JPS63126862A - 1α−ヒドロキシビタミンD↓2の製造方法 - Google Patents
1α−ヒドロキシビタミンD↓2の製造方法Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、強力なビタミンD活性を有する1α−ヒドロ
キシビタミンD2を、中間体として新規なステロイド誘
導体である式(III)(以下余白) O で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン
−3−オールを経由して製造する方法に関する。
キシビタミンD2を、中間体として新規なステロイド誘
導体である式(III)(以下余白) O で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン
−3−オールを経由して製造する方法に関する。
[従来の技術]
1α−ヒドロキシビタミンD2は強力なビタミンD活性
を持つ化合物であって米国特許第3907843号明細
書中にその製造方法と共に開示されている。この1α−
ヒドロキシビタミンD2の製造方法は、次の反応工程図
表Iに示されるように、エルゴステロールから得られた
イソエルゴステロン(化合物l)をエルゴスタ−1,4
,8,22−テトラエン−3−オン(化合物2)とし、
過酸化水素で1α、2α−エポキシ−エルゴスタ−4,
8,22−トリエン−3−オン(化合物3)とし、この
物質を金属リチウムと液体アンモニアとにより1α−ヒ
ドロキシ−7,8−ジヒドロエルゴステロール(化合物
4)とした後、アセチル化して1α−アセトキシ−7,
8−ジヒドロエルゴステリルアセテート(化合物5)と
し、脱水素して1α−ヒドロキシエルゴステリルジアセ
テート(1α、3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,
7,22−トリエン)(化合物6)とする。この物質を
光で照射して環を開裂させて1α、3β−ジアセトキシ
プレビタミンD2 (化合物7)とし、次いで熱異性化
と脱アセチル化により1α−ヒドロキシビタミンD2
(化合物8)に導く方法である。しかしながらこの製造
方法では化合物3から化合物5への反応収率が18%、
化合物5から化合物6への反応収率が10%と反応収率
が低いために化合物1から化合物6までの工程の全収率
は0.4%以下である。また化合物3から化合物4への
反応では液体アンモニアと金属リチウムとを使用するの
で危険性が高い。さらに化合物5から化合物6への反応
では分離が困難で目的とする1α−ヒドロキシビタミン
D2の純度を低下させる原因となる異性体の化合物9が
副生するなどの工業的な1α−ヒドロキシビタミンD2
の製造方法として必ずしもすぐれたものではない。
を持つ化合物であって米国特許第3907843号明細
書中にその製造方法と共に開示されている。この1α−
ヒドロキシビタミンD2の製造方法は、次の反応工程図
表Iに示されるように、エルゴステロールから得られた
イソエルゴステロン(化合物l)をエルゴスタ−1,4
,8,22−テトラエン−3−オン(化合物2)とし、
過酸化水素で1α、2α−エポキシ−エルゴスタ−4,
8,22−トリエン−3−オン(化合物3)とし、この
物質を金属リチウムと液体アンモニアとにより1α−ヒ
ドロキシ−7,8−ジヒドロエルゴステロール(化合物
4)とした後、アセチル化して1α−アセトキシ−7,
8−ジヒドロエルゴステリルアセテート(化合物5)と
し、脱水素して1α−ヒドロキシエルゴステリルジアセ
テート(1α、3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,
7,22−トリエン)(化合物6)とする。この物質を
光で照射して環を開裂させて1α、3β−ジアセトキシ
プレビタミンD2 (化合物7)とし、次いで熱異性化
と脱アセチル化により1α−ヒドロキシビタミンD2
(化合物8)に導く方法である。しかしながらこの製造
方法では化合物3から化合物5への反応収率が18%、
化合物5から化合物6への反応収率が10%と反応収率
が低いために化合物1から化合物6までの工程の全収率
は0.4%以下である。また化合物3から化合物4への
反応では液体アンモニアと金属リチウムとを使用するの
で危険性が高い。さらに化合物5から化合物6への反応
では分離が困難で目的とする1α−ヒドロキシビタミン
D2の純度を低下させる原因となる異性体の化合物9が
副生するなどの工業的な1α−ヒドロキシビタミンD2
の製造方法として必ずしもすぐれたものではない。
(以下余白)
[発明が解決しようとする問題点コ
上記した従来法による1α−ヒドロキシビタミンD2の
製造方法による限り上記した目的化合物の低収率、反応
操作の困難性および製品純度の低さという欠点を回避す
ることができないことから、従来法とは別異の反応工程
によって、光反応によってプレビタミンD2へと導かれ
る1α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテート(化合
物6)を収率よく合成する方法が望まれる。
製造方法による限り上記した目的化合物の低収率、反応
操作の困難性および製品純度の低さという欠点を回避す
ることができないことから、従来法とは別異の反応工程
によって、光反応によってプレビタミンD2へと導かれ
る1α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテート(化合
物6)を収率よく合成する方法が望まれる。
そして本発明者らは、従来法で使用するエルゴスタ−1
,4,8,22−テトラエン−3−オン(化合物2)か
らエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエンアセ
テートを合°成し、これを還元してエルゴスタ−1,5
,7,22−テトラエン−3β−オールとし、この物質
を中間体として反応収率の高い数工程を経て1α−ヒド
ロキシ−エルゴステリルジアセテート(化合物6)を生
成させ、この物質を前記公知方法に従い光照射に付して
1α、3β−ジアセトキシプレビタミンD2に転換させ
、次いで熱異性化と脱アセチル化を行って1α−ヒドロ
