MX2007016393A - Combinacion de un inhibidor de renina y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina. - Google Patents

Combinacion de un inhibidor de renina y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina.

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Abstract

La invencion se refiere a una combinacion, tal como una preparacion combinada o una composicion farmaceutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste de (a) un mejorador de secrecion de insulina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizador de insulina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE RENIÑA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECIÓN DE INSULINA O UN SENSIBILIZANTE A LA INSULINA La invención se refiere a una combinación, tal como a una preparación combinada o a una composición farmacéutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, la presente invención proporciona un método para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de una enfermedad o de una condición modulada por la inhibición de la actividad de la reni na y/o un potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina, cuyo método comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende un in hibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades o condiciones moduladas por la inhibición de la actividad de la renina y/o un potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo I I , diabetes de establecimiento maduro de la juventud (MODY) , retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome cardíaco X, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho , infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaría y vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM) , condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) , metabolismo deteriorado de la glucosa y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, o inflamación incrementada en mujeres con síndrome de ovario poliquístico o mujeres con diabetes gestacional previa, condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, y apnea de sueño obstructiva. De preferencia, esta combinación se puede utilizar para el tratamiento de hipertensión, incluyendo ISH, así como insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome metabólíco, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo I I , nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, así como retardo o prolongación del progreso de pre-diabetes hasta diabetes. El término "cuando menos un agente terapéutico" significará que, en adición a un inhibidor de renina, se pueden combinar uno o más, por ejemplo dos, además tres, ingredientes activos, como se especifican de acuerdo con la presente invención. El término "combinación" de un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, significa que los componentes se pueden administrar juntos como una composición farmacéutica o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. Una combinación también incluye administrar un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno por separado pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los componentes, si se administran por separado, no necesariamente se deben administrar esencialmente al mismo tiempo, aunque puede hacerse así si se desea. Por lo tanto, una combinación también se refiere, por ejemplo, a administrar un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sensibilizante a la insulina, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como dosificaciones o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo. Una combinación también incluye la administración separada en diferentes tiempos y en cualquier orden. El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a pacientes sanos para prevenir el desarrollo de las condiciones mencionadas en la presente. Más aún, el término "prevención" significa la administración profiláctica a pacientes que estén en una etapa previa de las condiciones que se vayan a tratar.
El término "demora del establecimiento de", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración a pacientes que estén en una etapa previa de la condición que se vaya a tratar, en donde se diagnostique a los pacientes una pre-forma de la condición correspondiente. El término "tratamiento" se entiende como el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir la enfermedad, condición o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco o de un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica o médica deseada de un tejido, sistema, o de un animal (incluyendo el hombre) que esté siendo buscada por un investigador o clínico. El término "animal de sangre caliente o paciente" se utilizan de una manera intercambiable en la presente, e incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones, y animales de laboratorio. Los mamíferos preferidos son los seres humanos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal no tóxica comúnmente utilizada en la industria farmacéutica, la cual se puede preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo. "Una enfermedad o condición que pueda ser modulada por la inhibición de la actividad de la renina", como se define en la presente invención, se refiere a hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo II, retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva y nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome cardíaco X, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaria y vascular, disfunción endotelial, rigidez arterial, y similares. "Una enfermedad o condición que pueda ser modulada por un potenciador de la secreción de insulina", como se define en la presente invención , se refiere a hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa, condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) , metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM) , metabolismo deteriorado de la glucosa y/o tolerancia deteriorada a la glucosa en las mujeres con síndrome de ovario poliquístíco o en las mujeres con diabetes gestacional previa, MODY, condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva y no hipertensiva y nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaria y vascular, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, y apnea de sueño obstructiva. "Una enfermedad o condición que pueda ser modulada por un sensibilizante a la insulina", como se define en la presente invención , se refiere a hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa, condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) , metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM) , metabolismo deteriorado de la glucosa y/o tolerancia deteriorada a la glucosa en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico o en las mujeres con diabetes gestacional previa, MODY, condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva y no hipertensiva y nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio , embolia, restenosis coronaria y vascular, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial , elasticidad vascular deteriorada, y apnea de sueño obstructiva. La enzima natural renina liberada desde los ríñones, disocia el ansiotensinógeno en la circulación para formar el decapéptido denominado como angiotensina I . A su vez, ésta es disociada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en los pulmones, ríñones, y otros órganos, para formar el octapéptido denominado como angiotensina I I . A través de su interacción con receptores específicos sobre la superficie de las células objetivo, el octapéptido aumenta la presión sangu ínea, tanto directamente mediante vasoconstricción arterial , como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de ion de sodio de aldosterona, acompañado por un aumento en el volumen de fluido extracelular. Ha sido posible identificar los subtipos del receptor que se denominan, por ejemplo, como receptores A? y AT2. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan una reducción en la formación de angiotensina I . Como un resultado, se produce u na cantidad más pequeña de angiotensina I I . La concentración reducida de la hormona peptídica activa es la causa directa, por ejemplo, del efecto anti-hipertensivo de los inhibidores de renina. De conformidad con lo anterior, los inhibidores de renina, o las sales de los mismos, se pueden emplear, por ejemplo, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Los inhibidores de renina a los que se aplica la presente invención son cualquiera de aquéllos que tienen una actividad inhibidora de renina in vivo, y por consiguiente, tienen utilidad farmacéutica, por ejemplo, como agentes terapéuticos para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo II, retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva y nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome cardíaco X, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaria y vascular, disfunción endotelial, rigidez arterial, y similares. En particular, la presente invención se refiere a los inhibidores de renina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,559,111 y Patente Europea Número EP 678503 A; y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,197,959 y 6,376,672, cuyo contenido total se incorpora a la presente como referencia.
Los inhibidores de renina adecuados incluyen compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en ditequireno (nombre químico: [1S-[1 R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetil-etoxi)-carbonil]-L-prolil-L-fenil-alanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1-(2-metil-propil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-piridiníl-metil)-amino]-carbonil]-butil]-amino]-carbonil]-hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlaquireno (nombre químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinil-carbonil)-L-fenil-alanil-N-[1-(ciclohexil-metil)-2-hidroxi-3-(1-metil-etoxi)-3-oxo-propil]-S-metil-L-cisteinamida); y zanquireno (nombre químico: [1S-[1 R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]-metil]-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-tiazol-propanamida), de preferencia, en cada caso, la sal de clorhidrato de los mismos. Los inhibidores de renina preferidos de la presente invención incluyen RO 66-1132 y RO 66-1168 de las Fórmulas (I) y (II): respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, la presente invención se refiere a un inhibidor de renina que es un derivado de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?- aril-alcanoico de la Fórmula: en donde R? es halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como un alquilo, R^ puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 1 a 6 átomos de carbono, en especial de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metilo, etilo, propilo normal e isopropilo, butilo normal, isobutilo, y butilo terciario, pentilo y hexilo. Como un halo-alquilo, R^ puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, en especial 1 ó 2 átomos de carbono. Los ejemplos son fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, 2-cloro-etilo, y 2,2,2-trifluoro-etilo. Como un alcoxilo, Ri y R2 pueden ser lineales o ramificados, y de preferencia comprenden de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxilo, etoxilo, propiloxilo normal e isopropiloxilo, butiloxilo normal, isobutiloxilo y butiloxilo terciario, pentiloxilo y hexiloxilo. Como alcoxi-alquilo, R^ puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo de preferencia comprende de 1 a 4, y en especial 1 ó 2 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 4-metoxi-butilo, 5-metoxi-pentilo, 6-metoxi-hexilo, etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo, 3-etoxi-propilo, 4-etoxi-butilo, 5-etoxi-pentilo, 6-etoxi-hexilo, propiloxi-metilo, butiloxi-metilo, 2-propiloxi-etilo, y 2-butiloxi-etilo. Como un alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, R, puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo de preferencia comprende de 1 a 4, y en especial 1 ó 2 átomos de carbono, y el grupo alquiloxilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi-metiloxilo, 2-metoxi-etiloxilo, 3-metoxi-propiloxilo, 4-metoxi-butiloxilo, 5-metoxi-pentiloxilo, 6-metoxi-hexiloxilo, etoxi-metiloxilo, 2-etoxi-etiloxilo, 3-etoxi-propiloxilo, 4-etoxi-butiloxilo, 5-etoxi-pentiloxilo, 6-etoxi-hexiloxílo, propiloxi-metiloxilo, butiloxi-metiloxilo, 2-propiloxi-etiloxilo, y 2-butiloxi-etiloxilo. En una modalidad preferida, R, es metoxi- o etoxi-alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 es de preferencia metoxilo o etoxilo. Se prefieren en particular los compuestos de la Fórmula (lll), en donde R^ es 3-metoxi-propiloxilo, y R2 es metoxilo. Como un alquilo ramificado, R3 y R4 de preferencia comprenden de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son isopropilo, isobutilo, y butilo terciario, y los isómeros ramificados de pentilo y hexilo. En una modalidad preferida, R3 y R4, en los compuestos de la Fórmula (lll), son en cada caso isopropilo. Como un cicloalquilo, R5 puede comprender de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, prefiriéndose en especial 3 ó 5. Algunos ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y ciclo-octilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, heterociclilo, y similares. Como un alquilo, R5 puede ser lineal o ramificado, en la forma de alquilo, y de preferencia comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo se enlistan anteriormente en la presente. Se prefieren metilo, etilo, propilo normal e isopropilo, butilo normal, isobutilo y butilo terciario. Como un hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo, 2-, 3- ó 4-hidroxi-butilo, hidroxi-pentilo, e hidroxihexilo. Como un alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metoxi-etilo, 2-metoxi-propilo, 3-metoxi-propilo, 2-, 3-, ó 4-metoxi-butilo, 2-etoxi-etilo, 2-etoxi-propilo, 3-etoxi-propilo, y 2-, 3-, ó 4-etoxi-butilo. Como un alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoiloxilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son formiloxi-metilo, formiloxi-etilo, acetiloxi-etilo, propioniloxi-etilo, y butiroiloxi-etilo. Como un amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-amino-etilo, 2- ó 3-amino- propilo, y 2-, 3-, ó 4-amino-butilo. Como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alquil-amino de preferencia comprende grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo tiene de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metil-amino-etilo, 2-dimetil-amino-etilo, 2-etil-amino-etilo, 2-etil-amino-etilo, 3-metil-amino-propilo, 3-dimetil-amino-propilo, 4-metil-amino-butilo, y 4-dimetil-amino-butilo. Como un (-?O(O)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, y carboxi-butilo. Como un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y los grupos alquilo de preferencia comprenden, independientemente unos de otros, de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son metoxi-carbonil-metilo, 2-metoxi-carbonil-etilo, 3-metoxi-carbonil-propilo, 4-metoxi-carbonil-butilo, etoxi-carbonil-metilo, 2-etoxi-carbonil-etilo, 3-etoxi-carbonil-propilo, y 4-etoxi-carbonil-butilo. Como un H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son carbamido-metilo, 2-carbamido-etilo, 2-carbamido-2,2-dimetil-etilo, 2- ó 3-carbamido-propilo, 2-, 3-, ó 4-carbamido-butilo, 3-carbamido-2-metil-propilo, 3-carbamido-1 ,2-dimetil-propilo, 3-carbamido-3-etil-propilo, 3-carbamido-2,2-dimetil-propilo, 2-, 3-, 4-, ó 5-carbamido-pentilo, 4-carbamido-3,3- ó -2,2-dimetil-butilo. De una manera preferible, R5 es 2-carbamido-2,2-dimetil-etilo. De conformidad con lo anterior, se prefieren los derivados de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanoico de la Fórmula (lll), que tienen la Fórmula: en donde R^ es 3-metoxi-propiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 y R son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; químicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxo-propil)-2J-di(1-metil-etil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4- me tox i-3- (3-m etoxi -propoxi) -fen i l]-octan amida, también conocida como alisquireno. El término "alisquireno", si no se define de una manera específica, debe entenderse tanto como la base libre y como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente una sal de hemi-fumarato del mismo. Los potenciadores de la secreción de insulina son ingredientes activos que tienen la propiedad de promover la secreción de insulina desde las células-ß pancreáticas. Los ejemplos de los potenciadores de la secreción de insulina para el propósito de la presente invención son los activadores de glucocinasa (GKAs) , los cuales son compuestos que tienen un efecto activador sobre la glucocinasa. De las enzimas fosforilantes de glucosa presentes en el h ígado y en las células-ß pancreáticas, la glucocinasa (GK) es una de las más importantes. Ésta tiene un papel clave en la regulación de la homeostasis de la glucosa en sangre. En las células-ß, esta hexocinasa se considera responsable de la secreción de insulina estimulada por glucosa, y en el hígado, tiene un papel importante en la absorción de glucosa y en la síntesis de gl icógeno. GKA1 y G KA2 activan directamente la glucocinasa. Son químicamente distintas, y tienen potencias (EC50) en el intervalo submicromolar. GKA1 y GKA2 aumentan la afinidad de la glucocinasa por la glucosa por 4 y 1 1 veces, respectivamente. Esta acción es principalmente responsable de la actividad potenciadora de la secreción de insulina. Se sabe que el enlace de un activador de glucocinasa con u n sitio haloestérico sobre la glucocinasa da como resultado un cambio sutil de la estructura, que parece tener un efecto estabilizante sobre la forma cerrada de la glucocinasa. Este cambio es un poco similar a las mutaciones activadoras. La co-cristalización de los activadores de glucocinasa con la gl ucocinasa m uestra que estos compuestos se enlazan con el bolsillo aloestérico de la glucocinasa. Debido a que este bolsillo aloestérico de enlace está presente solamente en la glucocinasa, y no en las otras hexocinasas, la activación del activador de glucocinasa se limita a la glucocinasa. Los activadores de glucocinasa para el propósito de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido 6-[(3-isobutoxi-5-isopropoxi-benzoil)-amino]-nicotínico (GKA1 ) de la Fórmula (V) , ácido 5-({3-¡sopropoxi-5-[2-(3-tienil)-etoxi]-benzo¡l}-amino)-1 ,3 ,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2) de la Fórmula (VI), tiazol-2-ilamida del ácido 2-(S)-ciclohexil-1 -( R)-(4-metan-sulfonil-fenil)-ciclopropan-carboxílico (LY2121260) de la Fórmula (Vi l) , y RO-28-1 675 de la Fórmula (VI I I): respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se sabe que LY21 21 260 altera la afinidad de la glucocinasa hacia la glucosa, y aumenta de una manera significativa la velocidad de la reacción de fosforilación de glucosa. Como en el caso de GKA1 y GKA2, el efecto activador de la glucocinasa de este compuesto es solamente sobre la glucocinasa, y no sobre otras hexocinasas humanas. RO-28-1675 es un enantiómero R, y se sabe que aumenta de una manera significativa la actividad enzimática de la glucocinasa recombinante humana. También se ha demostrado que revierte la acción inhibidora de la proteína reguladora de glucocinasa humana.
