JP2018172299A - マキサカルシトール含有水溶液製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】長期間の保存安定性に優れた、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤を提供する。【解決手段】本発明の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤は、１０℃で３６カ月保存後に、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対して、マキサカルシトールの２０Ｒ異性体の含量が０．１０％以下、５Ｅ異性体の含量が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の総含量が０．５０％以下であること、及び／又は、２５℃で９カ月保存後に、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対して、２０Ｒ異性体の含量が０．２０％以下、５Ｅ異性体の含量が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の総含量が１．００％以下であることを特徴とする。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品として用いることができる、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤に関する。
マキサカルシトール（１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３，ＯＣＴ）を有効成分として含む水溶液製剤は、二次性副甲状腺機能亢進症の治療剤として知られている。
特許文献１には、マキサカルシトール（１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３，ＯＣＴ）及びｐＨ調整剤を含むＯＣＴ水溶液製剤が開示されている。特許文献１では、マキサカルシトール（ＯＣＴ）及びｐＨ調整剤を含みｐＨが７．５〜８．５であるＯＣＴ製剤が開示されている。特許文献１ではｐＨ６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０のＯＣＴ製剤を調製し、滅菌された褐色ガラスバイアルに充填し、５０℃４週間保存試験を行ったところ、ｐＨ７．５のバイアルでは約１０％のＯＣＴ含量低下が認められ、ｐＨ８．５及びｐＨ９．０のバイアルでは、ｐＨ８．０のバイアルと比較してＯＣＴ含量がやや低下する傾向が認められたという実験結果が示されている。特許文献１では、「本発明のＯＣＴ製剤によれば、ＯＣＴが水溶液中に安定化され、優れた貯蔵安定性がもたらされる」と記載されている。
特許文献１等に記載の通り、マキサカルシトール含有水溶液製剤を容器に充填することは従来既知である。
本発明者らは、従来公知の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤は、１０℃で３６カ月或いは２５℃で９カ月という長期間保存したとき、マキサカルシトールの類縁物質が不純物として生成するという新たな課題が存在することを見出した。
本発明者らは、鋭意検討の結果、以下の発明を完成させるに至った。
（１）容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．１０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が０．５０％以下であることを特徴とする前記製剤。
（２）容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
２５℃にて９カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．２０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が１．００％以下であることを特徴とする前記製剤。
（１）容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．１０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が０．５０％以下であることを特徴とする前記製剤。
（２）容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
２５℃にて９カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．２０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が１．００％以下であることを特徴とする前記製剤。
本発明の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤は、長期保存安定性に優れている。
＜１．マキサカルシトール及び類縁物質＞
マキサカルシトールは下記式で表される構造を有する。
マキサカルシトールは下記式で表される構造を有する。
マキサカルシトールは公知物質である。市販のマキサカルシトールを使用することもできる。
マキサカルシトールから誘導されて生じ得る類縁物質として５Ｅ異性体、２０Ｒ異性体、プレマキサカルシトール等が知られている。
マキサカルシトール５Ｅ異性体は、次式で表される構造を有する。
マキサカルシトール２０Ｒ異性体は、次式で表される構造を有する。
プレマキサカルシトールは、次式で表される構造を有する。
＜２．マキサカルシトール含有水溶液製剤＞
本発明において、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤（以下「製剤」又は「薬液」と称する場合がある）は、溶媒としての水と、該水中に溶解したマキサカルシトールとを含む。
本発明において、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤（以下「製剤」又は「薬液」と称する場合がある）は、溶媒としての水と、該水中に溶解したマキサカルシトールとを含む。
本発明の第１の形態では、１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．１０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が０．５０％以下であることを特徴とする。
ここで、前記薬液の１０℃での保存は、容器に充填された状態での保存であり、暗条件下で行うことが通常であり、温度が調節された庫内において容器に充填された状態で行うことが好ましい。前記薬液の保存時の温度である「１０℃」は１０±２℃の範囲内であってもよい。
本発明の第１の形態において３６カ月とは、典型的には、保存開始日の任意の時刻から３６カ月後の応当日の任意の時刻までの期間を指すが、「１０９５日間」を「３６カ月」とみなしてもよい。また、１０℃にて３６カ月以上保存後に、本発明の第１の形態に関して本明細書で記載する組成を示す製剤であれば、本発明の第１の形態に係る製剤と判定することができる。
本発明の第１の形態における各類縁物質の割合は、好ましくは、１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤を、検出波長２６６ｎｍの紫外吸光光度計を検出器として用いる逆相高性能液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）により分析し、クロマトグラムにおけるピーク面積を測定し、プレマキサカルシトールのピークが検出された場合は、プレマキサカルシトールのピーク面積は、測定された面積に感度係数２．２を乗じた値とし、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づき、前記製剤中のマキサカルシトール２０Ｒ異性体、マキサカルシトール５Ｅ異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計の各質量を求め、こうして求めた前記各類縁物質の質量を、前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として表したものである。
既知質量（脱水物換算質量Ｍｓ）のマキサカルシトール標準物質のピーク面積Ａｓとしては、既知質量のマキサカルシトール標準物質を含む検液を前記条件の逆相ＨＰＬＣにより分析したときのクロマトグラムにおける、マキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数２．２を乗じた値との合計を用いることができる。前記製剤の検液を前記条件の逆相ＨＰＬＣにより分析したときのある類縁物質のピーク面積（プレマキサカルシトールは感度係数補正後のピーク面積）をＡｔとしたとき、Ｍｓ×Ａｔ／Ａｓが、分析に供した前記検液中の前記類縁物質の質量に該当する。