キシビタミンD2を得る方法について研究した結果、上
記の従来法と比較してきわめて好収率であって反応操作
が容易な上に高い製品純度で目的の1α−ヒドロキシビ
タミンD2を得る方法を見出したのである。
,4,8,22−テトラエン−3−オン(化合物2)か
らエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエンアセ
テートを合°成し、これを還元してエルゴスタ−1,5
,7,22−テトラエン−3β−オールとし、この物質
を中間体として反応収率の高い数工程を経て1α−ヒド
ロキシ−エルゴステリルジアセテート(化合物6)を生
成させ、この物質を前記公知方法に従い光照射に付して
1α、3β−ジアセトキシプレビタミンD2に転換させ
、次いで熱異性化と脱アセチル化を行って1α−ヒドロ
キシビタミンD2を得る方法について研究した結果、上
記の従来法と比較してきわめて好収率であって反応操作
が容易な上に高い製品純度で目的の1α−ヒドロキシビ
タミンD2を得る方法を見出したのである。
すなわち、本発明は新規な中間体化合物としてのエルゴ
スタ−1,5,7,22−テトラエン−3β−オールを
経由して、新規な工程により1α−ヒドロキシ−エルゴ
ステリルジアセテートを製造し、次いで最終目的化合物
である1α−ヒドロキシビタミンD2を容易にかつ高収
率で得ようとするものである。
スタ−1,5,7,22−テトラエン−3β−オールを
経由して、新規な工程により1α−ヒドロキシ−エルゴ
ステリルジアセテートを製造し、次いで最終目的化合物
である1α−ヒドロキシビタミンD2を容易にかつ高収
率で得ようとするものである。
[問題点を解決するための手段]
本発明の新規な中間体化合物であるエルゴスタ−1,5
,7,22−テトラエン−3β−オールを経由して1α
−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセテートを製造し、
この化合物に光を照射して環を開裂させて1α、3β−
ジアセトキシプレビタミンD2としミ次いで熱異性化と
脱アセチル化により1α−ヒドロキシビタミンD2を製
造する方法は、例えば次の反応工程図表■に示される。
,7,22−テトラエン−3β−オールを経由して1α
−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセテートを製造し、
この化合物に光を照射して環を開裂させて1α、3β−
ジアセトキシプレビタミンD2としミ次いで熱異性化と
脱アセチル化により1α−ヒドロキシビタミンD2を製
造する方法は、例えば次の反応工程図表■に示される。
この反応工程図表■から明瞭なように本発明では目的生
成物が反応工程図表■のそれと同一であるが中間体生成
物と反応経路を異にするので、反応工程図表■中の化合
物の番号は反応工程図表Iのそれとは異なった番号を採
用した。そしてこの反応工程図表■では出発原料物質の
エルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−3−オン
を式(T)で(反応工程図表1では化合物2)、中間生
成物の1α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテートを
式(X)で(反応工程図表1では化合物6)また目的化
合物の1α−ヒドロキシビタミンD2を式(XI)
(反応工程図表Iでは化合物8)で表示しである。
成物が反応工程図表■のそれと同一であるが中間体生成
物と反応経路を異にするので、反応工程図表■中の化合
物の番号は反応工程図表Iのそれとは異なった番号を採
用した。そしてこの反応工程図表■では出発原料物質の
エルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−3−オン
を式(T)で(反応工程図表1では化合物2)、中間生
成物の1α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテートを
式(X)で(反応工程図表1では化合物6)また目的化
合物の1α−ヒドロキシビタミンD2を式(XI)
(反応工程図表Iでは化合物8)で表示しである。
(以下余白)
この発明の方法の第1の段階は、式(1)で示されるエ
ルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−3−オンと
酢酸イソプロペニルとを反応させて式(n)で示される
エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−3−
イル−アセテートを生成させることから成る。
ルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−3−オンと
酢酸イソプロペニルとを反応させて式(n)で示される
エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−3−
イル−アセテートを生成させることから成る。
この段階の反応は好ましくは有機溶媒、例えばn−へキ
サン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセトン
、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の存在下に、常
温〜還流温度好ましくは80〜150℃のような温度に
おいて、酸触媒の存在下に行われる。酸触媒としてはp
−)ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸
、塩酸、硫酸、酸性硫酸カリウムなどの無機酸が用いら
れる。これらの酸触媒は一般に式(1)の化合物に対し
て0.1ないし10倍モルの量で使用される。
サン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセトン
、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の存在下に、常
温〜還流温度好ましくは80〜150℃のような温度に
おいて、酸触媒の存在下に行われる。酸触媒としてはp