En particular, la presente invención se refiere a un activador de glucocinasa de la Fórmula: R-NH-Q (IX) en donde: (i) Q es un radical de en donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; o Q es un radical de , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxílo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido, o alcoxi-carbonilo; Y es CH o nitrógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y Re son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NRn, en donde: Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R10 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) Q es un radical , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R , -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CRßRs m-W-Rio, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R11 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R10 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iii) Q es un radical > en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; Rs y Re son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde: Rß y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R10 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iv) Q es un radical en don iede -i y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R,4, -C(0)R14, ó -S(0)2R14, en donde: R14 es -(CR8R9)m-W-R15, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,? es hidrógeno o alquilo inferior; R,5 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R?5 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óbtico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (IX) tienen la Fórmula: en donde: R, y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R, , es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o Río y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (IXa), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la Fórmula (IXa), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno; R5 es -S(0)2R7> en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,? es hidrógeno o alquilo inferior, de preferencia hidrógeno, más preferiblemente W es un enlace; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (XI) tienen la Fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquílo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido, o alcoxi-carbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R? es -(CR8R9)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R„ combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; Y es CH o nitrógeno; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xlb), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la Fórmula (IXb), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno, de preferencia hidrógeno; R5 es -S(0)2R7, en donde: R es -(CR8Rg)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía en otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (IX) tienen la Fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (IXc), en donde: R es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la Fórmula (IXc), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno, de preferencia hidrógeno; R5 es -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos preferidos son los compuestos preferidos de la Fórmula (IXc) como se describen anteriormente, en donde R3 es hidrógeno o alcoxilo. Todavía en otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (IX) tienen la Fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R , en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,? es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R10 y R,? combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (IXd), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la Fórmula (IXd), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; Re es hidrógeno o halógeno, más preferiblemente hidrógeno; R5 es -S(0)2R , en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,? es hidrógeno o alquilo inferior; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o Río y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía en otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (IX) tienen la Fórmula: en donde: R, y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R,2 y R,3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R,4, -C(0)R,4, ó -S(0)2R,4, en donde: R,4 es -(CR8Rg)m-W-R,5, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,5 es cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,5 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (IXe), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la Fórmula (IXe), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno, de preferencia hidrógeno; R5 es -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NRn, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R10 y R„ combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los métodos para la preparación de los compuestos anteriores se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004050645, publicada el 17 de junio de 2004, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Los sensibilizantes a la insulina son ingredientes activos que tienen la propiedad de aumentar la sensibilidad a la insulina, y de elevar los componentes de señalización de insulina. Los sensibilizantes a la insulina, para el propósito de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de desaturasa-1 de estearoil-CoA (SCD-1), los inhibidores de acil-transferasa de diacil-glicerol 1 y 2 (DGAT1 y DGAT2), y los inhibidores de fosfatasa de fosfotirosina (PTPasa). La desaturasa de estearoil-CoA (SCD) es una enzima del retículo endoplásmico que es responsable de la catalización del paso más importante en la biosíntesis de los ácidos grasos monoinsaturados a partir de los ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos para esta enzima son palmitoil- y estearoil-CoA, que llegan a convertirse en palmítoleoil- y oleoil-CoA, respectivamente, y éstos últimos son los ácidos grasos monoinsaturados más abundantes en los lípidos, fosfolípidos, triglicéridos, colesteril-ésteres, esteres de cera, y alquil-diacil-gliceroles. Adicionalmente, los ácidos grasos monoinsaturados también pueden actuar como mediadores de la transducción de señales, la diferenciación celular, y la apoptosis. Por consiguiente, la regulación de la síntesis de estos ácidos grasos a través de la desaturasa de estearoil-CoA tiene un efecto sobre un amplio espectro de sendas metabólicas, incluyendo aquéllas involucradas en la señalización de insulina. Se ha mostrado que los ratones con una alteración dirigida del gen SCD1 demuestran una mejor tolerancia a la glucosa, comparándose con los ratones de tipo silvestre, a pesar de los niveles de insulina en plasma en ayunas más bajos. Los inhibidores de SCD-1 incluyen, pero no se limitan a, leptina, inhibidores de oligonucleótidos anti-sentido específicos de SCD, e inhibidores específicos de SCD-1, incluyendo, pero no se limitándose a, un compuesto de la Fórmula (la) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011653, reivindicaciones 10 a 35; un compuesto de la Fórmula (lia) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011654, reivindicaciones 10 y 11; un compuesto de la Fórmula (llb) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011654, reivindicaciones 14 a 23; un compuesto de la Fórmula (lll) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011654, reivindicaciones 26 a 32; un compuesto de la Fórmula (IV) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011654, reivindicaciones 35 a 41; un compuesto de la Fórmula (V) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011654, reivindicaciones 44 a 50; un compuesto de la Fórmula (Via) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011654, reivindicaciones 53 y 54; un compuesto de la Fórmula (Vlb) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011654, reivindicaciones 57 a 69; un compuesto de la Fórmula (II) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011655, reivindicaciones 10 a 23; un compuesto de la Fórmula (lll) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011655, reivindicaciones 26 a 64; un compuesto de la Fórmula (IV) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011655, reivindicaciones 67 a 80; un compuesto de la Fórmula (Va) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011655, reivindicaciones 83 a 86; un compuesto de la Fórmula (la) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011655, reivindicación 89; un compuesto de la Fórmula (lia) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011656, reivindicaciones 10 a 15; un compuesto de la Fórmula (llb) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011656, reivindicaciones 18 a 26; un compuesto de la Fórmula (lll) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011656, reivindicaciones 29 a 34; un compuesto de la Fórmula (IV) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011656, reivindicaciones 37 a 48; un compuesto de la Fórmula (V) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011656, reivindicaciones 51 a 58; un compuesto de la Fórmula (la) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011656, reivindicaciones 61 a 68; un compuesto de la Fórmula (II) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011657, reivindicaciones 10a 26; un compuesto de la Fórmula (lll) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011657, reivindicaciones 29 a 35; un compuesto de la Fórmula (IV) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011657, reivindicaciones 38 a 43; y un compuesto de la Fórmula (la) como se define en la Publicación Internacional Número WO 2005011657, reivindicaciones 46 a 49; en cada caso, las reivindicaciones, los productos finales de los ejemplos de procesamiento, y los métodos para elaborarlos, y las preparaciones farmacéuticas de los mismos, se incorporan a la presente como referencia. Se prefieren los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2005011655. Los ejemplos específicos de los inhibidores específicos de SCD-1 son: 1-pentil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -bencil-3-{6-[4-(2-t rif luoro- meti l-benzoi I) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(4-f luoro-f enil )-3-{6- [4- (2-t rif luoro-metil -benzo i I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f luoro-f enil)-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -[1 -(4-f luoro-f enil)-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-[1 -(4-f luoro-f enil )-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoi I)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -[3- (4-f luoro-f enil) -propil]-3-{6-[4-(2-t rif luoro- metil -benzoi I) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-fenetil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1 - (4-f luoro-bencil )-3-{6-[4- (2-t rif luoro- meti l-benzoi I) -pipe razi n- 1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(3,4-dicloro-bencil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-fenil-ciclopropil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1-il]-piridazin-3-il}-u rea; 1-ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(3-ciclopropil-propil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -ciclopropil-m etil-3-{6-[4-(2-trif luoro- meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-ciclopropil-eti I) -3-{6- [4- (2-t rif luoro-meti l-benzoi I) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-ciclopropil-eti l)-3-{6-[4-(2-f luoro-6-trif luoro-metil -benzoi I) -pipe razin-1-il]-piridazin-3-il}-u rea; 1 -(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-ciclohexil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1- il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(3-ci cloprop i I- prop i l)-3-{6- [4- (5-f luo ro-2-t rif luoro-meti I -benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 4-f en i I- N -{6- [4-(2-t rif luoro- met i l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 4-metil-pentanoico; 3-ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-propionamida; fenetil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazih-3-carbox ílico; [2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pi pe razin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; ácido 4- meti I -2 -({6- [4- (2-t rif luoro- meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ciclopropil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 4-(4-metoxi-fenil)-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il)-butiramida; 3- (4-f luoro-f enil)-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-il)-propionamida; 4-ciclohexil- N -{6- [4- (2-t rif luoro- meti l-benzoi I) -piperazin- 1 -i I]-piridazin-3-il}-butiramida; {6-[4- (2-t rif luoro- meti I -benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3- i I}-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trif luoro-met i I -benzo i I) -pipe razi n- 1-il]- piri dazin-3- i I}-amida del ácido ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 1-trifluoro-metil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 2-fenil-ciclopropan-carboxílico; indan-1 -il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)- piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-oxo-l ,3-diaza-biciclo-[3.1.0]-hex-3-en-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; indan-5-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; {6- [4- (2-trif luoro-met i I -benzo i I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 5-[1 ,2]-ditiolan-3-il-pentanoico; (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-piridin-2-iletil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carboxílico; (7H-purin-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-tetrazol-5-il)-amida 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxíl ico; pirimidin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-metil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-oxo-2, 3-dihidro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif I uo ro-meti l-benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; [1,3,4]-tiadiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; tiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil]-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; piridazin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-4-il-amída del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (6-0x0-1, 6-dihidro-[1, 3, 5]-triazin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzol)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1H-indazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indazol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-tioxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxíl ico; (1 H-be?zo-imidazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (6-metil-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -H]-pir¡dazin-3-carbox ílico; (6-metoxi-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-p ipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; m-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; p-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -M]-piridazin-3-carbox ílico; o-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-p ipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-tpfluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-p ipe razi n- 1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciano-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,6-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,6-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico; (4-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (3-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-cloro-5-métil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-5-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-cloro-2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,6-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; fenil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 il]-piridazin-3-carboxílico; (5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; ácido 4-({6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; metil-éster del ácido 2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; ácido 2- ({6-[4-(2-t rif luoro-met i l-benzoi I )-piperazin-1 -il]-p¡ ridazin- 3-carbo ni l}-am i no) -benzoico; (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(2,4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; [2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-¡l]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-bifenil-4-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (R)-6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (S)-6-[4-(2-trifluoro-metil benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 1-fenil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-etil-éster del ácido acético; [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,2-difluoro-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-t rif luoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-nitro-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-píperazin-1-il]-piridazin-3-carboxíl¡co; [2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; etil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-but írico; pentil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; 1 ,1 -di metil-3-({6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-propil-éster del ácido acético; (2-fenoxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-amida del ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; heptil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-sulfamoil-benzoil)- p ipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 4-trifluoro-metil-6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-4-enil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-benzoil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-bis-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-benzoil)-p ipe razi