CN101959880B - 一种依普罗沙坦甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依普罗沙坦甲磺酸盐的制备方法：将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。

Description

一种依普罗沙坦甲磺酸盐的制备方法
本申请要求于2008年8月3日提交中国专利局、申请号为200810129646.4、发明名称为“一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种药物化合物依普罗沙坦甲磺酸盐的成盐工艺，属医药化工领域。
背景技术
依普罗沙坦甲磺酸盐（Eprosartan Mesylate）由史克必成公司于1997年开发成功，1998年在德国上市，商品名Teveten，以后于1999年在美国上市。依普罗沙坦甲磺酸盐是血管紧张素II受体阻断剂，是最新一代的抗高血压药物，该药对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压和心脏舒张压两方面都有疗效,且具有良好的安全性及耐受性，其口服吸收迅速，生物利用度为13％，蛋白结合率为98％，肝肾功能不全者或饱食后服用本品，血药浓度峰值和AUC均可增加约50％，对老年病人可增加2～3倍。依普罗沙坦甲磺酸盐结构式如下：
Figure GDA00002945303800021
美国专利US5185351公开了依普罗沙坦与甲磺酸在异丙醇中制备依普罗沙坦甲磺酸盐的方法（US5185351，Example41(ii)），但在工业上采用此方法制备依普罗沙坦甲磺酸盐时发现，依普罗沙坦与异丙醇发生酯化反应生成如下两个杂质：
Figure GDA00002945303800022
异丙酯化杂质1                 异丙酯化杂质2
上述专利提供的成盐方法除生成两酯化杂质外，还极易生成甲磺酸异丙酯。基于目前甲磺酸酯对人体基因毒性的潜在危险以及欧洲、美洲官方对甲磺酸酯的严格要求，依普罗沙坦甲磺酸生产过程中采用非醇溶剂中成甲磺酸盐的方法相当重要，因为这样避免甲磺酸酯的生成以及在成品中的残留。由于甲磺酸依普罗沙坦剂量大，严格控制依普罗沙坦甲磺酸盐中的甲磺酸酯尤为重要。
此外，上述成盐方法在低温下将依普罗沙坦固体悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸后约十秒后即得到依普罗沙坦甲磺酸盐大量沉淀，存在着依普罗沙坦固体被沉淀出来的依普罗沙坦甲磺酸盐包埋现像。由于异丙醇在低温下粘度大，从异丙醇中得到固体所需要的甩滤工作量大，且固体中含异丙醇溶剂量大。
发明内容
本发明克服了依普罗沙坦甲磺酸盐制备过程中甲磺酸异丙酯及依普罗沙坦异丙酯杂质的生成，提供了一种操作简便，适合工业生产，经济，有效且能够高收率，高纯度地制备依普罗沙坦甲磺酸盐的方法。
本申请发明人经过多次实验发现，将依普罗沙坦悬浮或溶解于冰乙酸中，加入甲磺酸，得到澄清的依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，搅拌约1小时后可缓慢析出依普罗沙坦甲磺酸盐固体，这样依普罗沙坦与甲磺酸成盐没有包埋现象；加入乙酸乙酯使依普罗沙坦甲磺酸盐析晶充分，得到的固体极易抽滤至干，所得到的湿品中溶剂含量很低，从而易于干燥。此外，采用依普罗沙坦在冰乙酸中加入甲磺酸成盐的新工艺，不仅不会产生新的杂质，而且原有杂质会有一定程度的下降。
本发明采用的技术方案为：将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。其中，依普罗沙坦（质量g）：甲磺酸(质量g)：冰乙酸(体积ml)=1:0.1～5.0:1～15，反应温度为10℃～110℃。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
Figure GDA00002945303800041
本发明所述反应中依普罗沙坦可以悬浮于冰乙酸中，或加热至部分溶解或全部溶解于冰乙酸后再加入甲磺酸，优选为悬浮于冰乙酸中加入甲磺酸。
本发明所述反应中冰乙酸的用量(ml)与依普罗沙坦质量(g)比优选为3～4ml/g。依普罗沙坦的用量(g)与甲磺酸(g)的比优选为1:0.3～0.5。
本发明所述甲磺酸成盐的反应温度为10℃～110℃，优选为25℃～35℃；反应时间为5分钟至3小时，优选为0.5小时至1小时。
本发明所述的分离依普罗沙坦甲磺酸盐的方法为采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体;或浓缩冰乙酸至干后加入有机酯类溶剂洗涤；或在冰乙酸中滴加入有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦固体。其中加入的有机酯类溶剂为C3～C10的酯，可以为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯，其加入量为依普罗沙坦质量的1-30倍（ml/g），优选为6-8倍（ml/g）；其中优选的溶剂为乙酸乙酯。
推荐所述的制备方法可按照如下步骤即可：
将依普罗沙坦悬浮于体积用量为依普罗沙坦3～4倍（ml/g）的冰乙酸中，室温下搅拌5至10分钟，然后加入质量为依普罗沙坦0.3倍的（g/g）的甲磺酸，立即得到澄清液，继续搅拌约1小时，滴加入体积用量为依普罗沙坦6～8倍（ml/g）的乙酸乙酯，滴加完毕后继续搅拌3～5小时，抽滤，50℃真空干燥，即得到类白色依普罗沙坦甲磺酸盐。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、避免现有技术中成盐工艺产生的异丙酯杂质，此异丙酯杂质在后续过程中通过重结晶方法除去非常困难；
2、本发明所提供的方法避免了甲磺酸异丙酯的生成，从而成品中没有甲磺酸异丙酯杂质；
3、本发明提供方法操作简单，收率稳定，易于干燥；
4、本发明所提供的方法得到的产物纯度高，无需进一步精制，即达到成品要求。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入9.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清,继续搅拌约1h后开始析出白色固体，继续搅拌约5小时，抽滤，50℃真空干燥，得22.6g类白色固体，收率58%。
实施例二
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和222mL冰乙酸，加热至75℃搅拌溶清，加入10.8g甲磺酸，继续搅拌2h，冷却，浓缩至干，加入300mL乙酸异丙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得34.9g类白色固体，收率89.5%。
实施例三
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和222mL冰乙酸，加热至75℃搅拌溶清，加入10.8g甲磺酸，继续搅拌1h，冷却至室温，滴加入300mL乙酸正丁酯，滴加完毕后室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得32.7g类白色固体，收率83.9%。
实施例四
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，加热至110℃回流，搅拌溶清，稍冷后加入9.4g甲磺酸，继续搅拌2h，冷却，浓缩至干，加入300mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得34.0g类白色固体，收率87.2%。
实施例五
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入9.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清,继续搅拌2h，浓缩至干，加入200mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后湿重35.6g,50℃真空干燥，得33.7g类白色固体，收率86.4%，纯度99.8%。
实施例六
500mL茄形瓶中加入20.0g依普罗沙坦和80mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入5.9g甲磺酸，反应液迅速变澄清,继续搅拌1h，滴加入200mL乙酸乙酯，滴加完毕后室温下搅拌3小时，抽滤后湿重19.6g,50℃真空干燥，得20.5g类白色固体，收率83.7%，纯度99.8%。
实施例七
1000mL茄形瓶中加入25.0g依普罗沙坦和300mL冰乙酸，室温下搅拌约10分钟，加入9.4g甲磺酸，继续搅拌1h，滴加入600mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得23.8g类白色固体，收率76.8%。
实施例八
500mL茄形瓶中加入25.0g依普罗沙坦和75mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入7.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清,继续搅拌2h，滴加入420mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得26.4g类白色固体，收率86.0%，纯度99.8%。
以上对本发明所提供的技术方案进行了详细介绍。本说明书中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想在具体实施方式及应用范围上可能在实施过程中会有改变之处。因此，本说明书记载的内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (12)

