CN108503624A - 克唑替尼中间体的制备方法 - Google Patents

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杨二群
杨宝海
王小雷
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开克唑替尼中间体的制备方法，具体涉及一种除去式(Ⅰ)化合物克唑替尼中间体4‑(4‑(6‑胺基‑5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基))吡啶‑3‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑1‑哌啶‑1‑甲酸叔丁酯中重金属钯残留的方法，主要步骤包括在溶剂中使用巯基键合硅胶除去重金属钯残留。本发明生产工艺对式(Ⅰ)化合物的钯残留具有良好的纯化效果，可以有效降低产物中的钯残留。

Description

克唑替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种克唑替尼中间体的除钯方法。
背景技术
克唑替尼，全名：3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺，由美国辉瑞公司(Pfizer Inc.)开发，是首个间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)，已于2011年8月被FDA批准上市，它的应用标志着非小细胞肺癌的治疗由传统模式转向通用生物标记物决策的治疗模式。
关于克唑替尼的合成有一系列相关的专利CN103265477A、CN101023064B、CN101018780B、CN101326175B和文献Org.Process Res.Dev.2011,15,1018～1026、J.Med.Chem.2011,54,6342～6363报道，在目前的专利和文献报道中合成克唑替尼时均使用到二氯二(三苯基膦)钯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，但是都没有提及原料药中如何去除过量的钯残留。根据国家药典的要求，钯残留的限度为10ppm，因此降低克唑替尼原料药中的钯残留是克唑替尼原料药备样过程中必须解决的问题，也是稳定提供克唑替尼原料药的关键工艺。
常见的钯后处理方法有活性炭吸附法、配体螯合法以及巯基沉淀法等。同一试剂对于不同的价态和体系中的钯有着完全不同的处理效果。而目前最常用的活性炭吸附法对于克唑替尼原料药中的钯基本没有去除效果；文献中常用到的钯清除配体如三丁基膦、三苯基膦、三甲基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、乙二胺四乙酸、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁等虽然能够降低克唑替尼中的钯残留，但是效果并不理想。
半胱氨酸是已知的钯清除剂(WO 98/51646)。然而，氨基酸例如半胱氨酸通常在有机溶剂中具有低溶解度，这导致有机相中氨基酸和重金属之间的差的接触。因此，通常认为氨基酸如半胱氨酸仅在水溶液中作为重金属清除剂是有效的。US20060091067制备了半胱氨酸负载10％的硅胶用于有机化合物中钯残留处理。Org.Process Res.Dev.2011,15,1018–1026报道了用半胱氨酸负载15％的硅胶用于式(Ⅰ)化合物中钯残留处理，但处理效果仍然不理想。
因此，清除克唑替尼原料药中的钯残留使其符合药典限度是一项复杂而又极具有创新力的一项工作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可靠的降低式(Ⅰ)化合物克唑替尼中间体中钯残留的方法，所述方法包括下列步骤：
(1)将式(Ⅰ)化合物、钯清除剂加入溶剂中；
(2)将上述混合物加热至20～100℃；
(3)后处理得式(Ⅰ)化合物；
其中，钯清除剂选自巯基键合硅胶，钯清除剂与式(Ⅰ)化合物的重量比为1:4～15，例如1:5～10，还例如1:5～7。
溶剂选自甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、和/或丙酮，例如甲苯、乙腈和/或乙酸乙酯。
步骤(2)还可以加热至50～90℃，还可以加热至55～65℃。
巯基键合硅胶是对硅胶进行表面改性，得到以巯基为活性中心的硅胶材料。本发明使用的巯基键合硅胶可以是商业化产品，也可以是依照本发明特定方法制备而成。
本发明通过大量创造性实验发现，巯基键合硅胶在一定的溶剂、温度与用量等条件下，对克唑替尼关键中间体化合物(Ⅰ)中的钯残留具有极佳的纯化效果，可以将中间体化合物(Ⅰ)中钯残留的由100ppm～1000ppm降低至0～10ppm。
具体实施方式
为进一步说明本发明及其所取得的有益效果，下面将结合具体实施例对本发明做具体阐述，但本发明的保护内容并非限定于具体实施例。
重金属钯的测定方法
精密量取钯标准溶液(1000μg/ml)5.0ml，置50ml量瓶中，以0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为钯标准溶液贮备液。分别量取钯标准溶液贮备液0.1ml、0.3ml、0.5ml、1.0ml钯标准溶液贮备液置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml含钯分别为0.1μg、0.3μg、0.5μg、1.0μg的溶液为对照溶液。将0.1mol/L盐酸溶液做为空白吸收(0.0μg/ml)。
取本品约0.25g，精密称定，平行2份，置聚四氟乙烯消解罐内，加30％过氧化氢1ml，硝酸5ml，摇匀，使样品与消解液充分接触，将溶样杯密封。将消解罐装入微波消解仪内(设定消解温度和时间为：80℃，2分钟；100℃，2分钟；120℃，3分钟；150℃，10分钟；180℃，20分钟)进行微波消解。待程序运行完毕，冷却至80℃取出消解罐，合并消解液，取消解内罐至电热板上缓缓加热至红棕色蒸汽挥尽，加0.1mol/L盐酸溶液，转移至10ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；同法制备试剂空白溶液。将试剂空白溶液和上述各浓度对照溶液分别注入原子吸收光谱仪中，用空心阴极钯灯做放射源，空气-乙炔火焰燃烧法，在244.8nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线。将供试品溶液注入原子吸收光谱仪，在244.8nm波长处测定吸光度，按标准曲线法计算供试品中的钯含量。
实施例1
式(Ⅰ)化合物：3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺的制备
称取4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(118.2g)，[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺(99.2g),四丁基溴化铵(1.2g)加入到甲苯(1000ml)中，室温搅拌，加入碳酸铯的水溶液(280.6g,750ml水)，置换三次氮气保护。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.92g)，再次置换氮气三次保护。加热至55～65℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，静置分层，保留有机相。加入饱和食盐水500ml萃取，静置分层保留有机相，无水硫酸钠干燥1小时。反应液过滤，滤饼用甲苯(100ml*2)洗。将反应液减压浓缩至780ml，加热至70～80℃，并加入正庚烷(1640ml)。冷却至室温，继续搅拌8小时，过滤，滤饼用正庚烷(100ml*2)洗。所得固体60℃鼓风干燥11～12小时。(钯残留132ppm)。MS(ESI):550.5(M+H)+,552(同位素)。
实施例2
巯基键合硅胶的制备方法
