ES2200238T3 - Procedimiento para la preparacion de la 1-alpha-24-dihidroxi vitamina d2. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de la 1-alpha-24-dihidroxi vitamina d2.Info
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Abstract
LA 1 - AL , 24 - DIHIDROXI - VITAMINA D 2 , ES UN COMPUESTO UTIL COMO MEZCLA ACTIVA DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL CALCIO Y DE DIVERSOS TRASTORNOS CUTANEOS. LA INVENCION INCLUYE IGUALMENTE LA PREPARACION DE 1 - AL , 24 DIHIDROXI - VITAMINA D 2 SINTETICA, A PARTIR DEL ERGOSTEROL, QUE SE CONVIERTE, EN SEIS ETAPAS, EN 24 HIDROXIERGOSTEROL. EL 24 - HIDROXIERGOSTEROL SE IRRADIA Y CONVIERTE TERMICAMENTE EN 24 - HIDROXI - VITAMINA D SUB,2 , QUE, EN CINCO PASOS MAS, SE CONVIERTE EN 1 - AL , 24 DIHIDROXI - VITAMINA D 2 . LA SINTESIS PRODUCE TAMBIEN NUEVOS INTERMEDIOS.
Description
Procedimiento para la preparación de la
1-\alpha-24-dihidroxi
vitamina D_{2}.
Esta es una divisional de la solicitud de patente
europea nº 92904947.
Esta invención se refiere a procedimientos para
la preparación del metabolito natural hormonalmente activo
1\alpha, 24 dihidroxi vitamina D_{2} y a los compuestos
intermedios producidos durante la preparación. Esta invención
también se refiere a un procedimiento de preparación de una
composición farmacéutica que incluye una cantidad farmacéuticamente
efectiva de la 1\alpha, 24 dihidroxi vitamina D_{2}.
La vitamina D y sus metabolitos activos son
conocidos por ser importantes en la regulación del metabolismo del
calcio en animales y humanos. La forma que se encuentra en la
naturaleza de vitamina D en animales y humanos es la vitamina
D_{3}. Se ha demostrado que en animales, incluyendo los humanos,
la vitamina D_{3} se activa cuando, en el hígado, se hidroxila en
la posición C_{25}, seguido de la
1\alpha-hidroxilación en el riñón para producir la
hormona 1\alpha, 25 dihidroxi vitamina D_{3}
["1,25-(OH)_{2}D_{3}"]. Véase la patente US Nº
3.880.894. La vía fisiológica principal para el catabolismo de los
metabolitos de la vitamina D_{3}, 25-hidroxi
vitamina D_{3} y 1,25-(OH)_{2}D_{3} se inicia con la
oxidación en C_{24}. Holick, M.F.,
Kleiner-Bossallier, A. Schnoes, H.K. Kasten, P.M.,
Boyle, I.T. and DeLuca, H.F., J. Biol. Chem., 248,
6691-6696 (1973).
La vitamina D_{2} es la forma mayoritaria de
vitamina D que se encuentra de manera natural en las plantas. La
vitamina D_{2} difiere estructuralmente de la vitamina D_{3} en
que la vitamina D_{2} tiene un grupo metil en C_{24} y tiene un
doble enlace entre C_{22} y C_{23}.
Poco después de su descubrimiento, parecía ser
que la vitamina D_{3} y la vitamina D_{2} tenían actividad
biológica similar, si no equivalente. También se ha creído en
general que el metabolismo (es decir, la activación y catabolismo)
de la vitamina D_{2} era el mismo que para la vitamina D_{3}.
Véase Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Seven,
``isorders of Bone and Mineral Metabolism; Chap. 35'', en E.
Braunwald, K. J. Isselbacher, R. G. Petersdorf, J. D. Wilson, J. B.
Martin y H. S. Fauci (eds.), Calcium, Phosphorus and Bone
Metabolism: Calcium Regulating Hormones,
McGraw-Hill, New York, pág.
1860-1865. En este sentido, se cree que la forma
activa de la vitamina D_{2} es la 1\alpha,
25-dihidroxi vitamina D_{2}
["1,25-(OH)_{2}D_{2}"]. Además, se conocen los
derivados 24-hidroxi de la
25-hidroxi vitamina D_{2} y de la 1,
25-(OH)_{2}D_{2}, esto es, la
24,25-dihidroxi vitamina D_{2}, y de la 1\alpha,
24, 25-trihidroxi vitamina D_{2} sugiriendo que el
catabolismo de la vitamina D_{2}, similar al de la vitamina
D_{3}, tiene lugar a través de la misma etapa de oxidación en
C_{24}. Jones, G., Rosenthal, D., Segev, D., Mazur, Y., Frolow,
F., Halfon, Y., Robinavich, D. y Shakked, Z., Biochemistry,
18:1094-1101 (1979).
Se ha encontrado recientemente, sin embargo, que
un análogo de la vitamina D_{2}, la
1\alpha-hidroxi vitamina D_{2}
["1\alpha-(OH)D_{2}"] tiene propiedades farmacológicas claramente diferentes de las exhibidas por su análogo de la vitamina D_{3}, la 1\alpha-hidroxi vitamina D_{3} ["1\alpha-(OH)D_{3}"]. EP-A-0381750 describe que la 1\alpha-(OH)D_{2} invertirá la pérdida de masa ósea en pacientes con osteoporosis humana cuando se administra en dosis de 2,0 \mug/día o superiores. Debido a su toxicidad, no se obtienen, de manera segura, niveles de dosis de 2\mug/día o superiores con 1\alpha-(OH)D_{3}.
["1\alpha-(OH)D_{2}"] tiene propiedades farmacológicas claramente diferentes de las exhibidas por su análogo de la vitamina D_{3}, la 1\alpha-hidroxi vitamina D_{3} ["1\alpha-(OH)D_{3}"]. EP-A-0381750 describe que la 1\alpha-(OH)D_{2} invertirá la pérdida de masa ósea en pacientes con osteoporosis humana cuando se administra en dosis de 2,0 \mug/día o superiores. Debido a su toxicidad, no se obtienen, de manera segura, niveles de dosis de 2\mug/día o superiores con 1\alpha-(OH)D_{3}.
Tales propiedades farmacológicas diferentes se
pueden explicar por el descubrimiento de los presentes inventores de
que dosificaciones farmacológicas de 1\alpha-(OH)D_{2}
administradas a humanos se metabolizan en parte en la
1\alpha,
24-dihidroxi vitamina D_{2} biológicamente activa ["1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2}"]. Como se explica con más detalle posteriormente, la hidroxilación en la posición del carbono 24 de la molécula de vitamina D_{2} 1-hidroxilada representa una activación especial de la vía para la molécula de vitamina D_{2}.
