JPS5828876B2 - １α−ヒドロキシル化化合物の調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明はビタミンＤ様の活性を持つ化合物の調製方法
に関するものである。

詳しくいえばこの発明は分子の炭素１の位置に１つの酸
素官能基を持つ、ビタミンＤ様活性を有する化合物の調
製方法に関する。

さらに詳しくいえば、この発明はシクロビタミンＤ中間
体からビタミンＤ様活性を持つ１α−ヒドロキシル化化
合物を調製する方法に関するものである。

ビタミンＤが、腸内のカルシウム吸収の刺激、骨無機物
再吸収の刺激、くる病の防止などある種の生物学的効果
を示すことはよく知られている。

このような生物学的活性は、これらビタミンが生体内で
ヒドロキシル化された誘導体に変えられる、つまり新陳
代謝により変化を受けることによることもまた周知の事
実である。

例えば、最近の証拠によれば、１α・２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３がビタミンＤ３の生体内における活性型
であり、この化合物が先に述べた生物学的効果に関与す
ることを指摘している。

１α−ヒドロキシビタミンＤ３．１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ２のように合成の１α−ヒドロキシビタミンＤ類
似体もまた顕著な生物学的効力を呈し、自然の代謝産物
を含めそのような化合物はカルシウム代謝および、骨異
栄養症、骨軟化症、骨多孔症などの骨の病気に対する治
療用薬剤として大きな将来性を持っている。

背景技術 ビタミンＤ化合物およびこれらの誘導体を生物学的に活
性にするのに１α−ヒドロキシル化は欠くことのできな
い要素であるため、このようなヒドロキシル化を化学的
に達成する方法について大きな関心がよせられて来た。

１α−ヒドロキシビタミンＤ３ の全体的合成について
提案された一方法（Ｌ７ｔｈｇｏｅその他、Ｊ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ
Ｉ、ｐ、２６５４．１９７４年）を除けば、本発明の着
想以前のものは、すべて、１α−ヒドロキシル化ビタミ
ンＤ化合物の合成は１α−ヒドロキシル化ステロイドの
調製を含み、この化合物から対応する１α−ヒドロキシ
−５・７ジ工ンステロール誘導体に転化したのち、周知
の光化学的方法によって目的のビタミンＤ化合物を得る
のが通常であった。

このため有効な合成法は複数の段階を経て行われ、多く
の場合非能率的であると同時に骨の折れるものであった
。

その他の、ビタミンＤ関連化合物の１α−ヒドロキシル
化を含む合成例は下記に見ることができる。

（１）、ステロイド誘導体の調製法、石川その他、米国
特許第３９２９７７０号、１９５７年１２月３０日発行
。

（２）、 ］α・２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールの調製法、マツナガその他、米国特許第４０２２
７６８号、１９７７年５月１０日発行。

（３）、１α−ヒドロキシコレカルシフェロール、Ｄｅ
Ｌｕｃａ その他、米国特許第３７４１９９６号、１
９７３年６月２６日発行。

（４）、 １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール
および同化合物の調製法、Ｄｅ Ｌｕｃａ他、米国特許
第３９０７８４３号、１９７５年９月２３日。

（５）、コルカルシフェロールの二酸化セレン酸化、Ｂ
ｏｈｕｍｉｌ Ｐｅ１ｃ、ステロイド、３０巻、Ａ２．
１９７７年８月。

発明の開示 ビタミンＤあるいはビタミンＤ誘導体分子の炭素原子１
（（、−１）の位置に水酸基を導入する新しい方法であ
ってこれまでの合成法とは概念的にも実施面でも根本的
に異なる方法を見い出した。

この方法は、後に詳しく説明するが、アリル酸化によっ
てＣ−１の位置に１つの酸素機能を直接に付ける方法を
提供するものである。

一般に、この発明の方法は一般式 で表わされる１α−ヒドロキシル化化合物を調製するに
当り、次の一般式で表わされる化合物（以下一般的にシ
クロビタミンＤという） をアリル酸化し、アリル酸化反応混合物からの１α−ヒ
ドロキシル化シクロビタミンＤ化合物を回収し、この回
収化合物をアシル化し、その生成物である１α−Ｏ−ア
シル誘導体を回収し、上記誘導体の酸触媒によるソルボ
リシスを行い、所望の１α−Ｏ−アシルビタミンＤ化合
物を回収し、１α−０−アシル化生成物を加水分解（あ
るいは水素化剤によって還元）し１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物を得る。

またこの発明の方法によれば、前記一般式で表わされる
１α−ヒドロキシル化化合物の１−位又は３一位のヒド
ロキシル基をアシル化した化合物も生成物として得るこ
とができる。

上に説明した方法で、式中のＲはステロイド側鎖を示す
が、この最も一般的なものは、置換もしくは非置換の、
飽和もしくは不飽和の、または置換の不飽和のコレステ
ロール側鎖基であり、式中の２は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、または芳香族アシル基である。

好ましいのは、Ｒが、目的の分子中の２５番炭素原子の
位置（Ｃ２５）に水素原子または水酸基を持つことを特
徴とするコレステロールアルいはエルゴステロール側鎖
基の場合である。

ここで、また、後の請求の範囲で語パ低級“はアルキル
またはアシルの修飾語として使用されるが、これは１か
ら約４個の炭素原子を持つ炭化水素鎖を意味し、直鎖ま
たは枝分れ鎖配列の両者を含む。

芳香族アシル基とはベンゾイル基、置換ベンゾイル基な
どである。

また種々の式中で、置換基への波状の線は、その置換基
がαまたはβ立体異性型であることを示す。

さらに詳しくは、この発明方法の実施において、上記式
中の、以下の全て、そして請求の範囲の式中のＲは次の
ような構造式を持つコレステロール側鎖であることが望
まれる。

ここでそれぞれのＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子
、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、〇−
低級アルキル基、置換〇−低級アルキル基、およびフッ
素からなる群から選ばれたものである。

上記構造を持つ最も好ましい側鎖基としてＲ１およびＲ
３が水素原子であり、Ｒ２が水酸基であるものを挙げる
ことができる。

他の好ましい側鎖基としてＲ１，Ｒ，２およびＲ３が水
素原子であるものまたはＲ７が水酸基でＲ２およびＲ３
が水素原子であるものまたはＲ１とＲ２が水酸基でＲ３
が水素原子のものを挙げることができる。

Ｒで表わされる他の好ましい側鎖基は次の式を特徴とす
るエルゴステロール側鎖基である。

ここでそれぞれのＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、〇−低
級アルキル基、置換〇−低級アルキル基、およびフッ素
からなる群から選ばれ、Ｒ４は水素原子および低級アル
キル基からなる群より選ばれる。

上述のエルゴステロール側鎖配列を持つ最も望ましい側
鎖基はＲ，とＲ３が水素原子であり、Ｒ２が水酸基、Ｒ
４がメチル基であるものまたはＲ１、Ｒ２およびＲ３が
水素原子でＲ４がメチル基でありＲ４が立体化学的にエ
ルゴステロールと同様のものである。

シクロビタミンＤ出発物質の側鎖基Ｒに水酸基が存在す
る場合、この基はどんな場合もアシル化でき、アセチル
基、置換低級アシル基のような低級アシル基に、あるい
はベンゾイル基、置換ベンゾイル基などに変えることが
できることは明らかであるが、このアシル化は必ずしも
この方法においては要求されない。

さらに、側鎖基Ｒは必ずしも先に列挙したタイプのもの
に限定されるわけでないことに注意すべきである。

この発明にて説明されている方法は一般的なものであり
、プレグネノロン、デスモスチロール、コレイン酸、ホ
モコレイン酸などの側鎖のような、多くの普通のステロ
イド側鎖を持つシクロビタミンＤ化合物に適用すること
ができる。

上に明記した側鎖基に加え、次式によって表わされる側
鎖基Ｒを持つシクロビタミンＤ化合物も都合よく調製す
ることができ、これら化合物もまたこの発明の方法出発
物質として使用できる。

酸化工程用のシクロビタミン出発物質はビタミンＤ化合
物から次の２段階の操作でたやすく調製できる。

すなわち３β−ヒドロキシル基を有するビタミンＤ化合
物を対応する３β−トシル化誘導体に転化し、次いで、
このトシル化物を、酢酸ナトリウムを含むメタノール／
アセトン混液などのような適当な緩衝溶液中にて、ソル
ボリシスしてシクロビタミン生成物を得る。

５ｈｅｖｅｓおよびＭａｚｕｒ （Ｊ、 Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、 Ｓ□Ｃ，９７，６２４９（１９７５年））はこの
手法をビタミンＤ３ に応用し、主要産物としてシクロ
ビタミンＤ３を得た。

彼らはこの化合物に次の構造式を与えた。

つまり６Ｒ−メトキシ−３・５−シクロビタミンＤ３
である。

この工程で形成した、シクロビタミン副ｉ物はメトキシ
が６８配列の対応する化合物であることが確認された。

ここにおいて、先に述べたソルボリシス反応を、もしＮ
ａＨＣＯ３緩衝液を使用してメタノール中で実行すると
、５ｈｅｖｅｓ およびＭａｚｕｒ （’）方法よ
り収率良くシクロビタミン生成物を得ることができるこ
とが見い出された。

これに加え、（例えば側鎖水酸基のような）他の化学的
に反応性の置換基を持つビタミンＤ化合物もまた効率的
にそれらのシクロビタミンＤ誘導体に転化できることが
見い出された。

例えば、上述の工程で２５−ヒドロキシビタミンＤ３を
出発物質として使用した場合２５−ヒドロキシ−６メト
キシー３・５−シクロビタミンＤ３の生成が見られる。

この化合物の構造は下記の通りであるカ、ここでＲは２
５−ヒドロキシコレステロール側鎖を代表する。

同様に、上述の工程で２４・２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３を出発物質とした場合、下記のような２４・２５
−ジヒドロキシ６−メチル−３・５−シクロビタミンＤ
３ が生じる。

ここでＲは２４・２５−ジヒドロキシコレステロール側
鎖を表わす。

ビタミンＤ２を出発物質とした場合、同様な手法により
シクロビタミンＤ２が生じ、これも同様下記構造で表わ
されるが、この場合Ｒはエルゴステロール側鎖を表わす
。

これらシクロビタミンＤ化合物は新規化合物である。

先に引用した５ｈｅｖｅｓおよびＭａｚｕｒの結果から
類推すれば、６Ｒ−メトキシの立体化学体はこれらの反
応で得られた主要ビタミンＤ生成物に相当し、６旦−メ
トキシ配置はシクロビタミン生成混合物の副次的成分（
５〜１０％）に相当する。