「前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量」としては、前記製剤中のマキサカルシトールの表示量（２．５μｇ製剤の場合は２．５μｇ／ｍＬ）の値を用いてもよいし、前記製剤の製造時に添加したマキサカルシトール（プレマキサカルシトール等の類縁物質を含む場合もある）の質量の値を用いてもよいし、保存開始前又は保存後の、前記製剤中のマキサカルシトール及び各マキサカルシトール類縁物質の質量を、上記と同様の手順で、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づいて求め、求めたマキサカルシトール及び各マキサカルシトール類縁物質の質量を合計した値を用いてもよい。
逆相ＨＰＬＣの条件としては、典型的には、固相として、内径２．１ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管にオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用い、移動相として、移動相Ａ（水／ギ酸（容積比）＝１０００／１混液）と、移動相Ｂ（アセトニトリル／メタノール／ギ酸（容積比）＝７５０／２５０／１混液）とを、後述する表２に示すように混合比を変化させて濃度勾配制御した混合液を用いる。このとき、移動相の流量は毎分０．３２ｍＬが例示できる。面積測定範囲は溶媒のピークの後から注入後２５分までが例示できる。カラム温度としては４０℃が例示できる。
本発明の第１の形態において、「マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．１０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が０．５０％以下である」とは、マキサカルシトール２０Ｒ異性体、マキサカルシトール５Ｅ異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質が、それぞれ、検出されない、すなわち含量が０％である場合も包含する概念である。
本発明の第１の形態では、更に、１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が検出下限（０．０８％）未満であることがより好ましく、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が検出されないことがより好ましい。
本発明の第１の形態では、更に、１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール５Ｅ異性体が検出下限（０．０８％）未満であることがより好ましく、マキサカルシトール５Ｅ異性体が検出されないことがより好ましい。
本発明の第１の形態では、更に、１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が、０．４０％以下であることがより好ましく、０．３０％以下であることがより好ましく、０．２０％以下であることがより好ましく、０．１５％以下であることがより好ましく、０．１２％以下であることがより好ましく、０．１１％以下であることが最も好ましい。
本発明の第１の形態では、更に、１０℃にて３６カ月保存後の前記薬液におけるマキサカルシトールの含量が、好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、より好ましくは９９％以上である。マキサカルシトールの含量の上限は特に限定されないが好ましくは１０７％以下である。
本発明において、「マキサカルシトールの含量」とは、前記製剤中のマキサカルシトールの表示量（２．５μｇ製剤の場合は２．５μｇ／ｍＬ）に対する、保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量の割合を指す。保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量は、好ましくは、保存後の前記製剤を、検出波長２６６ｎｍの紫外吸光光度計を検出器として用いる逆相ＨＰＬＣにより分析し、クロマトグラムにおけるピーク面積を測定し、プレマキサカルシトールのピークが検出された場合は、プレマキサカルシトールのピーク面積は、測定された面積に感度係数２．２を乗じた値とし、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づいて、前記製剤中のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量を求めることができる。既知質量（脱水物換算質量Ｍｓ）のマキサカルシトール標準物質のピーク面積Ａｓは既述の通りである。保存後の前記製剤の検液を前記条件の逆相ＨＰＬＣにより分析したときの、マキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールのピーク面積（感度係数２．２による補正後のピーク面積）との合計をＡｔとしたとき、Ｍｓ×Ａｔ／Ａｓが、分析に供した保存後の前記製剤の検液中の、マキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量に該当する。
本発明の第２の形態では、２５℃にて９カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．２０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が１．００％以下であることを特徴とする。
ここで、前記薬液の２５℃での保存は、容器に充填された状態での保存であり、暗条件下で行うことが通常であり、温度が調節された庫内において容器に充填された状態で行うことが好ましい。前記薬液の保存時の温度である「２５℃」は２５±２℃の範囲内であってもよい。
本発明の第２の形態において９カ月とは、典型的には、保存開始日の任意の時刻から９カ月後の応当日の任意の時刻までの期間を指すが、「２７０日間」を「９カ月」とみなしてもよい。また、２５℃にて９カ月以上保存後に、本発明の第２の形態に関して本明細書で記載する組成を示す製剤であれば、本発明の第２の形態に係る製剤と判定することができる。
本発明の第２の形態に係る製剤が、第１の形態に係る製剤の上記の特徴を更に備えていていることがより好ましい。
本発明の第２の形態における各類縁物質の割合は、好ましくは、２５℃にて９カ月保存後の前記製剤を、検出波長２６６ｎｍの紫外吸光光度計を検出器として用いる逆相ＨＰＬＣにより分析し、クロマトグラムにおけるピーク面積を測定し、プレマキサカルシトールのピークが検出された場合は、プレマキサカルシトールのピーク面積は、測定された面積に感度係数２．２を乗じた値とし、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づき、前記製剤中のマキサカルシトール２０Ｒ異性体、マキサカルシトール５Ｅ異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計の各質量を求め、こうして求めた前記各類縁物質の質量を、前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として表したものである。
逆相ＨＰＬＣの典型的な条件は第１の形態について既述の通りである。
既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づき、前記製剤中のマキサカルシトール２０Ｒ異性体、マキサカルシトール５Ｅ異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計の各質量を求める手法についても、第１の形態について既述の通りである。
「前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量」についても、第１の形態について既述の通りである。
本発明の第２の形態において、「マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．２０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が１．００％以下である」とは、マキサカルシトール２０Ｒ異性体、マキサカルシトール５Ｅ異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質が、それぞれ、検出されない、すなわち含量が０％である場合も包含する概念である。
本発明の第２の形態では、２５℃にて９カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．１５％以下であることがより好ましく、０．１０％以下であることがより好ましく、検出下限（０．０８％）未満であることがより好ましく、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が検出されないことがより好ましい。
本発明の第２の形態では、２５℃にて９カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール５Ｅ異性体が検出下限（０．０８％）未満であることがより好ましく、マキサカルシトール５Ｅ異性体が検出されないことがより好ましい。
本発明の第２の形態では、更に、２５℃にて９カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が、０．８０％以下であることがより好ましく、０．７０％以下であることがより好ましく、０．６０％以下であることがより好ましく、０．５０％以下であることがより好ましく、０．４０％以下であることが好ましく、０．３０％以下であることが最も好ましい。
