CN103922985A - 一种氮杂环丁酮、合成方法及应用 - Google Patents

一种氮杂环丁酮、合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氮杂环丁酮，属于杂环化合物技术领域。化学名称为：(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ）；合成方法为：（1）化合物Ⅱ的合成：乙酸乙酯为溶剂，L-苏氨酸在CDI的作用下与对氨基苯甲醚反应生成化合物Ⅱ；（2）化合物Ⅲ的合成：化合物Ⅱ与HCl、NaNO2和NaOH发生环氧化反应；（3）化合物Ⅳ的合成：化合物Ⅲ与2-氯乙苯酮反应合成化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅰ的合成：化合物Ⅳ在氯化锌和哌啶的作用下发生环化反应合成化合物Ⅰ。本发明方法反应收率高，使用氯化锌作为路易斯酸不仅提高了反应的选择性而且使环氧丁酰胺更多的转化为目标产物。

Description

一种氮杂环丁酮、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及杂环化合物技术领域。
背景技术
培南类抗生素和万古霉素类似，是目前最有效的抗生素产品。目前，很多病菌对头孢类等大环类药物已有极强的抗药性，而与作为坚守人体健康的最后一道防线的万古霉素（被称为最后抗生素）相比，培南类药物更安全，应用面更广泛，在临床上被作为人类仅次于万古霉素的抗生素防线。培南类产品能够成功的关键因素还在于其成本与其他抗生素具有一定的可比性，在工艺技术和成本控制方面具有极大的优势。而4-AA是合成所有培南类药物的关键中间体。目前合成4-AA的方法有很多，其中以L-苏氨酸为起始原料的生产方法，因其反应条件温和，原料易得而得到更广泛的关注。
现有技术制备4-AA关键中间体反应过程中形成环氧化物，三元环不稳定，如遇酸性环境，容易开环分解，严重影响产率；一些现有技术条件不易控制，反应不稳定，产率低等。
 发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种氮杂环丁酮、合成方法及其应用，本发明反应过程稳定，反应收率高。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种氮杂环丁酮，化学名称为：(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ），结构如下，
化合物Ⅰ。
合成方法，包括以下步骤：
（1）(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁胺（化合物Ⅱ）的合成：乙酸乙酯为溶剂，L-苏氨酸在CDI的作用下与对氨基苯甲醚反应生成化合物Ⅱ；
（2）(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅲ）的合成：化合物Ⅱ与HCl、NaNO2和NaOH发生环氧化反应；
（3）(2R,3R)-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅳ）的合成：化合物Ⅲ与2-氯乙苯酮反应合成化合物Ⅳ；
（4）(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ）的合成：化合物Ⅳ在氯化锌和哌啶的作用下发生环化反应合成化合物Ⅰ。
步骤（1）中控温23～27℃在反应器中加入乙酸乙酯，搅拌下加入N，N-羰基二咪唑，分批加入L-苏氨酸，保持温度为25℃氮气保护下搅拌反应1小时后加入对氨基苯甲醚，升温至42～77℃，氮气保护保温搅拌反应至终点得到化合物Ⅱ。
步骤（2）在反应器中加入乙酸乙酯和步骤（1）得到的化合物Ⅱ，搅拌使其溶解，加入盐酸，降温至10℃以下，控制温度加入NaNO2后10℃反应1～3小时；反应完毕后控制温度为10℃加入NaOH后搅拌3～5小时，盐酸调节pH至2～3，分相得到化合物Ⅲ的乙酸乙酯溶液。
步骤（3）：将步骤（2）制备的化合物Ⅲ的乙酸乙酯溶液浓缩至干，加入三乙胺，升温至35～55℃，搅拌均匀后加入2-氯乙苯酮，控制温度为35℃至液相监控反应结束。
步骤（4）反应器中加入氯仿和哌啶，搅拌溶解后控温-5～0℃加入ZnCl2，搅拌0.5小时后加入化合物Ⅳ的氯仿溶液，保温反应1～3小时得到化合物Ⅰ。
步骤（1）中L-苏氨酸与乙酸乙酯的质量比为1:4～6；
L-苏氨酸分十次加入，待体系不再有大量气泡产生时加入下批；
L-苏氨酸、N，N-羰基二咪唑和对氨基苯甲醚的质量比为1:1.46：0.985。
步骤（2）中干燥洁净的反应瓶中加入乙酸乙酯560～800mL，加入步骤（1）合成的化合物Ⅱ，每560～800mL乙酸乙酯中加入110～178g化合物Ⅱ。
盐酸的浓度为6mol/L，乙酸乙酯与盐酸的体积比为50:31；
每250mL乙酸乙酯中加入23gNaNO2和100mL30%的NaOH。