この発明による製法ではこれら立体異性体の分離は必要
でない。

しかし、必要があればこれらの分離は従来の方法で可能
であり、製法効率は必ずしも同じではないが、いづれの
Ｃ−（６）−エピマーも使用可能である。

以上の理由から、シクロビタミンＤ化合物のＣ−６での
立体化学的配列（構造）は明細書および請求の範囲には
明示されていない。

試薬または条件を適当に選ぶことによって、この発明の
方法は次のような一般式で表わされるシクロビタミンＤ
類似体を得ることができる。

ここでＺは水素原子、アルキル基またはアシル基を表わ
し、Ｒは先に規定した側鎖構造のいづれかのタイプを表
わす。

例えば、もし、ソルボリシスの媒体として、メタノール
のかわりにエタノールを使用すると、上記で２がエチル
基を表わすような構造のシクロビタミンが得られる。

反応媒体に適当なアルコールを使用することによって他
のＯ−アルキル化シクロビタミンＤ生成物を得ることが
できることは明らかである。

同様に、アセトン／Ｈ２０混液、ジオキサン／中２０混
液のようなＨ２Ｏを含む溶剤から成るソルボリシス反応
媒体は、酢酸塩または他の緩衝溶液の存在下で、上記の
式中でＺが水素原子である構造式の対応するシクロビタ
ミンＤ化合物を生じる。

５ｈｅｖｅｓおよびＭａｚｕｒは（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔｅｒｓ （Ａ３４ ） ｐｐ、２９８７−
２９９９０（１９７６年））は事実６−ヒドロキシシク
ロビタミンＤ３ を調製した。

つまりビタミンＤ３トシル化物をＫＥ（ＣＯ３にて緩衝
した水性アセトンで処理して、上記の構造式でＺが水素
原子、Ｒがコレステロール側鎖である化合物を調製した
。

ここで６−ヒドロキシ シクロビタミンは、もし必要で
あれば標準条件（無水酢酸／ピリジン）ｆでアシル化す
ることで、対応のアシル誘導体（つまりＺがアセチルあ
るいはベンゾイルのようなアシル基）に転化できること
が見い出された。

また、酢酸ナトリウムを含む乾燥メタノールを媒体とし
て、上記ソルボリシスを実施すると副生成物とし、上記
構造式でＺがアセチル基であるアシル化されたシクロビ
タミンＤを生じる。

Ｚがメチル基であるシクロビタミンＤ化合物は後続反応
の好ましい出発物質である。

この発明の方法においてアリル酸化は、例えばＣＨ２Ｃ
ｌ２、ＣＨＣｌ３、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どのような適当な溶媒中で、二酸化セレンを酸化試薬と
して使用することで通常行われる。

この酸化反応の性質上、反応を室温かまたは低温で行う
ことが望ましい。

この酸化反応はまたｔｅｒｔブチル−ヒドロペルオキシ
ドのようなヒドロペルオキシドの存在下で最も有利に行
われる。

酸化生成物、つまり１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ
化合物は反応混合物から溶剤抽出（エーテルなど）によ
って簡単に回収できる。

これはさらにクロマトグラフィーによって容易に精製さ
れる。

必要ならば他のアリル酸化物の使用も可能である。

他の酸化物を使用すれば生成物の収率に差が生じること
は当然であり、酸化の条件を変える必要があるが、これ
は当業者にとって自明なことである。

上記構造式で、Ｚが低級アルキル基（例えばメチル基）
であるシクロビタミンＤ化合物のアリル酸化の結果生じ
る生成物は次の式によって容易に説明できる。

ここでＲは先に限定した側鎖基のいづれかであり、Ｚは
低級アルキル（メチル基など）を表わす。

この発明方法によってシクロビタミンを酸化すると、望
ましい１α−立体化学性をもつ１−ヒドロキシシクロビ
タミンを生じることができる。

つまりこの１α−立体化学性は生物学的に活性な１ヒド
ロキモ に活性を有する。

この酸化方法の位置的および立体化学的選択性と著しく
高い効率は、新規であると同時に全く予期し得なかった
ことがらであり、さらに、ここに開示した１α−ヒドロ
キシシクロビタミンＤ化合物すべては、新規化合物であ
る。

シクロビタミンＤ化合物の二酸化セレン酸化による副生
成物は次のような構造の１−オキソシクロビタミンＤ誘
導体である。

ここで、Ｚは低級アルキル基を表わし、Ｒは先に規定し
たいづれかの側鎖基から戒る。

これら１オキソシクロビタミンＤ誘導体は水素化剤（例
、Ｌ ｉ Ａ Ｉ Ｈ４、ＮａＢＨ４、その他これに相
当する試薬）で容易に還元され、すでに説明した式を持
つｌαヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体を主に生じる
。

１α−オキソシクロビタミンＤ化合物のたやすい還元お
よび、特に１α−立体化学性を持つ１α−ヒドロキシシ
クロビタミンＤ化合物の優先的生成は予期しなかった知
見である。

というのは機構論的な議論からすれば１−オキソシクロ
ビタミンＤ化合物の分子空間的に障害がより少ない側か
ら、水素化還元剤が接近することが予測されるのであり
、その場合１β−ヒドロキシシクロビタミンエピマーを
優先的作用を導くにいたることが予想されるからである
。

回収した１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物のア
シル化は、ピリジンなどの適当な溶剤中にて、無水酢酸
のような周知のアシル化剤の使用による標準的方法で簡
単におこなわれる。

これは通常室温にて数時間、例えば−晩行なわれる。

アシル化による生成物は対応する工α−０−アシルシク
ロビタミンＤ化合物である。

これを次の反応にそなえて、媒体から溶剤（たとえばエ
ーテル）抽出および溶剤蒸発などによって十分に純粋な
形で回収する。

１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物の側鎖（Ｒ）
中に存在するすべての第一級あるいは第二級ヒドロキシ
ル基もまたこのような条件下でアシル化される。

第三級ヒドロキシル基（例えば２５−ヒドロキシ基）の
完全なアシル化が必要の場合は、より強いアシル化条件
が通常必要である。

例えば高温（７５〜１００℃）でアシル化する。

このような場合、不安定な化合物の分解をさげるため窒
素雰囲気中で反応を行うことが好ましい。

このようなアシル化による生成物は次の式で説明される
。

ここで、Ｙは低級アシル基あるいは芳香族アシル基を表
わし、Ｚは低級アルキル基を、そしてＲはこの明細書中
で先に限定したステロイド側鎖のいづれかである。

ここでは、最初存在した第一級あるいは第二級水酸基は
、今は相当するＯ−アシル置換基として存在し、最初存
在した第三級水酸基は選択した条件によって水酸基とし
て、あるいはＯ−アシル基として存在する。

シクロビタミンの酸触媒によるソルボリシスによって、
１α−Ｏ−アシル シクロビタミンを１α−〇−アシル
ビタミンＤ誘導体に転化することができる。

したがって、１α−Ｏ−アシル−シクロビタミンＤを適
当な溶剤混合物（例ジオキサン／Ｈ２０）中でｐ−）ル
エンスルホン酸とあたためると１α−〇−アシル ビタ
ミンＤ化合物が生じる。

５ｈｅｖｅｓとＭａｚｕｒはこの反応をシクロビタミン
Ｄ３からビタミンＤ３への転化に利用した（ Ｊ、 Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、９７．６２４９（１９７５年
））。

先行技術からは自明ではなく推測もつかなかった新しい
驚くべき発見として、酸ソルボリシスによって１α−〇
−アシル・シクロビタミンＤ化合物が、すっかり高い収
率で対応する１α−〇−アシル・ビタミンに転化できる
ということである。

１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物のアリル的な
１α−酸素原子機能は、このようなソルボリシス条件で
は非常に不安定であると予想されていたので、この結果
は全く予想外のものであった。

有機カルボン酸、例えば酢酸、ギ酸などの存在で１α−
ヒドロキシシクロビタミンＤを直接ツルポルシスし、対
応する３−０−アシル １α−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体を回収し、そしてこのような誘導体を対応するヒド
ロキシ化合物に転化しそれを回収することもできる。

側鎖中に存在する第三級あるいはアリル−アルコール機
能は対応するアシル化物あるいは他の適当な酸に安定な
保護基に変えて保護することも重要である。

生成物である１α二〇−アシル ビタミンＤはソルボリ
シス混合物から容易に溶剤で抽出でき、さらにクロマト
グラフィーにより精製できる。

このソルボリシス反応により、自然の５・６−シスニ重
結合幾何異性体をもつ１α−〇−アシル ビタミンＤ、
および５・６−トランス幾何異性体をもつ対応する１α
−Ｏ−アシル ビタミンＤの両者が約５：１の比率で得
られる。

これらの生成物は溶剤抽出およびクロマトグラフィーに
より簡単に分離でき、その結果下に説明されているよう
な一般式を持つ１α−Ｏ−アシル ビタミンＤ生成物を
純粋な形で得ることができる（同様に、必要に応じて、
対応する５・６−１・ランス異性体を得ることができる
）。

ここでＹは低級アシル基（例えばアセチル基）または芳
香族アシル基（例えばベンゾイル基）を表わし、Ｒはす
でに規定したステロイド側鎖のいづれかを示す。

ここで全ての水酸基機能はそれらの対応するＯ−アシル
誘導体として存在することは理解されよう。

加水分解あるいは還元によりアシル保護基を除去すれば
、１α−〇−アジルビ゛タミンＤ誘導体を簡単に所望の
１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物に転化することがで
きる。

個々の方法の選択は、化合物の性質、特に側鎖Ｒ基およ
びその置換体の性質によって異なる。

例えば、ケトン、エステルのような還元を受は易い官能
基が同時に還元されるのをさげる場合は、水素化物によ
る還元は行うべきではない。

この場合、アシル基の還元除去の前にこのような官能基
を適当な形に変えることもできる。

こうして、適当な水素化還元剤（例えば水素化アルミニ
ウムリチウム）によるアシル化物ノ処理により、対応す
る１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物を得ることができ
る。

同様に、アシル化物を温和な塩基性加水分解（例えば ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）することにより、所望の１α−ヒド
ロキシ誘導体を得ることもできる。

この場合側鎖が分子立体障害の大きい（例えば第三級の
）Ｏ−アシル基を持つときはより強い条件（高温、長い
反応時間）が必要であることが理解されよう。

いずれの方法によって調製された１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物も溶剤抽出（例えばエーテル）およびクロ
マトグラフィーおよび／または適当な溶剤から結晶させ
て純粋な形として得ることができる。

１α−〇−アシル シクロビタミンＤ化合物を対応する
ビタミンＤ誘導体に転化する別の新しい方法に、有機酸
（例えば酢酸、ギ酸）からなる媒体中でシクロビタミン
化合物を酸触媒ソルボリシスする方法がある。

