CN117088852A - 一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法，包括制备反应和除钯精制，在制备反应得到的第一有机相中加入三苯基膦，待三苯基膦溶解后加入氧化剂生成固体三苯基氧膦钯络合物；随后经离心、吸附、重结晶得到高纯度、低钯含量的克唑替尼中间体4‑[4‑[6‑氨基‑5‑[[(R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基]氧基]吡啶‑3‑基]吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑羧酸叔丁酯[N‑1]产品。本发明方法不引入新的杂质，所制备克唑替尼中间体产品的钯含量不大于10ppm。本发明克唑替尼中间体的制备及除钯方法反应条件温和，操作简单，除钯效果显著，适合大规模工业化生产。

Description

一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法。
背景技术
克唑替尼(Crizotinib)化学名为：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，克里唑啼尼，3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺。3-[(1R)-1-(2，6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine，Xalkori，(R)-Crizotinib分子式：C21H22Cl2FN5O。Crizotinib结构式如下：
克唑替尼中间体的结构式如下：
克唑替尼是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼是一种口服的治疗NSCLC的靶向药物，该药是以棘皮动物微管结合蛋白与间变淋巴瘤激酶形成的融合基因(EML4-ALK)为靶点的药物。小分子靶向药物克唑替尼已用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌晚期患者，其地位超过了常规化疗手段。
目前已经报道的克唑替尼合成路线包括如下：
克唑替尼相似结构合成路线如下图：
该合成路线首先是3-羟基-2-硝基吡啶与化合物在三苯基膦及DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)条件下发生Mitsunobu反应。再经过硝基还原反应，在铁粉及酸性条件下还原成胺基，随后在进行溴代得到后，胺基进行保护后，在二价钯催化下与联硼烷频哪醇酯反应并脱保护后，再与4-碘代吡唑类化合物在钯催化下发生Suzuki偶联反应得到产物。该路线可对于终产物的吡唑环上的R基团进行衍生化，当R基团为哌啶环时合成的即为克唑替尼。
无论克唑替尼合成路线还是克唑替尼相似结构合成路线都需使用重金属钯催化剂，在整体反应过程中不能完全将重金属钯去除掉，且在产品的后处理过程中并没有专门除钯，故而克唑替尼原料药产品中存在钯含量超标隐患。基于此，为减少克唑替尼原料药产品中的杂质含量，降低用药安全隐患的通式提高药物效果，有必要继续研究克唑替尼中间体粗品的精制及提纯工艺，降低钯含量，提高原料药产品质量。
现有技术中常见钯清除的方法有蒸馏、过滤、吸附、螯合和重结晶等，但由于克唑替尼中间体沸点较高，不适宜采用蒸馏进行除钯；而过滤除钯对离子态钯效果较差，产品中钯含量很难达到10ppm以下；采用重结晶需经过多次精制，多次精制使得产品收率大幅下降，成本较高；采用硅胶和活性炭等固体吸附虽对钯有一定的去除效果，但同样收率降低严重，成本较高。专利CN107176964中提出了一种福沙匹坦的精制除钯工艺，该工艺采用疏基硅胶可将原料药中钯含量降低至4ppm，但疏基硅胶除钯给工艺引入了新的杂质；专利CN113185450A报道了一种盐酸伊立替康中间体的除钯方法，该工艺采用有机酸铵作为除钯鳌合剂，虽然钯含量降低到5ppm以下但产品收率较低，不适用于大规模运用。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提出了一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法，在不引入新的难以去除的杂质的前提下可有效脱除所制备克唑替尼中间体中的重金属钯，使得钯含量降低至不大于10ppm，该方法反应条件温和，操作简便，生产成本低，适合大规模工业化生产。
具体的，本发明克唑替尼中间体的制备及除钯方法包括以下步骤：