24-dihidroxi vitamina D_{2} biológicamente activa ["1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2}"]. Como se explica con más detalle posteriormente, la hidroxilación en la posición del carbono 24 de la molécula de vitamina D_{2} 1-hidroxilada representa una activación especial de la vía para la molécula de vitamina D_{2}.
Mientras que la 1\alpha,
24-dihidroxi vitamina D_{3} ["1\alpha,
24-(OH)_{2}D_{3}"] se ha sintetizado químicamente
(patente US Nº 4.022.891) no se ha demostrado que sea un compuesto
natural en sistemas biológicos. Además, los presentes inventores han
descubierto que la 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} tiene una
actividad biológica claramente diferente de la exhibida por
1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{3}. Por ejemplo, Ishizuka et
al., han encontrado que la 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{3} se
une al sitio del receptor de
1,25-(OH)_{2}D_{3} más fuertemente de lo que lo hace el propio 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Ishizuka, S., Bannai, K., Naruchi, T. y Hashimoto, Y., Steroids, 37: 133-42 (1981); Ishizuka, S., Bannai, K., Naruchi, T. y Hashimoto, Y., Steroids, 39: 153-62 (1982). Utilizando un ensayo similar, los presentes inventores han descubierto que la 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} es dos veces menos competitiva en la unión al sitio del receptor de 1\alpha, 25-(OH)_{2}D_{3} de lo que es 1\alpha, 25-(OH)_{2}D_{3}. Los presentes inventores también han encontrado que 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} muestra una afinidad de unión relativamente baja por la proteína de unión en suero de la vitamina D en sangre lo cual evidencia una vida media bastante corta indicativa de su baja toxicidad.
1,25-(OH)_{2}D_{3} más fuertemente de lo que lo hace el propio 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Ishizuka, S., Bannai, K., Naruchi, T. y Hashimoto, Y., Steroids, 37: 133-42 (1981); Ishizuka, S., Bannai, K., Naruchi, T. y Hashimoto, Y., Steroids, 39: 153-62 (1982). Utilizando un ensayo similar, los presentes inventores han descubierto que la 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} es dos veces menos competitiva en la unión al sitio del receptor de 1\alpha, 25-(OH)_{2}D_{3} de lo que es 1\alpha, 25-(OH)_{2}D_{3}. Los presentes inventores también han encontrado que 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} muestra una afinidad de unión relativamente baja por la proteína de unión en suero de la vitamina D en sangre lo cual evidencia una vida media bastante corta indicativa de su baja toxicidad.
Los presentes inventores han demostrado que la
presencia de 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} circulando en
humanos a los que se ha administrado
1\alpha-(OH)_{2}D_{2}. Esto indica que en animales y en
el hombre, la vitamina D_{2} se metaboliza de manera natural a
tanto 1\alpha, 25-(OH)_{2}D_{2} como 1\alpha,
24-(OH)_{2}D_{2}. Las proporciones relativas de las dos
hormonas de vitamina D_{2} parece variar según el precursor y la
cantidad de precursor presente en la vía C_{24}. De esta manera,
parece que cuando se incrementan las dosis de
1\alpha-(OH)D_{2}, aumenta la relación de 1\alpha,
24-(OH)_{2}D_{2} respecto a 1\alpha,
25-(OH)_{2}D_{2}.
Estos resultados que se presentan con más detalle
posteriormente, indican que la 1\alpha,
24-(OH)_{2}D_{2} tiene la característica deseable de una
elevada actividad biológica con una toxicidad baja. El hecho de que
la 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} sea un metabolito
importante cuando se administran los niveles farmacológicos de
1\alpha-(OH)D_{2} indica, que la 1\alpha,
24-(OH)_{2}D_{2} puede estar mediando en los efectos farmacológicos deseados de la 1\alpha-(OH)D_{2} y que es un fármaco terapéutico útil para el tratamiento de diversos tipos de enfermedades que impliquen el metabolismo del calcio.
24-(OH)_{2}D_{2} puede estar mediando en los efectos farmacológicos deseados de la 1\alpha-(OH)D_{2} y que es un fármaco terapéutico útil para el tratamiento de diversos tipos de enfermedades que impliquen el metabolismo del calcio.
La invención proporciona un procedimiento para la
preparación de la 1\alpha, 24-(OH)_{2}D_{2} sintético
que es una forma bioactiva de la vitamina D_{2}. La hormona
también se puede referir como 1\alpha,
24-dihidroxi ergocalciferol y se representa por la
estructura dada aquí posteriormente. El compuesto tiene una
actividad biológica potente y un aclaramiento sistémico rápido que
indica una baja toxicidad.
En resumen, el procedimiento de producción de la
1\alpha, 24-dihidroxi vitamina D_{2} supone la
utilización del ergosterol como material de partida, formando la
24-hidroxi vitamina D_{2} y, a continuación, el
compuesto 24-hidroxil se
1\alpha-hidroxila. Durante la síntesis, se producen también nuevos intermedios.
1\alpha-hidroxila. Durante la síntesis, se producen también nuevos intermedios.
El compuesto obtenible por el procedimiento de la
invención es útil en el tratamiento de diversas enfermedades
caracterizadas por deficiencias en vitamina D y diversas
alteraciones de reducción óseas, en particular, el tratamiento sin
la incidencia concomitante de hipercalcemia o hipercalciuria. Los
compuestos obtenibles mediante el procedimiento de la invención se
utilizan ventajosamente como compuestos activos de composiciones
farmacéuticas para enfermedades de deficiencia de vitamina D, para
invertir o prevenir la pérdida de masa ósea o contenido mineral óseo
en personas predispuestas a desarrollar dicha pérdida y para
estabilizar la densidad ósea en personas que sufran de
osteodistrofia renal.
El compuesto obtenible mediante el procedimiento
de la invención es también útil en agentes tópicos para el
tratamiento de determinadas alteraciones de la piel. El compuesto se
utiliza ventajosamente como ingrediente activo de las composiciones
tópicas que pueden incluir también otros agentes capaces de mejorar
las alteraciones de piel.
Otras ventajas y apreciaciones completas de las
adaptaciones específicas, variaciones de composición y atributos
físico y químicos de la presente invención se conseguirán a partir
del examen de la siguiente descripción detallada de la invención,
tomado junto con los dibujos que acompañan.
La presente invención se describirá de aquí en
adelante en suma con los dibujos adjuntos, en donde las mismas
designaciones se refieren a las mismas referencias en todas partes y
en las que:
Figura 1 ilustra las etapas preparativas para la
síntesis de la 24-hidroxi vitamina D_{2}; y
Figura 2 ilustra las etapas preparativas para la
síntesis de la 1\alpha, 24-dihiroxi vitamina
D_{2} de partida con la vitamina D_{2}
24-hidroxi.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de la 1\alpha,
24-dihidroxi vitamina D_{2}
[1\alpha, 24-(OH)_{2}-D_{2}].