この場合特にシクロビタミンを溶かす必要がある場合は
共溶剤として、アセトンあるいはジオキサンを使用して
もよい。

側鎖Ｒが第三級水酸基（例えば２５−水酸基）を含む場
合、そのような官能性をそれらのアシル誘導体として保
護する必要がないため、この方法が特に有利である。

例えば挙げるなら、氷酢酸中で１αＯ−アセトキシビタ
ミンＤ３をソルボリシスした場合、１α−アセトキシ
ビタミンＤ３３βアセテートおよび対応する５・６トラ
ンス化合物が約３：１の比率で生じる。

これら生成物はクロマトグラフィーによって分離できる
。

またこれら混合物を塩基性（ＫＯＨ／ＭｅＯＨなどの）
条件下で加水分解して１α−ヒドロキシビタミンＤ３お
よび対応スる１α−ヒドロキシ−５・６−トランスビタ
ミンＤ３ に転化し、それはその後クロマトグラフィー
で分離することもできる。

この方法は、この明細書中ですでに限定したいずれかの
側鎖基Ｒヲ持つ１α−０−アシル シクロビタミンＤ化
合物のいづれにも応用できる。

さらにより有利なことには、１α−〇−アシルシクロビ
タミンのソルボリシスは、ギ酸中でも、あるいはギ酸に
ジオキサンのような適当な共溶剤を加えた中でも行うこ
とができることである。

この方法、下記式で示されているような１α−Ｏアシル
−ビタミンＤ ３β−ホルメートの誘導体を導く。

ここでＹは低級アシル基（好ましくはホルミル基でない
）、あるいは芳香族アシル基であり、Ｒはすでに限定し
た側鎖基のいづれかである。

ここでも、対応する５・６−トランス化合物が副産物と
して生成する。

ｌα−〇−アシル基が影響を受けないような条件（実施
例で示されているような、炭酸カリウムでの２〜３分の
処理）で３β−〇ホルミル基は簡単に加水分解されるた
め、３−０ホルミル生成物は簡単に１α−Ｏ−アシル
ビタミンＤおよびそれに対応する５・６−トランス異性
体に転化できる。

この混合物はこの段階でクロマトグラフィーによる方法
で簡単に分離することができ、純粋な１α−〇−アシル
ビタミンＤおよび対応する５・６−トランス１α−Ｏ−
アシルビタミンＤを得ることができる。

これをこの時点で別々に、アルカリ加水分解するか、ア
シル基を還元開裂して、１α−ヒドロキシビタミンＤ化
合物および５・６−トランス−１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ化合物を得ることができる。

１α−〇−アシル シクロビタミン誘導体を上記で説明
した構造式を持つ１α−Ｏ−アシル−３β−ホルミルビ
タミンＤ化合物に転化するもう１つ別の新規な方法は、
“クラウン エーテル゛触媒の使用を含む。

例えば、適当なりラウン エーテル（例、１５−クラウ
ン５、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃ□ 、Ｍｉ
ｌｗａｕｋｅｅ）とホルミートイオンが含む、１α−Ｏ
−アシルシク□ビタミンＤの炭化水素（例、ヘキサン／
ベンゼン）溶液とギ酸から成る２相反応系によれば、高
い収率で１α−０−７シルシクロビタミンＤを１α−〇
−アシル３β−Ｏ−ホルミルビタミンＤ誘導体に転化ス
ることができる。

この時、副産物として、対応する５・６−トランス異性
体も生じるが、クロマトグラフィーで都合よ（分離でき
る。

上記方法のもう１つの変形方法は、１α−ヒドロキシシ
クロビタミンＤ化合物を（ピリジン中の酢酸−ギ酸混成
酸無水物で）次の構造式で代表される１α−〇−ホルミ
ル誘導体に転化する方法である。

ここでＲは前に述べた側鎖基のいづれかであり、２は低
級アルキル基を表わす。

この中間生成物は先に述べた通り氷酢酸中でソルボリシ
スすることにより、１α−ホルミルオキシビタミンＤ
３β−アセテートおよび副産物として対応する５・６−
トランス異性体を生じる。

上記に説明した通り、ホルミル基の除去により１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ ３−アセテートおよびその５・６
−トランス異性体が得られる。

これはこの段階で簡単にクロマトグラフィーによって分
離できその後、個々に、アセテートを加水分解するか還
元によって開裂し、純粋なｌα−ヒドロキシビタミンＤ
化合物およびその５・６−トランス異性体を得ることが
できる。

この発明のアリル酸化工程は、６−ヒドロキシル基また
は６−Ｑ−アシル基を有するシクロビタミンＤ化合物に
も応用できる。

したがって次の構造式中、Ｚが水素原子をもち、Ｒが先
に述べたいずれかの側鎖基をもつシクロビタミン化合物
は、この発明のアリル酸化で炭素原子１の位置で酸化さ
れ１α−ヒドロキシ−６−ヒドロキシシクロビタミンＤ
化合物および１−オキソ−６−ヒドロキシシクロビタミ
ンＤ化合物を生じる。

前に述べた酸化条件下では、１α−ヒドロキシ−６−ヒ
トロキシシクロビタミンＤ化合物の５・６−シスおよび
５・６−トランス−１α−ヒドロキシビタミンＤ混合物
への環転換が起こる。

すべての生成物は酸化混合物からクロマトグラフィーに
よって簡単に取り出すことができる。

アリル酸化によって得られた１α−ヒドロキシ−６−ヒ
ドロキシシクロビタミンＤ化合物は前述の標準工程によ
ってアシル化（例えばアセチル化）できる。

この結果生じた１・６ジアシル シクロビタミンＤ中間
体は酸ソルボリシスによって簡単に５・６シスおよび５
・６−トランス−１α−Ｏ−アシル ビタミンＤ化合物
に転化できる。

この生成物はクロマトグラフィーによって簡単に分離で
きる。

１−Ｑ−アシル誘導体の（公知の方法による）加水分解
により、所望の１α−ヒドロキシビタミンＤ生成物およ
びそれらの５・６−トランス異性体をそれぞれ生じる。

■−オキソー６−ヒトロキシシクロビタミンＤ生成物は
水素化剤により容易に還元でき、ｌα−ヒドロキシシク
ロビタミン誘導体を生じる。

同様にして、上記構造式でＺがアシル基（例えばアセチ
ル、ベンゾイル基）そしてＲが前に規定された側鎖基の
いずれかであるシクロビタミンＤ化合物も、６−ヒドロ
キシ類似体について説明されたと同様に、アリル酸化、
アシル化、酸ソルボリシスそして最終的にアシル基の加
水分解をすることによって、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ生成物およびそれらの対応する５・６−トランス異性
体に転化できる。

この発明をなすに至るまでに得た懸著かっ予想外のもう
１つの発見は、１α−ヒドロキシあるいは１α−〇−ア
シル ビタミンＤ誘導体の３βｌ・シル化物（あるいは
メシル化物）のソルボリシスにより、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ化合物を容易にまた効率よく１α−ヒドロキ
シシクロビタミンＤ化合物に転化できることである。

例えば、１α−アセトキシビタミンＤ３３−）シル化物
を、先に述べた条件例えば、Ｎ ａ ＨＣＯ３を含むメ
タノール溶剤中で加熱しソルボリシスすると１α−ヒド
ロキシ−６−メドキシー３・５−シクロビタミンＤ３が
生じる。

この生成物を酸化すると（例えばＣＨ２Ｃｌ２溶剤中で
ＭｎＯ２によって酸化する）、＊＊個々の実施例で説明
されているように対応の１オキソ−６−メドキシー３・
５−シクロビタミンＤ３類似体が得られる。

発明を実施するための最良の形態 以下の例は、説明の目的のみを持つものであるが、その
各側で特定の生成物を確認するための数字、側光ば１α
−ヒドロキシシクロビタミンＤ３を示す３ａは、下に列
挙されている、生成物の種種の構造式を指示する各数字
に対応するものである。

例１ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤａ （３ａ ）お
よび１−オキソ−シクロビタミンＤ３ （７ａ）：乾燥
した１ｍ１．のＣＨ２Ｃｌ２中に１．４７７１＆（１，
２Ｘ１０−５モル）のＳｅＯ２を加えてかきまぜた懸濁
液に７０％ｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシド（ｔ
−ＢｕＯＯＨ）を７ ｐｉ （５，Ｉ Ｘ １０−５モ
＃）加える。

２５分間かきまぜたのち、この溶液に０、５ ｍｌのＣ
Ｈ２Ｃｌ２に、９７Ｖ（２，３Ｘ １ ’Ｏ−５−Ｅル
）の３・５−シクロビタミンＤ３（化合物２ ａ、ビタ
ミンＤ３ （ｌａ）から５ｈｅｖｅｓ およびＭａｚｕ
ｒの方法によって調製、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓ□ｃ、９７．６２４９（１９７５年）溶かした溶液を
滴下する。

この混合液を室温でさらに２５分間かくはんする。

次に１０％ＮａＯＨを２．０ ｍｌ加え、その結果でき
た混合液を１５ｍ１のジエチルエーテルで希釈する。

有機相を分離し、１０％Ｎａ０Ｈ（２Ｘ Ｉ Ｑ ｍＡ
！ ）、Ｈ２Ｏ（２Ｘ １０ｍＡ）、飽和Ｆｅ５０４（
３Ｘ １０ｍｌ！ ）お゛よび飽和ＮａＣ１（１５ｍｌ
）で連続的に洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥する。

真空状態で、溶剤を除去すると未精製のオイル状生成物
が得られる。

この生成物を３０％エチル酢酸： ５ｋｅｌｌｙｓｏｌ
ｖｅ Ｂ溶剤を用いてシリカゲル薄層板（１０Ｘ２０ｃ
ｆｒＬ、７５０μｍ）にて展開すると、１α−ヒドロキ
シ−３・５−シクロビタミンＤ３ （３ａ）が４．５■
（４３％の収率）生じる。

この生成物は以下の特性を示す。マススペクトル：（ｍ
／ｅ）４１４（３０）、 ３８２（７０）、３４１（３５）、２６９ （２０）、
２４７（４５）、１７４（２５）、１６５ （３０）、
１３５（６５）；ＮＭＲ，δ、０．５３ （３Ｈ，ｓ。

１８−Ｈ３）、０．６１ （２Ｈ，ｍ、４−Ｈ２）、０
．８７ （６Ｈ，ｄ、 ２６−Ｈ３および２７−Ｈ３）
、０．９２ （３Ｈ，ｄ、 ２１−Ｈ３）、３．２６
（３Ｈ。

Ｓ、６−０ＣＨ３）、４．１８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９
．０Ｈｚ 、 ６−Ｈ）、４．２２（ＩＨ，ｍ、１−
Ｈ）、４．９５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７−Ｈ）、
５．１７ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ、 １９
（Ｚ ） −Ｈ）、５．２５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ、１９（Ｅ）−Ｈ）。