(1)制备反应：惰性气氛下将化合物Ⅰ、碱、Pd(dppf)2CH2Cl2及化合物Ⅱ加入有机溶剂中，反应生成克唑替尼中间体；随后向反应后的物料中加入萃取剂，经萃取得到第一有机相；
(2)除钯精制：在第一有机相中加入三苯基膦，待三苯基膦溶解后加入氧化剂生成固体三苯基氧膦钯络合物；随后提取有机相得到第二有机相；所述第二有机相经吸附、浓缩、重结晶得到高纯度、低钯含量的克唑替尼中间体产品；
其中，所述化合物Ⅰ为(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺，所述化合物Ⅱ为4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，所述克唑替尼中间体为4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]。
在上述技术方案中，采用有机磷配位络合以有机磷化合物作为配体与钯金属离子形成配位键，从而形成稳定的络合物。但本发明研发团队在研发中发现，上述制备工艺若仅采用三苯基膦作为有机磷配体进行克唑替尼中间体除钯时，所生成三苯基膦钯络合物的并不能完全被去除，此外，所得到产品中仍有一定量的钯残余，由此增加了后续提纯操作的难度。基于此，本发明研发团队创新地提出了本发明技术方案，在不引入难以去除的杂质的前提下，在除钯精制工序中，先在第一有机相中加入三苯基膦，待三苯基膦完全溶解后，再加入氧化剂使得三苯基膦氧化生成三苯基氧膦，从而形成稳定的固体三苯基氧膦钯络合物，随后通过离心去除固体三苯基氧膦钯络合物，再结合吸附及重结晶操达到高效脱除克唑替尼中间体中钯离子的目的。
其中，三苯基膦在氧化剂作用下氧化生成三苯基氧膦的反应式如下：
进一步，本发明对步骤(2)中所用氧化剂的种类及用量进行了探索及优化。具体的，所述氧化剂可选为双氧水、纯氧气或空气，出于提高生产效率及操作的便捷性考虑，进一步可选为采用双氧水作为氧化剂。此外，研发团队对所用双氧水的浓度进行了探索及优化，更进一步可选的，步骤(2)所用氧化剂更进一步可选为质量浓度10％-30％的双氧水，再进一步可选为质量浓度50％的双氧水。另外，本发明的优选实施例中进一步探索发现，当所述氧化剂为50％的双氧水时，双氧水与三苯基膦的摩尔比可选为2-3:1。
进一步，本发明研发团队对步骤(2)中所添加三苯基膦与钯催化剂(Pd(dppf)2CH2Cl2)的摩尔比进行了探索和优化。具体的，所述三苯基膦与Pd(dppf)2CH2Cl2的摩尔比可选为3-7:1，进一步可选为3-5:1，更进一步可选为5:1，本发明的优选实施例中给出了不同三苯基膦与钯催化剂(Pd(dppf)2CH2Cl2)摩尔比的实验结果。
进一步，本发明对所述Pd(dppf)2CH2Cl2的用量进行了探索及优化。具体的，所述Pd(dppf)2CH2Cl2的摩尔量可选为所述化合物Ⅰ摩尔量的5％-10％，随着Pd(dppf)2CH2Cl2与化合物Ⅰ的摩尔比的增加，所制备克唑替尼中间体产品的收率及纯度在稳步增加，但Pd(dppf)2CH2Cl2的用量并不是越多越好，基于本发明优选实施例验证，所述Pd(dppf)2CH2Cl2的摩尔量进一步可选为所述化合物Ⅰ摩尔量优选8％-9％。
进一步，本发明研发团队对化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的相对投料量进行了探索及优化。具体的，基于大量实验数据可证实，所述化合物Ⅱ的投料摩尔量可选为所述化合物Ⅰ投料摩尔量的80％-100％；本发明优选实施例验证持续增加化合物Ⅱ的与化合物Ⅰ的摩尔比并不会持续增加产品收率，因此所述化合物Ⅱ的投料摩尔量进一步可选为所述化合物Ⅰ投料摩尔量的90％。
进一步，本发明研发团队对步骤(1)中所用有机溶剂的种类进行了优化，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，DMSO，DMF，二氯甲烷，二氯乙烷或四氢呋喃，优选DMSO或甲苯，本发明的优选实施例中展示采用不同有机溶剂的克唑替尼中间体制备及除钯过程。
进一步，所述步骤(1)中，所述碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
进一步，所述步骤(1)中，所述萃取剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
需注意，本发明对所述惰性气氛所用惰性气氛气体不做限定，可选为采用氮气、氩气或氦气，但不限于所列举的种类，由此形成的技术方案均在本发明保护范围内。
需注意，本发明中提取有机相是指除去固体和水，得到有机相的操作。本发明对提取有机相的操作不做限定，本领域内普通技术人员可通过非创造性的劳动采用离心，或离心与分层萃取相结合的方式或其他方式得到第二有机相，由此形成的技术方案均在本发明保护范围内。