[1\alpha, 24-(OH)_{2}-D_{2}].
Tal y como se utiliza en el presente documento,
por los términos "actividad biológica" "activo
biológicamente", "bioactivo" o "biopotente" se
entienden las propiedades bioquímicas de compuestos de tal manera
que afectan al metabolismo, p.e. afectan la concentración de calcio
en suero, o la unión a una proteína receptora adecuada, p.e. la
proteína receptora de unión a vitamina D.
La invención implica la preparación de un
compuesto de fórmula (I).
En un aspecto la invención proporciona un
procedimiento de preparación de 1\alpha,
24-dihidroxi vitamina D_{2} que comprende:
a) acetilación del ergosterol para formar su
3\beta-acetato;
b) reacción con una triazolín diona y ozonización
para formar el acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il;
c) adición de
3-metilbutan-2-ona
al acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il
para formar el acetato de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il;
d) adición de bromuro de metilmagnesio al acetato
de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il
para formar
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta, 24-diol;
e) reducción del
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta,24-diol para
formar el 24-hidroxi ergosterol;
g) irradiación del 24-hidroxi
ergosterol para formar la 24-hidroxi vitamina
D_{2};
h) tosilación de la 24-hidroxi
vitamina D_{2} en presencia de piridina seca para formar la
24-hidroxi vitamina D_{2}
3\beta-tosilato;
i) solvólisis del tosilato de
24-hidroxi vitamina D_{2} para formar la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2};
j) oxidación de manera alílica de la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} con dióxido de selenio para formar la
1\alpha,24-dihidroxi ciclovitamina D_{2}; y
1\alpha,24-dihidroxi ciclovitamina D_{2}; y
k) hidrolización del
1\alpha,24-dihidroxi ciclovitamina D_{2} con una
mezcla de dimetilsulfóxido y un ácido orgánico para formar una
mezcla del 5,6 cis 1\alpha-hidroxi y 5,6 trans de
la 1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} y la
formación de un aducto Diels-Alder de la
5,6-trans 1\alpha-hidroxi vitamina
D_{2} que permite la purificación, consiguiendo la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2}.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un procedimiento de preparación de una 24 hidroxi vitamina D_{2}
que comprende:
a) acetilación del ergosterol para formar su
3\beta-acetato;
b) reacción con una triazolín diona y ozonizanión
para formar el acetato del
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il;
c) adición de
3-metilbutan-2-ona
al acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il
para formar el acetato de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il;
d) adición de bromuro de metilmagnesio al acetato
de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il
para formar el acetato de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-
diil)-6,22-ergostadien-3\beta,
24-diol;
e) reducción del
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta,24-diol para
formar el 24-hidroxi ergosterol; y
g) irradiación del 24-hidroxi
ergosterol para formar la 24-hidroxi vitamina
D_{2}.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento de preparación de una
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2}, que
comprende:
a) tosilación de la 24-hidroxi
vitamina D_{2} para formar el tosilato de la
24-hidroxi vitamina D_{2};
b) metanolización del tosilato de la
24-hidroxi vitamina D_{2} para formar la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2};
c) oxidación de la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} para formar la 1\alpha,
24-dihidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2}; y
d) hidrolización y sometimiento a una reacción de
Diels-Alder de la
1\alpha,24-dihidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2}, de manera secuencial, para formar la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2}.
\newpage
En otros aspectos, la invención proporciona
intermedios sintéticos y procedimientos para su producción, como se
indica en las reivindicaciones que se adjuntan. Los intermedios son
obtenibles durante la ejecución de los procedimientos del primer,
segundo y tercer aspectos.
En un aspecto más, la invención proporciona un
procedimiento para la producción de un agente medicinal para el
tratamiento de una deficiencia de vitamina D inducida por una
alteración de reducción ósea en un mamífero, que comprende la
preparación de la 1\alpha, 24-dihidroxi vitamina
D_{2} mediante un procedimiento del primer o tercer aspecto, y la
mezcla de dicha 1\alpha, 24-dihidroxi vitamina
D_{2} con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La síntesis de la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} se lleva a
cabo de acuerdo con el esquema presentado en las Figuras 1 y 2. Como
se observa en la Figura 1, la síntesis utiliza ergosterol como
material de partida. El ergosterol se convierte en el
24-hidroxiergosterol (5,7,22
ergostatrien-3\beta-24-diol
(7)) mediante un proceso de seis etapas. El
24-hidroxi ergosterol se irradia, a continuación, y
se convierte térmicamente, mediante procesos bien conocidos en la
técnica para obtener la 1\alpha, 24-dihidroxi
vitamina D_{2}. Como se observa en la Figura 2, la
24-hidroxi vitamina D_{2} se hidroxila, a
continuación, en un proceso de seis etapas para obtener la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2}, utilizando
un procedimiento similar al descrito por Paaren et al., J. Org.
Chem., vol. 45, pg. 3253 (1980).
Específicamente, el ergosterol se acetila para
formar el 3\beta-acetato (2). A continuación se
forma un aducto (3) con el anillo-B de la estructura
del ergosterol mediante reacción del
3\beta-acetato con una triazolín diona. El aducto
(3) se ozoniza, a continuación, para truncar la cadena lateral para
formar un aldehido en C-21 (4). La cadena lateral se
vuelve a establecer mediante reacción del aldehido resultante con el
compuesto ceto adecuado para producir la 24-enona
(5). La enona se convierte, a continuación, en el aducto
24-metil, 3\beta,24-dihidroxi (6).
Este aducto reacciona, después, con un hidruro de aluminio y litio
para desproteger el aducto y obtener el 24-hidroxi
ergosterol (7). El ergosterol 24-hidroxi (7) se
irradia, a continuación, y se trata térmicamente para formar la
24-hidroxi vitamina D_{2}. A continuación, la
24-hidroxi vitamina D_{2} se somete a tosilación
para producir el 3\beta-tosilato de la
24-hidroxi vitamina D_{2}. El tosilato se
descompone por solvólisis para obtener el
6-metoxi-24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2}. La ciclovitamina D_{2} se somete a oxidación alílica para
formar el derivado de 1\alpha, 24-dihidroxi
ciclovitamina D_{2}. El derivado de 1\alpha,
24-dihidroxi ciclovitamina D_{2} se somete, de
manera secuencial, a solvólisis y a una reacción de tipo
Diels-Alder que extrae el grupo
6-metoxi y separa la 1\alpha, 24 dihidroxi
vitamina D_{2} (5,6 cis) de la 1\alpha, 24 hidroxi vitamina
D_{2} (5,6 trans).