−)ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸
、塩酸、硫酸、酸性硫酸カリウムなどの無機酸が用いら
れる。これらの酸触媒は一般に式(1)の化合物に対し
て0.1ないし10倍モルの量で使用される。
酢酸イソプロペニルは化合物(1)に対して1〜100
倍モル、好ましくは10〜50倍モルの範囲で用いられ
る。酢酸イソプロペニルが大過剰で用いられる場合には
それ自体が反応溶媒の作用を兼ねるので別途溶媒を加え
る必要はない。
倍モル、好ましくは10〜50倍モルの範囲で用いられ
る。酢酸イソプロペニルが大過剰で用いられる場合には
それ自体が反応溶媒の作用を兼ねるので別途溶媒を加え
る必要はない。
このようにして得られた式(II)のエルゴスタ−1,
3,5,7,22−ペンタエン−3−イル−アセテート
は次いで還元反応に付される。この段階の反応で使用さ
れる還元剤の例としては、リチウムアルミニウムハイド
ライド(L iA D Hi、 ) 、水素化はう素ナ
トリウム(N a B H4) 、水素化はう素カルシ
ウム(Ca (BI3 ) 2 ) 、水素化はう素亜
鉛(Z n (BI3) 2 )などの金属水素化物が
挙げられる。これらの金属水素化物中、とりわけCa
(BI3) 2が好ましい。これらの金属水素化物は通
常理論量よりも過剰な二で用いられる。一般に理論量の
数倍〜数十倍の量が用いられる。この還元反応は有機溶
媒例えばエーテル中で一り0℃〜室温の範囲の温度、好
ましくは一5℃〜5℃の温度で行われる。このようにし
て式(m)のエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエ
ン−3β−オールが得られる。
3,5,7,22−ペンタエン−3−イル−アセテート
は次いで還元反応に付される。この段階の反応で使用さ
れる還元剤の例としては、リチウムアルミニウムハイド
ライド(L iA D Hi、 ) 、水素化はう素ナ
トリウム(N a B H4) 、水素化はう素カルシ
ウム(Ca (BI3 ) 2 ) 、水素化はう素亜
鉛(Z n (BI3) 2 )などの金属水素化物が
挙げられる。これらの金属水素化物中、とりわけCa
(BI3) 2が好ましい。これらの金属水素化物は通
常理論量よりも過剰な二で用いられる。一般に理論量の
数倍〜数十倍の量が用いられる。この還元反応は有機溶
媒例えばエーテル中で一り0℃〜室温の範囲の温度、好
ましくは一5℃〜5℃の温度で行われる。このようにし
て式(m)のエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエ
ン−3β−オールが得られる。
このようにして得られた式(III)のエルゴスター1
.5.7.22−テトラエン−3β−オールを次いで4
−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオ
ンと反応せしめてディールスアルダー型付加反応生成化
合物である式(IV)の化合物に変換する。この場合の
反応は通常の有機溶媒例えばn−ヘキサン、ベンゼン、
トルエンのような炭化水素、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルの
ようなエステル系溶媒の存在下に、0℃〜室温程度の温
度で行われる。用いる4−フェニル−1,2,4−トリ
アゾリン−3,5−ジオンは式(III)の化合物の1
.0〜1.5倍モルの量で充分である。
.5.7.22−テトラエン−3β−オールを次いで4
−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオ
ンと反応せしめてディールスアルダー型付加反応生成化
合物である式(IV)の化合物に変換する。この場合の
反応は通常の有機溶媒例えばn−ヘキサン、ベンゼン、
トルエンのような炭化水素、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルの
ようなエステル系溶媒の存在下に、0℃〜室温程度の温
度で行われる。用いる4−フェニル−1,2,4−トリ
アゾリン−3,5−ジオンは式(III)の化合物の1
.0〜1.5倍モルの量で充分である。
このディールスアルダー型付加反応生成物である式(I
V)の化合物を次いでその3位のヒドロキシル基が保護
された式(V)の化合物に変換する。
V)の化合物を次いでその3位のヒドロキシル基が保護
された式(V)の化合物に変換する。
このヒドロキシル基の保護基としては、立体的にもかさ
高く、また容易に温和な条件で除去できる基が好ましく
、そのために保護基導入のための化合物としてシリル化
合物、例えばt−ブチルジメチルシリルクロライドの使
用が適している。その他の保護基導入のための化合物と
してはt−ブチルジフェニルシリルクロライドなどの使
用も考慮されうる。この保護基導入に当たっては、酸結
合剤としての塩基、例えばイミダゾール、トリエチルア
ミン、ジエチルシクロヘキシルアミンなどの存在下に反
応を進行せしめるのが好ましい。
高く、また容易に温和な条件で除去できる基が好ましく
、そのために保護基導入のための化合物としてシリル化
合物、例えばt−ブチルジメチルシリルクロライドの使
用が適している。その他の保護基導入のための化合物と
してはt−ブチルジフェニルシリルクロライドなどの使
用も考慮されうる。この保護基導入に当たっては、酸結
合剤としての塩基、例えばイミダゾール、トリエチルア
ミン、ジエチルシクロヘキシルアミンなどの存在下に反
応を進行せしめるのが好ましい。
この3位のヒドロキシル基を保護した式(V)の化合物
を、次いで1.2位の二重結合および22.23位の二
重結合をエポキシ化した式(Vl)の化合物に変換する
。このエポキシ化には種々の試薬、例えば過酸または有
機酸と過酸化水素との混合物が用いられる。好適な試薬
としては過安息香酸、m−クロロ過安息香酸などが挙げ
られる。
を、次いで1.2位の二重結合および22.23位の二
重結合をエポキシ化した式(Vl)の化合物に変換する
。このエポキシ化には種々の試薬、例えば過酸または有
機酸と過酸化水素との混合物が用いられる。好適な試薬
としては過安息香酸、m−クロロ過安息香酸などが挙げ