进一步，本发明步骤(2)所述吸附操作采用硅藻土和活性炭作为吸附介质，本发明研发团队对吸附介质中硅藻土和活性炭的用量进行了探索和优化。具体的，所述硅藻土的质量可选为所述萃取剂质量的5％-10％，进一步可选为7％-10％；所述活性炭质量为所述萃取剂质量的1％-5％，优选3％-5％，本发明的优选实施例中给出了采用不同硅藻土和活性炭含量吸附介质制备克唑替尼中间体产品的实验结果。
进一步，本发明步骤(2)中当吸附完成后，通过离心收集滤液，随后在减压浓缩后油状液体中复配溶剂进行搅拌重结晶，复配试剂的使用提高了产品收率和纯度。需注意，所述复配溶剂为乙酸乙酯与正己烷复配溶剂；更进一步，所述复配溶剂中乙酸乙酯与正己烷复配的摩尔比为1:1-3。
进一步，本发明所述步骤(1)为回流反应，反应温度为85℃，反应回流时间为8h，该反应条件温和、操作更便捷。
需注意，本发明所述步骤(1)中还包括在加入反应物料后往反应体系中加入少量的水，可与配体中的氯离子发生交换反应，形成更活性的Pd配合物，从而提高反应效率；更进一步，本发明所指少量水可选为催化剂1.5-2.5倍质量的水。此外，本发明步骤(1)中还包括在反应完成后向反应体系中加入一定量的水，通过加入水淬灭反应；更进一步，本发明所指一定量水是指应完成后向反应体系中加入步骤(1)中所使用有机溶剂体积比1.5-2.5倍的水。
与现有技术相比，本发明克唑替尼中间体的制备及除钯方法在不引进其他的杂质的前提下，通过在第一有机相中加入三苯基膦，并在三苯基膦完全溶解后加入氧化剂生成固体三苯基氧膦钯络合物，通过后续吸附及重结晶操作将固体三苯基氧膦钯络合物去除，达到高效脱除克唑替尼中间体中钯离子及提高产品纯度的目的，使得所制备克唑替尼中间体产品的钯含量不大于10ppm。本发明克唑替尼中间体的制备及除钯方法反应条件温和，操作简单，除钯效果显著，适合大规模工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为实施例1.3所制备克唑替尼中间体产品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下列实施例中的试剂来源：
化合物Ⅰ：(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺，自制；
化合物Ⅱ：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，自制；
Pd(dppf)2CH2Cl2：江西慧骅科技有限公司；
碳酸钾：山东德胜新材料有限公司；
三苯基膦：江苏雷恩环保科技有限公司；
甲醇，乙醇：淄博齐星化学科技有限公司；
二氯甲烷：山东华盛新材料有限公司。
实施例1-6展示工况下克唑替尼中间体的制备及除钯的方法，需注意，这些方法仅为较优展示，并不因此限定本发明的保护范围。
实施例中采用HPLC检测产品纯度；产品收率为烘干之后重量转为摩尔数与原料的摩尔比。
实施例1
一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法，该方法包括以下操作：
(1)将中间体(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(化合物Ⅰ)(380g，1.0mol)，加入到1.8kg甲苯中，然后加入碳酸钾(414g，3.0mol)和Pd(dppf)2CH2Cl2(63.1g，0.09mol)再加入4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(301g，0.8mol)然后加入500g水，氮气保护下在85℃下反应回流8h，反应结束后降温至室温。加入4kg水采用乙酸乙酯溶剂萃取4L*3水相，合并有机相用水洗，盐水洗，得到第一有机相；
(2)在第一有机相中加入三苯基膦(110.0g，0.42mol)溶解后，然后加入氧化剂(所述氧化剂包括空气，纯氧气，以及质量浓度分别为10％、30％和50％的双氧水，所加入不同浓度双氧水中H2O2的摩尔量相同)，室温下充分搅拌2h。有白色固体析出，然后离心得到固体三苯基氧膦钯络合物舍去。然后分层出水相，收集有机相得到第二有机相；再加入600g硅藻土和120g活性炭搅拌2h，离心收集滤液，减压浓缩后油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷(1:2)混合溶剂搅拌结晶得到克唑替尼中间体4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]。