El compuesto obtenible mediante los
procedimientos de la invención es aplicable a diversos campos
clínicos y veterinarios y es particularmente útil para el
tratamiento del metabolismo anormal del calcio y fósforo.
Específicamente, el compuesto de fórmula (I) se propone para ser
utilizado, por ejemplo, para estimular la actividad osteoblástica,
cuando se mide por los niveles en suero de osteocalcina. La
osteocalcina es una de las proteínas mayoritarias en la matriz ósea.
El compuesto de fórmula (I) se une a la proteína de unión a vitamina
D en suero más débilmente de lo que lo hace la
1,25-(OH)_{2}D_{3}, indicativo de la aclaración rápida y
de la baja toxicidad, lo cual potencia sus propiedades
farmacéuticas.
El compuesto obtenible por los procedimientos de
la invención se pueden utilizar para controlar el metabolismo del
calcio, como para tratar el metabolismo del calcio anormal causado,
pe, por un fallo de hígado, un fallo renal, un fallo
gastrointestinal, etc. Los compuestos de fórmula (I) se pueden
utilizar para tratar, profilácticamente o terapéuticamente,
alteraciones por deficiencias en vitamina D y trastornos
relacionados, por ejemplo, osteodistrofia renal, esteatorrea,
osteomalacia anticonvulsiva, raquitismos hipofosfotémicos vitamina D
resistentes, osteoporosis, incluyendo la osteoporosis menopáusica,
osteoporosis senil, osteoporosis inducida por estereoides y otros
estados alterados característicos por una pérdida de masa ósea,
raquitismos de seudodeficiencia (dependiente de vitamina D),
raquitismos nutricionales y malabsortivos, osteomalicia y
osteopenias, secundarias con hipoparatiroidismo, hipoparatiroidismo
post-quirúrgico, hipotiroidismo idiopático,
seudoparatiroidismo y alcoholismo.
La 1\alpha,24-dihidroxi
vitamina D_{2} también es valiosa para el tratamiento de
alteraciones cutáneas hiperproliferativas tales como la soriasis,
eczemas, falta de firmeza de la piel, hidratación dérmica y
secreción de sebo.
El compuesto de fórmula (I) es útil como
compuesto activo en composiciones farmacéuticas que tengan efectos
secundarios reducidos y baja toxicidad cuando se compara con las
formas activas de análogos conocidos de la vitamina D_{3}, cuando
se aplican, por ejemplo, a alteraciones inducidas por un metabolismo
anormal de calcio.
La 1\alpha,24-dihidroxi
vitamina D_{2} obtenible mediante los procedimientos de la
invención se pueden procesar de acuerdo con los procedimientos
convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la
administración a pacientes, pe mamíferos, incluyendo los humanos.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede utilizar en
mezclas con excipientes convencionales, pe sustancias portadoras
farmacéuticamente aceptables apropiadas para la aplicación enteral
(pe. oral), parenteral o tópica que no reacciona de manera
perjudicial con el compuesto activo.
Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes,
goma arábica, aceites vegetales, (p.e. aceite de almendra, aceite de
maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, aceite de coco), aceite mineral, aceites de hígado de
pescado, ésteres de aceites tales como el polisorbato 80,
polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos (pe, lactosa, amilosa o
maíz), estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina
viscosa, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de
pentaeritritol de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden
esterilizar y, si se desea, se pueden mezclar con agentes
auxiliares, pe, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes
blanqueantes, emulsificantes, sales para influenciar en la presión
osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o uno o más
compuestos activos, por ejemplo, la vitamina D_{3} y sus
metabolitos 1\alpha-hidroxilados, estrógenos
conjugados o sus equivalentes, anti-estrógenos,
calcitonina, bifosfonatos, suplementos con calcio, cobalamina,
toxina pertussis y boro.
Para la aplicación parenteral son particularmente
apropiadas las soluciones estériles inyectables, preferiblemente
solución oleosa o acuosa, así como suspensiones, emulsiones o
implantes, incluyendo supositorios. La administración parenteral
apropiada incluye la inyección subcutánea, intramuscular o
intravenosa, absorción nasofaringeal o mucosal o la absorción
transdérmica. Las ampollas son las unidades de dosificación
adecuadas.
Para la aplicación entérica, son particularmente
adecuados los comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios,
pastillas, polvos o cápsulas. Se puede utilizar, si se desea un
vehículo endulzado, un sirope, elixir o similares.
Para la aplicación tópica, se pueden utilizar
formas viscosas semisólidas o sólidas no pulverizables, que incluyen
un vehículo compatible con la aplicación tópica y que tiene una
viscosidad dinámica preferiblemente superior a la del agua, por
ejemplo, aceite mineral, aceite de almendra, cera de abejas
auto-emulsificante, aceite vegetal, parafina blanda
blanca y propilenglicol. Las formulaciones adecuadas incluyen, pero
no se limitan a, cremas, pomadas, lociones, soluciones,
suspensiones, emulsiones, polvos, linimentos, ungüentos, aerosoles,
parches transdérmicos, etc que se esterilizan o mezclan con agentes
auxiliares, si se desea, pe, conservantes, estabilizantes,
emulsifcantes, agentes blanqueantes, etc. Una preparación en crema
de acuerdo con la presente invención incluye, por ejemplo, una
mezcla de agua, aceite de almendras, aceite mineral y cera de abeja
auto-emulsificante; una preparación de una pomada
incluye, adecuadamente, por ejemplo, aceite de almendra y parafina
blanda blanca; y una preparación en loción incluye, por ejemplo,
propilenglicol seco.
Las preparaciones tópicas del compuesto útil para
el tratamiento de alteraciones en la piel también pueden incluir
agentes inductores de la epitelialización tales como retinoides (pe,
vitamina A), cromanoles como la vitamina E,
\beta-agonistas como el isoproterenol o la
adenosina cíclica monofosfato (cAMP), agentes antiinflamatorios como
los corticoesteroides (pe, hidrocortisona o su acetato, o
dexametasona) y agentes queratoplásticos como el alquitrán de hulla
o la antralina. Las cantidades efectivas de dichos agentes son, por
ejemplo, de vitamina A de aproximadamente 0,003 a aproximadamente
0,3% en peso de la composición; de vitamina E de aproximadamente 0,1
a aproximadamente 10%; de isoproterenol de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 2%; de cAMP de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
1%; de hidrocortisona de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5%;
de alquitrán de hulla de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20%;
y antralina de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 2%.
Para la administración rectal, el compuesto se
forma en una composición farmacéutica que contiene una base de
supositorio tal como aceite de cacao u otros triglicéridos. Para
prolongar la vida de almacenamiento, la composición incluye,
ventajosamente, un antioxidante como ácido ascórbico, hidroxianisola
o hidroquinona butilada.