本発明の第２の形態では、更に、２５℃にて９カ月保存後の前記薬液におけるマキサカルシトールの含量が、好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、より好ましくは９９％以上である。マキサカルシトールの含量の上限は特に限定されないが好ましくは１０７％以下である。「マキサカルシトールの含量」については既述の通りである。
以下、本発明の第１及び第２の形態に共通する、薬液の好適な態様について説明する。
薬液中のマキサカルシトール濃度は特に限定されないが、典型的には０．１μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ、好ましくは０．５μｇ／ｍＬ〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０μｇ／ｍＬ〜２０μｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．０μｇ／ｍＬ〜１１μｇ／ｍＬであることができる。
薬液中の水は、注射用水、注射用滅菌生理食塩水、注射用リンゲル液、ブドウ糖液等の形態で配合することができる。
薬液中の水の割合は、特に限定されないが、典型的には５０％（ｖ／ｖ）〜９９．９９％（ｖ／ｖ）、好ましくは９０％（ｖ／ｖ）〜９９．９％（ｖ／ｖ）であることができる。
マキサカルシトールは水への溶解度が低いが、アルコール等の有機溶媒には溶け易い。そこで、薬液中には、溶解補助剤として水溶性の有機溶媒を含むことが好ましい。水溶性の有機溶媒としては、無水エタノール等のアルコール等が挙げられる。薬液中の溶解補助剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には０．００１％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、好ましくは０．００５％（ｖ／ｖ）〜２％（ｖ／ｖ）であることができる。
マキサカルシトールのガラス面への吸着を抑制するために、薬液は吸着防止剤を更に含むことが好ましい。吸着防止剤としては、界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤が好ましく、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０がより好ましく、ポリソルベート２０が最も好ましい。薬液中の吸着防止剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には０．００１重量％〜０．５重量％、好ましくは０．００５重量％〜０．１重量％であることができる。
薬剤は等張化剤を含有することが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム等の無機塩が好ましい。薬液中の等張化剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には０．１重量％〜２重量％、好ましくは０．２重量％〜１重量％であることができる。
本発明において薬液はｐＨ調節剤を含むことが好ましい。マキサカルシトールの安定性を向上させる観点から、薬液のｐＨは８．６〜９．０であることが特に好ましく、８．７〜９．０であることが特に好ましく、８．８〜８．９であることが最も好ましい。本発明において、ｐＨは日本薬局方に規定するｐＨ測定法に則った方法で測定した値を指す。ｐＨ標準液による校正及びｐＨの測定は後述する実施例では２３℃で行った。
本発明において薬液のｐＨを上記範囲にするためのｐＨ調節剤としてはリン酸塩が好ましい。リン酸塩としては、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとを組み合わせて添加することが特に好ましく、リン酸水素二ナトリウム水和物と無水リン酸二水素ナトリウムとを組み合わせて添加することが特に好ましい。薬液中のリン酸塩濃度としては５７ｍＭ〜６５ｍＭの範囲が好ましく、５８ｍＭ〜６０ｍＭの範囲が特に好ましい。薬液のリン酸塩濃度がこの範囲である場合、マキサカルシトールの保存安定性が特に高まる。
本発明において薬液の生理食塩液に対する浸透圧比は、１．１０〜１．２０の範囲であることが好ましく、１．１４〜１．１８の範囲であることがより好ましい。薬液の生理食塩液に対する浸透圧比がこの範囲である場合、マキサカルシトールの保存安定性が特に高まる可能性がある。
本発明において薬液は、透析機を経由して投与される薬液であることが好ましいが、注射、経皮、経粘膜、経鼻、経肺等の非経口経路で投与される薬液であってもよく、経口投与される薬液であってもよい。
本発明は、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤（薬液）に関する。ここで容器の種類は特に限定されないが、典型的にはアンプル、バイアル等の容器であり、特に好ましくはアンプルである。容器はガラス容器であることが好ましい。容器は褐色容器又は遮光された容器であることが好ましい。容器中の気相部分は、窒素、アルゴン等の不活性ガスに置換されていてもよいし、ガス置換せずに空気のままであってもよい。
本発明の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤（薬液）を製造する方法としては、下記の製造方法１又は製造方法２が好ましく、それらを組み合わせた方法が特に好ましい。すなわち、本発明の容器充填薬剤は、下記の製造方法１及び製造方法２の一方又は両方により製造された容器充填薬剤である。
下記の製造方法１によれば、製造される容器充填薬液における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができる。特に、マキサカルシトール５Ｅ異性体の生成を効果的に抑制することができる。下記の製造方法１により製造される容器充填薬液は、長期間保存した場合でも、マキサカルシトール類縁物質の生成が少なく、マキサカルシトールの含量の低下が抑制されたものとなる。
また、下記の製造方法２によれば、製造される容器充填薬液における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができるとともに、製造工程におけるマキサカルシトールの含量の低下が抑制される。このため、下記の製造方法２により製造される容器充填薬液は、長期間保存した場合でも、マキサカルシトール類縁物質の生成が少なく、マキサカルシトールの含量の低下が抑制されたものとなる。
＜３．製造方法１＞
本発明の容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の「製造方法１」は、マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で２５００ルクス・分以下とすることを含む方法に関する。
本発明の容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の「製造方法１」は、マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で２５００ルクス・分以下とすることを含む方法に関する。
製造方法１によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができる。特に、マキサカルシトール５Ｅ異性体の生成を効果的に抑制することができる。製造方法１によれば、保存安定性の優れた容器充填薬剤を製造することができる。
製造方法１において、「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」とは、マキサカルシトール及び他の原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造するまでの工程全体を指し、典型的には、マキサカルシトール（原薬）及び他の原料を、必要に応じて秤量し、更に必要に応じて原料の一部を予め混合する工程（秤量・１次混合工程）、原料を混合して前記薬液を調製する工程（液調製工程）、調製された前記薬液を、容器に充填する工程（充填工程）を含む工程全体を指す。
前記秤量・１次混合工程は、典型的には、マキサカルシトール（原薬）をアルコールに溶解して１次溶解液とすることを含む。マキサカルシトール（原薬）及び他の原料を容器から取り出し秤量することを更に含んでもよい。
前記液調製工程は、典型的には、調合用タンク中において、マキサカルシトールの前記１次溶解液と他の原料とを混合して前記薬液を調製することを含む。
前記充填工程は、典型的には、前記薬液を収容したタンクから、前記薬液を、ポンプを用いて輸送管を経由して充填ノズルまで輸送し、充填ノズルから容器中に供給して充填する機構を備えた充填機により、前記薬液を容器に充填することを含む。
図１に、薬液Ｌを調合するための調合用タンク２０、及び、調合された薬液Ｌをアンプル３０に充填する充填機１０の一実施形態の概略を示す。
薬液Ｌは調合用タンク２０において調合される。調合用タンク２０はタンク本体２４と開閉可能な蓋２１を有する。調合用タンク２０は更に撹拌翼２２を備え、タンク本体２４内に供給された成分を混合することができる。調合用タンク２０で調合された薬液Ｌは、輸送管１５を経由して、充填機１０の中間タンク１２に供給されるように構成されている。調合用タンク２０と、充填機１０の中間タンク１２とを接続する輸送管１５の途中には、通過する薬液Ｌを無菌濾過するための無菌濾過フィルター４０が配置されている。
