JPS63126862A

JPS63126862A - １α−ヒドロキシビタミンＤ↓２の製造方法

Info

Publication number: JPS63126862A
Application number: JP27338887A
Authority: JP
Inventors: Yoji Tachibana; 陽二橘
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1987-10-30
Filing date: 1987-10-30
Publication date: 1988-05-30
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: JPH0714912B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、強力なビタミンＤ活性を有する１α−ヒドロ
キシビタミンＤ２を、中間体として新規なステロイド誘
導体である式（ＩＩＩ）（以下余白）Ｏで示されるエルゴスタ−１，５，７，２２−テトラエン
−３−オールを経由して製造する方法に関する。

［従来の技術］１α−ヒドロキシビタミンＤ２は強力なビタミンＤ活性
を持つ化合物であって米国特許第３９０７８４３号明細
書中にその製造方法と共に開示されている。この１α−
ヒドロキシビタミンＤ２の製造方法は、次の反応工程図
表Ｉに示されるように、エルゴステロールから得られた
イソエルゴステロン（化合物ｌ）をエルゴスタ−１，４
，８，２２−テトラエン−３−オン（化合物２）とし、
過酸化水素で１α、２α−エポキシ−エルゴスタ−４，
８，２２−トリエン−３−オン（化合物３）とし、この
物質を金属リチウムと液体アンモニアとにより１α−ヒ
ドロキシ−７，８−ジヒドロエルゴステロール（化合物
４）とした後、アセチル化して１α−アセトキシ−７，
８−ジヒドロエルゴステリルアセテート（化合物５）と
し、脱水素して１α−ヒドロキシエルゴステリルジアセ
テート（１α、３β−ジアセトキシ−エルゴスタ−５，
７，２２−トリエン）（化合物６）とする。この物質を
光で照射して環を開裂させて１α、３β−ジアセトキシ
プレビタミンＤ２　（化合物７）とし、次いで熱異性化
と脱アセチル化により１α−ヒドロキシビタミンＤ２　
（化合物８）に導く方法である。しかしながらこの製造
方法では化合物３から化合物５への反応収率が１８％、
化合物５から化合物６への反応収率が１０％と反応収率
が低いために化合物１から化合物６までの工程の全収率
は０．４％以下である。また化合物３から化合物４への
反応では液体アンモニアと金属リチウムとを使用するの
で危険性が高い。さらに化合物５から化合物６への反応
では分離が困難で目的とする１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ２の純度を低下させる原因となる異性体の化合物９が
副生するなどの工業的な１α−ヒドロキシビタミンＤ２
の製造方法として必ずしもすぐれたものではない。

（以下余白）［発明が解決しようとする問題点コ上記した従来法による１α−ヒドロキシビタミンＤ２の
製造方法による限り上記した目的化合物の低収率、反応
操作の困難性および製品純度の低さという欠点を回避す
ることができないことから、従来法とは別異の反応工程
によって、光反応によってプレビタミンＤ２へと導かれ
る１α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテート（化合
物６）を収率よく合成する方法が望まれる。

そして本発明者らは、従来法で使用するエルゴスタ−１
，４，８，２２−テトラエン−３−オン（化合物２）か
らエルゴスタ−１，３，５，７，２２−ペンタエンアセ
テートを合°成し、これを還元してエルゴスタ−１，５
，７，２２−テトラエン−３β−オールとし、この物質
を中間体として反応収率の高い数工程を経て１α−ヒド
ロキシ−エルゴステリルジアセテート（化合物６）を生
成させ、この物質を前記公知方法に従い光照射に付して
１α、３β−ジアセトキシプレビタミンＤ２に転換させ
、次いで熱異性化と脱アセチル化を行って１α−ヒドロ
キシビタミンＤ２を得る方法について研究した結果、上
記の従来法と比較してきわめて好収率であって反応操作
が容易な上に高い製品純度で目的の１α−ヒドロキシビ
タミンＤ２を得る方法を見出したのである。