n-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluoro-meti I -benzoi I) -piperaz i n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-metil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dimetil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-¡l]-piridazin-3-carboxílico; ciclobutil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 2-{4-[6-(2-ciclopropil-eti I -carbamoil) -piridazin-3- i l]-piperazin-1-carbonil}-fenil-éster del ácido acético; (2-ciclopropil-2-hidroxi-et¡l)-anríida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m etil -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-fenil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-ciano-benzoil)-p ipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1 -il}-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carbón i l}-benzoico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carbón il}-benzoico; (2-ciclobutil-etil)-am¡da del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclobutil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-tiometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-ciclopropil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,2-dimetil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoíl)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(piridin-2-carbonil)-pipe razin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-pirimidin-5-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-5-trifluoro-meti l-oxazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-dicloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(3-metil-butil-carbamoil)-piridazin-3-¡l]-piperazin-1 -carboxílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-p i ridazin-3-il]-piperazin-1 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-h id roxi -3-t rif luoro-meti I-bu ti ri I) -piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butiril)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-h idroxi-2-metil-propionil)-pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1 -hidroxi-ciclopropan-ca rbonil)-pipe razi n-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclobutan-carbonil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclohexan-carbonil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-etil-butiril)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluoro-metil-propionil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-butiril)-piperazin-1-i]]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trifluoro-metil-but-2-enoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. DGAT es un catalizador crítico en la síntesis de triglicéridos en las sendas biológicas que utilizan acil-CoA para sintetizar triglicéridos. Se han identificado dos clases genéticas distintas de la enzima, DGAT1 y DGAT2, basándose en la clonación. Los efectos farmacológicos de la inhibición de DGAT en ratones incluyen: mayor sensibilidad a la insulina, mayor sensibilidad a la leptina, y resistencia a la obesidad inducida por la dieta. Los inhibidores de DGAT para el propósito de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos definidos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618, y WO 2004047755, en cada caso, las reivindicaciones, los productos finales de los ejemplos de procesamiento, y los métodos para elaborarlos, y las preparaciones farmacéuticas de los mismos, se incorporan a la presente como referencia. Se sabe que las fosfatasas de proteína tirosina (PTPasa), junto con las cinasas de proteína tirosina, son reguladores clave de la transducción de señales de insulina. Se ha demostrado que las fosfatasas de proteína tirosina 1B (PTP1B) inhiben la fosforilación de insulina del Receptor de Insulina (IR), y de los sustratos receptores de insulina. Los ratones deficientes en la expresión de PTP-1B muestran una mayor sensibilidad a la insulina y una baja adiposidad, y resistencia a la ganancia de peso con una dieta alta en grasa. Se sabe que el tratamiento de los ratones obesos (ob/ob) con un oligonucleótido anti-sentido de PTP-1B (ASO, ISIS-113715) da como resultado una disminución del ARNm de PTP-1B, y expresión de proteína, con la subsiguiente mejora en la sensibilidad a la insulina, y la normalización de los niveles de glucosa. También se ha demostrado que los complejos de vanadio inhiben muchas PTPasas, incluyendo PTP-1 B, y mejoran la sensibilidad a la insulina, tanto en los modelos de roedores de diabetes, como en los pacientes diabéticos. Dos complejos de vanadio mostrados en la Fórmula (X), BMOV y BEOV, que son análogos estrechamente relacionados, han mostrado sorprendentemente una promesa en el tratamiento de diabetes. Carol L. Winter y colaboradores (Exp. Biol . & Med 2005, 230:207-216) han demostrado que la inhibición de PTPasa con el tratamiento con BMOV da como resultado la prevención del desarrollo de diabetes en ratas ZDF, junto con una mejora en la función y arquitectura de las células-ß pancreáticas: R = Me, bis-(maltolato)oxovanadio(IV) , BMOV R = Et, bisetil-(maltolato)oxovanadio (IV) , BEOV Adicionalmente, los inhibidores de PTPasa para el propósito de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos definidos en las Publicaciones Internacionales Números WO2005035551 , WO 2004050646, WO 2004062664, y WO 2004041 799, en cada caso, las reivindicaciones, los productos finales de los ejemplos de procesamiento, y los métodos para elaborarlos, y las preparaciones farmacéuticas de los mismos, se incorporan a la presente como referencia. Se prefieren los inhibidores de PTPasa de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, alquinilo, tioalquilo, hetero-aralquilo, hetero-aralcoxilo o hetero-ariloxilo, en el entendido de que R, se localiza en la posición 2 cuando L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; o Ri es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, amino opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo, en el entendido de que un grupo arilo monocíclico que está sustituido en la posición para con un nitrógeno puenteado con metileno o etileno que contiene heterociclo, no constituya parte de R,, cuando: (i) R, se localiza en la posición 2, y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; (ii) X e Y son cada uno CH; y (iii) Q2 es oxígeno; o C-R, puede ser reemplazado con nitrógeno o N?O; o R, y R2 combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos R, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que R, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5, en donde R y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; L, es un enlace individual; o L, es carbono que, combinado junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L1 y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH o nitrógeno que, tomados junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH, oxígeno, azufre, o nitrógeno, y L2 es carbono que, combinado junto con L,, R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroátomo de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que Li y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es -CH2-, oxígeno, azufre o -NR6-, y L2 es CH que, tomado junto con L,, R2, y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; L2 es -(CHR7)n, en donde: R7 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHRß)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó -(CH2)mNR9(CHR8)r, en donde: R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; Rg es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, acilo, o acil-amino; m y r son independientemente cero o un entero de 1 ó 2; Q, es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, en el entendido de que: (i) Q, no es 2-feniloxazol-4-ilo cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual localizado en la posición 4; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero, y r es 2; y Q2 es oxígeno; o (ii) Q, no es hidrógeno cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S, en donde R es hidrógeno y s es 1 ; Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; y Q2 es oxígeno; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0, -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,0 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o QÍ es un radical de la Fórmula — Q ^ , en donde: u-v, W, es arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U, es -C(O)-, -S(0)2-, ó -(CH2)r-, en donde r es como se define para Z; V, es hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; o V, es -NR4 R5 , en donde R4 y Rsb son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula _/ , en donde: K11 U— V2 W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son como se definen para R y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V2 es -NR4bC(0)R5 , -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)NR4cR5b, ó -NR4bS(0)2R5b, en donde: R b y R4c son como se definen para R4, y R5 tiene un significado como se define para R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula — en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4; R?2 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o cicloalquilo; o R,2 es -NR4cR5b, en donde R4c y Rsb son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o L3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; s es cero o un entero de 1 a 3; Q2 es oxígeno, azufre, o NR,3, en donde: Ris es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo inferior; X e Y son independientemente H o nitrógeno; o -X=Y- es azufre, oxígeno o -NR,4-, en donde: R,4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi-carbonilo, acilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, carbamoílo, o sulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (XI), en donde: Q2 es oxígeno; X e Y son cada uno CH; o -X=Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la Fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, trifluoro-metilo, tioalquilo, heteroaralquilo, o heteroaralcoxilo, en el entendido de que R, se localiza en la posición 2 cuando L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; o Ri es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxilo, o ariloxilo, en el entendido de que un grupo arilo monocíclico que está sustituido en la posición para con un nitrógeno puenteado con metileno o etileno que contiene heterociclo, no constituye parte de R, cuando: (i) R, se localiza en la posición 2, y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; y (ii) X e Y son cada uno CH; R2 es hidrógeno; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxilo o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; L, es un enlace individual; o L, es carbono que, combinado junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L1 y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH o nitrógeno que, tomados junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH, oxígeno, azufre, o nitrógeno, y L2 es carbono que, combinado junto con Li, R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroátomo de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es -CH2-, oxígeno, azufre o -NR6-, y L2 es CH que, tomado junto con L,, R2, y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; L2 es -(CHR7)n-, en donde: R7 es hidrógeno; n es cero o un entero de 1 ó 2; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, Ó -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o acilo; m y n son independientemente cero o un entero de 1 ó 2; Q, es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, en el entendido de que: (i) Q, no es 2-feniloxazol-4-ilo cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual localizado en la posición 4; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; y Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero, y r es 2; o (ii) Q, no es hidrógeno cuando: Ri y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S, en donde R es hidrógeno y s es 1 ; y Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0. -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0> en donde R4a y Rsa son como se definen para R4 y R5; Río es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o Q, es un radical de la Fórmula — R„ , en donde: Uf- , W, es arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U, es -C(O)-, -(CH2)r-, en donde r es como se define para Z; V, es hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; o V, es -NR4bR5b, en donde R4b y Rsb son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (¡i) Z es -(CHRB)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula — nde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aRsa, en donde R a y Rsa son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b. -NR4bC(0)NR4cR5b, ó -NR4bS(0)2R5b, en donde: R4b y R4c son como se definen para R4, y R5 tiene un significado como se define para R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula -~ , en donde: u-v3 W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1 ; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4; R,2 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o cicloalquilo; o R,2 es -NR4cR5b, en donde R4c y R5b son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o L3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno; s es cero o un entero de 1 a 3; X e Y son cada uno CH; o -X=Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xla), de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, trifluoro-metilo, alquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, aralquilo, aralcoxilo, ariloxilo, heteroaralquilo, o heteroaralcoxilo; n es cero o un entero de 1 ó 2; Z es -(CHRß)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o acilo; m y r son independientemente cero, o un entero de 1 ó 2; Q, es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o Q, es -C(0)NR4aR5a-, -C(O)R,0. -C(O)OR,0. ó -S(O)qR,0. en donde: R4a y Rsb son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R,o es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; s es cero o un entero de 1 ó 2; Q3 es O, S, ó -NR6a-, en donde: R6a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo; X e Y son cada uno CH; o -X=Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xla), de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, trifluoro-metilo, alquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, aralquilo, aralcoxilo, ariloxilo, heteroaralquilo, o heteroaralcoxilo; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; Rg es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o acilo; m y r son independientemente cero, o un entero de 1 ó 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o Q, es -C(0)NR4aR5a-, -C(O)R,0, -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0. en donde: R a y Rsb son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R,o es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; s es cero o un entero de 1 ó 2; Q3 es O, S, ó -NR6a-. en donde: R6a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo; X e Y son cada uno CH; o -X=Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xla), en donde: R2 es hidrógeno; L, es un enlace individual; L2 es -(CH2)n-, en donde n es cero o un entero de 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xla) de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, trifluoro-metilo, o tioalquilo, en el entendido de que R, se localiza en la posición 2 cuando s es cero; o R, es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxilo, o ariloxilo, en el entendido de que un grupo arilo monocíclico que está sustituido en la posición para con un nitrógeno puenteado con metileno o etileno que contiene heterociclo, no constituye parte de R, cuando: (i) R, se localiza en la posición 2, y s es cero; y (ii) X e Y son cada uno CH; n es cero o un entero de 1 ó 2; s es cero o 1 ; Z es -(CHRß)m-. -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o acilo; m y r son independientemente cero, o un entero de 1 ó 2; Q, es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, en el entendido de que: (i) Q, no es 2-feniloxazol-4-ilo, cuando: R, es hidrógeno; X e Y son cada uno CH; n es cero; s es cero; y Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero, y r es 2; o (ii) Q, no es hidrógeno cuando: Ri es hidrógeno; X e Y son cada uno CH; n es cero; s es 1 ; Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R-,0. -C(O)OR,0, ó -S(O)qR10, en donde: R4a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R,o es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o /W1 Q, es un radical de la Fórmula ~C <^ —- RR„n , en donde u-v, W, es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; U, es -C(O)- ó -(CH2)r-, en donde r es como se define para Z; Vi es hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o V, es -NR4 R5b, en donde R4 y Rsb son como se definen para R4a y Rsa. en el entendido de que: (i) n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o /W2 Q, es un radical de la Fórmula ~ — Rn , en donde: u~ 2 W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; Rn es hidrógeno, alquilo, o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)NR4cR5b, ó -NR bS(0)2R5b, en donde: R b y Rsc son como se definen para R4a, y Rsb tiene un significado definido para R5a, en el entendido de que: (i) n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula — c — R , en donde: us~V3 W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R,, es hidrógeno, alquilo o arilo; U3 es -(CH2)r-, en donde r es cero ó 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4a; R?2 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o cicloalquilo; o R,2 es -NR4cR5 , en donde R c es como se define para R4a, y R5b tiene un significado como se define para R5a, en el entendido de que: (i) n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; X e Y son cada uno CH; o -X=Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: -X=Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: R, es bromuro; X e Y son cada uno CH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos.