1.一种依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于：将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。
2.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于依普罗沙坦悬浮于冰乙酸中，或加热至部分溶解或全部溶解于冰乙酸后再加入甲磺酸。
3.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于依普罗沙坦（质量g）：甲磺酸(质量g)：冰乙酸(体积ml)=1:0.1～5.0:1～15。
4.根据权利要求3所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述依普罗沙坦质量(g)与冰乙酸的用量(ml)的比优选为1：3～4；依普罗沙坦(g)与甲磺酸的用量(g)比优选为1:0.3～0.5。
5.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述甲磺酸成盐的反应温度为10℃～110℃。
6.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述甲磺酸成盐的反应温度为25℃～35℃。
7.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，加入甲磺酸后反应时间为5分钟至3小时。
8.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，加入甲磺酸后反应时间为0.5小时～1小时。
9.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于加入的有机酯类溶剂为C3～C10的酯。
10.根据权利要求1所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于加入的有机酯类溶剂为乙酸乙酯。
11.根据权利要求7所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于有机酯类溶剂的加入量为依普罗沙坦质量的1～30倍（ml/g）。
12.根据权利要求7所述的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于有机酯类溶剂的加入量为依普罗沙坦质量的6～8倍（ml/g）。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
WO1997036874A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation
WO2008078330A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Hetero Drugs Limited Improved process for eprosartan
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
WO1997036874A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation
WO2008078330A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Hetero Drugs Limited Improved process for eprosartan
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate

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