られる。
このエポキシ化は0℃〜室温の範囲の温度で行なわれ、
式(V)の化合物に対して理論量の1.5〜5.0倍の
量の酸化剤が用いられる。
式(V)の化合物に対して理論量の1.5〜5.0倍の
量の酸化剤が用いられる。
このエポキシ化された式(Vl)の化合物を次いでその
3−位置の脱保護基反応に付する。この反応は例えばテ
トラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液を用いて行われる。
3−位置の脱保護基反応に付する。この反応は例えばテ
トラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液を用いて行われる。
この脱保護基反応はまたCHC0OH/H20を用いて
行うこともできる。反応は0℃〜室温の範囲で行われる
。
行うこともできる。反応は0℃〜室温の範囲で行われる
。
このようにして得られた3位置が遊離のヒドロキシル基
である式(■)の化合物を次いで還元反応に付して式(
■)の化合物に変換せしめる。この還元反応では、上記
した式(n)の化合物を還元して式(III)の化合物
としたときと同様の条件が採用されうる。ここで使用す
る還元剤としては特にリチウムアルミニウムハイドライ
ドが好ましい。
である式(■)の化合物を次いで還元反応に付して式(
■)の化合物に変換せしめる。この還元反応では、上記
した式(n)の化合物を還元して式(III)の化合物
としたときと同様の条件が採用されうる。ここで使用す
る還元剤としては特にリチウムアルミニウムハイドライ
ドが好ましい。
次いでこの還元生成物の式(■)の化合物をアセチル化
反応に付し、式(IX)のジアセチル化生成物に変換せ
しめる。このアセチル化は公知のアセチル化剤例えばピ
リジン/無水酢酸かまたはアセチルクロライド/ピリジ
ンを用いて公知の方法で行うことができる。
反応に付し、式(IX)のジアセチル化生成物に変換せ
しめる。このアセチル化は公知のアセチル化剤例えばピ
リジン/無水酢酸かまたはアセチルクロライド/ピリジ
ンを用いて公知の方法で行うことができる。
二のようにして得られたジアセチル化物である式(IX
)の化合物について、有機溶媒、例えばトリフルオロ無
水酢酸の存在下で、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウムと処理することによって
式(IX)の化合物中の22、23位上のエポキシ基を
エチレン基に変換して式(X)の化合物の1α−ヒドロ
キシエルゴステリルジアセテートを得た。この反応では
ヨウ化物は式(IX)の化合物の5〜40倍の量で用い
られ、その反応温度は0〜40℃の範囲であった。
)の化合物について、有機溶媒、例えばトリフルオロ無
水酢酸の存在下で、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウムと処理することによって
式(IX)の化合物中の22、23位上のエポキシ基を
エチレン基に変換して式(X)の化合物の1α−ヒドロ
キシエルゴステリルジアセテートを得た。この反応では
ヨウ化物は式(IX)の化合物の5〜40倍の量で用い
られ、その反応温度は0〜40℃の範囲であった。
このようにして得られた式(X)の化合物を次いで常法
によって光照射に付する。この光照射によってステロイ
ド環は開裂され式(xl)の1α。
によって光照射に付する。この光照射によってステロイ
ド環は開裂され式(xl)の1α。
3β−ジアセトキシプレビタミンD2が得られる。
この光照射工程はステロイド環を開裂させるのに充分な
エネルギーの活性光線を用いて行なわれるが、この活性
光線としては、高圧水銀灯からの紫外線を含む光線が好
ましく用いられる。この光照射工程は式(X)の化合物
を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、トルエン、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール等に溶解した溶液の形
としたものについて行なわれる。この光照射は0℃から
100℃の温度、好ましくは常温から50℃程度の温度
で行なわれる。
エネルギーの活性光線を用いて行なわれるが、この活性
光線としては、高圧水銀灯からの紫外線を含む光線が好
ましく用いられる。この光照射工程は式(X)の化合物
を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、トルエン、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール等に溶解した溶液の形
としたものについて行なわれる。この光照射は0℃から
100℃の温度、好ましくは常温から50℃程度の温度
で行なわれる。
次いでこの1α、3β−ジアセトキシプレビタミンD2
すなわち式(XI)の化合物を熱異性化と脱アセチル化
のための工程に付する。熱異性化は通常、溶媒、例えば
、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、トルエ
ン、ベンゼン等中で溶媒の沸騰温度に加熱することによ
って行なわれる。また脱アセチル化は、アルカリ性の試
剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存
在下に適当な反応溶媒中で式(XI)の化合物またはそ
の熱異性化物を加熱することによって行なわれる。
すなわち式(XI)の化合物を熱異性化と脱アセチル化
のための工程に付する。熱異性化は通常、溶媒、例えば
、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、トルエ
ン、ベンゼン等中で溶媒の沸騰温度に加熱することによ
って行なわれる。また脱アセチル化は、アルカリ性の試
剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存
在下に適当な反応溶媒中で式(XI)の化合物またはそ
の熱異性化物を加熱することによって行なわれる。
この熱異性化と脱アセチル化は上記の順序で別異の工程
として行っても良いし、また1つの工程中で行っても良