本实施例中保持其他参数不变，仅将步骤(2)中所用氧化剂作为变量进行克唑替尼中间体的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、纯度及钯含量如表1。
表1
由表1可验证，本实施例步骤(2)中所用氧化剂可选为双氧水、氧气或空气，进一步可选为采用双氧水；考虑到提高生产效率的需求以及操作便捷性，本实施例步骤(2)所用氧化剂更进一步可选为质量浓度10％-30％的双氧水，再进一步可选为质量浓度50％的双氧水。
实施例2
一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法，该方法包括以下操作：
(1)将中间体(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(化合物Ⅰ)(380g，1.0mol)，加入到2kgDMSO中，然后加入碳酸钾(414g，3.0mol)和不同量Pd(dppf)2CH2Cl2(0.05mol，0.06mol，0.07mol,0.08mol，0.09mol,0.10mol)再加入4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(301g，0.8mol)然后加入500g水，氮气保护下在85℃下反应回流8h，反应结束后降温至室温。加入4kg水采用二氯甲烷溶剂萃取4L*3水相，合并有机相用水洗，盐水洗，得到第一有机相；
(2)在第一有机相中加入三苯基膦(110.0g，0.42mol)溶解后，然后滴加双氧水(85.7g，1.26mol，50％)，室温下充分搅拌2h。有白色固体析出，然后离心得到固体三苯基氧膦钯络合物舍去。然后分层出水相，收集有机相得到第二有机相；再加入600g硅藻土和120g活性炭搅拌2h，离心收集滤液，减压浓缩后油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷(1:2)混合溶剂搅拌结晶得到克唑替尼中间体4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]。
本实施例中保持其他参数不变，仅将步骤(1)中Pd(dppf)2CH2Cl2与化合物Ⅰ的摩尔比为作为变量进行克唑替尼中间体的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、收率及克唑替尼中间体产品钯含量如表2。
表2
由表2可证实，步骤(1)中所述Pd(dppf)2CH2Cl2的摩尔量可选为所述化合物Ⅰ摩尔量的5％-10％。此外，经实验发现随着Pd(dppf)2CH2Cl2与化合物Ⅰ的摩尔比的增加，所制备克唑替尼中间体产品的收率及纯度在稳步增加，但是当该摩尔比增加到超过9％，所制备克唑替尼中间体产品的收率及纯度不再增加，但钯含量反而加大了，因此，步骤(1)中所述Pd(dppf)2CH2Cl2的摩尔量进一步可选为所述化合物Ⅰ摩尔量的8％-9％。
实施例3
本实施例对步骤(2)中所添加三苯基膦与钯催化剂(Pd(dppf)2CH2Cl2)的摩尔比、所用氧化剂与三苯基膦的摩尔比进行优化，具体的：
(1)将中间体(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(化合物Ⅰ)(380g，1.0mol)，加入到2.0kgDMSO中，然后加入碳酸钾(414g，3.0mol)和Pd(dppf)2CH2Cl2(63.1g，0.09mol)再加入4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(301g，0.8mol)然后加入500g水，氮气保护下在85℃下反应回流8h，反应结束后降温至室温。加入4kg水采用乙酸乙酯溶剂萃取4L*3，合并有机相用水洗，盐水洗，得到第一有机相；
(2)在第一有机相中加入不同摩尔量的三苯基膦溶解后，然后滴加双氧水，室温下充分搅拌2h。有白色固体析出，然后离心得到固体三苯基氧膦钯络合物舍去。然后分层出水相，收集有机相得到第二有机相；再加入840g硅藻土和200g活性炭搅拌2h，离心收集滤液，减压浓缩后油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷(1:2)混合溶剂搅拌结晶得到克唑替尼中间体4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]产品。
实施例3.1-3.10保持其他参数不变，将三苯基膦与钯催化剂摩尔比、双氧水与三苯基膦摩尔比作为变量进行克唑替尼中间体产品的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、收率及克唑替尼中间体产品钯含量如表3。