Para el tratamiento de alteraciones metabólicas
del calcio, se prefiere la administración oral de las composiciones
farmacéuticas. En general, el compuesto de esta invención se
dispensa en una forma de unidad de dosificación de aproximadamente
0,5 \mug a aproximadamente 25 \mug en un vehículo
farmacéuticamente aceptable por unidad de dosis. La dosis del
compuesto es, generalmente, de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 1,0 \mug/Kg/día, preferiblemente aproximadamente
0,04 a aproximadamente 0,3 \mug/Kg/día.
Para el tratamiento tópico de alteraciones de la
piel, la dosis del compuesto en una composición tópica es
generalmente de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 10
\mug por gramo de composición.
Será evidente que las cantidades presentes
preferidas del compuesto activo en un caso específico variará de
acuerdo con la eficacia del compuesto específico utilizado, de las
composiciones formuladas en concreto, del modo de aplicación y del
lugar concreto y organismo a ser tratado. Por ejemplo, la dosis
específica para un determinado paciente depende de la edad, peso
corporal, estado general de salud y sexo, de la dieta, del momento y
modo de administración, de la velocidad de excreción y de los
medicamentos utilizados en combinación y de la severidad de la
alteración en particular para la que se aplica la terapia. Las dosis
para un determinado hospedador se pueden determinar utilizando
consideraciones convencionales, pe, por comparación habitual de las
actividades diferenciadas de los compuestos objeto y de un agente
conocido, tal como por medio de un protocolo farmacológico
convencional apropiado.
El compuesto también se puede utilizar
ventajosamente en composiciones veterinarias, por ejemplo, en
composiciones de alimentación para animales domésticos para el
tratamiento o prevención de hipocalcemia. En general, el compuesto
se administra en la comida de los animales de tal manera que el
consumo normal de este alimento proporciona al animal
aproximadamente de 0,01 a 1,0 \mug/Kg/día.
Los siguientes ejemplos han de interpretarse como
meramente ilustrativos y no limitativos, del resto de la descripción
en cualquier manera. En los siguientes ejemplos, los espectros
magnéticos nucleares de protón (RMN-H^{1}) se
registraron con un Brucker AM-400 (400 MHz) con un
aspect 3000 Computer en disoluciones de CDCl_{3} con CHCl_{3}
como patrón interno. Los desplazamientos químicos se expresan en
ppm. Los espectros de ultravioleta se registraron con un
espectrofotómetro Hitachi U-2000 y se obtuvieron
para disoluciones de etanol.
Se obtuvo la 1\alpha-(OH)D_{2}
sustancialmente pura de la Bone Care International, Inc. De Madison,
Wisconsin. La 1\alpha-(OH)D_{2} se cultivó con células
Hep 3B, procedentes de un hepatoma humano utilizando procedimientos
conocidos en la técnica.
Se generaron los extractos lipídicos mediante
procedimientos conocidos en la técnica y se sometieron a una
cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en
Zorbax-S1L llevada a cabo con
hexano/isopropanol/metanol (91:7:2). El metabolito nativo
1\alpha,24-(OH)_{2}D_{2} eluyó entre el
1\alpha-(OH)D_{2} inicial y el
1,25-(OH)_{2}D_{2} patrón (también de la Bone Care
International, Inc. de Madison, Wisconsin). La 1\alpha,
24-(OH)_{2}D_{2} se purificó, además, mediante un sistema
de HPLC antes de que se lleve a cabo la identificación del
metabolito utilizando análisis de espectrometría de masas.
El metabolito purificado era más polar que el
material de partida, 1\alpha-(OH)D_{2} y, de esta manera,
se concluyó de manera provisional que era el metabolito de la
dihidroxi vitamina D_{2}. Este metabolito también poseía el
cromóforo de la vitamina D, indicando la retención del sistema
cis-trieno de la vitamina D. Puesto que el
metabolito procedía de la 1\alpha-(OH)D_{2}, su
estructura era, de esta manera, la
1\alpha,X-(OH)_{2}D_{2}.
El derivado trimetilsililo de la
1\alpha,X-(OH)_{2}D_{2} se preparó de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica y se llevó a cabo la
espectrometría de masas en el derivado de TMS y en el compuesto
nativo. El derivado de TMS se analizó mediante CG-SM
y se obtuvo la identificación, básicamente, mediante la
interpretación del patrón de fragmentación del
piro-metabolito. El ión molecular poseía un m/z de
644 que indicaba una dihidroxivitamina D_{2} con la adición de
tres grupos TMS que aportaban 216 unidades adicionales de masa.
Puesto que la 1\alpha-(OH)D_{2} tiene grupos 3\beta- y
1\alpha- y el metabolito nativo tenían un hidroxil adicional, se
derivatizaron, de esta manera, los tres hidroxilos. Los diferentes
fragmentos se encontraron a m/z de 601, 511, 421, 331 que
representan una pérdida de una unidad de masa de 43 de solo un
fragmento o en suma a uno, dos o tres grupos TMS de 90 unidades cada
uno. Este patrón se explicó con bastante probabilidad mediante la
escisión del enlace entre C-24 y
C-25 perdido del C_{3}H_{7} que contaba 43
unidades de masa. Esto representa la pérdida del fragmento
C_{26}-C_{25}-C_{24}. Además,
el espectro de masas carecía de un fragmento con una m/z de 131
característico de todos los compuestos de vitamina D
25-hidroxilados.
El espectro de masas mostró el fragmento con una
m/z de 513 que indicaba la pérdida de 131 unidades de masa debido al
corte del anillo A con la pérdida de
C_{2}-C_{3}-C_{4} también
característico de los compuestos de vitamina D. El espectro de masas
también contenía un m/z de 143 que probablemente procedía de la
escisión de C-24 a C-23 y la pérdida
de un grupo metilo. La pérdida inusual de 43 unidades que indicaban
la fragilidad de C_{23}-C_{24} junto con la
pérdida de un fragmento debido a la escisión de
C_{23}-C_{24} indicaba que el grupo hidroxil de
más en 1\alpha-X-(OH)_{2}D_{2} estaba
en el carbono-24. De esta manera, se identificó la
estructura como la
1\alpha-24(OH)_{2}D_{2}.
El metabolito nativo se analizó por
espectrometría de masas de sonda directa. Este análisis era
consecuente con un hidroxil en posición-24 y también
estaba de acuerdo con el análisis de CG-SM del
derivado de TMS descrito más arriba. El metabolito nativo mostraba
el ión molecular esperado a una m/z de 428 y un fragmento diferente
con una m/z de 367, que indicaban la pérdida de un agua y del
fragmento C_{25}-C_{26}-C_{27}
de 43 unidades de masa.