い。このようにして式(xI)の化合物から目的とする
1α−ヒドロキシビタミンD2すなわち式(XI)の化
合物が得られる。
として行っても良いし、また1つの工程中で行っても良
い。このようにして式(xI)の化合物から目的とする
1α−ヒドロキシビタミンD2すなわち式(XI)の化
合物が得られる。
以上のように、本発明では従来法で使用するエルゴスタ
−1,4,6,22−テトラエン−3−オンを出発物質
として用いるが従来法とは異なった反応経路と反応中間
体を経由することにより目的化合物の1α−ヒドロキシ
ビタミンD2をきわめて良好な収率〔従来法の総合収率
0.20%程度(化合物2基準)のものが、本発明では
総合収率1.9%程度(化合物2基準)となる〕で得る
ことができ、その効果はきわめて大きい。しかして本発
明で使用する反応試薬は従来法のそれに比較して取扱い
が容易であり、かつ目的生成物の純度も高い。従って本
発明は工業的に大きい意味を有するものである。
−1,4,6,22−テトラエン−3−オンを出発物質
として用いるが従来法とは異なった反応経路と反応中間
体を経由することにより目的化合物の1α−ヒドロキシ
ビタミンD2をきわめて良好な収率〔従来法の総合収率
0.20%程度(化合物2基準)のものが、本発明では
総合収率1.9%程度(化合物2基準)となる〕で得る
ことができ、その効果はきわめて大きい。しかして本発
明で使用する反応試薬は従来法のそれに比較して取扱い
が容易であり、かつ目的生成物の純度も高い。従って本
発明は工業的に大きい意味を有するものである。
また、1α−ヒドロキシビタミンD2の毒性は1α−ヒ
ドロキシビタミンD3よりも低く、例えば、G、 5j
6der1等“l(Z −11ydroxyvItaI
lin D2is 1ess Toxic than
La −11ydroxyvitamin D3in
the Rat’ 、 Proceedings o
f’ the 5ociety l’orExperi
mental Biology and Mcdl
clne、 178゜432−436 (1985)
に記載されている(D3の場合のL D so 70.
2 mg/ kg−D2の場合のしD5o:3.5〜8
.5 a+g/kg) 次に本発明を実施例によって説明することにするが、本
発明の範囲はこれに限定されるものではない。
ドロキシビタミンD3よりも低く、例えば、G、 5j
6der1等“l(Z −11ydroxyvItaI
lin D2is 1ess Toxic than
La −11ydroxyvitamin D3in
the Rat’ 、 Proceedings o
f’ the 5ociety l’orExperi
mental Biology and Mcdl
clne、 178゜432−436 (1985)
に記載されている(D3の場合のL D so 70.
2 mg/ kg−D2の場合のしD5o:3.5〜8
.5 a+g/kg) 次に本発明を実施例によって説明することにするが、本
発明の範囲はこれに限定されるものではない。
実施例 1
エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−3−
イル−アセテート(■)の製造 エルゴスタ−1,4,8,22−テトラエン−3−オン
(I) 10.0g、 p −トルエンスルホン酸10
.0gおよび酢酸イソプロペニル100 mlを酢酸ブ
チル100m1に加えた。16時間還流加熱後、反応液
を中性になるまで水洗し、乾燥(N a 2 S 04
)シた後、溶媒を留去した。残留物をアセトンから結
晶化するとエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタ
エン−3−イル−アセテート(II)が7.8 g (
収率69%)得られた。融点154〜158℃。
イル−アセテート(■)の製造 エルゴスタ−1,4,8,22−テトラエン−3−オン
(I) 10.0g、 p −トルエンスルホン酸10
.0gおよび酢酸イソプロペニル100 mlを酢酸ブ
チル100m1に加えた。16時間還流加熱後、反応液
を中性になるまで水洗し、乾燥(N a 2 S 04
)シた後、溶媒を留去した。残留物をアセトンから結
晶化するとエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタ
エン−3−イル−アセテート(II)が7.8 g (
収率69%)得られた。融点154〜158℃。
Uv:λ (エタノール)252nm (t: −
9,200) :1aX = マススペクトルrace 434(M ) :
NMR(δ、CDCΩ3)。
9,200) :1aX = マススペクトルrace 434(M ) :
NMR(δ、CDCΩ3)。
5.64〜5.98(m、511)、5.21(m、2
H,H−22,H−23)、2.20(s、311.C
OCll3 )(以下余白) 実施例 2 エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−3β−オ
ール(III)の製造 塩化カルシウム(15,0g)をメタノール(150m
l)に溶解し、−10℃に冷却した。水素化ホウ素ナト
リウム(7,5g)のエチルアルコール(150ml)
溶液を一1O℃に保ちながら滴下した。30分間同温度
で撹拌した。エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペン
タエン−3−イル−アセテート(II) (5,0g)
のジエチルエーテル溶液(100ml)を−5〜−1H
℃で滴下した。0〜−5℃で3時間、室温で3時間撹拌
した。50%酢酸を加え均一溶液にした後、酢酸エチル
で抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
乾燥した。酢酸エチルを濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製した(クロロホルムで溶出)後、
アセトンで結晶化を行い、エルゴスタ−1,5,7,2
2−テトラエン−3β−オール(III)を4.2 g
(収率90%)得た。融点158〜157℃。