表3
由表3可验证，步骤(2)中所添加三苯基膦与钯催化剂摩尔比可选为3-7：1，进一步可选为3-5：1，更进一步可选为5：1。此外，当步骤(2)中所用氧化剂为质量浓度50％的双氧水时，双氧水与三苯基膦的摩尔比可选为2-3：1。
实施例4
一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法，该方法包括以下操作：
(1)将中间体(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(化合物Ⅰ)(380g，1.0mol)，加入到2.0kgDMF中，然后加入碳酸钾(414g，3.0mol)和Pd(dppf)2CH2Cl2(42.1g，0.06mol)再加入4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(301g，0.8mol)然后加入500g水，氮气保护下在85℃下反应回流8h，反应结束后降温至室温。加入4kg水采用二氯乙烷溶剂萃取4L*3，合并有机相用水洗，盐水洗得到第一有机相；
(2)在第一有机相中加入三苯基膦(110.0g，0.42mol)溶解后，然后滴加双氧水(85.7g，1.26mol，50％)，室温下充分搅拌2h。有白色固体析出，然后离心得到固体三苯基氧膦钯络合物舍去；分层出水相，收集得到第二有机相；再加入600g硅藻土和120g活性炭搅拌2h，离心收集滤液，减压浓缩后油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷(1:3)混合溶剂搅拌结晶得到克唑替尼中间体4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]314.1g，产品纯度98.5％，产品收率71.4％，钯含量9ppm。
本实施例中保持其他参数不变，仅将步骤(1)有机溶剂种类作为变量、所添加有机溶剂的摩尔量不变，进行克唑替尼中间体的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、收率及克唑替尼中间体产品钯含量如表4。
表4
实施例 溶剂 纯度(％) 收率(％) 钯含量(ppm)
4.1 甲苯 99.20％ 75.20％ 8
4.2 二甲苯 97.30％ 73.50％ 10
4.3 DMSO 98.20％ 75.40％ 8
4.4 DMF 98.50％ 71.40％ 9
4.5 二氯甲烷 96.50％ 69.30％ 9
4.6 二氯乙烷 96.80％ 71.60％ 10
4.7 四氢呋喃 97.20％ 73.10％ 10
在表4可验证，本实施例步骤(1)所用有机溶剂可选为甲苯，二甲苯，DMSO，DMF，二氯甲烷，二氯乙烷或四氢呋喃，其中当所述有机溶剂为甲苯或DMSO时，所制备克唑替尼中间体产品的收率、收率及钯含量都具有较大的优势，因此所述有机溶剂进一步可选为DMSO或甲苯。
实施例5
基于实施例4.3所示制备及除钯方法，本实施例中对化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的相对投料量进行优化，具体的：本实施例中保持其他参数不变，仅将化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比作为变量进行克唑替尼中间体的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、收率及克唑替尼中间体产品钯含量如表5。
表5
由表5可验证，所述化合物Ⅱ的投料摩尔量可选为化合物Ⅰ投料摩尔量的80％-100％；通过实验发现，当其他条件一致时，持续增加化合物Ⅱ的与化合物Ⅰ的摩尔比并不会持续增加产品收率，当两者摩尔比为90％时所制备克唑替尼中间体产品的纯度及收率较佳，因此，所述化合物Ⅱ的投料摩尔量进一步可选为化合物Ⅰ投料摩尔量的90％。
实施例6
本实施例对步骤(2)中吸附操作所用吸附介质中硅藻土的用量进行优化，具体的：
(1)将中间体(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(化合物Ⅰ)(380g，1.0mol)，加入到2.5kg甲苯中，然后加入碳酸钾(414g，3.0mol)和Pd(dppf)2CH2Cl2(63.1g，0.09mol)再加入4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(339.3g，0.9mol)然后加入500g水，氮气保护下在85℃下反应回流8h，反应结束后降温至室温。加入4kg水采用乙酸乙酯溶剂萃取4L*3，合并有机相用水洗，盐水洗，得到第一有机相；
