitamin D beginnt vorzugsweise unmittelbar nach der Transplantation oder zu einem anderen Zeitpunkt im klinischen Verlauf nach der Transplantation.
Bei einem geeigneten Patienten handelt es sich um einen Patienten mit einer Nieren- oder Nieren-Pankreas-Transplantation, der einer üblichen Therapie gegen Transplantatabstoßung unterliegt, z. B. durch Verabreichung von Cyclosporin A. Eine typische immunosuppressive Therapie umfasst Corticosteroide, Cyclosporin A oder Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und/oder die Verwendung von Rapamycin oder Rapamycin-Analogen und/oder Azathioprin.
Beispiele
Wir prüften sämtliche Patienten, die im Anschluss an eine Nieren- oder Nieren-Pankreas-Transplantation an der Universität von Wisconsin Calcitriol erhielten, um festzustellen, ob die Verabreichung von Calcitriol mit einer Veränderung der Transplantatfunktion verbunden war.
Methodik – retrospektive Analyse:
Die Transplantationsdatenbank der Universität von Wisconsin wurde durchsucht, um alle Nieren- und/oder Nieren-Pankreas-Transplantationsempfänger zu ermitteln, die nach der Transplantation 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Calcitriol) erhielten. Klinische und demographische Variable wurden aus der Datenbank abstrahiert. In die Analyse wurden Patienten mit angemessenen Nachuntersuchungsdaten aufgenommen (≤ 1 Jahr Nachuntersuchungsdaten im Anschluss an den Behandlungsbeginn mit Calcitriol). Demographische Variable umfassten Rasse, Alter und eine etwaige vorherige Parathyroidektomie, da bei diesen Patienten die Verabreichung von Calcitriol zum Zeitpunkt der Transplantation wahrscheinlich ist. Der Einfluss einer Calcitriol-Behandlung auf die Nierenfunktion wurde unter Anwendung eines allgemeinen linear gemischten Modells der Veränderung des Gefälles der Nierenfunktion vor und nach Beginn der Calcitriol-Therapie analysiert. Der Einfluss von Calcitriol auf die Serumspiegel von Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus (FK506) wurde analysiert, indem die Milligramm-Dosierungen dieser Mittel auf einen Mittelwert von 0 mit einer Standardabweichung von 1 standardisiert wurden. Ungünstige Ereignisse und Hyperkalzämie wurden durch Markierungen in der Datenbank und durch Serum-Calciumspiegel gemäß den Aufzeichnungen in der Datenbank vermerkt. Hyperkalzämie wurde als Serum-Calcium > 10,5 mg/dl definiert.
Datenermittlung – demographische Daten:
Die mit Calcitriol behandelten Patienten wurden in folgende Gruppen eingeteilt:

Gruppe 1: Patienten, bei denen mit der Calcitriol-Therapie mehr als 1 Jahr nach der Transplantation begonnen wurde.
Gruppe 2: Patienten, bei denen innerhalb von 2 Wochen nach der Transplantation die Calcitriol-Therapie beibehalten oder eingeleitet wurde.

(Ferner wurde eine dritte Gruppe von Patienten identifiziert: Bei diesen Patienten wurde mit der Calcitriol-Therapie in einem Zeitraum zwischen 15 Tagen und 1 Jahr nach der Transplantation begonnen. Diese Patienten sind derzeit noch nicht vollständig ausgewertet.) Die demographischen Eigenschaften für die Patienten der Gruppe 1 und der Gruppe 2 sind in Tabelle 1 aufgeführt. Gegebenenfalls sind diese Daten als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Der Großteil der Patienten beider Gruppen gehörte der kaukasischen Rasse an.
Tabelle 1 Demographische Eigenschaften der mit Calcitriol behandelten Patienten

*Spenderalter verfügbar für n = 15 in Gruppe 1;
**Daten verfügbar für n = 24 in Gruppe 1, nicht verfügbar für Patienten der Gruppe 2