H,H−22,H−23)、2.20(s、311.C
OCll3 )(以下余白) 実施例 2 エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−3β−オ
ール(III)の製造 塩化カルシウム(15,0g)をメタノール(150m
l)に溶解し、−10℃に冷却した。水素化ホウ素ナト
リウム(7,5g)のエチルアルコール(150ml)
溶液を一1O℃に保ちながら滴下した。30分間同温度
で撹拌した。エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペン
タエン−3−イル−アセテート(II) (5,0g)
のジエチルエーテル溶液(100ml)を−5〜−1H
℃で滴下した。0〜−5℃で3時間、室温で3時間撹拌
した。50%酢酸を加え均一溶液にした後、酢酸エチル
で抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
乾燥した。酢酸エチルを濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製した(クロロホルムで溶出)後、
アセトンで結晶化を行い、エルゴスタ−1,5,7,2
2−テトラエン−3β−オール(III)を4.2 g
(収率90%)得た。融点158〜157℃。
Uv:λ 282nm (ε−11,000)
:n+ax マススペクトルm/e 394(M ) :N
MR(δ、CDCΩ3)。
:n+ax マススペクトルm/e 394(M ) :N
MR(δ、CDCΩ3)。
5.47〜5.78(o+、4H)、5.21(m、2
11.t!−22,If−23)、4.31(LH,I
Il、1(−3> 実施例 3 ディールスアルダー型付加反応生成物(IV)の製造 エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−3β−オ
ール(III) (3,2g)を酢酸エチル(30ml
)に溶解し、4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン
−3,5−ジオン(1,6g)を徐々に加えた。溶媒を
留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した
(クロロホルムで溶出)。収Ek4.2g (90g)
。
11.t!−22,If−23)、4.31(LH,I
Il、1(−3> 実施例 3 ディールスアルダー型付加反応生成物(IV)の製造 エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−3β−オ
ール(III) (3,2g)を酢酸エチル(30ml
)に溶解し、4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン
−3,5−ジオン(1,6g)を徐々に加えた。溶媒を
留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した
(クロロホルムで溶出)。収Ek4.2g (90g)
。
融点189〜170℃(メタノールで結晶化)。
’HNMRδ(CDCR3)ニ
ア、40 (乳a+、C6I+ 5) 、8.36(2
11,q、ll−6゜+1−7)、8.04(211,
a+、ll−1,1l−2)、5.20(211,n+
。
11,q、ll−6゜+1−7)、8.04(211,
a+、ll−1,1l−2)、5.20(211,n+
。
11−22.1l−23)、5.06(ltl、a+、
1l−3)。
1l−3)。
元素分析値(C36H4□N303):計算値 C75
,87% H8,33% N7.37%実測値 C75
,74% H8,34% N7.29%実施例 4 ディールスアルダー型付加反応生成物のシリル誘導体(
V)の製造 ディールスアルダー型付加反応生成物(IV)(1,4
g)をジメチルホルムアミド(3,0m1)に溶かし、
イミダゾール(0,8g) 、t−ブチルジメチルシリ
ルクロライド(0,8g)を加え、40℃に加温し30
分間保った。エーテルで抽出し、水洗、乾燥後CN a
2 S O4) 、エーテルを留去した。残渣をメタ
ノール−エーテルから結晶化を行った。融点186〜1
88℃。収量1.5 g (9096)。
,87% H8,33% N7.37%実測値 C75
,74% H8,34% N7.29%実施例 4 ディールスアルダー型付加反応生成物のシリル誘導体(
V)の製造 ディールスアルダー型付加反応生成物(IV)(1,4
g)をジメチルホルムアミド(3,0m1)に溶かし、
イミダゾール(0,8g) 、t−ブチルジメチルシリ
ルクロライド(0,8g)を加え、40℃に加温し30
分間保った。エーテルで抽出し、水洗、乾燥後CN a
2 S O4) 、エーテルを留去した。残渣をメタ
ノール−エーテルから結晶化を行った。融点186〜1
88℃。収量1.5 g (9096)。
’HNMRδ(CD0g3)ニ
ア、40(5H,m、 Ce n 5) 、6.37(
2H,q、H−6゜H−7)、5.89(2H,Il、
H−1,、H−2)、5.18(2H,+1゜H−22
,H−23)、4.99(LH,n+、H−3)元素分
析値(C4゜H81N305Sl):計算値 C73,
73% H9,01% H6,14%実測(il!
C73,71% H9,08% H8,15%実施例
5 1.2−22.23−ジエボキサイド(VI)の製造シ
リル誘導体(V)(1,5g)をクロロホルム(50m
l)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(1,5i)を加
え、室温で24時間反応させた。反応液を10%炭酸カ
リウム水溶液、水で洗浄、乾燥(N a 2 S O、
a ) シた後、メタノールで結晶化を行った。融点1
94〜195℃。収量1.4 g (9Q%)。
2H,q、H−6゜H−7)、5.89(2H,Il、
H−1,、H−2)、5.18(2H,+1゜H−22
,H−23)、4.99(LH,n+、H−3)元素分
析値(C4゜H81N305Sl):計算値 C73,
73% H9,01% H6,14%実測(il!