すなわち、本発明は新規な中間体化合物としてのエルゴ
スタ−１，５，７，２２−テトラエン−３β−オールを
経由して、新規な工程により１α−ヒドロキシ−エルゴ
ステリルジアセテートを製造し、次いで最終目的化合物
である１α−ヒドロキシビタミンＤ２を容易にかつ高収
率で得ようとするものである。

［問題点を解決するための手段］本発明の新規な中間体化合物であるエルゴスタ−１，５
，７，２２−テトラエン−３β−オールを経由して１α
−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセテートを製造し、
この化合物に光を照射して環を開裂させて１α、３β−
ジアセトキシプレビタミンＤ２としミ次いで熱異性化と
脱アセチル化により１α−ヒドロキシビタミンＤ２を製
造する方法は、例えば次の反応工程図表■に示される。

この反応工程図表■から明瞭なように本発明では目的生
成物が反応工程図表■のそれと同一であるが中間体生成
物と反応経路を異にするので、反応工程図表■中の化合
物の番号は反応工程図表Ｉのそれとは異なった番号を採
用した。そしてこの反応工程図表■では出発原料物質の
エルゴスタ−１，４，６，２２−テトラエン−３−オン
を式（Ｔ）で（反応工程図表１では化合物２）、中間生
成物の１α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテートを
式（Ｘ）で（反応工程図表１では化合物６）また目的化
合物の１α−ヒドロキシビタミンＤ２を式（ＸＩ）　　
（反応工程図表Ｉでは化合物８）で表示しである。

（以下余白）この発明の方法の第１の段階は、式（１）で示されるエ
ルゴスタ−１，４，６，２２−テトラエン−３−オンと
酢酸イソプロペニルとを反応させて式（ｎ）で示される
エルゴスタ−１，３，５，７，２２−ペンタエン−３−
イル−アセテートを生成させることから成る。

この段階の反応は好ましくは有機溶媒、例えばｎ−へキ
サン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセトン
、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の存在下に、常
温〜還流温度好ましくは８０〜１５０℃のような温度に
おいて、酸触媒の存在下に行われる。酸触媒としてはｐ
−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸
、塩酸、硫酸、酸性硫酸カリウムなどの無機酸が用いら
れる。これらの酸触媒は一般に式（１）の化合物に対し
て０．１ないし１０倍モルの量で使用される。

酢酸イソプロペニルは化合物（１）に対して１〜１００
倍モル、好ましくは１０〜５０倍モルの範囲で用いられ
る。酢酸イソプロペニルが大過剰で用いられる場合には
それ自体が反応溶媒の作用を兼ねるので別途溶媒を加え
る必要はない。

このようにして得られた式（ＩＩ）のエルゴスタ−１，
３，５，７，２２−ペンタエン−３−イル−アセテート
は次いで還元反応に付される。この段階の反応で使用さ
れる還元剤の例としては、リチウムアルミニウムハイド
ライド（Ｌ　ｉＡ　Ｄ　Ｈｉ、　）　、水素化はう素ナ
トリウム（Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４）　、水素化はう素カルシ
ウム（Ｃａ　（ＢＩ３　）　２　）　、水素化はう素亜
鉛（Ｚ　ｎ　（ＢＩ３）　２　）などの金属水素化物が
挙げられる。これらの金属水素化物中、とりわけＣａ　
（ＢＩ３）　２が好ましい。これらの金属水素化物は通
常理論量よりも過剰な二で用いられる。一般に理論量の
数倍〜数十倍の量が用いられる。この還元反応は有機溶
媒例えばエーテル中で一り０℃〜室温の範囲の温度、好
ましくは一５℃〜５℃の温度で行われる。このようにし
て式（ｍ）のエルゴスタ−１，５，７，２２−テトラエ
ン−３β−オールが得られる。