Diabetes mellitus vom Typ 1 war die häufigste Ursache oder Ätiologie einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) bei den Patienten der Gruppe 1 (n = 9) (Tabelle 2). Eine Vielzahl anderer Ätiologien war für ESRD bei den restlichen Patienten verantwortlich. Alle diese Punkte ergaben sich auch bei Patienten der Gruppe 2, jedoch mit unterschiedlicher Häufigkeit (Tabelle 2).
Tabelle 2 Ätiologien für ESRD bei den mit Calcitriol behandelten Patienten der Gruppe 1 und der Gruppe 2
Die Calcitriol-Dosierungen lagen im Bereich von 0,5 μg pro Woche bis 0,75 μg pro Tag, wobei sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Dosierungsbereichen der Gruppe 1 und der Gruppe 2 ergaben.
Datenermittlung – Folgezustand der Patienten der Gruppe 1:
Die Nierenfunktion wurde durch Ermittlung der seriellen Serum-Kreatininwerte bestimmt. Dieser Serumwert stellt ein übliches und anerkanntes Maß für die Nierenfunktion dar. Der Beginn der Calcitriol-Therapie wurde als Tag 0 definiert. Die Zeitspanne vor Beginn der Calcitriol-Therapie wurde mit einem negativen Wert bezeichnet. Die durchschnittlichen Serum-Kreatininspiegel stiegen bei Patienten der Gruppe 1 offenbar an (Anzeichen für einen Abfall der Nierenfunktion), und zwar bis zu dem Zeitpunkt, an dem mit der Calcitriol-Therapie begonnen wurde (Tabelle 3).
Tabelle 3 Serum-Kreatininwerte bei Patienten der Gruppe 1 vor und nach Beginn der Calcitriol-Therapie
Im Anschluss an die Calcitriol-Therapie stabilisierten sich die Serum-Kreatininspiegel. Diese Ergebnisse wurden durch Wiederholungsmessungen und Varianzanalyse der Steigungen der Kreatinin-Trends im Laufe der Zeit belegt. Diese Analyse zeigte, dass die Geschwindigkeit der Zunahme des Serum-Kreatinins im Zeitraum unmittelbar vor der Calcitriol-Therapie am höchsten war (0,007 mg/Tag) (p = 0,009, gegenüber dem Zeitraum der Calcitriol-Therapie). Nach einer Calcitriol-Therapie von 300 Tagen nahm das Kreatinin ab, was sich durch eine negative Steigung zeigte. Dies stellt einen Hinweis auf eine signifikante Stabilisierung oder Verlangsamung der Geschwindigkeit des Verlustes der Nierentransplantatfunktion bei der Therapie dar. Dies wird in Tabelle 4 belegt, bei der die "Differenz" als die Veränderung der Steigung des gegen die Zeit aufgetragenen Serum-Kreatininwerts des Patienten definiert ist. Ein negativer Wert für diese Steigung bezeichnet eine abnehmende Steigung und eine verbesserte Nierenfunktion.
Tabelle 4 Veränderung der Steigung des Kreatininwerts im zeitlichen Verlauf bei Patienten der Gruppe 1
Letztlich traten bei 6 Patienten dieser Gruppe Transplantat-Fehlschläge auf (Verlust des Transplantats).
Datenermittlung – Therapieverlauf bei Patienten der Gruppe 2:
Der Beginn der Calcitriol-Therapie wurde wieder als Tag 0 definiert. Die durchschnittlichen Serum-Kreatininspiegel blieben bei dieser Patientengruppe für die ersten 600 Tage im Anschluss an den Beginn der Calcitriol-Therapie stabil (Tabelle 5).
Tabelle 5 Serum-Kreatininwerte bei Patienten der Gruppe 1 vor und nach Beginn der Calcitriol-Therapie
Die Analyse der festgestellten Steigungen ergab weder Intervallsteigungen, die sich signifikant von 0 unterschieden, noch Intervallsteigungen, die sich signifikant voneinander unterschieden. Diese Daten lassen darauf schließen, dass die Calcitriol-Therapie mit einer Stabilisierung der frühen Nierentransplantatfunktion bei der Durchführung einer Nieren- und Nieren-Pankreas-Transplantation verbunden war.
Letztlich kam es bei dieser Gruppe zu zwei Transplantationsfehlschlägen.
Datenermittlung – Einfluss von Calcitriol auf immunosuppressive Mittel:
Die Calcineurin-Inhibitoren Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus (FK506) stellen übliche immunosuppressive Mittel für Empfänger von Nieren- und Nieren-Pankreas-Transplantaten dar. Diese beiden Mittel haben günstige Einflüsse auf die Verlängerung der Fremdtransplantatfunktion, indem sie die Fähigkeit von aktivierten T-Zellen zur Erzeugung von Interleukin-2 (IL-2) verändern. Jedoch waren diese beiden Mittel auch mit einer arzneistoffbezogenen Nephrotoxizität verbunden, die sich durch charakteristische histologische Veränderungen im Allotransplantat, z. B. durch tubulointerstitielle Fibrose und einen Verlust der Langzeit-Allotransplantatfunktion, zeigte. Somit war bei dieser retrospektiven Analyse die Feststellung von Bedeutung, ob Calcitriol die CsA- oder FK506-Serumspiegel verändert und möglicherweise deren immunosuppressive Einflüsse auf das Immunsystem und deren mögliche nephrotoxischen Langzeitwirkungen verändert.
Sieben der 26 Patienten der Gruppe 1 wiesen im Anschluss an den Beginn der Calcitriol-Therapie serielle CsA-Spiegel auf. Trends wurden weder in den durchschnittlichen CsA-Spiegeln noch in der Variabilität der CsA-Spiegel festgestellt.
Um für die Zwecke der statistischen Analyse die Calcineurin-Inhibitoren relativ vergleichbar zu machen, wurden die Milligramm-Dosierungen jeweils auf einen Mittelwert von 0 und eine Standardabweichung von 1 standardisiert. Sämtliche Patienten der Gruppe 2 wurden mit CsA oder FK506 behandelt. Daher wurden sie in Kombination mit den CsA-behandelten Patienten der Gruppe 1 analysiert, um einen etwaigen Einfluss von Calcitriol auf die Arzneistoff-Dosierungserfordernisse festzustellen. Eine Calcitriol-Therapie hatte keinen signifikanten Einfluss auf die CsA- oder FK506-Dosierungen oder die Serum-Arzneistoffspiegel bei einer kombinierten Analyse sämtlicher Patienten der Gruppe 1 und der Gruppe 2 und es ergaben sich keine Trends, die durch Calcitriol beeinflusst wurden, bei den CsA- oder FK506-Dosierungserfordernissen oder den Serum-Arzneistoffspiegeln.
Datenermittlung – Calcitriol und abträgliche Ereignisse:
In Verbindung mit der Calcitriol-Therapie wurden keine abträglichen Ereignisse festgestellt. Der durchschnittliche Serum-Calciumwert bei den Patienten der Gruppe 1 und der Gruppe 2 betrug < 10 mg/dl (9,6 ± 0,9 mg/dl). Es gab keine Episoden einer anhaltenden Hyperkalzämie (> 2 serielle hyperkalzämische Werte festgestellt) noch für hyperkalzämische Ereignisse, die eine Einlieferung ins Krankenhaus erforderlich machten. Es gab keine Episoden einer anhaltenden Hämaturie, die direkt einer Hyperkalzämie zugeordnet werden konnten.
Zusammenfassung – Calcitriol-Therapie bei Nieren- und Nieren-Pankreas-Transplantation:
Eine Calcitriol-Therapie erweist sich offensichtlich als günstig in Bezug auf einen Erhalt der Nierentransplantatfunktion bei Durchführung einer Nieren- oder Nieren-Pankreas-Transplantation, wie in dieser retrospektiven Studie festgestellt wird. Die Zufuhr von Calcitriol bei einem Transplantationsverlauf mit abnehmender Nierenfunktion war mit einer Stabilisierung und einem Erhalt der Nierenfunktion zusammen mit einer signifikanten Verlangsamung der Geschwindigkeit des Verlustes der Nierenfunktion verbunden. Die Verwendung von Calcitriol in einem frühen Stadium nach der Transplantation während der Behandlungsperiode mit den höchsten Dosierungen an Calcineurin-Inhibitoren war ebenfalls mit einer stabilen Nierentransplantatfunktion ohne Feststellung eines Funktionsverlustes verbunden.