充填機１０は、上流から順に、中間タンク１２、ピストン１３、及び、充填ノズル１４を備え、これらはカバー１１で囲われた充填室１６内に設置されている。中間タンク１２とピストン１３との間、及び、ピストン１３と充填ノズル１４の間は、それぞれ、薬液Ｌを輸送するための輸送管１５により接続されている。充填室１６内には更に、充填室１６内には充填室内照明１７が配置されている。中間タンク１２に収容された薬液Ｌは、ポンプとして機能するピストン１３により、輸送管１５を経由して充填ノズル１４に輸送され、充填ノズル１４からアンプル３０中に供給される。
製造方法１では「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で２５００ルクス・分以下とする。ここで、マキサカルシトールへの光曝露量とは、マキサカルシトール原薬、マキサカルシトール含有水溶液製剤、マキサカルシトールを含む中間生成物（例えばマキサカルシトールのアルコール溶液）等の各形態のマキサカルシトールへの光の曝露量を指す。各形態のマキサカルシトールが光に曝露されるときの照度（ルクス、ｌｘ）と時間（分）との積から光曝露量を求める。例えば、照明が点灯された室内に置かれた、遮光されていない容器又は透光性の材料からなる輸送管内にある各形態のマキサカルシトールは、光に曝露されているため、その状態にある時間と光の照度との積を求め光曝露量とする。「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」のうち、各形態のマキサカルシトールを遮光条件下で処理する工程では、マキサカルシトールは光曝露を受けない。遮光条件下での処理としては、蓋が閉じられた金属製タンク中での処理等が挙げられる。
製造方法１において、前記光曝露量は、好ましくは波長６００〜７００ｎｍ、より好ましくは波長６００〜６５０ｎｍの光を主に発する光源による照明下での光曝露量である。波長がこの範囲の光の照射下においては、マキサカルシトールが特に安定であるため好ましい。そこで製造方法１において、「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」は、好ましくは波長６００〜７００ｎｍ、より好ましくは波長６００〜６５０ｎｍの光を主に発するランプ（レッドランプ）を備えた室内で行うことが好ましい。
＜４．製造方法２＞
本発明の容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の「製造方法２」は、前記水溶液製剤を、内壁面がポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送することを含む方法に関する。
本発明の容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の「製造方法２」は、前記水溶液製剤を、内壁面がポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送することを含む方法に関する。
製造方法２によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができるとともに、マキサカルシトール含有水溶液製剤（薬液）の輸送の際のマキサカルシトールの含量の低下を効果的に抑制することができる。製造方法２によれば、保存安定性の優れた容器充填薬剤を製造することができる。
製造方法２において「輸送管」とは、容器充填薬剤を製造するための機器間で前記薬液を送液するための管である。前記薬液の容器への充填を行うための充填機は、複数の機器を含み、前記複数の機器を接続する輸送管を備える。また、前記薬液を調製するための調合用タンクと前記充填機との間も輸送管により接続される場合もある。製造方法２は、これらの輸送管の少なくとも一部として、内壁面がポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を用いることを含む。
特に、前記充填機が備える前記複数の機器は、それらの間の相対位置が変化し得ることから、それらを接続する輸送管として、可撓性の輸送管が用いられることが通常である。従来、可撓性の輸送管としては、シリコーン樹脂からなるチューブ（シリコーンチューブ）を用いることが一般的であった。しかし、本発明者らは、シリコーンチューブを輸送管として用いると、前記薬液中のマキサカルシトールの含量が顕著に低減するとともに、マキサカルシトールの類縁物質が増加する場合があることを見出した。更に本発明者らは、可撓性の輸送管として、内壁面がポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）で形成された輸送管、例えば、全体がＰＴＦＥで形成された輸送管（ＰＴＦＥチューブ）を用いることにより、前記問題が解決されることを見出した。
内壁面がＰＴＦＥで形成された輸送管は、薬液と接触する内壁面が少なくともＰＴＦＥにより形成されていればよいが、好ましくは、全体がＰＴＦＥで形成されている。内壁面がＰＴＦＥで形成された輸送管の内径は特に限定されないが、例えば、充填機が備える可撓性の輸送管としては、内径４〜１２ｍｍが好ましい。
製造方法２を、製造方法１と組み合わせて利用した場合、製造される容器充填薬液において、マキサカルシトール類縁物質の含量を更に効果的に低減することができるとともに、薬液の輸送の際のマキサカルシトールの含量の低下を更に効果的に抑制することができるため好ましい。製造方法１と製造方法２とを組み合わせた方法によれば、保存安定性の特に優れた容器充填薬剤を製造することができる。
以下の各実験の操作は、特に明示しない限り、２５℃の温度条件下において行った。
＜実験１＞
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤を用いた。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量１ｍＬあたりの配合量として示す。
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤を用いた。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量１ｍＬあたりの配合量として示す。
（１）液体輸送管の材料によるマキサカルシトール含有水溶液製剤への影響の確認試験
本実験では、図１に示す概略構造を備えた充填機１０を用いて、以下の実験を行った。輸送管１５として、内径６ｍｍのシリコーンチューブ又は内径４ｍｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブを用いた。なお、中間タンク１２、ピストン１３、及び、充填ノズル１４はいずれも、薬液Ｌと接する部分はステンレス鋼により形成されていた。なお、シリコーンチューブ又はＰＴＦＥチューブは、それぞれ、内周面を含む全体がシリコーン樹脂又はＰＴＦＥ樹脂からなる。
本実験では、図１に示す概略構造を備えた充填機１０を用いて、以下の実験を行った。輸送管１５として、内径６ｍｍのシリコーンチューブ又は内径４ｍｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブを用いた。なお、中間タンク１２、ピストン１３、及び、充填ノズル１４はいずれも、薬液Ｌと接する部分はステンレス鋼により形成されていた。なお、シリコーンチューブ又はＰＴＦＥチューブは、それぞれ、内周面を含む全体がシリコーン樹脂又はＰＴＦＥ樹脂からなる。
充填室内照明１７として、波長６００〜６５０ｎｍのレッドランプ（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ製カラーパルック蛍光灯ＦＬＲ−４０Ｓ・ＥＲ／Ｍ（４０Ｗ型））を使用した。
上記組成のマキサカルシトール含有水溶液製剤を薬液Ｌとして用いた。
輸送管１５としてシリコーンチューブを備える充填機１０、及び、ＰＴＦＥチューブを備える充填機１０のそれぞれを用いて、以下の４種の試験を行った。
試験Ａ：遮光有り、１時間放置
試験Ｂ：遮光有り、２時間放置
試験Ｃ：遮光無し、１時間放置
試験Ｄ：遮光無し、２時間放置
試験Ａ：遮光有り、１時間放置
試験Ｂ：遮光有り、２時間放置
試験Ｃ：遮光無し、１時間放置
試験Ｄ：遮光無し、２時間放置
＜試験Ａ＞
試験Ａは次の条件で行った。
１）充填機１０が設置された室内を消灯し、充填機１０の充填室１６内において、充填室内照明（レッドランプ）１７及び図示しないレッドランプ補助光を点灯した。輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合、照度が４６０ｌｘとなるように充填室内照明１７を点灯し、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合、照度が１，７６０ｌｘとなるように充填室内照明１７を点灯した。
２）中間タンク１２に薬液Ｌを約２，０００ｍＬ収容した。
３）充填ノズル１４の先端から輸送管１５内の空気抜きを行い、輸送管１５内を薬液Ｌで満たした。
４）中間タンク１２とピストン１３とを接続する輸送管１５及びピストン１３と充填ノズル１４とを接続する輸送管１５の全体をアルミホイルで覆い遮光した。