このようにして得られた式（ＩＩＩ）のエルゴスター１
．５．７．２２−テトラエン−３β−オールを次いで４
−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンと反応せしめてディールスアルダー型付加反応生成化
合物である式（ＩＶ）の化合物に変換する。この場合の
反応は通常の有機溶媒例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、
トルエンのような炭化水素、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルの
ようなエステル系溶媒の存在下に、０℃〜室温程度の温
度で行われる。用いる４−フェニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオンは式（ＩＩＩ）の化合物の１
．０〜１．５倍モルの量で充分である。

このディールスアルダー型付加反応生成物である式（Ｉ
Ｖ）の化合物を次いでその３位のヒドロキシル基が保護
された式（Ｖ）の化合物に変換する。

このヒドロキシル基の保護基としては、立体的にもかさ
高く、また容易に温和な条件で除去できる基が好ましく
、そのために保護基導入のための化合物としてシリル化
合物、例えばｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使
用が適している。その他の保護基導入のための化合物と
してはｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドなどの使
用も考慮されうる。この保護基導入に当たっては、酸結
合剤としての塩基、例えばイミダゾール、トリエチルア
ミン、ジエチルシクロヘキシルアミンなどの存在下に反
応を進行せしめるのが好ましい。

この３位のヒドロキシル基を保護した式（Ｖ）の化合物
を、次いで１．２位の二重結合および２２．２３位の二
重結合をエポキシ化した式（Ｖｌ）の化合物に変換する
。このエポキシ化には種々の試薬、例えば過酸または有
機酸と過酸化水素との混合物が用いられる。好適な試薬
としては過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げ
られる。

このエポキシ化は０℃〜室温の範囲の温度で行なわれ、
式（Ｖ）の化合物に対して理論量の１．５〜５．０倍の
量の酸化剤が用いられる。

このエポキシ化された式（Ｖｌ）の化合物を次いでその
３−位置の脱保護基反応に付する。この反応は例えばテ
トラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液を用いて行われる。

この脱保護基反応はまたＣＨＣ０ＯＨ／Ｈ２０を用いて
行うこともできる。反応は０℃〜室温の範囲で行われる
。

このようにして得られた３位置が遊離のヒドロキシル基
である式（■）の化合物を次いで還元反応に付して式（
■）の化合物に変換せしめる。この還元反応では、上記
した式（ｎ）の化合物を還元して式（ＩＩＩ）の化合物
としたときと同様の条件が採用されうる。ここで使用す
る還元剤としては特にリチウムアルミニウムハイドライ
ドが好ましい。

次いでこの還元生成物の式（■）の化合物をアセチル化
反応に付し、式（ＩＸ）のジアセチル化生成物に変換せ
しめる。このアセチル化は公知のアセチル化剤例えばピ
リジン／無水酢酸かまたはアセチルクロライド／ピリジ
ンを用いて公知の方法で行うことができる。

二のようにして得られたジアセチル化物である式（ＩＸ
）の化合物について、有機溶媒、例えばトリフルオロ無
水酢酸の存在下で、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウムと処理することによって
式（ＩＸ）の化合物中の２２、２３位上のエポキシ基を
エチレン基に変換して式（Ｘ）の化合物の１α−ヒドロ
キシエルゴステリルジアセテートを得た。この反応では
ヨウ化物は式（ＩＸ）の化合物の５〜４０倍の量で用い
られ、その反応温度は０〜４０℃の範囲であった。

このようにして得られた式（Ｘ）の化合物を次いで常法
によって光照射に付する。この光照射によってステロイ
ド環は開裂され式（ｘｌ）の１α。

３β−ジアセトキシプレビタミンＤ２が得られる。

この光照射工程はステロイド環を開裂させるのに充分な
エネルギーの活性光線を用いて行なわれるが、この活性
光線としては、高圧水銀灯からの紫外線を含む光線が好
ましく用いられる。この光照射工程は式（Ｘ）の化合物
を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、トルエン、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール等に溶解した溶液の形
としたものについて行なわれる。この光照射は０℃から
１００℃の温度、好ましくは常温から５０℃程度の温度
で行なわれる。