C73,71% H9,08% H8,15%実施例
5 1.2−22.23−ジエボキサイド(VI)の製造シ
リル誘導体(V)(1,5g)をクロロホルム(50m
l)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(1,5i)を加
え、室温で24時間反応させた。反応液を10%炭酸カ
リウム水溶液、水で洗浄、乾燥(N a 2 S O、
a ) シた後、メタノールで結晶化を行った。融点1
94〜195℃。収量1.4 g (9Q%)。
’HNMRδ(CD0g3)ニ
アJ2(乳1. C6II5) 、6.19(2H,Q
、11−8゜H−7)、4.81(lIl、m、ll−
3)元素分析値C4゜H81N305Sl :計算値
C70,43% H8,60% N5.87%実測値
C70,34% H8,81% N5.85%実施例
6 1.1−ジオール(■)の製造 ジエポキサイド(Vl) (1,4g)をテトラヒドロ
フラン(foml)に溶解し、0〜5℃でテトラブチル
アンモニウムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン溶
液(3ml )を加え、同温度で18時間反応した。酢
酸エチルで抽出、水洗、乾燥後(Na2S04)、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製した(ク
ロロホルムで溶出)。溶出物(■、 0.9g) (
収率7996)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶
解し、水素化リチウムアルミニウム(2,0g)のテト
ラヒドロフラン溶液(40ml)に滴下した後、1.5
時間還流した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水
で分解、希塩酸でp111〜2にした。
、11−8゜H−7)、4.81(lIl、m、ll−
3)元素分析値C4゜H81N305Sl :計算値
C70,43% H8,60% N5.87%実測値
C70,34% H8,81% N5.85%実施例
6 1.1−ジオール(■)の製造 ジエポキサイド(Vl) (1,4g)をテトラヒドロ
フラン(foml)に溶解し、0〜5℃でテトラブチル
アンモニウムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン溶
液(3ml )を加え、同温度で18時間反応した。酢
酸エチルで抽出、水洗、乾燥後(Na2S04)、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製した(ク
ロロホルムで溶出)。溶出物(■、 0.9g) (
収率7996)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶
解し、水素化リチウムアルミニウム(2,0g)のテト
ラヒドロフラン溶液(40ml)に滴下した後、1.5
時間還流した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水
で分解、希塩酸でp111〜2にした。
酢酸エチルで抽出、水洗後、乾燥(Na2S04)した
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製した
(クロロホルム/酢酸エチル−4/1で溶出)。収量0
.4 g (62%)、融点157〜1511℃(アセ
トンから結晶化)。
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製した
(クロロホルム/酢酸エチル−4/1で溶出)。収量0
.4 g (62%)、融点157〜1511℃(アセ
トンから結晶化)。
’HNMRδ(CDCI)3) :
5.70,5.38(2H,+n、H−6.H−7)
、4.05(lH,+n。
、4.05(lH,+n。
IH3)、3.73(lH,bs、H−1)元素分析1
ii(C28H4403):計算値C78,44%
H10,37%実測値 C77,16% I(10
,01%実施例 7 1α、3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22
−トリエン(X)の製造 ジオール(■) (0,6sr)にピリジン(2ml
)、無水酢酸(0,5m1)を加え、80〜85℃で1
時間反応した。ヘキサンで抽出し、重そう水、水で洗浄
後、乾燥(N a 2 S 04 ) シた。溶媒を留
去し化合物(IX)を0.7g得た。ヨウ化ナトリウム
(3,5g)をテトラヒドロフラン/アセトニトリル(
1/1.30m1)に溶かし、トリフルオロ無水酢酸(
1ml)を加えた。0〜5℃で(IX) (0,7g)
のテトラヒドロフラン/アセトニトリル(1/L 、1
0m1)溶液を滴下し、同温度に40時間保った。反応
後、ヘキサンで抽出、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液
、水で洗浄後、乾燥(Na2S04)した。ヘキサンを
留去後、残渣をシリカゲルクロマトを行い精製した(ヘ
キサン/酢酸エチル−9575で溶出)。留出物をエタ
ノールから結晶化を行った。
ii(C28H4403):計算値C78,44%
H10,37%実測値 C77,16% I(10
,01%実施例 7 1α、3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22
−トリエン(X)の製造 ジオール(■) (0,6sr)にピリジン(2ml
)、無水酢酸(0,5m1)を加え、80〜85℃で1
時間反応した。ヘキサンで抽出し、重そう水、水で洗浄
後、乾燥(N a 2 S 04 ) シた。溶媒を留
去し化合物(IX)を0.7g得た。ヨウ化ナトリウム
(3,5g)をテトラヒドロフラン/アセトニトリル(
1/1.30m1)に溶かし、トリフルオロ無水酢酸(
1ml)を加えた。0〜5℃で(IX) (0,7g)
のテトラヒドロフラン/アセトニトリル(1/L 、1
0m1)溶液を滴下し、同温度に40時間保った。反応
後、ヘキサンで抽出、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液
、水で洗浄後、乾燥(Na2S04)した。ヘキサンを
留去後、残渣をシリカゲルクロマトを行い精製した(ヘ
キサン/酢酸エチル−9575で溶出)。留出物をエタ
ノールから結晶化を行った。
収量o、aa、、 (50%)、励点128〜130℃
。
。
’HNMRδ(C0CIIa):
5.8g、5.40(2H,IO,H−8,H−7)
、5.19(21(、m。
、5.19(21(、m。
11−22.ll−23)、5.01(211,m、l
l−1,It−3)、2.08゜2.03(all、s
、C0CIIa )元素分析値(C3□H4804): 計算値 C77,36% H9,76%実測値
C77,14% H9,78%実施例 8 1α−ヒドロキシビタミンD2(xl)の製造1α、3
β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トリエ
ン(X ) (20h+g)をエーテル(400ml)
に溶解し、高圧水銀灯(ウシオ UM−452)を10
分間照射した。エーテルを減圧下に留去し、エタノール
(50ml)を加えて1時間加熱還流した。ついで水酸
化カリウム、のエタノール溶液(水酸化カリウム1gを
10m1のエタノールに溶解)を加え、さらに10分間
、加熱還流した(反応はすべて窒素気流中で行なった)
。冷却後エーテル(200ml)を用いて抽出した。抽
出物を水洗、乾燥(硫酸ナトリウムによる)後、エーテ
ルを減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラム中で
クロロホルム/酢酸エチル−9575を溶出液とするク
ロマトグラフィーによる分離操作を行ない粗1α−ヒド
ロキシビタミンD2(Xll)を55mg得た。
l−1,It−3)、2.08゜2.03(all、s
、C0CIIa )元素分析値(C3□H4804): 計算値 C77,36% H9,76%実測値
C77,14% H9,78%実施例 8 1α−ヒドロキシビタミンD2(xl)の製造1α、3
β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トリエ