５）１時間後、中間タンク１２とピストン１３とを接続する輸送管１５を、上流側（中間タンク１２側）で外して、サンプリング容器（図示せず）に回収した。このとき、輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合は５０ｍＬを回収し、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合は５ｍＬを回収した。サンプリング容器は全体をアルミホイルで覆い遮光した。輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合、中間タンク１２内の薬液Ｌが輸送管１５内に流入しないように、上流側を指で押さえつつ輸送管１５を取り外し、薬液Ｌを回収した。
試験Ａは次の条件で行った。
１）充填機１０が設置された室内を消灯し、充填機１０の充填室１６内において、充填室内照明（レッドランプ）１７及び図示しないレッドランプ補助光を点灯した。輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合、照度が４６０ｌｘとなるように充填室内照明１７を点灯し、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合、照度が１，７６０ｌｘとなるように充填室内照明１７を点灯した。
２）中間タンク１２に薬液Ｌを約２，０００ｍＬ収容した。
３）充填ノズル１４の先端から輸送管１５内の空気抜きを行い、輸送管１５内を薬液Ｌで満たした。
４）中間タンク１２とピストン１３とを接続する輸送管１５及びピストン１３と充填ノズル１４とを接続する輸送管１５の全体をアルミホイルで覆い遮光した。
５）１時間後、中間タンク１２とピストン１３とを接続する輸送管１５を、上流側（中間タンク１２側）で外して、サンプリング容器（図示せず）に回収した。このとき、輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合は５０ｍＬを回収し、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合は５ｍＬを回収した。サンプリング容器は全体をアルミホイルで覆い遮光した。輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合、中間タンク１２内の薬液Ｌが輸送管１５内に流入しないように、上流側を指で押さえつつ輸送管１５を取り外し、薬液Ｌを回収した。
＜試験Ｂ＞
試験Ｂは、上記５）に示す薬液Ｌの回収を１時間後ではなく２時間後に行うこと以外は、試験Ａと同様の条件で行った。
試験Ｂは、上記５）に示す薬液Ｌの回収を１時間後ではなく２時間後に行うこと以外は、試験Ａと同様の条件で行った。
＜試験Ｃ＞
試験Ｃは、上記４）に示す輸送管１５のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Ａと同様の条件で行った。
試験Ｃでは、輸送管１５は遮光されていない。１時間の放置により、輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が２２，８００ｌｘ・ｍｉｎ、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合には曝光量が１０５，０００ｌｘ・ｍｉｎとなった。
試験Ｃは、上記４）に示す輸送管１５のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Ａと同様の条件で行った。
試験Ｃでは、輸送管１５は遮光されていない。１時間の放置により、輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が２２，８００ｌｘ・ｍｉｎ、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合には曝光量が１０５，０００ｌｘ・ｍｉｎとなった。
＜試験Ｄ＞
試験Ｄは、上記５）に示す薬液Ｌの回収を１時間後ではなく２時間後に行うこと、並びに、上記４）に示す輸送管１５のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Ａと同様の条件で行った。
試験Ｄでは、輸送管１５は遮光されていない。２時間の放置により、輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が４５，６００ｌｘ・ｍｉｎ、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合には曝光量が２１０，０００ｌｘ・ｍｉｎとなった。
試験Ｄは、上記５）に示す薬液Ｌの回収を１時間後ではなく２時間後に行うこと、並びに、上記４）に示す輸送管１５のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Ａと同様の条件で行った。
試験Ｄでは、輸送管１５は遮光されていない。２時間の放置により、輸送管１５としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が４５，６００ｌｘ・ｍｉｎ、輸送管１５としてＰＴＦＥチューブを用いた場合には曝光量が２１０，０００ｌｘ・ｍｉｎとなった。
（２）陽性対照試験
陽性対照試験は、光曝露による影響を確認することを目的とする。
上記組成のマキサカルシトール含有水溶液製剤（薬液Ｌ）を、メジウム瓶（ガラス製）に薬液を入れ、蓋を閉じず開放した状態で、上記（１）で用いたのと同じ充填機１０の充填室１６内の、充填室内照明（レッドランプ）１７の直下の、アンプル３０が搬送される高さの位置に置き、２時間放置した。メジウム瓶内の液面の照度は９００ｌｘ、２時間（１２０分間）の光曝露量は１０８，０００ｌｘ・ｍｉｎであった。
陽性対照試験は、光曝露による影響を確認することを目的とする。
上記組成のマキサカルシトール含有水溶液製剤（薬液Ｌ）を、メジウム瓶（ガラス製）に薬液を入れ、蓋を閉じず開放した状態で、上記（１）で用いたのと同じ充填機１０の充填室１６内の、充填室内照明（レッドランプ）１７の直下の、アンプル３０が搬送される高さの位置に置き、２時間放置した。メジウム瓶内の液面の照度は９００ｌｘ、２時間（１２０分間）の光曝露量は１０８，０００ｌｘ・ｍｉｎであった。
（３）マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
調合直後（「イニシャル」とする）、試験Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄによる処理後、及び、陽性対照試験による処理後のマキサカルシトール含有水溶液製剤（薬液Ｌ）のそれぞれについて、マキサカルシトール含量、及び、類縁物質量を分析した。イニシャルのマキサカルシトール含有水溶液製剤については、３回測定し、最小桁数で四捨五入した平均値を求めた。
調合直後（「イニシャル」とする）、試験Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄによる処理後、及び、陽性対照試験による処理後のマキサカルシトール含有水溶液製剤（薬液Ｌ）のそれぞれについて、マキサカルシトール含量、及び、類縁物質量を分析した。イニシャルのマキサカルシトール含有水溶液製剤については、３回測定し、最小桁数で四捨五入した平均値を求めた。
（３）−Ａ：マキサカルシトール含量
本操作は光を避け、遮光した容器を用いて行う。薬液を試料溶液とする。別に、定量用マキサカルシトール約２．５ｍｇ（含量９９．５％以上、別途、水分を測定しておく）を精密に量り、エタノール（９９．５％）１０ｍＬを加えて溶かし、希釈溶液を加えて正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液８０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトール（マキサカルシトールに対する相対保持時間約０．８）のピーク面積の合計Ａｔ及びＡｓを測定する。但し、プレマキサカルシトールのピーク面積は自動積分法で求めた面積に感度係数２．２を乗じた値とする。
本操作は光を避け、遮光した容器を用いて行う。薬液を試料溶液とする。別に、定量用マキサカルシトール約２．５ｍｇ（含量９９．５％以上、別途、水分を測定しておく）を精密に量り、エタノール（９９．５％）１０ｍＬを加えて溶かし、希釈溶液を加えて正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液８０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトール（マキサカルシトールに対する相対保持時間約０．８）のピーク面積の合計Ａｔ及びＡｓを測定する。但し、プレマキサカルシトールのピーク面積は自動積分法で求めた面積に感度係数２．２を乗じた値とする。
マキサカルシトールの量（％）＝Ｍｓ×Ａｔ／Ａｓ×４０
Ｍｓ：脱水物に換算した定量用マキサカルシトールの秤取量（ｍｇ）
Ａｔ：試料溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数２．２を乗じた値との合計
Ａｓ：標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数２．２を乗じた値との合計
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６６ｎｍ）