副次的成分として、反応混合物から２７ｎ９（収率１９
％）の１−オキソ−シクロビタミンＤ３（７ａ）が分離
された。

マススペクトル；（ｍ／ｅ）４１２（４０）、３８０（
５０）、２６７（１５）、２４７（２３）、１３５（５
０）、１３３（１００）、ＮＭＲ，δ、０．４９（３Ｈ
。

Ｓ、１８−Ｈ３）、０．５８ （２Ｈ，ｍ、４−Ｈ２）
、０．８７ （６Ｈ，ｄ、２６−Ｈ３）、０．９３（３
Ｈ。

ｄ、２ｌ−Ｈ３）、３．３０ （３Ｈ，ｓ、６−〇ＣＨ
３）、４．０７ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ９．０ Ｈ
ｚ、６Ｈ）、５．０２ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ９
．０ Ｈｚ、７Ｈ）、５．６２ （ＩＨ，ｓ、１９（Ｚ
）−Ｈ）、６．０４ （ＬＨ，ｓ、１９ （Ｅ） −Ｈ
）；ＵＶ２４８（４０００）。

例２ １α−アセトキシ−シクロビタミンＤ３ （４ａ）：化
合物３ａ（１，５７７１のを２００μｌの乾燥ピリジン
および５０μｌの無水酢酸に溶解して、室温にて一夜反
応させたのち、５Ｔｎｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈
した。

この溶液を５ｍｌのエーテルで３回洗浄したのちこの有
機抽出物をＨ２０（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。

次にＭｇＳＯ４にて乾燥し、その後減圧下で溶剤を除去
すると化合物４ａが得られる。

ＮＭＲ１δ、０．５３ （３Ｈ，ｓ、１８Ｈ３、０，６
９（２Ｈ，ｍ、４−Ｈ２）、０．８７ （６Ｈ，ｄ、２
６−Ｈ３および２７−Ｈ３）、０．９２（３Ｈ，ｄ、２
ｌ−Ｈ３）、２．１０（３Ｈ１Ｓ、１−ＯＡｃ）、３．
２６ （３Ｈ，ｓ、６−０ＣＨ３）、４．１８ （Ｉ
Ｈ，’ ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、６−Ｈ）、４．９８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、７−Ｈ）、４−．９８
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−２，１Ｈｚ、 １９ （Ｚ ）
−Ｈ）、５．２３ （Ｉ Ｈ，ｍ、 １−Ｈ）、５．
２５（ＩＨ。

ｄ、 Ｊ −２，１Ｈｚ、１９（Ｅ） −Ｈ）。

例３ １α−ヒドロキシビタミンＤ３ （６±）：ｌ・４−ジ
オキサンとＨ２０の３：１混合液０、５ ｍｌにＬ３ｍ
９の（４ａ）溶液を加え５５°に加熱する。

これら４μｌの水に０．２７Ｑのｐ−）ルエンスルホン
酸を加えた溶液を加え３０分間加熱を続ける。

その後飽和ＮａＨＣＯ３２ｍｌで反応を急冷し１０ｍ１
のエーテル２部で抽出する。

この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で溶剤を除
く。

この生成物を３０％ＥｔＯＡｃ ： ５ｋｅｌｌｙｓｏ
ｌｖｅ Ｂ 中で１０×２０ｃＩｒＬシリカゲル板に
て展開する。

上記方法で下記のような特性を示す生成物５ａを４００
ｐ？得た。

ＵＶ、λｍａｘ２６４ｎｍ；マススペクトル、ｍ／ｅ
４４２ （Ｍ＋７５ ）、３８２（７０）、２６９（１
５）、１３４（１００）ＮＭＲ１δ、０．５２ （３Ｈ
，ｓ、１８−Ｈ３）、０．８６ （６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
５．５Ｈｚ、２６−Ｈ３および２７−Ｈ３）、０．９１
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．９Ｈｚ１２１−Ｈ３）、２
．０３ （９Ｈ，ｓ、■０ＣＯＣＨ３）、４．１９ （
ＬＨ，ｍ、３−Ｈ）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５
Ｈｚ、１９（Ｚ）■）、５．３１ （ＩＨ，ｍ（シャー
プ）、１９ （Ｅ）−Ｈ）、５．４９ （Ｉ Ｈ，ｍ、
１−Ｈ）、５．９３ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ １
１．４Ｈｚ、 ７−Ｈ）、６．３７ （Ｉ Ｈ，ｄ、
Ｊ＝ １１．４Ｈｚ、６−■）。

生成物５ａを０．５ ｍｌのエーテルに取り、過剰のＬ
ｌａｌ、 Ｈ４で処理する。

この反応を飽和ＮａＣ１で急冷し、生成物をろ過し、真
空中で溶剤を蒸発して分離する。

この単離生成物（６ａ）を１α−ヒドロキシビタミンＤ
３の標準試料とＣＨＣｌ３：ＣＨ３０Ｈ−９７：３の溶
媒でコク□マドグラフィー展開する。

（１α−ヒドロキシビタミンＤ３ Ｒｆ−〇、１０．１
β−ヒドロキシビタミンＤ３Ｒｆ−０，１５、生成物（
６ａ）のＲｆ＝０．１０）。

この生成物はλｍａｘ＝２６４ｎｍを示し、マススペク
トルおよびＨｍｒ スペクトルも純粋のｌα−ヒドロキ
シビタミンＤ３ と同一結果を示す。

例４ ２５−ヒドロキシシクロビタミンＤ３ （２ｂ）：乾燥
ピリジン０．５ ｍｌに２５−ヒドロキシビタミンＤ３
（１ｂ）１００■、ｐ−）ルエンースルホニル クロ
リド１５０■を加えた溶液を３°で２４時間反応させた
のち飽和ＮａＨＣＯ３５ｒｒＬｌで反応を抑える。

この水相をエーテル（２ｘ１ｏｍｚ）で抽出し、このエ
ーテル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｘ１０ｍｌ）、３
％ＨＣＩ （２ｘ １０ｍ１）、およびＨ２０（２Ｘ
１０ ｍｌ！ ） テ洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾
燥する。

溶剤を真空中で除去し粗残留物（２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ３３−トシル化物）を１．５ｍｌの無水メタノー
ルと０．３ＴＬｌの無水のアセトンに採る。

次にＮａ０Ａｃ １７０■（８ｅｑ、）を加え、これを
５５°で２０時間加熱する。

混合物を冷却し、１０ｍ１の水で希釈し、３×１０ｍ１
のエーテルで抽出する。

この有機抽出物を１０ｍ１の水で３回洗浄してＭｇＳＯ
４で乾燥し、真空中で溶剤を除去する。

この粗残留物をＳ ｋｅ ｌ １ｙｓｏ １ｖｅＢ：エ
チル酢酸（８：２）系中で、２０１Ｘ２０αシリカゲル
ＴＬＣ板（厚さ７５０μｍ）にて展開する。

これによって４８ｍ９（１ｂに対し通しで４５％の収率
）の（２ｂ）が得られた。

２ｂの特性；マススペクトル、ｍ／ｅ ： ４１４ （
Ｍ＋４０）、３９９（１０）、３８２ （８０）、２５
３（５０）、５９（１００）；ＮＭＲ１δ、０；５３
（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ３）、０．７４（２Ｈ。

ｍ、４−Ｈ２）、０．９４ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．２
Ｈｚ、２ｌ−Ｎ３ ）、１．２１ （６Ｈ，ｓ、２６−
Ｎ３および２７−Ｎ３）、３．２５ （３Ｈ，ｓ、６−
０ＣＨ３）、４．１６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、６
−Ｈ）、４．８９ （ＬＨ，ｍ（シャープ）、１９（Ｚ
）−Ｈ）、４．９９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９．３Ｈｚ、
７−Ｈ）、５．０４ （ＬＨ，ｍ（シャープ）、１９（
Ｅ）−Ｈ）。

例５ １α−２５−ジヒドロキシシクロビタミンＤ３（３ｂ）
および１−オキソ−ヒドロキシシクロビタミンＤ３ （
７ｂ）： ２．４５ｍ９ （０，５ｅｑ、）のＳｅＯ２，１４μ１
（２ｅｑ、）のｔ −ＢｕＯＯＨ，および１．２ｍｌの
乾燥ＣＨ２Ｃｌ□の混合物を室温で３０分間反応させる
。

この酸化媒体に、０．５ ｍｌのＣＨ２Ｃｌに溶かした
シクロビタミン（２ｂ）溶液を滴下し、反応を１５分間
続ける。

次に２．０ ｍｌの１０％ＮａＯＨで反応を中止させ、
２０７ｒＬｌのジエチルエーテルで希釈する。

有機相を分離し、１０％ＮａＯＨ，Ｎ２０、飽和ＦｅＳ
Ｏ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で順次に洗浄し、再びＮ２
０で洗浄したのちＭｇＳＯ４で乾燥させる。

真空中で溶剤を除去し、この粗残留物をシリカゲル薄層
板（２０ｍＸ ２０ｃｍ、厚さ７５０μｒｒＬ）にて５
ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチル（６：４）系
で展開する。

この方法によると、以下の特性を持つ（３ｂ）が１１ｍ
９（収率５３％）得られる。

マススペクトル：ｍｌｅ ４３０ （Ｍ＋１５ ）、４
１２（１２）、３８０（３５）、２６９ （１０）、５
９（ｔｏＯ）；ＮＭＲ１δ、０．５３ （３Ｈ，ｓ。

１８−Ｎ３ ）、０．６１ （２Ｈ，ｍ、 ４−Ｎ２）
、０．９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈ７，２ｌ−Ｎ３
）、］、、２１ （６Ｈ，ｓ、２６−Ｎ３および２７−
Ｎ３）、３．２５ （３Ｈ，ｓ、６−０ＣＨ３）、４．
１７（ＩＨｌｄ、Ｊ−９，２Ｈｚ、６−Ｈ）、４．２０
（Ｉ Ｈ，ｍ。

■−■）、４．９５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、
７Ｈ）、５．１９ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ １９Ｈｚ、
１９（Ｚ） −Ｈ）、５．２２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１
．９Ｈｚ、１９（Ｅ） −Ｈ）。

副生成物として、１オキソ−２５−ヒドロキシシクロビ
タミンＤ３（７ｂ）を生成混合物から得た（１５％）。

マススペクトル： ｍｌｅ ４２８ （Ｍ＋）。

例６ １α ２５−ジヒドロキシシクロビタミンＤ３１・２５
−ジアセテート（４ｂ−２５ ＯＡｃ ）： ２００μｌの乾燥ピリジンに７ｍｇの（３ｂ）を溶かし
た溶液を１０μｌの無水酢酸で処理する。