También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: n es cero; s es 1 ; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0, -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0. en donde: R4a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R,o es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: n es un entero de 1 ó 2; Z es -(CH2)m-, -(CH2)mO(CH2)r-, ó -(CH2)mS(CH2)r-, en donde: m es cero; r es cero ó 1 ; Q, es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos.
También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: n es un entero de 1 ó 2; Z es -(CH2)mNR9(CH2)r-, en donde: Rg es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o acilo; m es cero; r es cero ó 1 ; Q, es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0, -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0, en donde: R a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; Río es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: n es un entero de 1 ó 2; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; /W1 Q, es un radical de la Fórmula ^~R,? en donde: u-v, W, es arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R11 es hidrógeno, alquilo o arilo; U, es -C(O)- ó -(CH2)r-, en donde r es cero; V, es arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: n es 1 ; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; /W2 Q, es un radical de la Fórmula — c — R > en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es -NR4aR5a, y R a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R,, es hidrógeno; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b. -NR4bC(0)NR4cR5 . ó -NR4bS(0)2R5b, en donde: R4b y R4c son como se definen para R4a, y R5b tiene un significado como se define para R5a; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos de la Fórmula (Xld), en donde: n es 1; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Qi es un radical de la Fórmula — C — R , en donde: u,-v3 W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es -NR4aR5a, y R4a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R, es hidrógeno; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4a; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, o alcoxilo; o R,2 es -NR4cR5b, en donde R4c y R5 son como se definen para R4a y R5a; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco de los mismos. Los métodos para la preparación de los compuestos anteriores se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2003082841, publicada el 9 de octubre de 2003, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Como se indica anteriormente en la presente, los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como sus sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales de adición de ácido de los mismos. De una manera similar, los compuestos que tengan cuando menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH) pueden formar sales con bases. Adicionalmente se pueden formar las sales internas correspondientes, si un compuesto comprende, por ejemplo, tanto un grupo carboxilo como un grupo amino. Los ingredientes activos correspondientes o una sal farmacéuticamente aceptable también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluyendo a otros solventes utilizados, por ejemplo, en su cristalización. Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede emplear para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de una enfermedad o condición modulada por la inhibición de la actividad de la renina y/o un potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina. Como se da a conocer anteriormente en la presente, un inhibidor de renina, en particular alisquireno, de preferencia en la forma de sal de hemi-fumarato del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un potenciador de la secreción de insul ina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden co-administrar como una composición farmacéutica. Los componentes se pueden administrar juntos en cualquier forma de dosificación convencional, usualmente también junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal , transdérmica, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre. Para la administración oral, la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, en particular alisquireno, de preferencia en la forma de su sal de hemi-fumarato, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tomar la forma de soluciones , suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, microemulsiones, paquetes de dosis unitaria, y similares. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con : a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol ; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón , gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metilcelulosa de sodio, y polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH . En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 90 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 80 por ciento del ingrediente activo. La dosificación de los ingredientes activos puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual. Normalmente, en el caso de la administración oral , se debe estimar una dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 360 miligramos, por ejemplo, para un paciente de un peso de aproximadamente 75 kilogramos. Por ejemplo, las dosis de alisquireno que se van a administrar a los animales de sangre caliente, incluyendo el hombre, de un peso corporal de aproximadamente 75 kilogramos, en especial las dosis efectivas para la inhibición de la actividad de la renina, por ejemplo para reducir la presión sanguínea, son de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 3 gramos, de preferencia de aproximadamente 1 0 miligramos a aproximadamente 1 gramo, por ejemplo de 20 a 200 miligramos/persona/día, divididos de preferencia en una a cuatro dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Normalmente, los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis para adultos. La dosis necesaria para cada individuo se puede monitorear, por ejemplo, midiendo la concentración en suero del ingrediente activo, y se ajusta hasta un nivel óptimo. Las dosis individuales comprenden, por ejemplo, 75 miligramos, 1 50 miligramos, ó 300 miligramos por paciente adulto. El potenciador de la secreción de insulina GKA2 de preferencia se administra al animal de sangre caliente en una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 1 ,500 miligramos/día, más preferiblemente de 25 a 800 miligramos/día, cuando el animal de sangre caliente es un ser humano de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos. Las dosificaciones preferidas contienen 30 miligramos, 60 miligramos, 1 20 miligramos, ó 1 80 miligramos de GKA2, para administrarse de preferencia antes de preferencia antes de los alimentos principales. En una combinación de dosis baja, la dosificación que se va a administrar de preferencia es de 30 miligramos, de 40 miligramos, o además de 60 miligramos. Dependiendo del número de alimentos principales, el régimen de dosificación es de dos veces al día (BID) o de tres veces al día (TI D) o de cuatro veces al día (QI D) . El potenciador de la secreción de insulina GKA2 de preferencia se administra en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 8 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 miligramos. La presente invención se refiere además a un método para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de una enfermedad o condición que pueda ser modulada por la inhibición de la actividad de la renina y/o un potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende un inhibidor de renina, en particular alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en : (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con lo anterior, la combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de enfermedades y trastornos que puedan ser modulados por la inhibición de la actividad de la reni na, y/o por un potenciador de la secreción de insulina, y/o por un sensibilizante a la insulina. En especial, la combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para la prevención , demora del establecimiento, o tratamiento de enfermedades y condiciones seleccionadas a parti r del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo II , diabetes de establecimiento maduro de la juventud (MODY) , retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome cardíaco X, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaria y vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM) , condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) , metabolismo deteriorado de la glucosa y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, o inflamación incrementada en mujeres con síndrome de ovario poliquístico o mujeres con diabetes gestacional previa, condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, y apnea de sueño obstructiva. De preferencia, esta combinación se puede utilizar para el tratamiento de hipertensión , incluyendo ISH , así como insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome metabólico, disfunción endotelial , elasticidad vascular deteriorada, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo I I , nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, así como retardo o prolongación del progreso de pre-diabetes hasta diabetes. De una manera preferible, las cantidades combinadas terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden , por ejemplo por separado o en una combinación fija.
Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de una combinación que comprende un inhibidor de renina, en particular alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en : (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable; para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de una enfermedad o condición que pueda ser modulada por la inhibición de la actividad de la renina, y/o por un potenciador de la secreción de insulina, y/o por un sensibilizante a la insulina. La composición farmacéutica de conformidad con la presente invención , como se describe anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se puede utilizar para uso simultáneo o para uso en secuencia en cualquier orden, para uso separado o como una combinación fija. Se prefieren las combinaciones, tales como las preparaciones combinadas o las composiciones farmacéuticas, respectivamente, que comprenden alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) G KA2 u otro agente con un efecto activador sobre GKA, y (ii) un agente con efectos inhibidores sobre SCD-1 . Debido a que la presente invención tiene un aspecto que se relaciona con métodos para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento con una combinación de compuestos que se pueden administrar por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en una forma de kit. De conformidad con lo anterior, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender un "kit de partes", en el sentido de que los componentes se pueden dosificar de una manera independiente o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distinguidas de los componentes en diferentes puntos del tiempo. Entonces, las partes del "kit de partes", por ejemplo, se pueden administrar de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del "kit de partes". De preferencia, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes, sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes individuales. De una manera preferible, hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo una potenciación mutua de la eficacia de un i nhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en particular, una potenciación o un sinergismo, por ejemplo un efecto más que aditivo, efectos convenientes adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o de cada uno de los componentes, en especial una potenciación o un fuerte sinergismo. El término "potenciación" significará un aumento de una actividad farmacológica o efecto terapéutico correspondiente, respectivamente. La potenciación de un componente de la combinación de acuerdo con la presente invención mediante la co-administración de otro componente de acuerdo con la presente invención, significa que se está logrando un efecto que es mayor que el que se logra con un componente solo. El término "sinérgico" significará que los fármacos, cuando se toman juntos, producen