A una disolución de 50 gm (0,13 mol) de
ergosterol (1) en 300 mL de piridina anhidro se añadió 33,3
mL
(0,35 mol) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuación, se añadió 600 mL de agua. El precipitado se filtró y se lavó tres veces con porciones de 200 mL de acetonitrilo y, a continuación, se secó al aire para conseguir 42,0 g (74%) de (2).
(0,35 mol) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuación, se añadió 600 mL de agua. El precipitado se filtró y se lavó tres veces con porciones de 200 mL de acetonitrilo y, a continuación, se secó al aire para conseguir 42,0 g (74%) de (2).
A una disolución de 33,0 g (0,075 mol) de acetato
de ergosterol (2) en 1000 mL de cloroformo se añadió
13,2 g (0,075 mol) de 4-fenil-1,2,4-triazolín-3,5-diona. Ladisolución de esta manera formada (3) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se añadió 5 mL de piridina. La disolución se enfrió a -78ºC y se trató a -78ºC con una mezcla de ozono-oxígeno durante 2 horas y, a continuación, se purgó cuidadosamente con nitrógeno. Después, se añadieron 50 mL de dimetilsulfóxido y la mezcla se lavó con 300 mL de agua, a continuación dos veces con 200 mL de HCl 2N y finalmente con 300 mL de agua. La capa orgánica se separó, se secó en MgSO_{4} anhidro y se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 30% para conseguir 16,0 g (39%) del compuesto de título como un sólido espumoso.
13,2 g (0,075 mol) de 4-fenil-1,2,4-triazolín-3,5-diona. Ladisolución de esta manera formada (3) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se añadió 5 mL de piridina. La disolución se enfrió a -78ºC y se trató a -78ºC con una mezcla de ozono-oxígeno durante 2 horas y, a continuación, se purgó cuidadosamente con nitrógeno. Después, se añadieron 50 mL de dimetilsulfóxido y la mezcla se lavó con 300 mL de agua, a continuación dos veces con 200 mL de HCl 2N y finalmente con 300 mL de agua. La capa orgánica se separó, se secó en MgSO_{4} anhidro y se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 30% para conseguir 16,0 g (39%) del compuesto de título como un sólido espumoso.
RMN H^{1}: (400 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm
0,85 (3H, s, 18-CH_{3}), 1,10 (3H,
s, 19-CH_{3}), 1,15 (3H, d,
21-CH_{3}), 1,99 (3H, s,
3\beta-CH_{3}CO), 5,45 (1H, m,
3\alpha-H), 6,26 (1H, d,
7-H), 6,40 (1H, d, 6-H), 7,42
(5H, m, Ph), 9,58 (1H, d, HCO).
Se añadió butil-litio (disolución
1,6 M en 8,94 mL de hexano, 0,014 mol) a una disolución agitada,
enfriada (0ºC) de diisopropilamina (1,45 g, 0,014 mol) en
tetrahidrofurano seco (20 mL) en nitrógeno. Se añadió gota a
gota
3-metilbutan-2-ona (1,23 g, 0,014 mol) en tetrahidrofurano seco (6 mL) a 0ºC durante 15 minutos. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 h más, a continuación se enfrió a -70ºC y se añadió una disolución del aldehido (4) (6,0 g,
0,011 mol) en tetrahidrofurano seco (60 mL). La temperatura se elevó a -20ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Después, se añadió a -20ºC ácido acético glacial (20 mL) y se llevó la disolución a temperatura ambiente. Se añadieron éter (800 mL) y agua (400 mL) y se separó y lavó la capa orgánica con ácido hidroclórico al 10% (2x300 mL), una disolución de bicarbonato de sodio saturada (2x300 mL) y agua (2x300 mL). La concentración dio el producto crudo (7,5 g) que se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) que contenía ácido hidroclórico 1,5 N (12 mL). Después de reflujo durante 1,5 h, la mezcla se diluyó con éter (600 mL), se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio al 5% (2x200 mL) y agua (2x200 mL) y se secó (MgSO_{4} anhidro). La concentración a presión reducida dio el producto crudo (7,0 g). La cromatografía en gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexano) dio 4,0 g de la enona (5) (59%).
3-metilbutan-2-ona (1,23 g, 0,014 mol) en tetrahidrofurano seco (6 mL) a 0ºC durante 15 minutos. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 h más, a continuación se enfrió a -70ºC y se añadió una disolución del aldehido (4) (6,0 g,
0,011 mol) en tetrahidrofurano seco (60 mL). La temperatura se elevó a -20ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Después, se añadió a -20ºC ácido acético glacial (20 mL) y se llevó la disolución a temperatura ambiente. Se añadieron éter (800 mL) y agua (400 mL) y se separó y lavó la capa orgánica con ácido hidroclórico al 10% (2x300 mL), una disolución de bicarbonato de sodio saturada (2x300 mL) y agua (2x300 mL). La concentración dio el producto crudo (7,5 g) que se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) que contenía ácido hidroclórico 1,5 N (12 mL). Después de reflujo durante 1,5 h, la mezcla se diluyó con éter (600 mL), se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio al 5% (2x200 mL) y agua (2x200 mL) y se secó (MgSO_{4} anhidro). La concentración a presión reducida dio el producto crudo (7,0 g). La cromatografía en gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexano) dio 4,0 g de la enona (5) (59%).
RMN H^{1}: (400 MHz) \delta ppm 0,83 (3H,
s, 18-CH_{3}), 0,99 (3H, s,
19-CH_{3}), 1,09 (6H, dd, 26 y
27-CH_{3}), 1,12 (3H, d,
21-CH_{3}), 2,00 (3H, s,
3\beta-CH_{3}CO), 2,84 (1H, m,
25-H), 5,45 (1H, m,
3\alpha-H), 6,06 (1H, d,
23-H), 6,24 (1H, d, 7-H),
6,39 (1H, d, 6-H), 6,71 (1H, dd,
22-H), 7,42 (5H, m, Ph).
Se enfrió a 0ºC la enona (5) (3,5 g, 5,7
mmol) en éter seco (100 mL) y se añadió gota a gota bromuro de
metilmagnesio (disolución 3,0 M en 6,8 mL de éter, 0,02 mol).
Después de 1 h a 0ºC, se añadió cloruro de amonio saturado (100 mL).
Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con éter
(2x200 mL). Las fases de éter combinadas se secaron en MgSO_{4}
anhidro y se concentraron hasta sequedad in vacuo para
conseguir 3,0 g del producto crudo (6) (90%).