Claims

Verwendung einer Vitamin D-Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Allotransplantat-Nephropathie bei einem Nieren-Transplantationspatienten, wobei der Transplantationspatient einer immunosuppressiven Therapie unterliegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um eine 1α-Hydroxyverbindung handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge der verabreichten Vitamin D-Verbindung 0,1 μg bis 50 μg pro Tag pro 72,6 kg (160 lb)-Patient beträgt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Menge der verabreichten Vitamin D-Verbindung 0,1 μg bis 0,75 μg pro Tag pro 72,6 kg (160 lb)-Patient beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Vitamin D-Verbindung zur oralen und täglichen Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung der Vitamin D-Verbindung innerhalb von 24 Stunden nach dem Nieren-Transplantationsvorgang beginnt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung der Vitamin D-Verbindung vor dem Nieren-Transplantationsvorgang beginnt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Vitamin D-Verbindung die folgende Formel aufweist:
wobei X¹ und X² jeweils aus Wasserstoff und Acyl ausgewählt sind; wobei Y¹ und Y² Wasserstoff bedeuten können oder einer dieser Reste O-Aryl, O-Alkyl, Aryl, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder diese Reste zusammen ein Alken der Strukturformel
bilden, wobei B¹ und B² aus H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen und Aryl ausgewählt sind, oder Alkyl eine β- oder α-Konfiguration aufweisen kann; Z¹=Z²=H oder Z¹ und Z² zusammen die Bedeutung =CH₂ haben; und wobei R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl oder Fluoralkylgruppe bedeutet oder R die folgende Seitenkette bedeuten kann
wobei (a) eine S- oder R-Konfiguration aufweisen kann, R¹ Wasserstoff, Hydroxy oder O-Acyl bedeutet, R² und R³ aus Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt sind oder zusammen die Gruppe -(CH₂)_m- bedeuten, wobei m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 ist, R⁴ aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, O-Acyl, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt ist, wobei dann, wenn R⁵ Hydroxy oder Fluor bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder Alkyl sein muss, R⁵ aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt ist oder R⁴ und R⁵ zusammen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeuten, R⁶ und R⁷ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeuten, R⁸ H oder CH₃ sein kann und wobei n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist und wobei der Kohlenstoff in einer der Positionen 20, 22 oder 23 in der Seitenkette durch ein O-, S- oder N-Atom ersetzt sein kann.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 1,25-Dihydroxyvitamin D₃, 19-nor-1,25-Dihydroxyvitamin D₂, 19-nor-21-epi-1,25-Dihydroxyvitamin D₃, 1,25-Dihydroxy-24-homo-22-dehydro-22E-vitamin D₃ und 19-nor-1,25-Dihydroxy-24-homo-22-dehydro-22E-vitamin D₃.