un efecto conjunto total que es mayor que la suma de los efectos de cada fármaco cuando se toma solo. Adicionalmente, la invención se refiere a un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado, o en secuencia. Las actividades farmacéuticas efectuadas mediante la administración de un inhibidor de renina, en particular alisquireno, o una combinación de los agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención , se pueden demostrar, por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal relevante, con el fin de probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y más adelante en la presente. Con el fin de evaluar la actividad anti-hipertensiva de la combinación de acuerdo con la invención, por ejemplo, se puede aplicar la metodología descrita por Lovenberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol. Res. 1987, 229 , 225-240. Para la evaluación de que la combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, por ejemplo, se pueden aplicar los métodos dados a conocer por Smith H . J . , Nuttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res 1 985, 1 9, 1 81 -1 86. También se describen planteamientos moleculares, tales como métodos transgénicos, por ejemplo en Luft y colaboradores: Hypertension-induced end-organ damage, "A new transgemic approach for an oíd problem", Hypertension 1 999 , 33, 212-218. Las propiedades potenciadoras de la secreción de insulina de la combinación de acuerdo con la presente invención se pueden determinar siguiendo la metodolog ía que se da a conocer, por ejemplo, en la publicación de Ikenoue y colaboradores, Biol. Pharm. Bull. 29(4) , 354-359 ( 1997) . La evaluación sim ultánea de las acciones cardiovasculares y los efectos de utilización de la glucosa de los agentes dados solos o en combinación, se puede llevar a cabo utilizando modelos tales como la rata grasa de Zucker, como se describe en la publicación de Nawano y colaboradores, Metabolism 48: 1 248- 1255, 1 999. También, se describen estudios que utilizan ratas diabéticas espontáneamente hipertensas en la publicación de Sato y colaboradores, Metabolism 45:457-462, 1 996. Las propiedades potenciadoras de la secreción de insulina de la combinación de acuerdo con la presente invención se pueden determinar siguiendo la metodolog ía que se da a conocer, por ejemplo, en la publicación de Ikenoue y colaboradores, Biol. Pharm. Bull. 29(4), 354-359 (1 997). La hipertensión, en relación con una "enfermedad o condición que pueda ser modulada por la inhibición de la actividad de la renina", una "enfermedad o condición que pueda ser modulada por el potenciador de la secreción de insulina", una "enfermedad o condición que pueda ser modulada por un sensibilizante a la insulina", incluye, pero no se limitan a, hipertensión leve, moderada, y severa, como se define en Journal of Hypertension 1 999, 1 7: 1 51 -1 83, en especial en la página 162 , e incluye la Hipertensión Sistólica Aislada (ISH) . Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el solamente considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción, pero que actúen en un campo similar, no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes. Lo más sorprendente es el descubrimiento experimental de que la administración combinada de un inhibidor de la renina, en particular alisquireno, y un potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina, o en cada caso una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico, en especial potenciador o sinérgico, sino que, independientemente de lo mismo, se pueden lograr beneficios adicionales resultantes del tratamiento combinado, tales como una sorprendente prolongación de eficacia, tiempo reducido necesario para lograr la eficacia, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico, y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones asociadas con diabetes, por ejemplo menos ganancia de peso, progreso demorado de microalbuminuria hasta proteinuria franca, y reducción en los niveles de albuminu ria, determinados mediante el análisis de orina de 24 horas. Un aspecto adicional y preferido de la presente invención es la prevención, demora del establecimiento, y/o tratamiento de la condición de hipertensión sistólica aislada y elasticidad vascular deteriorada, que significa una elasticidad vascular o una elasticidad arterial disminuida. Los lineamientos publicados conj untamente por la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología, así como el séptimo reporte del Joint National Committee (JNC-7) sobre prevención, detección, evaluación, y tratamiento de la alta presión sanguínea, enfatizan la necesidad de alcanzar la meta de presión sangu ínea objetivo de <140/90 mmHg en la población general , e inclusive niveles más bajos de presión sanguínea para los pacientes con diabetes y enfermedad renal . Los datos del National Health and N utrition Examination Survey (Estudio Nacional de Examen de Salud y N utrición) indican que solamente el 55 por ciento de los pacientes hipertensos en los Estados Unidos reciben tratamiento, y solamente el 29 por ciento controlan su presión sanguínea debajo de 1 40/90 mmHg. Existen muchas razones para un control inadecuado de la presión sangu ínea, incluyendo el cumplimiento del paciente, la resistencia de los médicos para titular los medicamentos hasta sus niveles apropiados, las preocupaciones por los eventos adversos, y los costos de tratamiento. Las nuevas opciones de tratamiento para los médicos y los pacientes puede ayudar a resolver algunas de estas cuestiones. La Hipertensión Sistólica Aislada ( ISH) es la forma más común de hipertensión en la ancianidad. Se define como una presión sanguínea sistólica elevada (arriba de 140 mmHg) en conjunto con una presión sangu ínea diastólica normal (debajo de 90 mmHg) . La presión sanguínea sistólica elevada es un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares, y puede conducir, por ejemplo, a hipertrofia de miocardio y a insuficiencia cardíaca. La hipertensión sistólica aislada se caracteriza adicionalmente por una mayor presión de impulso, definida como la diferencia entre las presiones sanguíneas sistólica y diastólica. Una presión de impulso elevada se está reconociendo como el tipo de hipertensión que tiene menos probabilidades de controlarse bien. Una reducción de la presión sanguínea sistólica elevada, y correspondientemente de la presión de impulso, está asociada con una reducción de riesgo significativa en la muerte cardiovascular. De una manera sorprendente, se ha encontrado que la combinación de un inhibidor de renina, en particular alisquireno, y un potenciador de la secreción de insulina o un sensibilizante a la insulina, da como resultado una mayor reducción de la presión sanguínea diastólica y/o sistólica elevada en los pacientes con diferentes formas de hipertensión, incluyendo la hipertensión sistólica aislada. También se ha encontrado que esta combinación reduce la presión de impulso tanto en los pacientes hipertensos que tienen diabetes mellitus tipo 2, como en los pacientes hipertensos que no tienen diabetes mellitus tipo 2. Adicionalmente, se ha encontrado que la co-administración crónica de ya sea un sensibilizante a la insulina o bien un potenciador de la secreción de insulina con un inhibidor de renina, en particular alisquireno, imparte el efecto benéfico sobre la morfología y función de los vasos sanguíneos, y da como resultado una disminución de la rigidez vascular, y de una manera correspondiente, un mantenimiento y una mejora de la elasticidad vascular, primordialmente la elasticidad arterial.
De conformidad con lo anterior, se ha encontrado que la adición de un sensibilizante a la insulina y/o un potenciador de la secreción de insulina a un inhibidor de renina, en particular alisquireno, potenciaría el efecto sobre la presión sanguínea sistólica, y además mejoraría la rigidez/elasticidad vascular. Inversamente, los efectos anti-hipertensivos probados de un inhibidor de renina, en particular alisquireno, sobre la presión sanguínea sistólica y diastólica, se pueden potenciar mediante la adición de un sensibilizante a la insulina y/o un potenciador de la secreción de insulina. El beneficio de estas combinaciones también puede extenderse hasta un efecto adicional o potenciado sobre la función endotelial, y una mejora de la función y estructura vascular en diferentes órganos/tejidos, incluyendo riñon, corazón, ojos, y cerebro. A través de la reducción en los niveles de glucosa, también se puede demostrar un efecto anti-trombótico y anti-ateroesclerótico. La reducción de la glucosa prevendría o minimizaría la glicosilación de cualquier proteína estructural o funcional dentro del sistema cardio-renal. Este efecto es altamente benéfico porque provoca un efecto aditivo o sinérgico sobre la función/estructura vascular cuando se administra con un inhibidor de renina, en particular alisquireno, que por sí mismo mejora la función y estructura cardiovascular a través de un mecanismo distinto. Adicionalmente, la resistencia a la insulina puede contribuir, en parte, al desarrollo de diabetes, hipertensión, y ateroesclerosis (Fukuda y colaboradores, 2001 ) . Se sabe que la angiotensina I I deteriora la señalización de insulina (Fukuda y colaboradores, 2001), y que la interrupción del sistema de renina-angiotensina con el uso de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, puede restablecer parcialmente la sensibilidad a la insulina (Sato y colaboradores, 1996; Nawano y colaboradores, 1999). La insulina puede producir vasodilatación y una presión sanguínea más baja (Barón y Steinberg, 1996). La rata grasa de Zucker, un modelo de animal con resistencia a la insulina, ha mostrado poseer una presión sanguínea significativamente más alta (Alonso-Galicia y colaboradores, 1996). La inhibición de la enzima convertidora de angiotensina reduce la presión sanguínea y mejora la sensibilidad a la insulina en este modelo (Nawano y colaboradores, 1999). La administración combinada de un inhibidor de renina ya sea con un sensibilizante a la insulina o bien con un potenciador de la secreción de insulina, provocará efectos anti-hipertensivos adicionales, mejorará la dinámica vascular en los pacientes hipertensos hasta un mayor grado que después de la administración de cualquier agente dado solo. Es interesante que la co-administración de un inhibidor de renina, y ya sea un agente sensibilizante a la insulina o bien un potenciador de la secreción de insulina, restablecerá parcialmente la sensibilidad a la insulina, previniendo el deterioro de las sendas de señalización de insulina inducido por el sistema de renina-angiotensina, mientras que al mismo tiempo se elevan los niveles de insulina, y se mejora la utilización de la glucosa. En consecuencia, la administración combinada mejorará simultáneamente las anormalidades tanto metabólicas como cardiovasculares, dos condiciones que coexisten con frecuencia en los pacientes. Otros beneficios incluyen el uso de dosis más bajas de los fármacos individuales que se van a combinar de acuerdo con la presente invención, al compararse con las dosis utilizadas cuando se administran solos, por ejemplo, que las dosificaciones no solamente podrían ser con frecuencia más bajas, sino que también se dan con menos frecuencia, reduciendo de esta manera la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Por ejemplo, se ha observado que la combinación de acuerdo con la presente invención proporciona beneficios, en especial en el tratamiento de hipertensión leve a moderada o de hipertensión sistólica aislada en los pacientes con pre-diabetes o diabetes, independientemente de su estado hipertensivo, por ejemplo, reduciendo el riesgo de los eventos cardiovasculares negativos mediante dos modos de acción diferentes. Por ejemplo, inhibidor de renina de alisquireno ha probado ser útil en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 más allá de la reducción de la presión sangu ínea, por ejemplo, al mejorar la microalbuminuria. En dosis sub-terapéuticas, con respecto al tratamiento de hipertensión, la combinación de acuerdo con la invención se puede utilizar meramente para el tratamiento de diabetes , en especial diabetes mellitus tipo 2. En vista de la dosis reducida de alisqui reno, hay un perfil de seguridad considerable de la combinación, haciéndola adecuada para una terapia de primera línea.