この系をＮ２ でフラッシュし、９７°で１６時間加熱
する。

冷却後、この混合物を５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈
する。

水性混合物を１０ｍ１のエーテル２部で抽出し、有機相
を１０ｒ／ｌｌの飽和ＮａＨＣ０２部および１０ＴＬｌ
のＮ２０で順次に洗浄する。

Ｍｇ５Ｏにて乾燥したのち、この溶剤および残留ピリジ
ンを真空中でベンジンを使用し共沸蒸留して除いた。

次にこの粗生成物をシリカゲル薄層板（１０ｃＩｒＬＸ
２０ｃｍ、厚さ７５０μ７７＋、）に適用し、５ｋｅ
ｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチル（８：２）にて処
理する。

この結果、ジアセテー）（４ｂ、２５−ＯＡｃ）６■（
７２％）および対応する３アセトキシ−２５−ヒドロキ
シ誘導体１２ｍ９が得られる。

例７ １α−２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−１・２５−ジ
アセテート（５ｂ−２５−ＯＡｃ）：４００μｌのジオ
キサン：Ｎ２０（３：１）混液に３．８即の（４ｂ ・
２５−０Ａｃ ）を加え５５゜に加熱する。

これに水に溶かした８μｌのｐ−トルエンスルホン酸溶
液を加え１０分間加熱を続ける。

反応を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷して抑さえ、１０Ｔｌｌ
のエーテル２部で抽出する。

エーテル溶液を１０７ｎｌのＮ２０２部で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４にて乾燥する。

溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカゲル薄層板（５
×２０ＣＩｒＬ、厚さ２５０μｒｒＬ）で、５ｋｅｌｌ
ｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチル（８：２）で展開する
。

こうして１．８ｍ９（４５％）の（５ｂ−２５０Ａｃ）
が得られた。

これは次の特性を示した。ＵＶ；λｍａｘ ２６５ ｎ
ｍ ；−ｒススヘクトル；ｍｌｅ ５００ （Ｍ＋、
２５）、４４０（５５）、４２２（１５）、３９８（１
０）、３８０（４５）、１３４（１００）；ＮＭＲｌ
δ、０．５２（３Ｈ１Ｓ、１８−Ｎ３ ）、０．９２
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．２Ｈｚ、 ２１ Ｈｓ
）、１．４２ （６Ｈ，ｓ、 ２６Ｈ３および２７−Ｎ
３）、１．９７ （３Ｈ，ｓ、２５−０ＣＯＣＨ３）
、２．０３ （３Ｈ，ｓ、■−０ＣＯＣＨ３）、４．１
８ （ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、５．０３ （Ｉ Ｈ，ｄ、
Ｊ＝ １．１ Ｈｚ、 １９ （Ｚ）Ｈ）、５．３
ｉ （ＩＨ，ｍ（シャープ）、１９（Ｅ）−Ｈ）、５．
４９ （ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）；５．９３ （Ｌ Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝ １１．４Ｈｚ、 ７−Ｈ）、６．３７ （
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、６−Ｈ）。

例８ １α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ （６ｂ）：１
．５ｍｌのエーテルに、ジアセテート、（ｉ上。

２５２５−０Ａｃ）１を加えかきまぜた溶液にＬｉＡｌ
Ｈ４で飽和したエーテル溶液０．５ ｍｌを加える。

室温で１０分間放置したのち、飽和ＮａＣ１溶液で反応
を止める。

次に３％ＨＣＩ を加えこの塩を溶解する。

水相をエーテルで抽出し、エーテル抽出物をＨ２Ｏで洗
浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥する。

５％Ｍｅ ＯＦ（： ＣＨＣｌ ｓを使用し薄層クロマ
トグラフィー（５Ｘ２０に７７１シリカゲル板、厚さ２
５０μｍ）で処理する。

この結果、ＵＶ−スペクトルでλｍａｘ ２６５ ｎ
ｍを示す１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ （６
ｂ）、カ０．６■（７０％）得られる。

６ｂが１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３であると
の同定は、生成物のマス（質量）およびｎｍｒスペクト
ルを純粋物と直接比較するか、６ｂを真正な１α・２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３ と同時にクロマトグラフ
ィーにかげることで立証できた。

例９ シクロビタミンＤ２（２０）： ０．３Ｔｌｌのピリジンに溶かした、１００ｍｇのビタ
ミンＤ２（ＩＣ）および１００１のｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド溶液を３°で２４時間反応させて、その後
１０ｍ１の飽和ＮａＨＣＯ３にて反応を止める。

水性混合物を１０７７１１の水２部で抽出し、エーテル
抽出物を飽和ＮａＨＣ０３（３Ｘ １０ ｍｌ）、３％
ＨＣＩ （２Ｘ１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２Ｘ１０ｍ
Ａ）で順番に洗浄したのちＭｇＳＯ４にて乾燥する。

真空中で溶剤を除去し、粗ビタミンＤ２３−トシル化物
を１．５ｍｌの無水メタノールおよび０、３ ｍｌの無
水アセトン混液に取る。

次に１７Ｑｍ９の酢酸ナトリウムを加え、この溶液を５
５°で２０時間加熱する。

冷却後、この溶液を１０ｍ１のＨ２Ｏで希釈し、１０Ｔ
Ｌｌのエーテル３部にて抽出する。

有機抽出物を１０ｍ１のＨ２Ｏ３部で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥、そして真空下で溶剤を除去する。

残留物をシリカゲル薄層板（２０Ｘ２０Ｃ！ｒＬ、７５
０μ７ｒＬ）上で５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸
エチル（８：２）を展開剤としてクロマトグラフィーに
て分離する。

６０ｒｖ（５９％）の（２ｃ）が得られる。

（４工）の特性は次の通り；マススペクトル；ｍ／ｅ
４１０ （Ｍ＋１５ ）、３７８（４０）、２５３（４
０）、］ １９（６０）；ＮＭＲ，δ、０．５５ （３
Ｈ，ｓ、１８−Ｈ３）、０．７４（２Ｈ１ｍ、４−Ｈ２
）、０．８２および０．８４（６Ｈ。

ｄｄ、 Ｊ＝４．１Ｈｚ、２６−Ｈ３および２７Ｈ３）
、０．９１． （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、 ２１
Ｈ３）、１．０２ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、
２８−Ｈ３）、３．２６ （３Ｈ，ｓ、６−０ＣＨ３）
、４．１３（ＩＨ１ｄ１Ｊ＝９．６Ｈｚ、６−Ｈ）、４
．８９ （Ｌ Ｈ，ｍ。

１９（Ｚ）−Ｈ）、５．００ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９
．４Ｈｚ 、 ７−Ｈ）、５．０４ （ＩＨ，ｍ （
シャープ）、１９（Ｅ）−Ｈ）、５．２０ （２Ｈ，ｍ
、２２−■および２３−Ｈ）。

例１０ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ２（３ｃ）および１
−オキソ−シクロビタミンＤ２ （７ｃ）：１．５ｍｌ
の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に２．７ｍ９のＳｅＯ２および１３
．４μｌの７０％ｔ ＢｕｏｏＨを混合し、３００分
間反応せる。

次に０．５ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に化合物２ｃ（３０■
）を溶かし、これを上記混液に滴下して１５分間反応を
続ける。

次に２． Ｏｍｌの１０％ＮａＯＨで反応を止める。

溶液を１５ｍ１のエーテルで希釈し、エーテル相を分離
し、１０％ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ、飽和ＦｅＳＯ４溶液、飽
和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄し、そして再度Ｈ２０で洗う
。

Ｍｇ５Ｏ，にて乾燥したのち、溶剤を真空下で除去し、
残留物をシリカゲル薄層板（２０Ｘ２０備、７５０μ７
ｎ）にて、５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチル
（８：２）系中で展開する。

９，５ｍり（４５％）の（憲工）が得られる。

（１工）の特性は次の通り。

マススペクトル： ｍ／ｅ ４２６ （Ｍ＋、５５）、
３９４、 （７５）、３５３（３０）、２６９（４０）
、１３５ （９５）；ＮＭＲ１δ、０．５３ （３Ｈ，
３，１８−Ｈ３）、０．６３ （２Ｈ，ｍ１４−Ｈ２）
、０．８２および０．８４ （６Ｈ，ｄｄ、２６−Ｈ３
および２７−Ｈ３）、０．９２ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６
．０Ｈｚ、２ｌ−Ｈ３）、１．０２ （３Ｈ，ｄ、Ｊ−
６，４Ｈｚ、２８−Ｈ３）、３．２６ （３Ｈ，ｓ、６
０ＣＨ３）、４．１８ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ９．
６ Ｈｚ、６Ｈ）、４．２１ （ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、
４．９４ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ、７
−■）、５．１７ （ＬＨ，ｍ（シャープ）、１９ （
Ｚ ）−Ｈ）、５．１９ （２Ｈ，ｍ、２２−Ｈおよび
２３−Ｈ）、５．２４ （ＩＨ，ｍ （シャープ）、１
９（Ｅ） −Ｈ）。

混合物から分離された２番目に多い化合物は１−オキン
ーシクロビタミンＤ２ （７ｃ）と同定された。

マススペクトル、ｍ／ ｅ ４２４ （Ｍ＋）。例１１ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ２−１−アセテート
（４ｃ）： ３００μｌの乾燥ピリジンに６．５■の（３ｃ）を溶か
し、これに１５０μｌの無水酢酸を加える。

この溶液を５５°で１時間加熱し、次に５ｍＡの飽和Ｎ
ａＨＣＯ３で希釈し、■０ｒＩｌｌのエーテル２部で抽
出する。

有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、
ＭｇＳＯ４にて乾燥する。

残留ピリジンおよび溶剤を真空中でベンゼンにて共沸蒸
留する。

この結果、化合物４ｃを生じる。マススペクトル：ｍ／
ｅ ４６８ （Ｍ＋、４０）、４０８（２０）、３７６
（６５）、２５１（６０）、１３５（１００）。

例１２ １α−ヒドロキシビタミンＤ２−１〜アセテ−）（５ｃ
）ニ ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１）からなる混合液４００ｒ
ｕｌに５．０ ｍ９の（上皇）を加えて５５°に加熱す
る。

これにｐ−）ルエンスルホン酸水溶液（５０μグ／μｌ
）を加え１０分間加熱を続ける。

飽和ＮａＨＣＯ３で反応を止め、１０ＴＩ′Ｌｌのエー
テル２部で抽出する。

分離したエーテル相を１０ｍ１の飽和ＮａＨＣＯ３およ
び１０ｒｒＬｌのＨ２Ｏ２部で洗浄して、ＭｇＳＯ４に
て乾燥する。

溶剤を真空下で除去する。

シリカゲル（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチ
ル、８：２）薄層クロマトグラフィーにかげる。