A una disolución de 3,0 g (5,1 mmol) de (6) en
tetrahidrofurano seco (250 mL) se añadió 3,6 g (0,09 mol) de hidruro
de aluminio y litio. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h., se
enfrió en un baño de agua fría y la mezcla de reacción se descompuso
por la adición cuidadosa, gota a gota, de agua helada (5 mL). La
mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para
eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo se disolvió
en 200 mL de acetato de etilo y se lavó dos veces con una disolución
de NaCl saturada (2x200 mL), se secó con MgSO_{4} anhidro y se
concentró in vacuo. El residuo se purificó en una columna de
gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 30% para
conseguir 1,5 g (71%) de (7).
RMN H^{1}: (400 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm
0,64 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,88 (6H,
dd, 26 y 27-CH_{3}), 0,93 (3H, s,
19-CH_{3}), 1,06 (3H, d,
21-CH_{3}), 1,19 (3H, s,
28-CH_{3}), 3,55 (1H, m,
3\alpha-H), 5,36 (1H, d,
7-H), 5,42 (2H, m, 22 y
23-H), 5,52 (1H, d, 6-H). UV
(etanol)_{\lambda max}: 282 nm.
Un gramo (2,4 mmol) de (7) se disolvió en
250 mL de éter y benceno (4:1) y se irradió con agitación bajo
nitrógeno en una inmersión de cuarzo enfriado con agua utilizando
una lámpara de UV de presión media de Hanovia durante 2 h. La
disolución se concentró a sequedad in vacuo se volvió a
disolver en 100 mL de etanol y se calentó a reflujo durante toda la
noche. La disolución se concentró hasta sequedad in vacuo y
el residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando
acetato de etilo al 30% en hexano para conseguir 0,55 g (55%) de
(8).
RMN H^{1}: (400 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm
0,57 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,92 (6H,
dd, 26 y 27-CH_{3}), 1,06 (3H, d,
21-CH_{3}), 1,20 (3H, s,
28-CH_{3}), 3,93 (1H, m,
3-H), 4,79 (1H, m(agudo),
19-H), 5,01 (1H, m (agudo),
19-H), 5,43 (2H, m, 22 y
23-H), 6,02 (1H, d, 7-H),
6,22 (1H, d, 6-H). UV
(etanol)_{\lambda max}: 265 nm.
A una disolución de 0,55 g (1,3 mmol) de (8)
disueltos en 5 mL de piridina anhidra se añadió 0,6 g (3,2 mmol) de
cloruro de tosilo. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 5ºC durante
20 h. La mezcla de reacción se virtió a 100 mL de una disolución de
NaHCO_{3} saturada fría y se extrajo con éter (3x100 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de HCl
al 5% (2x200 mL), una disolución de bicarbonato de sodio saturado
(2x200 mL) y una disolución de NaCl saturado (2x200 mL), se secaron
en MgSO_{4} anhidro y se concentraron in vacuo para
conseguir 0,62 g (84%) de (9).
RMN H^{1}: (400 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm
0,57 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,92 (6H,
dd, 26 y 27-CH_{3}), 1,08 (3H, d,
21-CH_{3}), 1,24 (3H, s,
28-CH_{3}), 2,43 (3H, s, CH_{3}
(tosilato)), 4,69 (1H, m, 3-H), 4,77 (1H,
m(agudo), 19-H), 5,0 (1H, m (agudo),
19-H), 5,42 (2H, m, 22 y
23-H), 6,03 (1H, d, 7-H),
6,25 (1H, d, 6-H), 7,31 y 7,83 (4H,
d, aromático).
A una disolución de 0,6 g (1,06 mmol) de (9)
disueltos en 50 mL de metanol anhidro se añadió 4,0 g (0,47 mmol) de
bicarbonato de sodio. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La
mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se añadió agua (100
mL) seguido de la extracción con éter (2x200 mL). Los extractos de
éter combinados se secaron en MgSO_{4} anhidro y se concentraron
hasta sequedad in vacuo para conseguir 450 mg (100%) de
(10) como un aceite.
Se añadió hidroperóxido de terc-butilo
(870 \muL (2,61 mmol); en tolueno 3M) a una suspensión de
73 mg
(0,66 mmol) de dióxido de selenio en 50 mL de diclorometano anhidro bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 h. A continuación, se añadió 0,1 mL de piridina anhidro seguido de la disolución de 450 mg (1,06 mmol) de (10) disueltos en 15 mL de diclorometano anhidro. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 min. después se añadió 25 mL de una disolución de NaOH al 10% y se extrajo la mezcla con éter (3x100 mL). Los extractos de éter combinados se lavaron con una disolución de NaOH al 10% (2x100 mL), agua (2x100 mL), una disolución de cloruro sódico saturado (2x100 mL), se secó en MgSO_{4} anhidro y se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo al 30% en hexano para conseguir 110 mg (24%) de (11).
(0,66 mmol) de dióxido de selenio en 50 mL de diclorometano anhidro bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 h. A continuación, se añadió 0,1 mL de piridina anhidro seguido de la disolución de 450 mg (1,06 mmol) de (10) disueltos en 15 mL de diclorometano anhidro. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 min. después se añadió 25 mL de una disolución de NaOH al 10% y se extrajo la mezcla con éter (3x100 mL). Los extractos de éter combinados se lavaron con una disolución de NaOH al 10% (2x100 mL), agua (2x100 mL), una disolución de cloruro sódico saturado (2x100 mL), se secó en MgSO_{4} anhidro y se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo al 30% en hexano para conseguir 110 mg (24%) de (11).
RMN H^{1}: (400 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm
0,55 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,90 (6H,
dd, 26 y 27-CH_{3}), 1,03 (3H, d,
21-CH_{3}), 1,19 (3H, s,
28-CH_{3}), 3,25 (1H, s, -OCH_{3}), 4,19
(1H, d, 6-H), 4,19 (1H, m,
1-H), 4,92 (2H, d, 7-H), 5,15
(1H, m, (agudo), 19-H), 5,2 (1H, m,
(agudo), 19-H), 5,42 (2H, m, 22 y
23-H).
Se disolvió 110 mg (0,25 mmol) de la
1\alpha,24-dihidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} (11) en 2,0 mL de dimetilsulfóxido y 1,5 mL de ácido acético
y se calentó a 50ºC en nitrógeno durante 1 h. La disolución se
vertió en hielo y 50 mL de una disolución de NaHCO_{3} saturada.
La mezcla se extrajo con éter (3x100 mL). Los extractos de éter
combinados se lavaron con una disolución de NaHCO_{3} saturado
(3x100 mL), agua (2x100 mL), disolución de NaCl saturado
(2x200 mL), se secó en MgSO_{4} anhidro y se concentró in vacuo para conseguir 100 mg del producto crudo (93%) de (12) y (13).
(2x200 mL), se secó en MgSO_{4} anhidro y se concentró in vacuo para conseguir 100 mg del producto crudo (93%) de (12) y (13).