(2)在第一有机相中加入三苯基膦(118.0g，0.45mol)溶解后，然后滴加双氧水(91.8g，1.35mol，50％)，室温下充分搅拌2h。有白色固体析出，然后离心得到固体三苯基氧膦钯络合物舍去。然后分层出水相，收集得到第二有机相；再加入不同质量的硅藻土和200g活性炭搅拌2h，离心收集滤液，减压浓缩后油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷(1:1)混合溶剂搅拌结晶得到克唑替尼中间体4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]产品。
本实施例6.1-6.6保持其他参数不变，将所用硅藻土质量占萃取剂质量的百分比作为变量进行克唑替尼中间体的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、收率及克唑替尼中间体产品钯含量如表6。
表6
由表6可证实，本实施例所用硅藻土质量所占萃取剂质量可选为5％-10％，进一步可选为7％-10％。经对比分析可验证，在一定占比范围内增加硅藻土的用量可增强除钯影响，但是当硅藻土质量所占萃取剂质量量的百分比大于7％时，反应收率不再明显增加、钯含量不再降低，因此所述硅藻土的质量为更进一步可选为所述萃取剂质量的7％。
实施例7
本实施例对步骤(2)中吸附操作所用吸附介质中活性炭的用量进行优化，具体的：
(1)将中间体(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(化合物Ⅰ)(380g，1.0mol)，加入到2.0kgDMSO中，然后加入碳酸钾(414g，3.0mol)和Pd(dppf)2CH2Cl2(63.1g，0.09mol)再加入4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(339.3g，0.9mol)然后加入500g水，氮气保护下在85℃下反应回流8h，反应结束后降温至室温。加入4kg水采用乙酸乙酯溶剂萃取4L*3，合并有机相用水洗，盐水洗，得到第一有机相；
(2)然后有机相中加入三苯基膦(118.0g，0.45mol)溶解后，然后滴加双氧水(91.8g，1.35mol，50％)，室温下充分搅拌2h。有白色固体析出，然后离心得到固体三苯基氧膦钯络合物舍去。然后分层出水相，收集的都第二有机相；再加入840g硅藻土和变量的活性炭搅拌2h，离心收集滤液，减压浓缩后油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷(1:1)混合溶剂搅拌结晶得到克唑替尼中间体4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]。
本实施例7.1-7.5保持其他参数不变，将所用活性炭质量占萃取剂用量的百分比作为变量进行克唑替尼中间体的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、收率及克唑替尼中间体产品钯含量如表7。
表7
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由表7可证实，在一定占比范围内，增加活性炭的用量不只是吸收颜色，也可提高产品纯度及降低钯含量，因而本实施例所用活性炭质量所占萃取剂质量可选为1％-5％，进一步可选为3％-5％，更进一步可选为3％。
对比例
(1)将中间体(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(化合物Ⅰ)(380g，1.0mol)，加入到2.0kgDMSO中，然后加入碳酸钾(414g，3.0mol)和Pd(dppf)2CH2Cl2(63.1g，0.09mol)再加入4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(339.3g，0.9mol)然后加入500g水，氮气保护下在85℃下反应回流8h，反应结束后降温至室温。加入4kg水采用乙酸乙酯溶剂萃取4L*3，合并有机相用水洗，盐水洗，得到第一有机相；
基于以上操作，本实施例保持其他参数不变，将所用三苯基膦或者三苯基氧膦单独加入第一有机相作为变量，加入摩尔量与钯催化剂的摩尔比5:1进行克唑替尼中间体的制备及除钯。具体参数调整和所制备克唑替尼中间体产品的产品纯度、收率及所制备克唑替尼中间体产品中的钯含量如表8。
表8