步骤（3）中三乙胺与2-氯乙苯酮的物质量比为1.5～4:1。
步骤（4）中化合物Ⅳ的氯仿溶液的浓度为：227g化合物Ⅳ/1350g氯仿；
氯仿、哌啶和ZnCl2的质量比为1350:297.5:172。
4-AA：4-乙酰氧基氮杂环丁酮
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
TLC：薄层色谱
NＭＭ：Ｎ－甲基吗啉
ECF：氯乙酸乙酯
THU：硫脲
IMZ：咪唑
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
CDI：N，N-羰基二咪唑
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法反应收率高，使用氯化锌作为路易斯酸不仅提高了反应的选择性使环氧丁酰胺更多的转化为目标产物，而且氯化锌作为路易斯酸应用到生产中较为绿色环保，不会给环境带来负担，水相的回收不但可以回收哌啶氮杂环盐酸盐从而降低成本，同时还减少了废水的排放。
具体实施方式
实施例1
一种氮杂环丁酮，化学名称为：(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ），结构如下，
化合物Ⅰ。
合成方法，包括以下步骤：（1）(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁胺（化合物Ⅱ）的合成：乙酸乙酯为溶剂，L-苏氨酸在CDI的作用下与对氨基苯甲醚反应生成化合物Ⅱ；
干燥洁净反应瓶中，控温25℃加入540 g乙酸乙酯，开启电动搅拌加入N,N-羰基二咪唑146g，分批加入L-苏氨酸100 g(0.84 mol)，分十批加入，加入一批后待体系不再有大量气泡产生时再加入下一批，后氮气保护下保持25℃搅拌1 h，加入对氨基苯甲醚98.5 g(0.8 mol)，升温至45℃，氮气保护保温搅拌反应3～5 h，TLC监控反应进行至终点，有机相分别用85 ml 2 mol/L盐酸、230 ml 10% NaHCO3水溶液和500 ml饱和NaCl进行洗涤分相，有机相用25 g无水NaSO4脱水搅拌1 h，抽滤后，滤液进行蒸馏浓缩，得浅黄色油状物，外标为172.3 g(0.77 mol)，收率: 91.6%。
（2）(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅲ）的合成：化合物Ⅱ与HCl、NaNO2和NaOH发生环氧化反应；
干燥洁净反应瓶中加入乙酸乙酯750 ml，加入步骤（1）合成的浅黄色油状物，进行搅拌溶解，加入6 mol/L盐酸475 ml，降温至10℃，控制温度加入69 g NaNO2，加料完毕，10℃反应2 h，控制温度10℃加入30%NaOH溶液300 ml，后搅拌3～5 h, TLC监控反应，浓盐酸调pH至2～3，分相得棕色液体，外标为137 g(0.661 mol)，收率为85.8%；棕色液体是(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺的乙酸乙酯溶液吗；
（3）(2R,3R)-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅳ）的合成：化合物Ⅲ与2-氯乙苯酮反应合成化合物Ⅳ；
步骤（2）制备的(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺的乙酸乙酯溶液浓缩至干，加入300 g三乙胺，升温至35℃，搅拌均匀后加入107g 2-氯乙苯酮，注意控温35℃，加料完毕控温反应3 h，TLC监控反应，饱和NaCl水洗，后减压蒸馏浓缩至干，外标为200 g，收率93.1%。
（4）(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ）的合成：化合物Ⅳ在氯化锌和哌啶的作用下发生环化反应合成化合物Ⅰ；
干燥反应瓶中，加入1350 g氯仿和297.5 g哌啶，搅拌溶解后控温-5～0℃ 下，加入172 g ZnCl2加毕，搅拌0.5 h后加入化合物Ⅳ的氯仿溶液(227g化合物Ⅳ/1350 g氯仿)，保持温度反应1.5 h后，TLC监控，反应结束后，分别用3 mol/L HCl 600 g、2 mol/L HCl 210 g和20%碳酸氢钠水溶液进行洗涤有机相处理，水相保留以回收哌啶盐酸盐，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，浓缩得固体184.2 g，产率82%。 
实施例2
一种氮杂环丁酮，结构同实施例1。
合成方法，包括以下步骤：（1）(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁胺（化合物Ⅱ）的合成：乙酸乙酯为溶剂，L-苏氨酸在CDI的作用下与对氨基苯甲醚反应生成化合物Ⅱ；