将原料硅胶在6mol/LHCl溶液中浸泡4小时，用去离子水洗涤至滤液无氯离子，放入真空干燥箱中130℃干燥2小时，贮存于干燥器中备用。将20g备用硅胶加入到含有70ml金属钠脱水的环己烷合9.5g氯丙基三氯硅烷的三口烧瓶中，常温降班14小时，反应结束后滤出硅胶，用环己烷洗涤后烘干制得吸附剂前驱体。在氮气保护下，将吸附剂前驱体用乙醇润洗后与N,N-二甲基甲酰胺40ml合NaHS 0.05mol一起置于三口烧瓶中，84℃反应3小时，过滤，用DMF吸取硅胶上未反应的NaHS，然后用1mol/L HCl浸泡10分钟，用去离子水洗涤至无氯离子。在氮气保护下，120℃干燥2小时制成巯基键合硅胶。
实施例3
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、甲苯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留0.3ppm)。
实施例4
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(2.5g)、甲苯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留2.2ppm)。
实施例5
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(0.8g)、甲苯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留19ppm)。
实施例6
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(3.3g)、甲苯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留8.3ppm)。
实施例7
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、乙腈50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩至干，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留3.6ppm)。
实施例8
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、乙酸乙酯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩至干，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留4.7ppm)。
实施例9
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、甲醇50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩至干，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留5.2ppm)。
实施例10
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、丙酮50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩至干，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留5.4ppm)。
实施例11
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、己烷500ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩至干，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留6.6ppm)。
实施例12
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、甲苯50ml，加热至40℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留17ppm)。
实施例13
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、甲苯50ml，加热至70℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留8.1ppm)。
实施例14
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、甲苯50ml，加热至80℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留8.5ppm)。
实施例15
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)、巯基键合硅胶(1.6g)、甲苯50ml，加热至90℃搅拌8小时后过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物10g(钯残留8.6ppm)。
对比例1
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)，硅胶负载的半胱氨酸(15％，10g)，甲苯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤。再加热至70～80℃，加入正庚烷120ml，控温70～80℃搅拌20～30分钟，将反应体系降温至10～30℃，搅拌析晶8～10小时。抽滤，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物8.2g(钯残留17.6ppm)。
对比例2
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)，三丁基膦(2g)，甲苯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤。再加热至70～80℃，加入正庚烷120ml，控温70～80℃搅拌20～30分钟，将反应体系降温至10～30℃，搅拌析晶8～10小时。抽滤，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物9.2g(钯残留19.9ppm)。
对比例3
向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物10g(钯残留132ppm)，活性炭(2g)，甲苯50ml，加热至55～65℃搅拌8小时后过滤。再加热至70～80℃，加入正庚烷120ml，控温70～80℃搅拌20～30分钟，将反应体系降温至10～30℃，搅拌析晶8～10小时。抽滤，干燥12小时得式(Ⅰ)化合物9.0g(钯残留53.9ppm)。

Claims (5)

1.一种式(Ⅰ)化合物钯残留除去的方法，包括以下步骤：
1)将式(Ⅰ)化合物、钯清除剂加入溶剂中；
2)将上述混合物加热至20～100℃；
3)后处理得式(Ⅰ)化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，钯清除剂选自巯基键合硅胶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂选自甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、和/或丙酮，例如甲苯、乙腈和/或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)加热至50～90℃，例如55～65℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯清除剂与式(Ⅰ)化合物的重量比为1:4～15，例如1:5～10，还例如1:5～7。
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