次いでこの１α、３β−ジアセトキシプレビタミンＤ２
すなわち式（ＸＩ）の化合物を熱異性化と脱アセチル化
のための工程に付する。熱異性化は通常、溶媒、例えば
、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、トルエ
ン、ベンゼン等中で溶媒の沸騰温度に加熱することによ
って行なわれる。また脱アセチル化は、アルカリ性の試
剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存
在下に適当な反応溶媒中で式（ＸＩ）の化合物またはそ
の熱異性化物を加熱することによって行なわれる。

この熱異性化と脱アセチル化は上記の順序で別異の工程
として行っても良いし、また１つの工程中で行っても良
い。このようにして式（ｘＩ）の化合物から目的とする
１α−ヒドロキシビタミンＤ２すなわち式（ＸＩ）の化
合物が得られる。

以上のように、本発明では従来法で使用するエルゴスタ
−１，４，６，２２−テトラエン−３−オンを出発物質
として用いるが従来法とは異なった反応経路と反応中間
体を経由することにより目的化合物の１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ２をきわめて良好な収率〔従来法の総合収率
０．２０％程度（化合物２基準）のものが、本発明では
総合収率１．９％程度（化合物２基準）となる〕で得る
ことができ、その効果はきわめて大きい。しかして本発
明で使用する反応試薬は従来法のそれに比較して取扱い
が容易であり、かつ目的生成物の純度も高い。従って本
発明は工業的に大きい意味を有するものである。

また、１α−ヒドロキシビタミンＤ２の毒性は１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３よりも低く、例えば、Ｇ、　５ｊ
６ｄｅｒ１等“ｌ（Ｚ　−１１ｙｄｒｏｘｙｖＩｔａＩ
ｌｉｎ　Ｄ２ｉｓ　１ｅｓｓ　Ｔｏｘｉｃ　ｔｈａｎ　
Ｌａ　−１１ｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３ｉｎ　
ｔｈｅ　Ｒａｔ’　　、　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏ
ｆ’　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｌ’ｏｒＥｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　　Ｍｃｄｌ
ｃｌｎｅ、　　１７８゜４３２−４３６　（１９８５）
に記載されている（Ｄ３の場合のＬ　Ｄ　ｓｏ　７０．
２　ｍｇ／　ｋｇ−Ｄ２の場合のしＤ５ｏ：３．５〜８
．５　ａ＋ｇ／ｋｇ）次に本発明を実施例によって説明することにするが、本
発明の範囲はこれに限定されるものではない。

実施例　１エルゴスタ−１，３，５，７，２２−ペンタエン−３−
イル−アセテート（■）の製造エルゴスタ−１，４，８，２２−テトラエン−３−オン
（Ｉ）　１０．０ｇ、　ｐ　−トルエンスルホン酸１０
．０ｇおよび酢酸イソプロペニル１００　ｍｌを酢酸ブ
チル１００ｍ１に加えた。１６時間還流加熱後、反応液
を中性になるまで水洗し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４
　）シた後、溶媒を留去した。残留物をアセトンから結
晶化するとエルゴスタ−１，３，５，７，２２−ペンタ
エン−３−イル−アセテート（ＩＩ）が７．８　ｇ　（
収率６９％）得られた。融点１５４〜１５８℃。

Ｕｖ：λ　　　（エタノール）２５２ｎｍ　（ｔ：　−
９，２００）　：１ａＸ＝マススペクトルｒａｃｅ　　　４３４（Ｍ　　）　　：
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣΩ３）。