Diseño de Estudio Clínico: I. Estudio en Sujetos con Tolerancia Deteriorada a la Glucosa Se lleva a cabo un estudio de tres meses en pacientes de cualquier sexo, mayores de 18 años de edad (las pacientes femeninas son quirúrgicamente estériles, o bien ejercen un método de barrera de control de natalidad con espermaticida por la duración del estudio), con un diagnóstico establecido de hipertensión esencial leve a moderada, y una prueba de OGTT deteriorada que confirma la tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), que se considera que representa la pre-diabetes. La tolerancia deteriorada a la glucosa se define como un nivel de glucosa en plasma a las 2 horas de >140 miligramos/decilitro y de <200 miligramos/decilitro después de un estímulo de glucosa oral equivalente a 75 gramos de glucosa en los sujetos que no estén recibiendo terapia hipoglicémica. Un total de 45 pacientes elegibles que cumplen con los criterios de OGTT y otros criterios para la inscripción, se seleccionan aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 en tres grupos, cada uno tratado durante un total de 12 semanas, respectivamente, con: (i) el inhibidor de renina de la Fórmula (1), (ii) un potenciador de la secreción de insulina, o (iii) una combinación del inhibidor de renina de la Fórmula (1) y un potenciador de la secreción de insulina. Cualquier paciente hipertenso que no reciba el inhibidor de renina, puede recibir un agente anti-hipertensivo de cualquier clase diferente de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y/o un bloqueador del receptor de angiotensina. Se llevan a cabo los siguientes ensayos para detectar las mejoras en la tolerancia a la glucosa: Ensayos de Tolerancia Deteriorada a la Glucosa y Sensibilidad a la Insulina: La Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTT) se administra en la línea base y en las semanas 12 y 24. A los sujetos se les da un estímulo de glucosa oral equivalente a 75 gramos de glucosa. Se toman muestras de sangre venosa para la determinación de la glucosa en plasma y de la insulina en suero en los puntos del tiempo de 0, 30, 60, 90, 120, y 180 minutos después de la carga de glucosa. Después de un ayuno nocturno de 10 horas, se lleva a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) comenzando entre las 08:00 y las 10:00, mediante la administración oral de una solución de 75 gramos de glucosa y 150 mililitros de agua libre. Se obtienen muestras de sangre venosa para determinar las concentraciones de glucosa, insulina, y péptido-c en plasma a los 0, 30, 60, 90, y 120 minutos después de la ingestión de glucosa. Se determina el área debajo de la curva (AUC) de glucosa, insulina, y péptido-c en respuesta a la prueba de tolerancia a la glucosa oral. Se calcula el índice insulinogénico (medida de producción de insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral) como el aumento total en el nivel de insulina en plasma dividido entre el aumento total en la glucosa en plasma durante el período de 2 horas de la prueba de tolerancia a la glucosa oral. Resultados: Las áreas debajo de la curva (AUC) de glucosa, insulina, y péptido-c en respuesta a la prueba de tolerancia a la glucosa oral, y el área debajo de la curva de glucosa e insulina durante el alimento, mejoran en el grupo con potenciador de la secreción de insulina (grupo ii) a las 12 semanas, pero no a las 8 semanas. Sin embargo, estos valores no mejoran significativamente a las 8 ni a las 12 semanas en el grupo con inhibidor de renina (grupo i). De una manera sorprendente, la combinación del inhibidor de renina y el potenciador de la secreción de insulina (grupo ii) no solamente muestra una mejora significativa en todas las mediciones tanto a las 8 como a las 12 semanas, sino que a las 12 semanas, los resultados de la combinación es un efecto más que aditivo en respuesta a la prueba de tolerancia a la glucosa oral, comparándose con cualquiera de las monoterapias (grupos i ó ii). II. Estudio en Sujetos con Diabetes Tipo 2 y Proteinuria Se lleva a cabo un estudio de 24 semanas en pacientes diabéticos de cualquier sexo, mayores de 18 años de edad (las pacientes femeninas son quirúrgicamente estériles o ejercen un método de barrera de control de natalidad con espermaticida por la duración del estudio). Se requiere que los pacientes tengan diabetes mellitus tipo 2 y tengan evidencia de una microalbuminuria persistente (índice de excreción de albúmina urinaria medio [UAER] de 2 recolecciones de orina nocturna no consecutivas en el intervalo de 20 a 200 microgramos/minuto durante el mes antes de entrar al estudio). Los criterios de exclusión incluyen, pero no se restringen a: creatinina anormal en suero, diabetes tipo 1, uso de insulina dentro de 6 meses antes de la selección aleatoria, uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o de bloqueadores del receptor de angiotensina dentro de las 4 semanas antes de la selección aleatoria, insuficiencia cardíaca, historia de infarto de miocardio, PTCA o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses precedentes; y neuropatía diabética severa. Los sujetos se seleccionan aleatoriamente en una proporción de 1:1:1, en tres grupos, cada uno recibiendo tratamiento durante 24 semanas, respectivamente, con: (i) el inhibidor de renina de la Fórmula (1), (ii) un potenciador de la secreción de insulina, o (iii) una combinación del inhibidor de renina de la Fórmula (1) y el potenciador de la secreción de insulina. Cualquier sujeto hipertenso que no se seleccione aleatoriamente para recibir el inhibidor de renina, puede recibir un agente anti-hipertensivo de cualquier clase diferente de un inhibidor de un agente convertidor de angiotensina o de un inhibidor del receptor de angiotensina. Cualquier sujeto diabético no seleccionado aleatoriamente para recibir el potenciador de la secreción de insulina, puede recibir acarbosa. Los siguientes ensayos se llevan a cabo para detectar las mejoras en la proteinuria o en la elasticidad arterial. Ensayos de Proteinuria: Se hacen recolecciones de orina de 24 horas en la línea base, en la semana 12, y en la semana 24, y se examinan para determinar urea, creatinina, fosfato, sodio, potasio, y proteínas totales. Se miden la albuminuria y la eliminación de creatinina. Las alícuotas de las recolecciones de orina de 24 horas validadas se centrifugan durante 5 minutos para remover las células y la materia en partículas, y los sobrenadantes se tratan con fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM (PMSF), y se almacenan a -20°C. Las muestras se descongelan rápidamente, y se centrifugan durante 5 minutos a 2,000 revoluciones por minuto para remover cualesquiera uratos o fosfatos, antes de llevar a cabo los ensayos. Se calculan UAER y UACR. Mediciones de elasticidad arterial: se evalúa la distensibilidad arterial mediante una medición automática de velocidad de onda de impulso (PWV) de carótida-femoral en la línea base, a las 12 semanas, y a las 24 semanas. El principio básico de la evaluación PWV es que el impulso de presión generado por la expulsión ventricular se propaga a lo largo del árbol arterial a una velocidad determinada por las propiedades geométricas y elásticas de la pared arterial. La velocidad de onda de impulso se calcula a partir de las mediciones del tiempo de tránsito de impulso y de la distancia recorrida por el impulso entre dos sitios de registro, de acuerdo con la siguiente fórmula: PWV (m/s) = distancia (m)/tiempo de tránsito (s). La velocidad de onda de impulso de carótida-femoral se calcula a partir de la demora de tiempo entre los pies de la onda proximal (carótida) y distal (femoral) registrados, y la distancia superficial medida que separa los transductores respectivos.
Resultados: La UAER mejora a las 24 semanas, comparándose con la línea base, en ambos grupos que reciben la inhibición de renina (grupos i y iii); sin embargo, no se observa mejora alguna a las 24 semanas en el grupo que recibe solamente el potenciador de la secreción de insulina (grupo ii). De una manera sorprendente, la combinación del inhibidor de renina y el potenciador de la secreción de insulina (grupo iii) no solamente muestra una mejora significativa en todas las mediciones, tanto a las 12 como a las 24 semanas, sino que en adición, la combinación da como resultado un efecto más que aditivo sobre la proteinuria. En adición, y también de una manera sorprendente, solamente la combinación del inhibidor de renina y el potenciador de la secreción de insulina (grupo iii), demuestra una proporción significativa de pacientes que regresan al estado de normoalbuminuria (UAER <20 microgramos/minuto en la medición de la última cita). También de una manera sorprendente, la elasticidad arterial, medida por la velocidad de onda de impulso, mejora en el punto del tiempo de la semana 24 solamente mediante el tratamiento con la combinación del inhibidor de renina y el potenciador de la secreción de insulina. Ni el tratamiento con el inhibidor de renina solo (grupo i), ni el tratamiento con el potenciador de la secreción de insulina solo (grupo ¡i) demuestran un efecto significativo sobre la velocidad de onda de impulso.
Eiemplo 1 Composición de tabletas no recubiertas de 150 miligramos de alisquireno (base libre) en miligramos/unidad.
Composición de tabletas no recubiertas de 150 miligramos de alisquireno (base libre) en porcentaje en peso. 10 Composición de tabletas no recubiertas de 1 50 miligramos de alisquireno (base libre) en miligramos/unidad (divididas en fase interna/externa).
Composición de tabletas no recubiertas de 150 miligramos de alisquireno (base libre) en porcentaje en peso (divididas en fase interna/externa). 12 Eiemplo 2: Composición de tabletas recubiertas de película de alisquireno (forma de dosificación 3) en miligramos/unidad.
Las formas de dosificación 1 , 2, y 3 se pueden preparar, por ejemplo, como sigue: 1 ) Se mezcla el ingrediente activo y los aditivos, y se granulan estos componentes con un líquido de granulación; 2) Se seca un granulado resultante; 3) Se mezcla el granulado secado con los excipientes de la fase externa; 4) Se comprime una mezcla resultante para formar una dosificación oral sólida como una tableta de núcleo; y 5) opcionalmente se recubre una tableta de núcleo resultante para dar una tableta recubierta de pel ícula. El líquido de granulación puede ser etanol, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de etanol, agua, e isopropanol, o una solución de polivinil-pirrolidonas (PVP) en las mezclas anteriormente mencionadas. Una mezcla preferida de etanol y agua está en el intervalo desde aproximadamente 50/50 hasta aproximadamente 99/1 (% en peso/peso), más preferiblemente es de aproximadamente 94/6 (% en peso/peso). Una mezcla preferida de etanol, agua, e isopropanol está en el intervalo desde aproximadamente 45/45/5 hasta aproximadamente 98/1/1 (% en peso/peso/peso), más preferiblemente desde aproximadamente 88.5/5.5/6.0 hasta aproximadamente 91.5/4.5/4.0 (% en peso/peso/peso). una concentración preferida de polivinil-pirrolidona en las mezclas anteriormente mencionadas está en el intervalo desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 30 por ciento en peso, de preferencia desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 25 por ciento, más preferiblemente desde aproximadamente el 16 hasta aproximadamente el 22 por ciento. Se dirige la atención a los numerosos métodos conocidos de granulación, secado, y mezcla empleados en la técnica, por ejemplo la granulación por pulverización en un lecho fluidizado, la granulación húmeda en una mezcladora de alto esfuerzo cortante, la granulación de fusión, el secado en una secadora de lecho fluidizado, la mezcla en una mezcladora de caída libre o de volteo, la compresión en tabletas en una prensa de tabletas de una sola perforadora o giratoria. La fabricación del granulado se puede llevar a cabo en equipo estándar adecuado para procesos de granulación orgánicos. La fabricación de la mezcla final y la compresión de las tabletas también se pueden llevar a cabo en equipo convencional. Por ejemplo, el paso (1) se puede llevar a cabo mediante un granulador de alto esfuerzo cortante, por ejemplo Collette Gral; el paso (2) se puede conducir en una secadora de lecho fluido; el paso (3) se puede llevar a cabo mediante una mezcladora de caída libre (por ejemplo, mezcladora de recipiente, mezcladora de volteo); y el paso (4) se puede llevar a cabo utilizando un método de compresión seca, por ejemplo una prensa de tabletas giratoria.

Claims (38)

17 REIVINDICACIONES
1. Una combinación que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un potenciador de la secreción de insulina es un activador de glucocinasa (GK), y un sensibilizante a la insulina se selecciona a partir del grupo que consiste en un inhibidor de desaturasa-1 de estearoil-CoA (SCD-1), un inhibidor de acil-transferasa de diacil-glicerol 1 (DGAT1), un inhibidor de acil-transferasa de diacil-glicerol 2 (DGAT2), y un inhibidor de fosfatasa de fosfotirosina (PTPasa). 3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde un inhibidor de renina se selecciona a partir del grupo que consiste en RO 66-1132, RO 66-1168, y un compuesto de la Fórmula: en donde R, es halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (lll), que tiene la Fórmula: 19 en donde R, es 3-metoxi-propiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de su sal de hemi-fumarato. 6. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde un activador de glucocinasa se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido 6-[(3-isobutoxi-5-isopropoxi-benzoil)-amino]-nicotínico (GKA1), ácido 5-({3-isopropoxi-5-[2-(3-tienil)-etoxi]-benzoil}-amino)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida del ácido 2-(S)-ciclohexil-1 -(R)-(4-metan-sulfonil-fenil)-ciclopropan-carboxílico (LY2121260), y RO-28-1675, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde un activador de glucocinasa es un compuesto de la Fórmula: R-NH-Q (IX) en donde: (i) Q es un radical de , en donde R, y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; o
Q es un radical de , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido, o alcoxi-carbonilo; Y es CH o nitrógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) Q es un radical , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iii) Q es un radical en donde R 3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y ß son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iv) Q es un radical en don de Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R.2 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R,4, -C(0)R,4, ó -S(0)2R14, en donde: R,4 es -(CR8R9)m-W-R,5, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,5 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R,5 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; 0 un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde un inhibidor de desaturasa-1 de estearoil-CoA (SCD-1) se selecciona a partir del grupo que consiste en: 1 -pentil-3-{6-[4-(2-trif luoro- met i l-benzoi I) -piperazin- 1 -i I]-piridazin-3-il}-urea; 1 -bencil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(4-f luoro-f eni l)-3-{6-[4-(2-trif luo ro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f luoro-f enil) -3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-[1 -(4-f luoro-f enil)-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-il}-u rea; 1-[1 -(4-f luoro-f en il)-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)- piperazin- 1 -il]-piridazin-3-il}-u rea; 1-[3-(4-f luoro-f enil)-propi l]-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-fenetil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(4-f luoro-bencil )-3-{6-[4-(2-t rif luoro- met i l-benzoi I )-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(3,4-dicloro-bencil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f enil-ciclopropil)-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(3-c iclopropi I -propil) -3-{6- [4- (2-t rif luoro-met i I-be nzoil) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -ciclopropil -meti I -3 -{6- [4- (2-t rif luoro- meti I -be nzoil) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-ciclopropi I -etil) -3-{6-[4-( 5-f I uoro-2-t rif luoro-met i I-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -cid ohexi I -3-{6-[4-(2-t rif luoro- meti I-be nzoil) -pipe razi n-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2, 6-dif luoro-benzoi I)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(3-ciclopropil-propil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 4-f eni I- N-{6-[4-(2-t rif luoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6- [4- (2-t rif luoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 4-metil-pentanoico; 3-ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1' il]-piridazin-3-il}-propionamida; fenetil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m etil -benzoi I )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro- meti I -benzoil) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxíl¡co; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; ciclopropil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; 4-(4-metoxi-fenil)-N-{6-[4-(2-trif luoro-meti I -benzoi I) -pipe razin-1-il]-piridazin-3-il)-butira mida; 3-(4-fluoro-fenil)-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1-il]-piridazin-3-il)-propionamida; 4-ciclohexil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carboxílico; {6- [4- (2-t rif luoro-metil-benzoil )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido ciclop'ropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 1-trifluoro-metil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-pi ridazin-3-il}-amida del ácido 2-fenil-ciclopropan-carboxílico; indan-1-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-oxo-l ,3-diaza-biciclo-[3.1.0]-hex-3-en-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif luoro- met i l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin -3-carboxílico; (5-oxo-4, 5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifl uoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxíl ico; indan-5-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; {6- [4- (2-trif luoro-metil-benzoil )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 5-[1 ,2]-ditiolan-3-il-pentanoico; (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-meti I -benzoi I) -piperaz i n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif luoro-meti I -benzoi I) -piperaz¡n-1-M]-pir¡dazin-3-carbox ílico; (2-piridin-2-iletil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-met i I -benzoi I) -piperaz i n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (7H-purin-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (1H-tetrazol-5-il)-amida 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m etil -benzoi I )-piperazin-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pirimidin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-tpfluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -M]-pipdazin-3-carbox ílico; (2-oxo-2, 3-dihidro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro- meti l-benzoi I )-piperazín-1 -i I]- piridazin-3-carbox ílico; (6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2- trif luoro-meti l-benzoi I )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; tiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil]-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; piridin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; piridazin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; piridin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; piridin-4-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (6-0x0-1 ,6-dihidro-[1, 3, 5]-triazin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzol)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indazol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-tioxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-benzo-imidazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (6-metil-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m