この結果、５ｃが１．６■（３２％収率）得られる。

５ｅの特性：ＵＶ；λｍａｘ ２６５ ｎ ｙｎ ；
マススペクトル：ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋、８０）、 ３９４（８０）、３７６（２０）、２６９ （４０）、
１３５ （１００）；ＮＭＲ，δ、０．５３（３Ｈ１Ｓ
、１８−Ｈ３）、０．８１および０．８４（６Ｈ１ｄ
、 Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ、２６−Ｈ３および２７−Ｈ
３）、０．９１ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２ｌ−
Ｈ３）、１．０１ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２８
−Ｈ３）、２．０３ （３Ｈ，ｓ、 ３−０ＣＯＣＨ３
）、４．１８ （ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、５．０３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１９（Ｚ） −Ｈ）、５．１９
（２Ｈ１ｍ、２２−Ｈおよび２３−Ｈ）、５．３（ＩＨ
，ｍ（シャープ）、１．９（Ｅ）−Ｈ）、５．４８（Ｉ
Ｈｌｍ、１−Ｈ）、５．９２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１
１．０Ｈｚ 、 ７−Ｈ）、６．３７ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１１．０Ｈｚ、６−Ｈ）。

例１３ １α−ヒドロキシビタミンＤ２ （６ｃ）：エーテル１
．５ｍｌに（Ｌ旦）を１．１■溶かした溶液をＬｉＡｌ
Ｈ４で飽和させたエーテル溶液０．５１Ｌｌで処理する
。

室温で１０分間反応させたのち飽和ＮａＣ１で反応を止
め、塩を３％ＨＣＩ に溶かす。

この水溶液をエーテルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４にて乾燥する。

５％メタノール：クロロホルム中で、厚さ２５０μ、５
×２０傭板を用いＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）に
かげる。

これにより、１α−ヒドロキシビタミンＤ２が０．８■
（７５％収率）得られる。

その特性は次の通り：ＵＶ：λｍａｘ２６５ｎｍ：マス
スペクトル： ｍ／ｅ ４１２ （Ｍ＋）、３９４．３
７６．２８７．２６９．２５１．１５２．１３４（ベー
ス ピーク）；ＮＭＲ：δ、０．５６ （３Ｈ，ｓ、１
８−Ｈ３）、０．８２および０．８４ （６Ｈ，ｄｄ。

Ｊ −４，４Ｈｚ 、 ２６ Ｈ３および２７−Ｈ
３）、０．９２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２ｌ−Ｈ
３）、１．０２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２８−Ｈ
３）、４．２３ （ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、４．４２ （
１，Ｈ，ｍ。

１−Ｈ）、５．００ （ＬＨ，ｍ（シャープ）、１９（
Ｚ）−Ｈ）、５．２０ （２Ｈ，ｍ、２２−Ｈおよび２
３−Ｈ）、５．３２ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝ １．４
Ｈｚ、 １９ （Ｅ ） −Ｈ）、６．０２ （ＩＨ
，ｄ、 Ｊ−１１，１Ｈｚ、７−Ｈ）、６．３８ （Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１１．６Ｈｚ、 ６−Ｈ）。

これらスペクトル値は、全く別の方法（Ｌａｍその他、
５ｃｉｅｎｃｅ 、 ’１８６．１０３８〜１０４０（
１９７４）で調製した１α−ヒドロキシビタミンＤ２
と完全に一致する。

例ｉ４ 酢酸中での１α−アセトキシシクロビタミンＤのソルボ
リシス； ２００μｌの氷酢酸に３．０■の１α−ヒドロキシシク
ロビタミンＤ３−１−アセテート（４ａ’）を溶かした
溶液を５５°で１５分間加熱したのち、氷で冷却した飽
和Ｎａ ＨＣ０３で反応を止める。

水性混合液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和
ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，にて乾燥す
る。

これをろ過すると、５・６−シスおよび５・６ トラン
ス−１α−アセトキシビタミンＤ３３−アセテート（Ｕ
Ｖ：λｍａｘ ２６７２６９ｎｍ）の溶液が得られる。

この乾燥（水を含まない）エーテル溶液を少量の（ｘ、
ｏｍ９） ＩＪチウム アルミニウムハイドライドで処
理し、飽和ＮａＣ１で反応を止め、ろ過し、真空状態で
溶剤を除去する。

粗オイルを５×２ｏＣｒ／Ｌシリ力ゲル薄層クロマトグ
ラフィー板（厚さ２５０μｍ）にて、５％メタノール：
クロロホルム中で展開する。

生成物のＮＭＲ分析の結果から、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３ （６ａ）および相当する５・６−トランス異
性体（５・６−トランス−１α−ヒドロキシビタミンＤ
３）の混合物（ＵＶ、λｍａｘ ２６７−７−２６９ｎ
が１．６■得られたことが判明した。

シス異性体（６ａ）の特性共鳴値は次の通り：δ、６．
３８および６．０１ （ｄ、 Ｊ＝ １１．４Ｈｚ、６
Ｈおよび７−Ｈ）、５．３３ （ｄｄ、Ｊ ＝ １．５
Ｈｚ、１９（Ｅ）−Ｈ）、５．０１（シャープなｍ、
１９（Ｚ−Ｈ）、０．５４ （ｓ、 １８−Ｎ３
） ： ５・６−トランス異性体の特性：６．５８およ
び５．８８ （ｄ、 Ｊ＝ １１．４ Ｈｚ、６−Ｈお
よび７−Ｈ）、５．１３ （ｄ、 Ｊ＝１．４Ｈｚ、
１９ （Ｅ）−Ｈ）、４．９８（シャープなｍ、
１９ （Ｚ ）−Ｈ）、０．５６（ｓ、１８−Ｎ３ ）
。

他のシクロビタミンあるいはそれらのＣ−１−酸素化同
族体のシクロプラン環（Ｃｙｃｌｏｐｒａｎｅｒｉｎｇ
）の開裂（シクロ転化）も同様の方法でできる。

したがって、１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ３（化合物Ｉ・２５−ＯＨ官能基のための保護基
は必要でない）を氷酢酸中で上記の通り加熱すれば、主
生成物として１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ３３−アセテート（および副生成物としていくら
かの相当する５・６−トランス異性体）が生じ、この混
合物を直接加水分解（ＭｅＯＨ／ＫＯＨ）するか、上記
のように水素化物で還元すれば、主生成物として１α・
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、副生成物として５
・６−トランス１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
が生じる。

例１５ ギ酸触媒を用いた■α−アセトキシシクロビタミンＤ３
０ソルボリシス； 乾燥ジオキサンに溶かした１α−アセトキシシクロビタ
ミンＤ３ （４ａ）溶液を５５°に温め、９８％ギ酸対
ジオキサンの１対１の溶液（５０μｌ！／ｒｖシクロビ
タミン）で１５分間処理する。

次にこの反応を氷水で止めエーテルで抽出する。

エーテル抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣ１
で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空にて溶剤を除去
する。

粗生成物（１α−アセトキシ３β−ホルミルビタミンＤ
３およびその５・６−トランス異性体）をジオキサン：
メタノール１対１の溶液に溶かし、等量の水性に２ＣＯ
３（１０■／１００μｌ）を加える。

室温で５分間放置したのち、この溶液を水で希釈し、エ
ーテルで繰り返し抽出する。

エーテル抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、
真空で溶剤を除去する。

この粗ｌアセトキシー３−ヒドロキシビタミンのシスお
よびトランス混合物を１：３の酢酸エチル：Ｓ ｋｅ
１１ｙｓｏ ｌｖｅ Ｂ中にて１０×２０ｃＩｒＬ、厚
さ７５０μｍのシリカゲル板でクロマト展開し、純粋の
シス−１α−アセトキシビタミンＤ３を得る、塩基によ
る加水分解、（ＮａＯＨのメタノール溶液）を行うと、
１α−ヒドロキシビタミンＤ３の標準試薬とクロマトグ
ラフからもスペクトルからも同一の生成物が得られる。

例１６ ビタミンＤ３−トシル化物のＮａ ＨＣ０３−緩衝化ソ
ルボリシスによるシクロビタミンＤ３（２ａ）： 無水メタノール６、０ ｍ１．中に１７０■のビタミン
Ｄ３−トシル化物を懸濁させた懸濁液に、２１３ｒｎ４
／（８，Ｏｅｑ、 ）のＮａＨＣＯ３を加える。

コノ系（溶液）をＮ２でフラッシュし、５８°に２０時
間加熱する。

次に反応物を飽和ＮａＣ１溶液で希釈し、分離用漏斗に
移し、１０ｍ１のＥｔ２０２部で抽出する。

有機抽出物を１０ｍＡの飽和ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４にて乾燥する。

真空中で溶剤を除去したのち、オイル状の残留物を、７
５０μ扉、２０ Ｘ ２０ａｎシリカゲル板で、酢酸エ
チル：５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ２ ： ８中でク
ロマトグラフィーにより分離する。

シクロビタミンＤ３ （２ａ）が９４ｍ９（７５％）得
られる。

例１７ ローヒドロキシシクロビタミンＤ３ （８ａ）：１００
■のビタミンＤ３．１．００７ＱのＴｓＣｌおよび５０
０μｌの乾燥ピリジンの混合液を５°で２４時間保持し
、次にエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で数回洗浄
する。

有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で溶剤を除去する。

粗Ｄ３−１−シル化物を４．０ ｒｄのアセトン：Ｎ２
０９：２混液中で１７５７７Ｖ（８ｅｑ、 ）のＮａＨ
ＣＯ３と共に懸濁する。

上記生成混合物を５５°で一晩加熱し、飽和ＮａＣ１で
希釈したのち、エーテルで２度抽出する。

エーテル抽出物を再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥
し、真空中で溶剤を除去する。

分離用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ） Ｔ Ｌ Ｃ（２
０Ｘ ２０ｃｍ、７５０μｍ、８ ： ２５ｋｅｌｌｙ
ｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチルで処理すると、５５ｍ９
の６−ヒドロキシ−３・５−シクロビタミンＤ３ （８
ａ）が得られる。

この物質の特性；マススペクＩ・ル、ｍ／ｅ ３８４
（Ｍ＋）、３６６．２５３．２４７゜ 例１８ ６−アセドキシシクロビタミンＤ３ （９ζ）：乾燥ピ
リジン３００μｌとＡＣ２０２００μｌから成る溶液に
、ピリジン２００μｌに溶かした６■の６−ヒドロキシ
ーシクロビタミンＤ３（４旦）を加える。

この反応液を５５°にてＮ２の存在下で２時間加熱し、
次に大過剰のトルエンで希釈する。

トルエンを４００で、真空下で蒸発し乾燥すると、粗
６−アセドキシシクロビタミンＤａ（９ａ）が得られる
。

このもののマススペクトル、ｍ／ ｅ ４２６ （Ｍ＋
）。

例１９ ■−オキソーシクロビタミンＤ３ （７ａ）の３ａへの
水素化物による還元： エーテル５００μｌに１−オキソ−シクロビタミンＤ３
２．０ｍｌ？溶かした溶液を、ＬｉＡｌＨ４で飽和した
エーテル３００μｌで処理する。