カラム：内径２．１ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に２．６μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／ギ酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール／ギ酸混液（７５０：２５０：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Ｍｓ：脱水物に換算した定量用マキサカルシトールの秤取量（ｍｇ）
Ａｔ：試料溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数２．２を乗じた値との合計
Ａｓ：標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数２．２を乗じた値との合計
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６６ｎｍ）
カラム：内径２．１ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に２．６μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／ギ酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール／ギ酸混液（７５０：２５０：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
（３）−Ｂ：類縁物質
以下の条件の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により類縁物質の量を定量した。
以下の条件の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により類縁物質の量を定量した。
本操作は光を避け、遮光した容器を用いて行う。薬液を試料溶液とする。別に、定量用マキサカルシトール約２．５ｍｇ（含量９９．５％以上、別途、水分を測定しておく）を精密に量り、エタノール（９９．５％）１０ｍＬを加えて溶かし、希釈溶液を加えて正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、希釈溶液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液８０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液のピーク面積を自動積分法により測定し、類縁物質の量を計算するとき、マキサカルシトールのピークに対する相対保持時間が約０．９３のピークがマキサカルシトール５Ｅ異性体、約０．７７のピークがマキサカルシトール２０Ｒ異性体、約０．８３のピークがプレマキサカルシトールに相当する。但し、プレマキサカルシトールのピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数２．２を乗じた値とする。
マキサカルシトール５Ｅ異性体の量（％）＝Ｍｓ×Ａｔ５Ｅ／Ａｓ×２／５
マキサカルシトール２０Ｒ異性体の量（％）＝Ｍｓ×Ａｔ２０Ｒ／Ａｓ×２／５
プレマキサカルシトールの量（％）＝Ｍｓ×Ａｔｐ／Ａｓ×２．２×２／５
その他の類縁物質の量（％）＝Ｍｓ×Ａｔ１／Ａｓ×２／５
Ｍｓ：脱水物に換算した定量用マキサカルシトールの秤取量（ｍｇ）
Ａｓ：標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積（プレマキサカルシトールのピークは検出されなかった）
Ａｔ５Ｅ：試料溶液から得られるマキサカルシトール５Ｅの異性体のピーク面積
Ａｔ２０Ｒ：試料溶液から得られるマキサカルシトール２０Ｒの異性体のピーク面積
Ａｔｐ：試料溶液から得られるプレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積
Ａｔ１：試料溶液から得られるその他の類縁物質のピーク面積
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６６ｎｍ）
カラム：内径２．１ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に２．６μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／ギ酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール／ギ酸混液（７５０：２５０：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
マキサカルシトール２０Ｒ異性体の量（％）＝Ｍｓ×Ａｔ２０Ｒ／Ａｓ×２／５
プレマキサカルシトールの量（％）＝Ｍｓ×Ａｔｐ／Ａｓ×２．２×２／５
その他の類縁物質の量（％）＝Ｍｓ×Ａｔ１／Ａｓ×２／５
Ｍｓ：脱水物に換算した定量用マキサカルシトールの秤取量（ｍｇ）
Ａｓ：標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積（プレマキサカルシトールのピークは検出されなかった）
Ａｔ５Ｅ：試料溶液から得られるマキサカルシトール５Ｅの異性体のピーク面積
Ａｔ２０Ｒ：試料溶液から得られるマキサカルシトール２０Ｒの異性体のピーク面積
Ａｔｐ：試料溶液から得られるプレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積
Ａｔ１：試料溶液から得られるその他の類縁物質のピーク面積
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６６ｎｍ）
カラム：内径２．１ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に２．６μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／ギ酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール／ギ酸混液（７５０：２５０：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
（４）結果
分析結果を下記表に示す。
類縁物質として２０Ｒ異性体のピークは検出されなかった。プレマキサカルシトールの定量結果は次表では記載していない。マキサカルシトールのピークに対する相対保持時間が０．１４であったピークは未知の類縁物質と推定し、「ｕ．ｋ．０．１４」とした。表中「Ｎ．Ｄ．」はピークが検出されなかったことを示す。
分析結果を下記表に示す。
類縁物質として２０Ｒ異性体のピークは検出されなかった。プレマキサカルシトールの定量結果は次表では記載していない。マキサカルシトールのピークに対する相対保持時間が０．１４であったピークは未知の類縁物質と推定し、「ｕ．ｋ．０．１４」とした。表中「Ｎ．Ｄ．」はピークが検出されなかったことを示す。
マキサカルシトール含有水溶液製剤をシリコーンチューブと接触させた場合、マキサカルシトールの含量の低下が著しく、且つ、ｕ．ｋ．０．１４の増加が著しい。
一方、マキサカルシトール含有水溶液製剤をＰＴＦＥチューブと接触させた場合、マキサカルシトールの含量の低下は僅かであった。また、ｕ．ｋ．０．１４の増加は０．３〜０．４％程度であり十分に小さい。
以上の結果は、マキサカルシトール含有水溶液製剤を輸送するための輸送管としては、少なくとも液と接触する内周面がＰＴＦＥにより形成されている輸送管を用いることが好ましいことを裏付ける。
マキサカルシトール含有水溶液製剤を光曝露するとき、マキサカルシトール含量に悪影響は無いが、マキサカルシトール５Ｅ異性体量が増加する傾向が確認された。
＜実験２＞
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造工程における曝光量の影響を確認した。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量１ｍＬあたりの配合量として示す。
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造工程における曝光量の影響を確認した。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量１ｍＬあたりの配合量として示す。
（１）製造手順と曝光量の測定
（１）−Ａ 秤量・１次混合工程
秤量用キャビネット内で、マキサカルシトールを容器から取り出し秤量し、無水エタノールへ溶解し、１次溶解液を調製した。
秤量用キャビネットが置かれた部屋には、光源として、波長６００〜６５０ｎｍのレッドランプ（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ製カラーパルック蛍光灯ＦＬＲ−４０Ｓ・ＥＲ／Ｍ（４０Ｗ型））が設置されている。秤量用キャビネット内の照度を測定した。更に、該工程において、マキサカルシトール及び１次溶解液が、開放された容器内にあり光に曝されている時間を計測した。
（１）−Ａ 秤量・１次混合工程
秤量用キャビネット内で、マキサカルシトールを容器から取り出し秤量し、無水エタノールへ溶解し、１次溶解液を調製した。