５．６４〜５．９８（ｍ、５１１）、５．２１（ｍ、２
Ｈ，Ｈ−２２，Ｈ−２３）、２．２０（ｓ、３１１．Ｃ
ＯＣｌｌ３　）（以下余白）実施例　２エルゴスタ−１，５，７，２２−テトラエン−３β−オ
ール（ＩＩＩ）の製造塩化カルシウム（１５，０ｇ）をメタノール（１５０ｍ
ｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナト
リウム（７，５ｇ）のエチルアルコール（１５０ｍｌ）
溶液を一１Ｏ℃に保ちながら滴下した。３０分間同温度
で撹拌した。エルゴスタ−１，３，５，７，２２−ペン
タエン−３−イル−アセテート（ＩＩ）　（５，０ｇ）
のジエチルエーテル溶液（１００ｍｌ）を−５〜−１Ｈ
℃で滴下した。０〜−５℃で３時間、室温で３時間撹拌
した。５０％酢酸を加え均一溶液にした後、酢酸エチル
で抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
乾燥した。酢酸エチルを濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製した（クロロホルムで溶出）後、
アセトンで結晶化を行い、エルゴスタ−１，５，７，２
２−テトラエン−３β−オール（ＩＩＩ）を４．２　ｇ
　（収率９０％）得た。融点１５８〜１５７℃。

Ｕｖ：λ　　　２８２ｎｍ　　（ε−１１，０００）　
　：ｎ＋ａｘマススペクトルｍ／ｅ　　　３９４（Ｍ　　）　　：Ｎ
ＭＲ（δ、ＣＤＣΩ３）。

５．４７〜５．７８（ｏ＋、４Ｈ）、５．２１（ｍ、２
１１．ｔ！−２２，Ｉｆ−２３）、４．３１（ＬＨ，Ｉ
Ｉｌ、１（−３＞実施例　３ディールスアルダー型付加反応生成物（ＩＶ）の製造エルゴスタ−１，５，７，２２−テトラエン−３β−オ
ール（ＩＩＩ）　（３，２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ
）に溶解し、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオン（１，６ｇ）を徐々に加えた。溶媒を
留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した
（クロロホルムで溶出）。収Ｅｋ４．２ｇ　（９０ｇ）
。

融点１８９〜１７０℃（メタノールで結晶化）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＲ３）ニア、４０　（乳ａ＋、Ｃ６Ｉ＋　５）　、８．３６（２
１１，ｑ、ｌｌ−６゜＋１−７）、８．０４（２１１，
ａ＋、ｌｌ−１，１ｌ−２）、５．２０（２１１，ｎ＋
。