３０分後に、飽和ＮａＣ１を滴下し注意深（反応を止め
る。

不溶性の塩をろ過により除去し、ろ液をＭｇＳＯ４で乾
燥する。

溶剤を真空中で除去すると、１αヒドロキシシクロビタ
ミンＤ３ （３ａ）とこれに対応スる１β−ヒドロキシ
シクロビタミンＤ３異性体の９５：５の割合の混合物が
１．．７７ｖ得られる。

これはクロマトグラフィーで分離できる。

ＮａＢＨ４で飽和した１００％エタノール３００μｌで
１−オキソ−シクロビタミンＤ３を同様に処理すると、
１α−ヒドロキシと１β−ヒドロキシシクロビタミンＤ
３化合物（３ａとその１β−異性体）との比率８：２の
混合物が生じる。

例２０ ６−ヒドロキシシクロビタミンＤ３ （８ａ）の５ｅ０
２／１−Ｂｕ００Ｈ酸化： １、５ ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に５ｅａ２２．０ｍ９
を加えよくかくはんした懸濁液に７ａ％ｔ −ＢｕＯＯ
Ｈ１０μｌを加える。

均一になったのち、５００μｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌに１４
ｍ９の６−ヒドロキシシクロビタミンＤａ （８ａ
）を溶かした溶液を滴下し、室温で１時間３０分反応を
続ける。

反応を１０％ＮａＯＨで止め、エーテルで希釈し、１０
％ＮａＯＨおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、
真空下で溶剤を除去する。

粗オイル状残留物をクロマトグラフィー（１０Ｘ２０１
．７５０μｍ、１：１酢酸エチル： ５ｋｅｌｌｙｓｏ
ｌｖｅ Ｂ）によって展開すると、■、５ｒｎ９（１ａ
％）の１−オキソ−６ヒドロキシーシクロビタミンＤ３
：マススペクトル、（ｍ／ ｅ ）、３９８（３５）
、３８０（２５）、２４、７ （２５）、１３５（４０
）、１３３（１００）；２．０■（１５％）の１α・６
−シヒドロキシシクロビタミンＤ３ （１０ａ）：マス
スペクトル；（ｍ／ ｅ ）、４００（５０）、３８２
（８０）、２６９（２０）、２４７（４０）、１３５（
８０）、１３３（４０）；および２．０ｍ９（１，５％
）の１αヒドロキシ−ビタミンＤ３ （６ａ）、および
対応する１α−ヒドロキシ−５・６−トランス異性体が
得られる。

例２１ １α・６−シヒドロキシーシクロビタミンＤ３（１０ａ
）の１α−ヒドロキシビタミンＤ３（６ａ）への転化： 乾燥ピリジン４００μｌ、氷酢酸２００μｌおよび１α
・６−シヒドロキシーシクロビタミンＤ３（１ａ ）
２．０ｍ９から成る溶液を５５°で２時間加熱する。

次に反応液をトルエンで希釈し、乾燥する。

生成したオイル（１α・６−ジアセドキシシクロビタミ
ンＤ３ ）を１００ＴＬｌのＴＨＦにとり、２００μ
ｌの９７％ＨＣＯ２Ｈにて、５５°で１５分間処理する
。

飽和ＮａＣ１による希釈、エーテルによる抽出、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、真空中での
エーテルの除去により、粗１−アセトキシー３−ホルメ
ート−シスおよびトランス−ビタミン誘導体が得られる
。

Ｋ２ＣＯ３でギ酸エステルを選択的に加水分解し、クロ
マトグラフィーで処理することにより、純粋の１α−ア
セトキシビタミンＤ３ （５ａ）が得られる。

これはＫＯＨ／ＭｅＯＨによる単純な加水分解で１α−
ヒドロキシビタミンＤ３ （６ａ）に転化される。

例２２ ２４（Ｒ）・２５−ジヒドロキシシクロビタミンＤ３
（２ｄ）： １５０μｌの乾燥ピリジンに１０．４■の２４Ｒ・２５
−（０Ｈ）２Ｄ３および７．１３■（１，５ｅｑ、 ）
のＴｓＣｌを加える。

Ｏｏで７２時間反応させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３で希釈
し、エーテルで抽出する。

エーテル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、真空下で溶剤を除去したのち、粗トシル化
物（ＴＬＣで〜７０％）を２５■のＮａＨＣＯ３と伴に
、２ｍｌの無水ＭｅＯＨに懸濁し、Ｎ２中で５８°で２
０時間加熱する。

反応液を次に飽和ＮａＣ１で希釈し、エーテルで抽出す
る。

エーテル抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真
空で溶剤を除去する。

分離ＴＬＣ（１０Ｘ２０薇、７５０ μｒｒｔシリカゲ
ル、６ ： ４５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅＢ：酢酸エチル
）により、２．５■の２４Ｒ・２５（ＯＨ）２Ｄ ３お
よび４．４＃／の２４Ｒ・２５−ジヒドロキシシクロビ
タミンＤ（２ｄ）かえられる。

（２ｄ）の特性：マススペクトル、（ｍ／ ｅ ）、４
、３０ （１５）、３９８（６５）、２５３（４０）、
１５９（４５）、１１９（５５）、５９（１００）；Ｎ
ＭＲ１δ、０．５５ （３Ｈ，ｓ、１８Ｈ３）、０．７
４− （２Ｈ，ｍ、４−Ｎ２ ）、０．９４（３Ｈ１ｄ
、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２ｌ−Ｎ３ ）、１．１７（３Ｈ
１Ｓ、２６−Ｎ３ ）、１．２２ （３Ｈ，ｓ、２７Ｈ
３）、３．２６ （３Ｈ，ｓ、６−０ＣＨ３）、３．３
４ （Ｉ Ｈ，ｍ、 ２４−Ｈ）、４．１７（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６−Ｈ）、４．８８（ＩＨ，ｍ（
シャープ）、１９（Ｚ） −Ｈ）、５．００（１−Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、７−Ｈ）、５．０４（ＬＨｌｍ（
シャープ）、１９（Ｅ）−Ｈ）。

例２３ １α−２４（Ｒ）・２５−トリヒドロキシシクロビタミ
ンＤ３ （３ｄ）： 先に調製した溶液、すなわち乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中に
１．１２７ＱのＳｅＯ２および１２μｌの７５％ｔＢｕ
ＯＯＨを含む溶液に、４．２■の２４Ｒ−２５ジヒドロ
キシンクロビタミンＤ３を５００μｌのＣＨ２Ｃｌ２に
溶かし加える。

３０分後、１．１２ｍ９ＳｅＯ２および１２μｌの７０
％ｔ−ＢｕＯＯＨを５００μｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし
た溶液を追加しさらに１時間反応を続ける。

１０％ＮａＯＨで反応を止め、エーテルで希釈し、１０
％ＮａＯＨで２度洗浄し、次に水で洗浄する。

有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空下で除去す
る。

その結果得たオイルを、酢酸エチル： ５ｋｅｌｌｙｓ
ｏｌｖｅ Ｂ １ ： １を用い５ Ｘ ２０ｃＩｎ、
、２５０μ肌シリカゲル板を使用しクロマトグラフィー
により精製する。

これにより、１６ｍ！ｌ；ｌの１（！・２４（Ｒ）
２５−）リヒドロキシシクロビタミンＤ３ （３ｄ）；
マススペクトル、（ｍ／ｅ）、４４−６ （３０）、４
１４、 （５０）、３９６（４０）、２６９（３０）、
１３５（８０）、５９（１００）；ＮＭＲ，δ、０．５
５ （３Ｈ，ｓ、１８−Ｎ３ ）、０．６５（２Ｈ。

ｍ、４−Ｎ２ ）、０．９６ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．
ＯＨｚ、２ｌ−４（３）、１．１９ （３Ｈ，ｓ、 ２
６−Ｎ３）、１．２４ （３Ｈ，ｓ、２７−Ｎ３ ）、
３．２８ （３Ｈ，ｓ、６−０ＣＨ３）、３．３５（Ｉ
Ｈ。

ｍ、２４−Ｈ）、４．２０ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９．
０Ｈｚ、６−Ｈ）、４．２２ （ＩＨ，ｍ、■−Ｈ）、
４．９７ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ −＝ ９．０ Ｈｚ、
７−Ｈ）、５．１８ （ＩＨ，ｍ（シャープ）、１９
（Ｚ ） −Ｈ）、５．２６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ、１９ （Ｅ）−Ｈ）が得られる。

副生成物として、１−オキソ−２４（Ｒ）・２５−ジヒ
ドロキシシクロビタミンＤ３ （７ｄ）もまた単離され
る（２０％以下）。

例２４ １α・２４（Ｒ）・２５−トリヒドロキシビタミンＤ３
（４丈）： ２００μｌの乾燥ピリジンおよび１５０μｌのＡＣ２０
に１．４■の１α・２４Ｂ・２５−１−リヒドロキシー
シクロビタミンＤ３ （３ｄ）を加える。

この系をＮ２でフラッシュし９５°にて２０時間加熱す
る。

その後反応液を乾燥トルエンで希釈し、共沸蒸留し乾燥
する。

油状生成物、１α・２４（Ｒ）・２５−トリアセトキシ
−シクロビタミンＤ３（４，ｄ−２４・２５−ジアセテ
ート）を２００μｌのＴＨＦに溶かし、９７％ＨＣＯ２
Ｈ：ＴＨＦＩ：１の溶液５００μｌに加え５５°で１５
分加熱する。

冷却した反応液をエーテルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３、飽和ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。

真空中で溶剤を除去したのち、粗１α・２４Ｒ・２５−
トリアセトキシ３β−ホルメートビタミンＤ中間体を２
００μｌのＴＨＦに溶かす。

そして、１０μｌの水及び９０％１ＭｅＯＨ中に１．０
即ＫＣＯ３を含む溶液で、室温にて５分間処理する。

飽和ＮａＣ１で希釈し、エーテルで抽出し、５Ｘ２０ｃ
ｒｒＬ、２５０μｍ、シリカゲル板を使用し、酢酸エチ
ル： ５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅＢ４：６の液でクロマト
グラフィーを行って精製をし、１α・２４Ｒ・２５−ト
リアセトキシ−ビタミンＤ３ を得る。

このトリ酢酸塩をＬ ｉ Ａ Ｉ Ｈ４で処理すると、
標準試薬と全ての点で同一の１α・２４Ｒ・２５−トリ
ヒドロキシビタミンＤ３（６ｄ）が得られる。

例２５ ■−ヒドロキシシクロビタミンＤ３ （３ａ）を１α−
ホルミル中間体（ｌｌａ）を経て、１α−ヒドロキシビ
タミンＤ３ （６ａ）に転化する：無水酢酸２００μｌ
を０°に冷却し、９７％のギ酸■００μｌを徐々に加え
る。