秤量用キャビネットが置かれた部屋には、光源として、波長６００〜６５０ｎｍのレッドランプ（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ製カラーパルック蛍光灯ＦＬＲ−４０Ｓ・ＥＲ／Ｍ（４０Ｗ型））が設置されている。秤量用キャビネット内の照度を測定した。更に、該工程において、マキサカルシトール及び１次溶解液が、開放された容器内にあり光に曝されている時間を計測した。
（１）−Ｂ 液調製工程
液調製工程及び後述する充填工程は、図１に概略を示す、薬液Ｌを調合するための調合用タンク２０、無菌濾過フィルター４０、及び、調合された薬液Ｌをアンプル３０に充填する充填機１０を用いて行った。なお、各輸送管１５としては、ＰＴＦＥチューブを用いた。調合用タンク２０と、充填機１０とは、それぞれ異なる部屋に設置し、無菌濾過フィルター４０は調合用タンク２０と同じ部屋に設置した。
液調製工程及び後述する充填工程は、図１に概略を示す、薬液Ｌを調合するための調合用タンク２０、無菌濾過フィルター４０、及び、調合された薬液Ｌをアンプル３０に充填する充填機１０を用いて行った。なお、各輸送管１５としては、ＰＴＦＥチューブを用いた。調合用タンク２０と、充填機１０とは、それぞれ異なる部屋に設置し、無菌濾過フィルター４０は調合用タンク２０と同じ部屋に設置した。
調合用タンク２０を設置した部屋には、光源として、波長６００〜６５０ｎｍの上記のレッドランプが設置されている。
液調製工程は、上記の秤量・１次混合工程で得られたマキサカルシトールの１次溶解液と、表５に示す各成分とを、調合用タンク２０に、開閉可能な蓋２１を開けて、タンク本体２４の開口部２３を開放した状態で供給し、蓋２１を閉じ、撹拌翼２２により撹拌して混合する工程である。
調合用タンク２０のタンク本体２４の開口部２３の位置での照度を測定した。更に、該工程においてマキサカルシトールが光に曝されている時間、すなわち、マキサカルシトールの１次溶解液を、秤量用キャビネットから取り出し、他の成分とともに調合用タンク２０内に供給し蓋２１を閉じるまでの時間を測定した。調合用タンク２０はステンレス鋼製であり、調合用タンク２０内は蓋２１を閉じると遮光されるため、蓋２１を閉じてから混合液を撹拌する時間は、曝光時間には含めない。
（１）−Ｃ 充填工程
充填工程は、調合用タンク２０内で調整された薬液Ｌを、輸送管１５を経由して充填機１０の中間タンク１２に供給し、供給された薬液Ｌを、ピストン１３により、輸送管１５を経由して充填ノズル１４まで供給し、アンプル３０に充填する工程である。アンプル３０は薬液Ｌ充填後、熱により熔閉される。
充填工程は、調合用タンク２０内で調整された薬液Ｌを、輸送管１５を経由して充填機１０の中間タンク１２に供給し、供給された薬液Ｌを、ピストン１３により、輸送管１５を経由して充填ノズル１４まで供給し、アンプル３０に充填する工程である。アンプル３０は薬液Ｌ充填後、熱により熔閉される。
充填工程は、充填機１０が設置される部屋は消灯し、充填室内照明（レッドランプ）１７を点灯した状態で行った。
充填工程は閉鎖系で行われるため、薬液Ｌが光に曝されるのは、透光性のＰＴＦＥからなる輸送管１５を通過するときである。そこで、充填室１６内の中間タンク１２からピストン１３までの輸送管１５並びにピストン１３から充填ノズル１４までの輸送管１５のそれぞれ光源に近い部分における照度を測定した。照度はそれぞれ透光性の輸送管１５内を通過するため，測定した照度の合算値を輸送管１５内の薬液Ｌの曝光量とした。
使用した充填機１０では、充填ノズル１４一つあたり、１時間（３６００秒）にアンプル２０００本の速度で充填を行った。そこで、アンプル１本分の薬剤Ｌを充填する際の曝光時間を、３６００秒を２０００で割った１．８秒間と算出した。
アンプル３０として、ホウケイ酸ガラス製の１ｍＬ褐色アンプルを用いた。充填後の処理は褐色アンプル中で行っているため、充填後の処理の時間は曝光時間には含めない。
（２）類縁物質の分析
類縁物質の分析は、実験１と同様の手順で行った。
類縁物質の分析は、実験１と同様の手順で行った。
（３）結果
以上の結果から、マキサカルシトール含有水溶液製剤の製造工程において、マキサカルシトールへの波長６００〜６５０ｎｍの光による通算曝光量が２５００ ｌｘ・ｍｉｎ以下とすることにより、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。
＜実験３＞
本実験では、本発明に係る３種類のマキサカルシトール含有水溶液製剤（本発明品１、本発明品２、本発明品３）の、２５℃で９か月保存したときの成分変化を調べた。比較のため、従来の３種類のマキサカルシトール含有水溶液製剤（従来品１、従来品２、従来品３）についても２５℃で９か月保存したときの成分変化を調べた。本発明品１〜３の組成を表８に、従来品１〜３の組成を表９に、それぞれ示す。表中、各量は、水溶液製剤の全量１ｍＬあたりの配合量として示す。
本実験では、本発明に係る３種類のマキサカルシトール含有水溶液製剤（本発明品１、本発明品２、本発明品３）の、２５℃で９か月保存したときの成分変化を調べた。比較のため、従来の３種類のマキサカルシトール含有水溶液製剤（従来品１、従来品２、従来品３）についても２５℃で９か月保存したときの成分変化を調べた。本発明品１〜３の組成を表８に、従来品１〜３の組成を表９に、それぞれ示す。表中、各量は、水溶液製剤の全量１ｍＬあたりの配合量として示す。
生理食塩液に対する浸透圧比は、日本薬局方に規定する浸透圧測定法に則った方法で測定した。
従来品１〜３は、１ｍＬの褐色のガラスアンプル中に封入されている。アンプル内の雰囲気は空気である。
（１）本発明品１〜３の製造方法
本発明品１〜３は、実験２と同一の、図１に概略を示す、薬液Ｌを調合するための調合用タンク２０、無菌濾過フィルター４０、及び、調合された薬液Ｌをアンプル３０に充填する充填機１０を用いて製造した。なお、各輸送管１５としては、ＰＴＦＥチューブを用いた。本発明品１〜３の製造手順も実験２と同一であり、製造工程は、波長６００〜６５０ｎｍのレッドランプの照明下で、製造工程での積算光曝露量が２５００ルクス・分以下となるように行った。本発明品１〜３は、ホウケイ酸ガラス製の１ｍＬ容褐色アンプルに充填され、熔閉されている。
本発明品１〜３は、実験２と同一の、図１に概略を示す、薬液Ｌを調合するための調合用タンク２０、無菌濾過フィルター４０、及び、調合された薬液Ｌをアンプル３０に充填する充填機１０を用いて製造した。なお、各輸送管１５としては、ＰＴＦＥチューブを用いた。本発明品１〜３の製造手順も実験２と同一であり、製造工程は、波長６００〜６５０ｎｍのレッドランプの照明下で、製造工程での積算光曝露量が２５００ルクス・分以下となるように行った。本発明品１〜３は、ホウケイ酸ガラス製の１ｍＬ容褐色アンプルに充填され、熔閉されている。
（２）保存試験
本発明品１〜３及び従来品１〜３のアンプルを、それぞれ、温度２５℃の恒温室内で、正立した状態で最大９カ月間保存した。本発明品１〜３については保存試験開始時（０カ月後）、１カ月後、３カ月後、６カ月後、９カ月後の各時点で一部のアンプルを開封して分析した。従来品１〜３については３カ月後、６カ月後、９カ月後にアンプルを開封し分析した。
本発明品１〜３及び従来品１〜３のアンプルを、それぞれ、温度２５℃の恒温室内で、正立した状態で最大９カ月間保存した。本発明品１〜３については保存試験開始時（０カ月後）、１カ月後、３カ月後、６カ月後、９カ月後の各時点で一部のアンプルを開封して分析した。従来品１〜３については３カ月後、６カ月後、９カ月後にアンプルを開封し分析した。
（３）マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
マキサカルシトール含量及び類縁物質の量の分析は、実験１と同様の手順で行った。
本発明品１〜３については、各時点での３つのアンプルを開封して分析を行い、３つの数値の平均値を求めた。
マキサカルシトール含量及び類縁物質の量の分析は、実験１と同様の手順で行った。
本発明品１〜３については、各時点での３つのアンプルを開封して分析を行い、３つの数値の平均値を求めた。
（４）結果
本発明品１（マキサカルシトール２．５μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の０、９カ月後の結果を表１０に示す。本発明品２（マキサカルシトール５μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の０、９カ月後の結果を表１１に示す。本発明品３（マキサカルシトール１０μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の０、９カ月後の結果を表１２に示す。
本発明品１（マキサカルシトール２．５μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の０、９カ月後の結果を表１０に示す。本発明品２（マキサカルシトール５μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の０、９カ月後の結果を表１１に示す。本発明品３（マキサカルシトール１０μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の０、９カ月後の結果を表１２に示す。