ン(X ) (20h+g)をエーテル(400ml)
に溶解し、高圧水銀灯(ウシオ UM−452)を10
分間照射した。エーテルを減圧下に留去し、エタノール
(50ml)を加えて1時間加熱還流した。ついで水酸
化カリウム、のエタノール溶液(水酸化カリウム1gを
10m1のエタノールに溶解)を加え、さらに10分間
、加熱還流した(反応はすべて窒素気流中で行なった)
。冷却後エーテル(200ml)を用いて抽出した。抽
出物を水洗、乾燥(硫酸ナトリウムによる)後、エーテ
ルを減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラム中で
クロロホルム/酢酸エチル−9575を溶出液とするク
ロマトグラフィーによる分離操作を行ない粗1α−ヒド
ロキシビタミンD2(Xll)を55mg得た。
この粗生成物をヘキサン/アセトンから結晶化させ、1
α−ヒドロキシビタミンD2(xI)を結晶として35
mg (17,5%)の収量で得た。
α−ヒドロキシビタミンD2(xI)を結晶として35
mg (17,5%)の収量で得た。
ル)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で示されるエルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン
−3−オンと酢酸イソプロペニルとを反応させて次の式
(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で示されるエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタ
エン−3−イル−アセテートを生成させ、この式(II)
の化合物を還元反応に付して次の式(III)▲数式、化
学式、表等があります▼(III) で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン
−3β−オールを生成させ、この式(III)の化合物と
4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジ
オンとを反応させて次の式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) で示されるディールスアルダー型付加反応生成物を生成
させ、この式(IV)の化合物の3−位のヒドロキシル基
に保護基を導入して次の式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、Aは保護されたヒドロキシル基を意味する) で示される3−位のヒドロキシル基が保護された化合物
を生成させ、この式(V)の1,2位の化合物の二重結
合および22,23位の二重結合をエポキシ化して次の
式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) で示されるエポキシ化された化合物を生成させ、この式
(VI)の化合物をその3−位置の保護基についての脱保
護反応に付して次の式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) で示される3位が遊離のヒドロキシル基である化合物に
変換させ、この式(VII)の化合物を還元反応に付して
次の式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) で示される1,3−ジオール化合物を生成させ、この式
(VIII)の化合物をアセチル化反応に付して次の式(I
X) ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) で示されるジアセチル化化合物を生成させ、この式(I
X)の化合物の22,23位上のエポキシ基をエチレン
基に変換して次の式(X) ▲数式、化学式、表等があります▼(X) で示される1α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテー
トを生成させ、この式(X)の化合物を光照射に付して
次の式(X I ) ▲数式、化学式、表等があります▼(X I ) で示される1α,3β−ジアセトキシプレビタミンD_
2を生成させ、次いでこの式(X I )の化合物を熱異
性化反応および脱アセチル化反応に付して次の式(XI
I) ▲数式、化学式、表等があります▼(XII) で示される1α−ヒドロキシビタミンD_2を製造する
方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27338887A JPH0714912B2 (ja) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | 1α−ヒドロキシビタミンD▲下2▼の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27338887A JPH0714912B2 (ja) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | 1α−ヒドロキシビタミンD▲下2▼の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61270951A Division JPH0755960B2 (ja) | 1986-11-14 | 1986-11-14 | ステロイド誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63126862A true JPS63126862A (ja) | 1988-05-30 |
JPH0714912B2 JPH0714912B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=17527201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27338887A Expired - Fee Related JPH0714912B2 (ja) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | 1α−ヒドロキシビタミンD▲下2▼の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0714912B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5157135A (en) * | 1989-03-31 | 1992-10-20 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1α,25-dihydroxyvitamin D4 compounds, ergosta-5,7-diene compounds and processes for the preparation thereof |
JP2004504295A (ja) * | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 安定化1α−ヒドロキシビタミンD |
-
1987
- 1987-10-30 JP JP27338887A patent/JPH0714912B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5157135A (en) * | 1989-03-31 | 1992-10-20 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1α,25-dihydroxyvitamin D4 compounds, ergosta-5,7-diene compounds and processes for the preparation thereof |
JP2004504295A (ja) * | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 安定化1α−ヒドロキシビタミンD |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0714912B2 (ja) | 1995-02-22 |
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