干燥洁净反应瓶中，控温27℃加入540 g乙酸乙酯，开启电动搅拌加入N,N-羰基二咪唑146g，分批加入L-苏氨酸100 g(0.84 mol)，分十批加入，加入一批后待体系不再有大量气泡产生时再加入下一批，后氮气保护下保持25℃搅拌1 h，加入对氨基苯甲醚98.5 g(0.8 mol)，升温至55℃，氮气保护保温搅拌反应3～5 h，TLC监控反应进行至终点，有机相分别用85 ml 2 mol/L盐酸、230 ml 10% NaHCO3水溶液和500 ml饱和NaCl进行洗涤分相，有机相用25 g无水NaSO4脱水搅拌1 h，抽滤后，滤液进行蒸馏浓缩，得浅黄色油状物，外标为171 g，收率: 90.9%。
（2）(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅲ）的合成：化合物Ⅱ与HCl、NaNO2和NaOH发生环氧化反应；
干燥洁净反应瓶中加入乙酸乙酯750 ml，加入步骤（1）合成的浅黄色油状物，进行搅拌溶解，加入6 mol/L盐酸475 ml，降温至10℃，控制温度加入69 g NaNO2，加料完毕，10℃反应3 h，控制温度10℃加入30%NaOH溶液300 ml，后搅拌3～5 h, TLC监控反应，浓盐酸调pH至2～3，分相得棕色液体，外标为136 g，收率为85.2%。
（3）(2R,3R)-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅳ）的合成：化合物Ⅲ与2-氯乙苯酮反应合成化合物Ⅳ；
步骤（2）制备的(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺的乙酸乙酯溶液浓缩至干，加入300 g三乙胺，升温至35℃，搅拌均匀后加入107g 2-氯乙苯酮，注意控温35℃，加料完毕控温反应3 h，TLC监控反应，饱和NaCl水洗，后减压蒸馏浓缩至干，外标为200 g，收率93.1%。
（4）(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ）的合成：化合物Ⅳ在氯化锌和哌啶的作用下发生环化反应合成化合物Ⅰ；
干燥反应瓶中，加入1350 g氯仿和297.5 g哌啶，搅拌溶解后控温-5～0℃ 下，加入172 g ZnCl2加毕，搅拌0.5 h后加入化合物Ⅳ的氯仿溶液(227g化合物Ⅳ/1350 g氯仿)，保持温度反应1.5 h后，TLC监控，反应结束后，分别用3 mol/L HCl 600 g、2 mol/L HCl 210 g和20%碳酸氢钠水溶液进行洗涤有机相处理，水相保留以回收哌啶盐酸盐，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，浓缩得固体184 g，产率81.5%。
实施例3
一种氮杂环丁酮，结构同实施例1。
合成方法，包括以下步骤：（1）(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁胺（化合物Ⅱ）的合成：乙酸乙酯为溶剂，L-苏氨酸在CDI的作用下与对氨基苯甲醚反应生成化合物Ⅱ；
干燥洁净反应瓶中，控温23℃加入540 g乙酸乙酯，开启电动搅拌加入N,N-羰基二咪唑146g，分批加入L-苏氨酸100 g(0.84 mol)，分十批加入，加入一批后待体系不再有大量气泡产生时再加入下一批，后氮气保护下保持25℃搅拌1 h，加入对氨基苯甲醚98.5 g(0.8 mol)，升温至45℃，氮气保护保温搅拌反应3～5 h，TLC监控反应进行至终点，有机相分别用85 ml 2 mol/L盐酸、230 ml 10% NaHCO3水溶液和500 ml饱和NaCl进行洗涤分相，有机相用25 g无水NaSO4脱水搅拌1 h，抽滤后，滤液进行蒸馏浓缩，得浅黄色油状物，外标为172 g，收率: 91.4%。
（2）(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅲ）的合成：化合物Ⅱ与HCl、NaNO2和NaOH发生环氧化反应；
干燥洁净反应瓶中加入乙酸乙酯750 ml，加入步骤（1）合成的浅黄色油状物，进行搅拌溶解，加入6 mol/L盐酸475 ml，降温至10℃，控制温度加入69 g NaNO2，加料完毕，10℃反应1 h，控制温度10℃加入30%NaOH溶液300 ml，后搅拌3～5 h, TLC监控反应，浓盐酸调pH至2～3，分相得棕色液体，外标为136.3 g，收率为85.4%。
（3）(2R,3R)-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅳ）的合成：化合物Ⅲ与2-氯乙苯酮反应合成化合物Ⅳ；
步骤（2）制备的(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺的乙酸乙酯溶液浓缩至干，加入300 g三乙胺，升温至35℃，搅拌均匀后加入107g 2-氯乙苯酮，注意控温35℃，加料完毕控温反应3 h，TLC监控反应，饱和NaCl水洗，后减压蒸馏浓缩至干，外标为200 g，收率93.1%。