従来品１（マキサカルシトール２．５μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の３、６、９カ月後の結果を表１３に示す。従来品２（マキサカルシトール５μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の３、６、９カ月後の結果を表１４に示す。従来品３（マキサカルシトール１０μｇ／１ｍＬアンプル）の２５℃保存試験の３、６、９カ月後の結果を表１５に示す。
各表中、類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量であって、２０Ｒ異性体、５Ｅ異性体、及び、他の類縁物質の合計量である。他の類縁物質は、複数の類縁物質からなる場合もある。
本発明品１〜３は、２５℃にて９カ月間保存後も、２０Ｒ異性体、５Ｅ異性体、及び、他の類縁物質のいずれも生成が少なく、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は９カ月保存後も０．３％未満であった。また、マキサカルシトール含量の低減も殆ど認められなかった。
一方、従来品１〜３では、２５℃での９カ月間保存により、２０Ｒ異性体及び他の類縁物質が多く生成し、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量はいずれも２．１％以上という高い値であった。また、マキサカルシトール含量の低減が著しく２５℃での９カ月間保存により約９５％以下となった。
<LOQ: 検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.: ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。
<LOQ: 検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.: ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。
<LOQ: 検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.: ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。
N.D.: ピーク検出なし
PRT: 9カ月保存後の分析時の各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
N.D.: ピーク検出なし
PRT: 9カ月保存後の分析時の各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
N.D.: ピーク検出なし
PRT: 9カ月保存後の分析時の各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
＜実験４＞
本実験では、実験３で記載した本発明品１、本発明品３、従来品１、従来品２、従来品３の同一ロットの検体を用い、１０℃で３６か月保存したときの成分変化を経時的に調べた。本発明品１及び本発明品３の組成及び製造方法は実験３に記載の通りである。
本実験では、実験３で記載した本発明品１、本発明品３、従来品１、従来品２、従来品３の同一ロットの検体を用い、１０℃で３６か月保存したときの成分変化を経時的に調べた。本発明品１及び本発明品３の組成及び製造方法は実験３に記載の通りである。
（１）保存試験
本発明品１及び本発明品３の各ロッのアンプルを、それぞれ、温度１０℃の恒温室内で、正立した状態で最大３６カ月間保存した。本発明品１及び本発明品３については保存試験開始時（０カ月後）、３カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１８カ月後、２４カ月後、３０カ月後、３６カ月後の各時点で一部のアンプルを開封して分析した。
また、従来品１〜３についても同様の条件で保存した。
本発明品１及び本発明品３の各ロッのアンプルを、それぞれ、温度１０℃の恒温室内で、正立した状態で最大３６カ月間保存した。本発明品１及び本発明品３については保存試験開始時（０カ月後）、３カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１８カ月後、２４カ月後、３０カ月後、３６カ月後の各時点で一部のアンプルを開封して分析した。
また、従来品１〜３についても同様の条件で保存した。
（２）マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
マキサカルシトール含量及び類縁物質の量の分析は、実験１と同様の手順で行った。
本発明品１及び本発明品３については各時点で３つのアンプルを開封して分析を行い、３つの数値の平均値を求めた。
マキサカルシトール含量及び類縁物質の量の分析は、実験１と同様の手順で行った。
本発明品１及び本発明品３については各時点で３つのアンプルを開封して分析を行い、３つの数値の平均値を求めた。
（３）結果
本発明品１（マキサカルシトール２．５μｇ／１ｍＬアンプル）の１０℃保存試験の０、１２、２４、３６カ月後の結果を表１６に示す。本発明品３（マキサカルシトール１０μｇ／１ｍＬアンプル）の１０℃保存試験の０、１２、２４、３６カ月後の結果を表１７に示す。
本発明品１（マキサカルシトール２．５μｇ／１ｍＬアンプル）の１０℃保存試験の０、１２、２４、３６カ月後の結果を表１６に示す。本発明品３（マキサカルシトール１０μｇ／１ｍＬアンプル）の１０℃保存試験の０、１２、２４、３６カ月後の結果を表１７に示す。
各表中、類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量であって、２０Ｒ異性体、５Ｅ異性体、及び、他の類縁物質の合計量である。他の類縁物質は、複数の類縁物質からなる場合もある。
本発明品１及び本発明品３は、１０℃にて３６カ月間保存後も、２０Ｒ異性体、５Ｅ異性体、及び、他の類縁物質のいずれも生成が少なく、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は３６カ月保存後も０．１％以下であった。また、マキサカルシトール含量の低減も殆ど認められなかった。
従来品１（マキサカルシトール２．５μｇ／１ｍＬアンプル）は、１０℃にて３６カ月保存後に、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の合計は１．１８９％であった。
従来品２（マキサカルシトール５μｇ／１ｍＬアンプル）は、１０℃にて３６カ月保存後に、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は１．１５６％であった。
従来品３（マキサカルシトール１０μｇ／１ｍＬアンプル）は、１０℃にて３６カ月保存後に、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は１．１９５％であった。
<LOQ: 検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.: ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。
<LOQ: 検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.: ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。
本発明の製剤は、医薬品として利用することができる。
Claims (2)
- 容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
１０℃にて３６カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．１０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が０．５０％以下であることを特徴とする前記製剤。 - 容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
２５℃にて９カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール２０Ｒ異性体が０．２０％以下、マキサカルシトール５Ｅ異性体が０．１０％以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が１．００％以下であることを特徴とする前記製剤。
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
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-
2017
- 2017-03-31 JP JP2017069775A patent/JP6186532B1/ja active Active
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| マルサカルシトール静注透析用２．５ΜＧ，５ΜＧ，１０ΜＧ「ニプロ」 添付文書, vol. 第１版, JPN6017016128, August 2015 (2015-08-01), ISSN: 0003553342 * |
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