由表8中可以验证，在步骤(2)中单独加入三苯基膦或者三苯基氧膦，所制得克唑替尼中间体产品的钯含量均大于20ppm，此外，当单独使用三苯基氧膦作为有机磷配体时溶解需要很长时间，而单独使用三苯基膦作为有机磷配体时所制得克唑替尼中间体产品的纯度较差，而实例5.6所制备克唑替尼中间体产品的纯度、收率均远胜于对比例1和对比例2。
此外，通过实施例1-实施例7可验证，所述步骤(2)中采用复配溶剂进行重结晶操作；所述复配溶剂可选为乙酸乙酯与正己烷复配溶剂，进一步可选为采用乙酸乙酯与正己烷的质量比为1:1-3的复配溶剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，包括如下步骤:
(1)制备反应：惰性气氛下将化合物Ⅰ、碱、Pd(dppf)2CH2Cl2及化合物Ⅱ加入有机溶剂中，反应生成克唑替尼中间体；随后向反应后的物料中加入萃取剂，经萃取得到第一有机相；
(2)除钯精制：在第一有机相中加入三苯基膦，待三苯基膦溶解后加入氧化剂生成固体三苯基氧膦钯络合物；随后提取有机相得到第二有机相；所述第二有机相经吸附、浓缩、重结晶得到高纯度、低钯含量的克唑替尼中间体产品；
其中，所述化合物Ⅰ为(S)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺，所述化合物Ⅱ为4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，所述克唑替尼中间体为4-[4-[6-氨基-5-[[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[N-1]。
2.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水、氧气或空气，优选双氧水。
3.根据权利要求2所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述双氧水的浓度为10％-30％；当所述氧化剂为50％的双氧水时，双氧水与三苯基膦的摩尔比为2-3:1。
4.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述三苯基膦与Pd(dppf)2CH2Cl 2的摩尔比为3-7:1，优选3-5:1。
5.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述Pd(dppf)2CH2Cl2的摩尔量为所述化合物Ⅰ摩尔量的5％-10％，优选8％-9％。
6.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ的投料摩尔量为所述化合物Ⅰ投料摩尔量的80％-100％，优选90％。
7.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，DMSO，DMF，二氯甲烷，二氯乙烷或四氢呋喃，优选DMSO或甲苯。
8.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
9.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述萃取剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
10.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述吸附操作采用硅藻土和活性炭作为吸附介质；其中，所述硅藻土的质量为所述萃取剂质量的5％-10％，优选7％-10％。
11.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述吸附操作采用硅藻土和活性炭作为吸附介质，其中，所述活性炭质量为所述萃取剂质量的1％-5％，优选3％-5％。
12.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，采用复配溶剂进行重结晶操作；所述复配溶剂为乙酸乙酯与正己烷复配溶剂。
13.根据权利要求12所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述复配溶剂中乙酸乙酯与正己烷的质量比为1:1-3。
14.根据权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备及除钯方法，其特征在于，所述步骤(1)为回流反应，反应温度为85-120℃，反应回流时间为8-12h。
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