Se añadieron 20 mg (0,2 mmol) de anhídrido
maléico a una disolución de (12) y (13) en 5 mL de
acetato de etilo, y se agitó la mezcla a 35ºC durante 24 h bajo
nitrógeno. La disolución se concentró hasta sequedad in
vacuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice
utilizando acetato de etilo al 50% en hexano para conseguir 20 mg
(22%) de (12).
RMN H^{1}: (400 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm
0,57 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,89 (6H,
dd, 26 y 27-CH_{3}), 1,04 (3H, d,
21-CH_{3}), 1,21 (3H, s,
28-CH_{3}), 4,23 (1H, m,
3-H), 4,40 (1H, m, 1-H), 5,0 (1H,
m, (agudo), 19-H), 5,33 (1H, m
(agudo), 19-H), 5,44 (2H, m, 22 y
23-H), 6,01 (1H, d, 7-H),
6,37 (1H, d, 6-H). UV
(etanol)_{\lambda max}: 265 nm.
Mientras que la presente invención ha sido ahora
descrita y ejemplificada con alguna especificidad, los expertos en
la materia apreciarán que se pueden realizar diversas
modificaciones, incluyendo variaciones, adiciones y omisiones, en lo
que ha sido descrito. De acuerdo con esto, se entiende que estas
modificaciones también se engloban en la presente invención y que el
ámbito de la presente invención se limita únicamente por la
interpretación más amplia que lícitamente pueden otorgar les
reivindicaciones adjuntas.
Claims (17)
1.Procedimiento para la preparación de la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} que
comprende:
a) acetilación del ergosterol para formar su
3\beta-acetato;
b) reacción con una triazolín diona y ozonización
para formar el acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il;
c) adición de
3-metilbutan-2-ona
al acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il
para formar el acetato de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il;
d) adición de bromuro de metilmagnesio al acetato
de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il
para formar
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta, 24-diol;
e) reducción del
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta,24-diol para
formar el 24-hidroxi ergosterol;
g) irradiación del 24-hidroxi
ergosterol para formar la 24-hidroxi vitamina
D_{2};
h) tosilación de la 24-hidroxi
vitamina D_{2} en presencia de piridina seca para formar la
24-hidroxi vitamina D_{2}
3\beta-tosilato;
3\beta-tosilato;
i) solvólisis del tosilato de
24-hidroxi vitamina D_{2} para formar la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2};
j) oxidación de manera alílica de la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} con dióxido de selenio para formar la
1\alpha,24-dihidroxi ciclovitamina D_{2}; y
1\alpha,24-dihidroxi ciclovitamina D_{2}; y
k) hidrolización del
1\alpha,24-dihidroxi ciclovitamina D_{2} con una
mezcla de dimetilsulfóxido y un ácido orgánico para formar una
mezcla del 5,6 cis 1\alpha-hidroxi y 5,6 trans de
la 1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} y la
formación de un aducto Diels-Alder de la
5,6-trans 1\alpha-hidroxi vitamina
D_{2} que permite la purificación, consiguiendo la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2}.
2. Procedimiento de preparación de la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} que
comprende:
a) tosilación de la 24-hidroxi
vitamina D_{2} para formar el tosilato de la
24-hidroxi vitamina D_{2};
b) metanolización del tosilato de la
24-hidroxi vitamina D_{2} para formar la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2};
c) oxidación de la
24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} para formar la 1\alpha,
24-dihidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2}; y
d) hidrolización y sometimiento a una reacción de
Diels-Alder de la
1\alpha,24-dihidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2}, de manera secuencial, para formar la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2}.
3. Procedimiento de producción del acetato de
(22E)-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il
que comprende la reacción del acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il
con 3-metilbutan-2ona en presencia
de butil-litio y tetrahidrofurano seco.
4. Procedimiento de producción del
(22E)-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta,24-diol que
comprende la reacción del acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-coleno-3\beta-il
con un reactivo de Grignard.
5. Procedimiento de producción del
24-hidroxi ergosterol que comprende la reacción del
(22E)-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta, 24-diol con
hidruro de aluminio y litio en presencia de tetrahidrofurano
seco.
6. Procedimiento de producción del tosilato de
24-hidroxi vitamina D_{2} que comprende la
reacción de la 24-hidroxi vitamina D_{2} con
cloruro de toluensulfonilo en presencia de piridina seca.
7. Procedimiento de producción del
6-metoxi-24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} que comprende la solvólisis del tosilato de
24-hidroxi vitamina D_{2} en metanol.
8. Procedimiento de producción del
6-metoxi-1\alpha,24-dihidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} que comprende la oxidación de manera alílica del
6-metoxi-24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2} con dióxido de selenio.
9. Procedimiento para la producción de un agente
medicinal para el tratamiento de una deficiencia de vitamina D
inducida por una alteración de reducción ósea inducida en un
mamífero, que comprende la preparación de la
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} mediante un procedimiento de la reivindicación 1 o reivindicación 2 y la mezcla de dicha 1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} mediante un procedimiento de la reivindicación 1 o reivindicación 2 y la mezcla de dicha 1\alpha,24-dihidroxi vitamina D_{2} con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Acetato de
(22E)-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il.
11.
(22E)-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)-
6,22-ergostadien-3\beta,24-diol.
12.
(22E)-5,7,22-ergostatrien-3\beta,24-diol.
13. 24-hidroxi ergosterol.
14. tosilato de 24-hidroxi
vitamina D_{2}.
15.
6-metoxi-24-hidroxi-3,5-ciclovitamina
D_{2}.
16. Procedimiento de preparación de la vitamina
D_{2} 24 hidroxi que comprende:
a) acetilación del ergosterol para formar su
3\beta-acetato;
b) reacción con una triazolín diona y ozonizanión
para formar el acetato del
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il;
c) adición de
3-metilbutan-2-ona
al acetato de
22-oxo-5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)23,24-
dinor-6-colen-3\beta-il
para formar el acetato de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il;
d) adición de bromuro de metilmagnesio al acetato
de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)colesta-
6,22-dien-24-ona-3\beta-il
para formar el acetato de
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta, 24-diol;
e) reducción del
(22E)5\alpha,8\alpha-(4-fenil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidín-1,2-diil)-6,22-
ergostadien-3\beta,24-diol para
formar el 24-hidroxi ergosterol; y
g) irradiación del 24-hidroxi
ergosterol para formar la 24-hidroxi vitamina
D_{2}.
17. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o reivindicación 16 en donde dicha etapa de
irradiar la 24-hidroxiergosterol para formar la
24-hidroxi vitamina D_{2} se lleva a cabo en un
disolvente dietil éter/benceno.
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|---|---|---|---|
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