１１−２２．１ｌ−２３）、５．０６（ｌｔｌ、ａ＋、
１ｌ−３）。

元素分析値（Ｃ３６Ｈ４□Ｎ３０３）：計算値　Ｃ７５
，８７％　Ｈ８，３３％　Ｎ７．３７％実測値　Ｃ７５
，７４％　Ｈ８，３４％　Ｎ７．２９％実施例　４ディールスアルダー型付加反応生成物のシリル誘導体（
Ｖ）の製造ディールスアルダー型付加反応生成物（ＩＶ）（１，４
ｇ）をジメチルホルムアミド（３，０ｍ１）に溶かし、
イミダゾール（０，８ｇ）　、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド（０，８ｇ）を加え、４０℃に加温し３０
分間保った。エーテルで抽出し、水洗、乾燥後ＣＮ　ａ
　２　Ｓ　Ｏ４）　、エーテルを留去した。残渣をメタ
ノール−エーテルから結晶化を行った。融点１８６〜１
８８℃。収量１．５　ｇ　（９０９６）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ０ｇ３）ニア、４０（５Ｈ，ｍ、　Ｃｅ　ｎ　５）　、６．３７（
２Ｈ，ｑ、Ｈ−６゜Ｈ−７）、５．８９（２Ｈ，Ｉｌ、
Ｈ−１，、Ｈ−２）、５．１８（２Ｈ，＋１゜Ｈ−２２
，Ｈ−２３）、４．９９（ＬＨ，ｎ＋、Ｈ−３）元素分
析値（Ｃ４゜Ｈ８１Ｎ３０５Ｓｌ）：計算値　Ｃ７３，
７３％　Ｈ９，０１％　Ｈ６，１４％実測（ｉｌ！　　
Ｃ７３，７１％　Ｈ９，０８％　Ｈ８，１５％実施例　
５１．２−２２．２３−ジエボキサイド（ＶＩ）の製造シ
リル誘導体（Ｖ）（１，５ｇ）をクロロホルム（５０ｍ
ｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（１，５ｉ）を加
え、室温で２４時間反応させた。反応液を１０％炭酸カ
リウム水溶液、水で洗浄、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ、
ａ　）　シた後、メタノールで結晶化を行った。融点１
９４〜１９５℃。収量１．４　ｇ　（９Ｑ％）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ０ｇ３）ニアＪ２（乳１．　Ｃ６ＩＩ５）　、６．１９（２Ｈ，Ｑ
、１１−８゜Ｈ−７）、４．８１（ｌＩｌ、ｍ、ｌｌ−
３）元素分析値Ｃ４゜Ｈ８１Ｎ３０５Ｓｌ　：計算値　
Ｃ７０，４３％　Ｈ８，６０％　Ｎ５．８７％実測値　
Ｃ７０，３４％　Ｈ８，８１％　Ｎ５．８５％実施例　
６１．１−ジオール（■）の製造ジエポキサイド（Ｖｌ）　（１，４ｇ）をテトラヒドロ
フラン（ｆｏｍｌ）に溶解し、０〜５℃でテトラブチル
アンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフラン溶
液（３ｍｌ　）を加え、同温度で１８時間反応した。酢
酸エチルで抽出、水洗、乾燥後（Ｎａ２Ｓ０４）、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製した（ク
ロロホルムで溶出）。溶出物（■、　０．９ｇ）　　（
収率７９９６）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶
解し、水素化リチウムアルミニウム（２，０ｇ）のテト
ラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に滴下した後、１．５
時間還流した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水
で分解、希塩酸でｐ１１１〜２にした。

酢酸エチルで抽出、水洗後、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）した
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製した
（クロロホルム／酢酸エチル−４／１で溶出）。収量０
．４　ｇ　（６２％）、融点１５７〜１５１１℃（アセ
トンから結晶化）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ）３）　：５．７０，５．３８（２Ｈ，＋ｎ、Ｈ−６．Ｈ−７）　
、４．０５（ｌＨ，＋ｎ。

ＩＨ３）、３．７３（ｌＨ，ｂｓ、Ｈ−１）元素分析１
ｉｉ（Ｃ２８Ｈ４４０３）：計算値Ｃ７８，４４％　　
Ｈ１０，３７％実測値　　Ｃ７７，１６％　　Ｉ（１０
，０１％実施例　７１α、３β−ジアセトキシ−エルゴスタ−５，７，２２
−トリエン（Ｘ）の製造ジオール（■）　（０，６ｓｒ）にピリジン（２ｍｌ　
）、無水酢酸（０，５ｍ１）を加え、８０〜８５℃で１
時間反応した。ヘキサンで抽出し、重そう水、水で洗浄
後、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　シた。溶媒を留
去し化合物（ＩＸ）を０．７ｇ得た。ヨウ化ナトリウム
（３，５ｇ）をテトラヒドロフラン／アセトニトリル（
１／１．３０ｍ１）に溶かし、トリフルオロ無水酢酸（
１ｍｌ）を加えた。０〜５℃で（ＩＸ）　（０，７ｇ）
のテトラヒドロフラン／アセトニトリル（１／Ｌ　、１
０ｍ１）溶液を滴下し、同温度に４０時間保った。反応
後、ヘキサンで抽出、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液
、水で洗浄後、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）した。ヘキサンを
留去後、残渣をシリカゲルクロマトを行い精製した（ヘ
キサン／酢酸エチル−９５７５で溶出）。留出物をエタ
ノールから結晶化を行った。