（4）(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ）的合成：化合物Ⅳ在氯化锌和哌啶的作用下发生环化反应合成化合物Ⅰ；
干燥反应瓶中，加入1350 g氯仿和297.5 g哌啶，搅拌溶解后控温-5～0℃ 下，加入172 g ZnCl2加毕，搅拌0.5 h后加入化合物Ⅳ的氯仿溶液(227g化合物Ⅳ/1350 g氯仿)，保持温度反应1.5 h后，TLC监控，反应结束后，分别用3 mol/L HCl 600 g、2 mol/L HCl 210 g和20%碳酸氢钠水溶液进行洗涤有机相处理，水相保留以回收哌啶盐酸盐，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，浓缩得固体184g，产率81.5%。 

Claims (10)

1.一种氮杂环丁酮，其特征在于：化学名称为：(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ），结构如下，
化合物Ⅰ。
2.权利要求１所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤：（1）(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁胺（化合物Ⅱ）的合成：乙酸乙酯为溶剂，L-苏氨酸在CDI的作用下与对氨基苯甲醚反应生成化合物Ⅱ；
（2）(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅲ）的合成：化合物Ⅱ与HCl、NaNO2和NaOH发生环氧化反应；
（3）(2R,3R)-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺（化合物Ⅳ）的合成：化合物Ⅲ与2-氯乙苯酮反应合成化合物Ⅳ；
（4）(3S,4S)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-苯乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（化合物Ⅰ）的合成：化合物Ⅳ在氯化锌和哌啶的作用下发生环化反应合成化合物Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤（1）中控温23～27℃在反应器中加入乙酸乙酯，搅拌下加入N，N-羰基二咪唑，分批加入L-苏氨酸，保持温度为25℃氮气保护下搅拌反应1小时后加入对氨基苯甲醚，升温至42～77℃，氮气保护保温搅拌反应至终点得到化合物Ⅱ。
4.根据权利要求2所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤（2）在反应器中加入乙酸乙酯和步骤（1）得到的化合物Ⅱ，搅拌使其溶解，加入盐酸，降温至10℃以下，控制温度加入NaNO2后10℃反应1～3小时；反应完毕后控制温度为10℃加入NaOH后搅拌3～5小时，盐酸调节pH至2～3，分相得到化合物Ⅲ的乙酸乙酯溶液。
5.根据权利要求2所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤（3）：将步骤（2）制备的化合物Ⅲ的乙酸乙酯溶液浓缩至干，加入三乙胺，升温至35～55℃，搅拌均匀后加入2-氯乙苯酮，控制温度为35℃至液相监控反应结束。
6.根据权利要求2所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤（4）反应器中加入氯仿和哌啶，搅拌溶解后控温-5～0℃加入ZnCl2，搅拌0.5小时后加入化合物Ⅳ的氯仿溶液，保温反应1～3小时得到化合物Ⅰ。
7.根据权利要求3所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤（1）中L-苏氨酸与乙酸乙酯的质量比为1:4～6；
L-苏氨酸分十次加入，待体系不再有大量气泡产生时加入下批。
8.根据权利要求4所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤（2）中干燥洁净的反应瓶中加入乙酸乙酯560～800mL，加入步骤（1）合成的化合物Ⅱ，每560～800mL乙酸乙酯中加入110～178g化合物Ⅱ。
9.根据权利要求5所述的一种氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤（3）中三乙胺与2-氯乙苯酮的物质量比为1.5～4:1。
10.一种氮杂环丁酮的应用，其特征在于：用于合成4-乙酰氧基氮杂环丁酮。
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