この溶液を短時間（１５分）５００に加熱し、それから
００に冷却する。

次にこの酢酸−ギ酸無水物をピリジンに溶かした５■の
１α−ヒドロキシ−シクロビタミンＤ３ （３ａ）に、
０°で加える。

２時間後にこの反応液を飽和ＮａＣ１で希釈し、エーテ
ルで抽出し、Ｈ２０で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥
する。

真空下で溶剤を除去し、その結果得られた塩１αホルミ
ルーシクロビタミンＤ３ （１１ａ）を氷酢酸に溶かし
、５５°で１５分間加熱する。

飽和ＮａＣ１で希釈、エーテルで抽出し、有機生成物を
分離すると、■−ホルミルオキシビタミンＤ３３アセテ
ート（１２ａ）とこれに対応する５・６トランス異性体
から戒る粗生成物が得られる。

この粗混合物をＨ２０／ＭｅＯＨに溶かしたに２ＣＯ３
で処理し、クロマ）グラフィ＝（５Ｘ ２ ｏｃｍ、２
５０μ肌、シリカゲル、３ニア酢酸エチル：５ｋｅｌｌ
ｙｓｏｌｖｅ Ｂ）で精製すると、純粋の１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３３−アセテートおよび５・６−トラン
ス１α−ヒドロキシビタミンＤ３３アセテートが得られ
る。

これは加水分解（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）により、それぞれ
対応する１α−ヒドロキシビタミンＤ３ （６ａ）およ
びその５・６−トランス異性体に転化できる。

例２６ １α−アセトキシシクロビタミンＤ３ のブラウンエー
テル触媒ニよるシクロリバージョン（シクロ逆転）： １５−クラウン−５の０．５ Ｍへキサ／：ベンゼン（
１：１）溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ、。

Ｍ ｉ ｌ ｗ ａｕｋｅｅ ）を細かく粉砕した無水
酢酸ナトリウムで飽和する。

この溶液３００μ１Ｋ６００μｌ乾燥ヘキサンに溶かし
た１１．０ｍ９の１α−アセトキシ−シクロビタミンＤ
３ （４ａ）を加工、次に９７％ギ酸２００μｌを加え
る。

２相混合物を３０分以上にわたり時々強くかくはんし、
その後ヘキサノで希釈し、酸の層を取り除く。

有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣ１で洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ。

で乾燥し、それから真空下で溶剤を除去する。

この粗オイルを３００μｌのＴＨＦおよび３００μｌの
メタノールに取り、水１００μｌに溶かした１０ｍ２０
に２ＣＯ３で処理する。

５分間室温雰囲気で放置したのち、反応物を飽和ＮａＣ
１で希釈し、エーテル２部で抽出する。

有機相をＨ２０で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、それか
ら真空中で溶剤を除去する。

この結果得られた混合物を分離ＴＬＣ（７５０μｍ、１
０Ｘ２０ＣｒｒＬ、７５ ： ２５Ｓｋｅｌｌｙａｏｌ
ｖｅ Ｂ ：酢酸エチル）で処理すると、５．７ｒｖ（
５４％）の１α−アセトキシビタミンＤ３（５ａ）およ
び２．１７Ｑ（２０％）の５・６−トランスル１α−ア
セトキシービタミンＤ３が得られる。

例２７ １α−ヒドロキシビタミンＤ３ （６ａ）のｌαヒドロ
キシシクロビタミンＤ３ （３ａ）への仮イヒ： ０、２ ｒｒｒｌのピリジンに、３．０ ｍ９の１α−
アセトキシビタミンＤ３（Σ工）、（（５±）は１α−
ヒドロキシビタミンＤ３ （３ａ）の選択的アセチル化
（ピリジンに２モルの過剰無水酢酸を溶かす、室温にて
４時間放置、５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチ
ル３：１の混液を使用し、分離シリカゲル薄層クロマト
グラフィーにて、所望の１α−アセトキシビタミンＤ３
誘導体を分離）あるいは、実施例２から得られる）およ
び６．０ｍ９のトシルクロライドを加える。

３°で１８時間反応したのち、飽和ＮａＣ１溶液で反応
を止め、エーテルで抽出し、エーテル抽出物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液にて繰り返し洗浄する。

ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空下で除去したのち、こ
の粗ｌα−アセトキシビタミンＤ３３−トシル化物を１
２．０７ＶのＮａＨＣＯ３で緩適化した無水Ｍｅ ＯＨ
３，Ｏｍｌ中にとる。

この反応混合物を５５°で一晩中加熱し、飽和ＮａＣ１
溶液で反応を止め、エーテルで抽出し、それから溶剤を
真空中で除去する。

この粗生成物を調製薄層クロマトグラフィー（５×２０
ＣｒｒＬ、２５０μｍシリカゲル、５ｋｅｌｌｙｓｏｌ
ｖｅ Ｂ ：酢酸エチル、３：１）で処理する。

この結果、実施例１で得られた物と全ての点で同一の１
α−ヒドロキシシクロビタミンＤ３ （３ａ）が２．２
■得ラレル。

例２８ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤａ （３ａ ）の
１α−オキシ−シクロビタミンＤ３ （７ａ）へのＭｎ
Ｏ２酸化： １．０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に３．０■の１α−ヒド
ロキシシクロビタミンＤ３ （３ａ）および３５ｍＩ？
の粉砕したＭｎＯ２を加える。

（たとえば、Ｐ ａａｒｅｎその他、Ｊ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ 、、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍ、８９０（１９７７）を参照）。

２時間後に、反応物をシーライトでろ過し、分離薄層ク
ロマトグラフィー（５×２０ＣｒＩＬ、２５０μｍ、シ
リカゲル、５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ ：酢酸エチル
）で処理する。

この結果、実施例１に記述した生成物と全ての点で同一
の１−オキソ−シクロビタミンＤ３（７ａ）２．６■が
得られる。

例２９ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物の直接ソルボ
リシス ３８０■の１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ３ に３
．８ ｍｌの氷酢酸を加え、この溶液を６０゜で１０分
間加温する。

冷却後、この混合物を氷／ＮａＨＣＯ３混合かくはん溶
液に加える。

この中和した（中性の）水溶液をジエチルエーテルで抽
出し、合わせた有機抽出物をもう１回水で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥する。

溶剤を除去したのち、この粗生成物を、１．５Ｘ６０Ｃ
ｒ／Ｌカラムで、５０グの中性シリカゲルを用い、Ｅｔ
ＯＡｃ ／ ５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅＢ混液の４％液１
００ｍＡ、８％液１００ｍ１１１２％液１００ｍ１．１
６％液４００ｍ１で溶離する。

この操作で、目的の■α−ヒドロキシビタミンＤ３３−
アセテート異性体が、１α−ヒドロキシ−５・６−ドラ
ンスービタミンＤ３３−アセテートの前に溶離する。

この結果１７５■の１α−ヒドロキシビタミンＤ３３−
アセテートが得られる。

この化合物の特性＋’ＬＵＶ：λｍａＸ２６４ｎＴＬ；
マススペクトル（ｍ／ｅ ） ４４２ （Ｍ＋、８）、
３８２（７０）、３６４（１５）、２６９（２０）、１
３４（１００）である。

１α−ヒドロキシビタミンＤ３３−アセテートの加水分
解（１０％ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ１２時間、室温）により
、１α−ヒドロキシビタミンＤ３が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここでＲは、置換された、あるいは非置換の、不飽和
   の、あるいは不飽和で置換されたコレステロール側鎖基
   、またはＲが、コレニック酸、ホモコレニック酸、２７
   −ツルー２５−ケトコレステロール、または２４−’７
   −）コレステロールレノ側鎖構造から成る群から選ばれ
   たものである。 また、Ａ１ は水素原子または低級アシル基もしくは
   芳香族アシル基を、Ａ２は水素原子又は低級アシル基を
   示す。 ）で表わされるｌα−ヒドロキシル化化合物を調製する
   に当り、 一般式 （ここでＲは前記と同様であり、２は水素原子、低級ア
   ルキル基、低級アシル基または芳香族アシル基から成る
   群から選ばれたいずれかである。 ）で表わされる化合物をアリル酸化し、対応する１α−
   ヒドロキシ化合物を得、この１α−ヒドロキシ化合物を
   アシル化して、１α−〇−アシル誘導体を得、この誘導
   体のソルボリシスを行い、そして必要によりソルボリシ
   ス生成物を対応するヒドロキシ化合物へ転化することを
   特徴とする方法。 ２ Ｚがメチル基である特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ アリル酸化を二酸化セレンで行う特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ４ アリル酸化を過酸化物の存在下で行う特許請求の範
   囲第３項記載の方法。 ５ 過酸化物が過酸化水素である特許請求の範囲第４項
   記載の方法。 ６ 過酸化物がアルキルヒドロペルオキシドである特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ７ Ｒが次の式を持つ特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 （ここで、それぞれのＲ１，Ｒ２およびＲ３は、水素原
   子、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、〇
   −低級アルキル基、置換〇−低級アルキル基、及びフッ
   素から成る群から選ばれたものである。 ）。８ Ｒ１およびＲ３が水素原子であり、Ｒ２・が
   水酸基である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である特許請求
   の範囲第７項記載の方法。 １０Ｒ１が水酸基、Ｒ２およびＲ３が水素原子である特
   許請求の範囲第７項記載の方法。 １１Ｒ１およびＲ２が水酸基であり、Ｒ３が水素原子で
   ある特許請求の範囲第７項記載の方法。 １２ Ｒが次の式を持つ特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 （ここでそれぞれのＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素原子
   、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、〇−
   低級アルキル基、置換〇−低級アルキル基、およびフッ
   素から成る群から選ばれたものであり、Ｒ４は水素原子
   および低級アルキル基から成る群から選ばれたものであ
   る。 ）。１３Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素原子で、Ｒ４が
   メチル基であり、エルゴ・ステロール側鎖の立体化学性
   を持つ特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４Ｒ１およびＲ３が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ４が
   メチル基であり、エルゴステロール側鎖の立体化学性を
   持つ特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５１α−〇−アシル誘導体のソルボリシス転化が有機
   酸の存在下で行われる特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 １６ 酸が、ｐ−）ルエンスルホン酸、酢酸、および
   ギ酸から成る群から選ばれたものである特許請求の範囲
   第１５項記載の方法。 １７ アリル酸化から得た１α−ヒドロキシ化合物を
   有機カルボン酸の存在下で直接ソルボリシスして対応す
   る３−０−アシル１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を
   得、これを対応するヒドロキシ化合物に転化する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １８１α−〇−アシル誘導体のソルボリシスによる転化
   をクラウン エーテル化合物の存在下で行う特許請求の
   範囲第１項記載の方法。