収量ｏ、ａａ、、　（５０％）、励点１２８〜１３０℃
。

’ＨＮＭＲδ（Ｃ０ＣＩＩａ）：５．８ｇ、５．４０（２Ｈ，ＩＯ，Ｈ−８，Ｈ−７）　
、５．１９（２１（、ｍ。

１１−２２．ｌｌ−２３）、５．０１（２１１，ｍ、ｌ
ｌ−１，Ｉｔ−３）、２．０８゜２．０３（ａｌｌ、ｓ
、Ｃ０ＣＩＩａ　）元素分析値（Ｃ３□Ｈ４８０４）：計算値　　Ｃ７７，３６％　　Ｈ９，７６％実測値　　
Ｃ７７，１４％　　Ｈ９，７８％実施例　８１α−ヒドロキシビタミンＤ２（ｘｌ）の製造１α、３
β−ジアセトキシ−エルゴスタ−５，７，２２−トリエ
ン（Ｘ　）　（２０ｈ＋ｇ）をエーテル（４００ｍｌ）
に溶解し、高圧水銀灯（ウシオ　ＵＭ−４５２）を１０
分間照射した。エーテルを減圧下に留去し、エタノール
（５０ｍｌ）を加えて１時間加熱還流した。ついで水酸
化カリウム、のエタノール溶液（水酸化カリウム１ｇを
１０ｍ１のエタノールに溶解）を加え、さらに１０分間
、加熱還流した（反応はすべて窒素気流中で行なった）
。冷却後エーテル（２００ｍｌ）を用いて抽出した。抽
出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウムによる）後、エーテ
ルを減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラム中で
クロロホルム／酢酸エチル−９５７５を溶出液とするク
ロマトグラフィーによる分離操作を行ない粗１α−ヒド
ロキシビタミンＤ２（Ｘｌｌ）を５５ｍｇ得た。

この粗生成物をヘキサン／アセトンから結晶化させ、１
α−ヒドロキシビタミンＤ２（ｘＩ）を結晶として３５
ｍｇ　（１７，５％）の収量で得た。

ル）

Claims

【特許請求の範囲】次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるエルゴスタ−１，４，６，２２−テトラエン
−３−オンと酢酸イソプロペニルとを反応させて次の式
（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示されるエルゴスタ−１，３，５，７，２２−ペンタ
エン−３−イル−アセテートを生成させ、この式（II）
の化合物を還元反応に付して次の式（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（III）で示されるエルゴスタ−１，５，７，２２−テトラエン
−３β−オールを生成させ、この式（III）の化合物と
４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジ
オンとを反応させて次の式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で示されるディールスアルダー型付加反応生成物を生成
させ、この式（IV）の化合物の３−位のヒドロキシル基
に保護基を導入して次の式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ａは保護されたヒドロキシル基を意味する）で示される３−位のヒドロキシル基が保護された化合物
を生成させ、この式（Ｖ）の１，２位の化合物の二重結
合および２２，２３位の二重結合をエポキシ化して次の
式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）で示されるエポキシ化された化合物を生成させ、この式
（VI）の化合物をその３−位置の保護基についての脱保
護反応に付して次の式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）で示される３位が遊離のヒドロキシル基である化合物に
変換させ、この式（VII）の化合物を還元反応に付して
次の式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）で示される１，３−ジオール化合物を生成させ、この式
（VIII）の化合物をアセチル化反応に付して次の式（I
X） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）で示されるジアセチル化化合物を生成させ、この式（I
X）の化合物の２２，２３位上のエポキシ基をエチレン
基に変換して次の式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）で示される１α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテー
トを生成させ、この式（Ｘ）の化合物を光照射に付して
次の式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）で示される１α，３β−ジアセトキシプレビタミンＤ＿
２を生成させ、次いでこの式（Ｘ I ）の化合物を熱異
性化反応および脱アセチル化反応に付して次の式（ＸI
I） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）で示される１α−ヒドロキシビタミンＤ＿２を製造する
方法。