etil -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (6-metoxi-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoi I) -p i pe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; m-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; p-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; o-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-píperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I- be nzoil) -pipe razi n-1 -i l]-p¡ridazin-3-carbox ílico; (2,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxíl¡co; (2,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,6-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-p i ridazin-3-carbox ílico; (2-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i I] -piridazin-3-carboxíl ico; (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,6-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico; (4-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I ) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dicloro fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzo i I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-5-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (5-cloro-2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,6-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (4-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m et i l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; fenil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; metil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbonil}-am i no)- benzoico; ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; metil-éster del ácido 2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; ácido 2-({6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1 -i I]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(2,4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-bifenil-4-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (R)-6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (S)-6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 1-fenil-2-({6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-etil-éster del ácido acético; [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-car box ílico; (2,2-difluoro-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-t rif luoro-met i I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoi I) -p i pe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbo ílico; [2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; etil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbon¡l}-amino)-but írico; pentil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; 1 ,1-dimetil-3-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 • il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-propil-éster del ácido acético; (2-fenoxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-amida del ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; heptil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)- piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-sulfamoil-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 4-trifluoro-metil-6-[4-(2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-4-enil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-benzoil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-tr¡fluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-t rif I uoro- metil-benzo i I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-metil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metox¡-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazín-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dimetil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ciclobutil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-fenil-éster del ácido acético; (2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2- trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fenil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-ciano-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1 -il}-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifl uoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carbón i l}-benzoico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-benzo¡co; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclobutil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-tiometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-ciclopropil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,2-dimetil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(piridin-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-4-t rifluoro -met il-piri midin-5-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-metil-2-trif luoro-meti l-f uran-3-carbonil)-p¡perazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-5-trifluoro-metil-oxazol-4-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-dicloro- piridin-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonil)-pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(3-metil-butil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carboxílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-p i ridazin-3-il]-piperazin-1 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluoro-metil-butiril)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- meti l-b utiril)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-h id roxi-2- m eti I -propionil) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1 -hidroxi-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclobutan-carbo ni I-pipe razi n-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclohexan-carbo ni I-pipe razi n-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-metil-ciclo hexan -carbón i I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-etil-butiril)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluoro-metil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-butiril)-piperazin-1-i]]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3- trifluoro-metil-but-2-enoil)-piperazin-1 -MJ-piridazin-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde un inhibidor de fosfatasa de proteína tirosina (PTPasa) es un compuesto de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, alquinilo, tioalquilo, hetero-aralquilo, hetero-aralcoxilo o hetero-ariloxilo, en el entendido de que Ri se localiza en la posición 2 cuando L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; o Ri es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, amino opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo, en el entendido de que un grupo arilo monocíclico que está sustituido en la posición para con un nitrógeno puenteado con metileno o etileno que contiene heterociclo, no constituya parte de R,, cuando: (i) R, se localiza en la posición 2, y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; (ii) X e Y son cada uno CH; y (iii) Q2 es oxígeno; o
C-Ri puede ser reemplazado con nitrógeno o N— >0; o Ri y R2 combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos R, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que Ri y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, trifluoro-metilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; L, es un enlace individual; o L, es carbono que, combinado junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que Li y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH o nitrógeno que, tomados junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH, oxígeno, azufre, o nitrógeno, y L2 es carbono que, combinado junto con L,, R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroátomo de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es -CH2-, oxígeno, azufre o -NR6-, y L2 es CH que, tomado junto con L,, R2, y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; L2 es -(CHR7)n, en donde: R7 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó
-(CH2)mNR9(CHR8)r, en donde: R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, acilo, o acil-amino; m y r son independientemente cero o un entero de 1 ó 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, en el entendido de que: (i) Q, no es 2-feniloxazol-4-ilo cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual localizado en la posición 4; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)s-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R6 es hidrógeno, m es cero, y r es 2; y Q2 es oxígeno; o (ii) Q, no es hidrógeno cuando: Ri y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual;
L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S, en donde R es hidrógeno y s es 1 ; Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; y Q2 es oxígeno; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0. -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0, en donde R4a y Rsa son como se definen para R4 y R5; R,0 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o W, Q, es un radical de la Fórmula _ X , en donde: • _. u-v, W, es arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo;
W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aRsa, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U, es -C(O)-, -S(0)2-, ó -(CH )r-, en donde r es como se define para Z; V, es hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; o V, es -NR4bR5b, en donde R4b y R5b son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o
Q, es un radical de la Fórmula _ , en donde:
W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aRsa, en donde R4a y Rsa son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)-NR4cR5b, ó -NR4 S(0)2R5b- en donde: R4b y R c son como se definen para R4, y R5b tiene un significado como se define para R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o
Q, es un radical de la Fórmula 1 ;-R.< , en donde: u,-v,
W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R„ es hidrógeno, alquilo, o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4; R,2 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o cicloalquilo; o R,2 es -NR4cR5 , en donde R c y Rsb son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o L3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; s es cero o un entero de 1 a 3; Q2 es oxígeno, azufre, o NR,3, en donde: R,3 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo inferior; X e Y son independientemente H o nitrógeno; o -X=Y- es azufre, oxígeno o -NR,4-, en donde: R,4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi-carbonilo, acilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxicarbonilo, carbamoílo, o sulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco del mismo. 10. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde un potenciador de la secreción de insulina es un activador de glucocinasa (GK), y un sensibilizante a la insulina se selecciona a partir del grupo que consiste en un inhibidor de desaturasa-1 de estearoil-CoA (SCD-1), un inhibidor de acil-transferasa de diacil-glicerol 1 (DGAT1), un inhibidor de acil-transferasa de diacil-glicerol 2 (DGAT2), y un inhibidor de fosfatasa de fosfotirosina (PTPasa). 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde un inhibidor de renina se selecciona a partir del grupo que consiste en RO 66-1132, RO 66-1168, y un compuesto de la Fórmula: en donde R, es halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (lll), que tiene la Fórmula: en donde R, es 3-metoxi-propiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de su sal de hemi-fumarato. 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde un activador de glucocinasa se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido 6-[(3-isobutoxi-5-isopropoxi-benzoil)-amino]-nicotínico (GKA1), ácido 5-({3-isopropoxi-5-[2-(3-tienil)-etoxi]-benzoil}-amino)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida del ácido 2-(S)-ciclohexil-1 -(R)-(4-metan-sulfonil-fenil)-ciclopropan-carboxílico (LY2121260), y RO-28-1675, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde un activador de glucocinasa es un compuesto de la Fórmula: R-NH-Q (IX) en donde: , en donde R, y R2 independientemente hidrógeno o halógeno; o
Q es un radical de , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido, o alcoxi-carbonilo; Y es CH o nitrógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,? combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) Q es un radical , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iii) Q es un radical > en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde:
R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iv) Q es un radical , en donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R.2 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R,4, -C(0)R,4, ó -S(0)2R,4, en donde: R,4 es -(CR8Rg)m-W-R,5, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; Ris es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R,5 y R,? combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; 0 un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde un inhibidor de desaturasa-1 de estearoil-CoA (SCD-1) se selecciona a partir del grupo que consiste en: 1 -pentil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -bencil-3-{6-[4- (2-t rif luoro- meti l-benzoi I )-pi pe razi n-1 -i I]-piridazin-3-il}-urea; 1-(4-fluoro-fenil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f luoro-f enil) -3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -[1 -(4-f luoro-f eni l)-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-[1 -(4-f luoro-f en il)-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-pipe razi n- 1 -i l]-piridazin -3-il}- urea; 1-[3-(4-f luoro-f enil) -propil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-il}-u rea; 1-fenetil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(4-fluoro-bencil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(3, 4-dic loro-be nci I) -3-{6- [4- (2-t rif I uoro-m eti I-be nzoil) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f eni I -ciclopropil )-3-{6- [4- (2-trif luoro-meti I-be nzoil) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -ciclope nti I -3-{6-[4-(2-t rif luoro-meti I- benzoi I) -piperaz i n-1 il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(3-ciclopropi I -propil) -3-{6-[4- (2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -ciclopropil- meti I -3-{6- [4- (2-t rif I uoro-m eti I- be nzoil) -pipe razin-1 -il]-piridazin-3-il}-u rea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-ciclopropi I -etil) -3-{6-[4-(5-f luo ro-2- trif I uoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1-ciclohexil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2, 6-dif luoro-benzoil)- pipe razin-1 -il]-piridazin-3-il}-u rea; 1 -(3-ciclopropi I -propil) -3-{6- [4- (5-f luo ro-2-trif I uoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-il}-u rea; 4-fenil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-pi ridazin-3-il}-amida del ácido 4-metil-pentanoico; 3-c iciopent i I -N-{6-[4-(2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 • il]-piridazin-3-il}-propionamida; fenetil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; [2-(3-fluoro-fenil)etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -i l]-piridazin-3-carboxílico; ácido 4-metil-2-({6-[4- (2-t rif luoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -M]-piridazin-3-carbon¡ I }-am i no) -pentanoico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ciclopropil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 4-(4-metoxi-fenil)-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il)-butiramida; 3-(4-f luoro-f eni l)-N-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoi I)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il)-propionamida; 4-ciclohexil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 1 -trifluoro-metil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 2-fenil-ciclopropan-carboxílico; indan-1-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)- pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-oxo-l ,3-diaza-biciclo-[3.1.0]-hex-3-en-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-oxo-4, 5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif luoro-meti I -benzoi I) -piperaz i n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; indan-5-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin -3 -carbox ílico; {6-[4- (2-trif luoro-metil-benzoil )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-¡l}-amida del ácido 5-[1 ,2]-ditiolan-3-il-pentanoico; (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-piridin-2-iletil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (7H-purin-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbox ílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-tetrazol-5-il)-amida 6-[4-(2-trifl uoro-m eti I -be nzoil )-pipe razin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pirimidin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (6-OXO-1 ,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; tiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil]-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; piridin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; piridazin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; piridin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-4-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (6-OXO-1 ,6-dihidro-[1 ,3, 5]-triazin-2-il)-amida del ácido 6-[4 -(2-t ri fluo ro-metil-benzol)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trífluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-cloro-piridin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-indazol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (5-tioxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4 -(2-t rifluoro- metil-benzo il)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (1H-benzo-imidazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (6-metil-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-píridazin-3-carbox ílico; (6-metoxi-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I- be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; m-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; p-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; o-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-píperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,6-dimetii-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi l)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazín-3-carboxílico; (2-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,6-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico; (4-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-p i ridazin-3-carbox ílico; (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i I] -piridazin-3-carbox ílico; (4-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pi pe razin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I )-piperazin-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-cloro-5-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (5-cloro-2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzo i I) -piperaz i n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,6-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; fenil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-¡l]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; metil-éster del ácido 2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; ácido 2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-p¡perazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(2,4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I - be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-bifenil-4-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (R)-6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (S)-6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 1-fenil-2-({6-[4-(2-tr?fluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-etil-éster del ácido acético; [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,2-difluoro-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2 -trif luoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-nitro-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-amino-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-met i I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; etil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)- piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-butírico; pentil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; 1 , 1-di meti I -3- ({6-[4-(2-t rif luoro- met i I-be nzoil) -pipe razi n-1' il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-propil-éster del ácido acético; (2-fenoxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; pentil-amida del ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; heptil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-sulfamoil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 4-trifluoro-metil-6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; pentil-4-enil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-benzoil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazín-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-bis-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluoro-m eti I- be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2- tri fluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-metil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metox¡-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dimetil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; ciclobutil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-fenil-éster del ácido acético; (2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif luoro-met i I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-fenil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I ) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-ciano-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1 -il}-piridaz¡n-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-benzoico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-benzoico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -piperaz i n-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclobutil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoi I) -pi pe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-tiometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-ciclopropil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,2-dimetil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(piridin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-pirimidin-5-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-5-trif luoro-meti l-oxazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-dicloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(pi rrolidi n- 1 -carboni I )-pi pe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1-metil-1 H-pirrol-2-carbonil)-pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(3-metil-butil-carbamoil)-p i ridazi n-3-i I] -pipe razi n-1 -carbox ílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluoro-metil-butiril)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butiril)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-car box ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1-hidroxi-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclobutan-carbonil-piperazin-1 - i I) -pi ridazi n -3- carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclohexan- carbonil-piperazin-1-il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclopropan-carbon i I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-etil-butiril)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-meti I -2-trif luoro-meti l-propionil)-pipe razi n-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-b uti ri I ) -pipe razi n-1-i]]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-pentanoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trif luoro-meti I -but-2-eno i I) -piperaz i n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en donde un inhibidor de fosfatasa de proteína tirosina (PTPasa) es un compuesto de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, alquinilo, tioalquilo, hetero-aralquilo, hetero-aralcoxilo o hetero-ariloxilo, en el entendido de que R, se localiza en la posición 2 cuando L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; o R, es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, amino opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo, en el entendido de que un grupo arilo monocíclico que está sustituido en la posición para con un nitrógeno puenteado con metileno o etileno que contiene heterociclo, no constituya parte de R,, cuando: (i) Ri se localiza en la posición 2, y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; (ii) X e Y son cada uno CH; y (iii) Q2 es oxígeno; o C-R, puede ser reemplazado con nitrógeno o N— >0; o
R, y R2 combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos R, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que R, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, trifluoro-metilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; L1 es un enlace individual; o L, es carbono que, combinado junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH o nitrógeno que, tomados junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH, oxígeno, azufre, o nitrógeno, y L2 es carbono que, combinado junto con Li, R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroátomo de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es -CH2-, oxígeno, azufre o -NR6-, y L2 es CH que, tomado junto con L,, R2, y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; L2 es -(CHR7)n, en donde: R es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó -(CH2)mNR9(CHR8)r, en donde:
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; Rg es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, acilo, o acil-amino; m y r son independientemente cero o un entero de 1 ó 2; Q, es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, en el entendido de que: (i) Q, no es 2-feniloxazol-4-ilo cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual localizado en la posición 4; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero, y r es 2; y Q2 es oxígeno; o (ii) Q, no es hidrógeno cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero;
L3 es -(CHR)S, en donde R es hidrógeno y s es 1; Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; y Q es oxígeno; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0, -C(O)OR10, ó -S(O)qR,0, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; Río es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o Q, es un radical de la Fórmula — ° rr o , en donde: u-v, W, es arilo, heteroarilo, araiquilo, o heteroaralquilo;
W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U, es -C(O)-, -S(0)2-, ó -(CH2)r-, en donde r es como se define para Z; V, es hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; o V, es -NR4 R5b, en donde R4b y R5b son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o
Q, es un radical de la Fórmula _ , en donde: u- 2 W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)0R5b, -NR4bC(0)-NR4cRsb, ó -NR4bS(0)2R5b, en donde: R4b y R4c son como se definen para R4, y R5 tiene un significado como se define para R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o
Q, es un radical de la Fórmula ~" n , en donde: U3- 3
W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son como se definen para R y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4; R,2 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o cicloalquilo; o R,2 es -NR4cR5 , en donde R4c y R5 son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o L3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; s es cero o un entero de 1 a 3; Q2 es oxígeno, azufre, o NR,3, en donde: R?3 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo inferior; X e Y son independientemente H o nitrógeno; o -X=Y- es azufre, oxígeno o -NR,4-, en donde: R,4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi-carbonilo, acilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxicarbonilo, carbamoílo, o sulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco del mismo. 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de una enfermedad o condición modulada por la inhibición de la actividad de la renina y/o un potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 9, en donde una enfermedad o condición modulada por la inhibición de la actividad de la renina, y/o por un potenciador de la secreción de insulina, y/o por un sensibilizante a la insulina, se selecciona a partir del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo I I , diabetes de establecimiento maduro de la juventud (MODY) , retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome cardíaco X, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaria y vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa ( IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) , metabolismo deteriorado de la glucosa y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, o inflamación incrementada en mujeres con síndrome de ovario poliquístico o mujeres con diabetes gestacional previa, condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial , elasticidad vascular deteriorada, y apnea de sueño obstructiva. De preferencia, esta combinación se puede utilizar para el tratamiento de hipertensión, incluyendo ISH, así como insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome metabólico, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo II, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, así como retardo o prolongación del progreso de pre-diabetes hasta diabetes. 21. Un método para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de una enfermedad o condición modulada por la inhibición de la actividad de la renina, y/o por un potenciador de la secreción de insulina, y/o por un sensibilizante a la insulina, cuyo método comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde una enfermedad o condición modulada por la inhibición de la actividad de la renina, y/o por un potenciador de la secreción de insulina, y/o por un sensibilizante a la insulina, se selecciona a partir del grupo que consiste en hipertensión , insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo I I , diabetes de establecimiento maduro de la juventud (MODY) , retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome cardíaco X, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaria y vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) , metabolismo deteriorado de la glucosa y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, o inflamación incrementada en mujeres con síndrome de ovario poliquístico o mujeres con diabetes gestacional previa, condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial , elasticidad vascular deteriorada, y apnea de sueño obstructiva. De preferencia, esta combinación se puede utilizar para el tratamiento de hipertensión, incluyendo ISH, así como insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome metabólico, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo I I , nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, así como retardo o prolongación del progreso de pre-diabetes hasta diabetes.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde un inhibidor de renina se selecciona a partir del grupo que consiste en RO 66-1132, RO 66-1168, y un compuesto de la Fórmula: en donde R, es halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, H2N-C(0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (lll), que tiene la Fórmula: en donde R, es 3-metoxi-propiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de su sal de hemi-fumarato.
26. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde un activador de glucocinasa se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido 6-[(3-isobutoxi-5-isopropoxi-benzoil)-amino]-nicotínico (GKA1), ácido 5-({3-isopropoxi-5-[2-(3-tienil)-etoxi]-benzoil}-amino)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida del ácido 2-(S)-ciclohexil-1 -(R)-(4-metan-sulfonil-fenil)-ciclopropan-carboxílico (LY2121260), y RO-28-1675, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
27. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde un activador de glucocinasa es un compuesto de la Fórmula: R-NH-Q (IX) en donde: en donde Ri y R2 independientemente hidrógeno o halógeno; o Q es un radical de . en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido, o alcoxi-carbonilo; Y es CH o nitrógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y e son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) Q es un radical , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y Re son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,o, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R10 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iii) Q es un radical , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R11 es hidrógeno o alquilo inferior; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o Río y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iv) Q es un radical , en donde R, y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R,4, -C(0)R,4, ó -S(0)2R,4, en donde: R,4 es -(CR8Rg)m-W-R,5, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R,5 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R,5 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en donde un inhibidor de desaturasa-1 de estearoil-CoA (SCD-1) se selecciona a partir del grupo que consiste en: 1 -pentil -3-{6-[4-(2 -trif luoro- meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i I]-piridazin-3-il}-urea; 1-bencil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]- piridazin-3-il}-urea; 1 -(4-f luoro-f eni l)-3-{6-[4-(2-trif luoro- etil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f luóro-f eni I) -3-{6-[4- (2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -[1 -(4-f luoro-f enil) -etil]-3-{6-[4-(2-trif I uoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-[1 -(4-f luoro-f en il)-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-[3-(4-f luoro-f enil)-propil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-fenetil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(4-f luoro-bencil) -3-{6-[4-(2-t rif luoro- meti I-be nzoil) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(3,4-dicloro-bencil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f en i I -ciclopropil)-3-{6-[4- (2-trif luoro-met i l-benzoi I) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-ciclopenti I -3-{6-[4- (2-t rif luoro-meti l-benzoi I) -piperazin-1 il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(3-ciclopropi I -propil) -3-{6-[4-(2-t rif luoro-meti l-benzoi I) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-il}-u rea; 1 -ciclopropil-metil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil -benzoi I) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-il}-u rea; 1 -(2-ciclopropi I -etil) -3-{6-[4-(2-f I uoro-6-t rif luoro-meti I-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-ciclohexil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2, 6-dif luoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(3-ciclopropil-propil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 4-f enil-N-{6-[4-(2-t ri fluo ro-metil-benzoil)-pipe razin-1 -il]-pi ridazi n-3- i l}-butira mida; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 4-metil-pentanoico; 3-ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 • il]-piridazin-3-il}-propionamida; fenetil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; metil-éster del ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-m eti I- be nzoil) -pipe razi n-1 -i l]-p¡ ridazi n-3-carboxíl¡co; ácido 4- metil-2- ({6-[4-(2-t rif luoro-met i I- benzo i I) -piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ciclopropil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; 4-(4-metoxi-fenil)-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il)-butiramida; 3-(4-f luoro-f eni l)-N -{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoi I)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il)-propionamida; 4-c iclohexil-N-{6-[4- (2-t rif luoro- meti I-be nzoil) -pipe razi n-1 il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil )-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4- (2-trif luoro-metil-benzoil )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido ciclopropan-carboxílico; {6-[4- (2-trif luoro-metil-benzoil )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 1-trifluoro-metil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4- (2-trif luoro-metil-benzoil )-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 2-fenil-ciclopropan-carboxílico; indan-1 -íl-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-oxo-1 ,3-diaza-biciclo-[3.1.0]-hex-3-en-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-oxo-4, 5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; indan-5-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 5-[1 ,2]-ditiolan-3-il-pentanoico; (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-piridin-2-iletil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifl uoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (7H-purin-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-tetrazol-5-il)-amida 6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoi I)-p ipe razi n-1 -il]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -piperaz i n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (3-metil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n- 3- carboxí I ico; (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I- benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; pirimidin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (4-metil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-0X0-2, 3-dihidro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; tiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil]-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; piridazin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-4-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (6-0x0-1 ,6-dihidro-[1 ,3,5]-triazin-2-il)-amida del ácido 6-t4-(2-trifluoro-metil-benzol)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico; (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif I uo ro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-piridin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (1 H-indol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (1 H-indol-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (1 H-indazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3 -carbox ílico; (1 H-indazol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-tioxo-4,5-dihidro-1 H-[1,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif luo ro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i I]- pi ridazi n-3-carboxíl ico; (1 H-benzo-imidazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (6-metil-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-p¡ ridazi n-3-carboxíl ico; (6-metoxi-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I- benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi l)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-carbamo¡l-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; m-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; p-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; o-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-met¡l-benzoil) -piperazin- 1-il]-p¡ ridazi n-3-carbox ílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I- benzoi I )-piperazin-1-M]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,6-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -p i pe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-f4-(2-trifluoro-m eti I-be n zoi I )-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- meti l-ben zoi I) -pipe razi n-1 -i l]-p i ridazi n-3-carbox ílico; (3-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 - i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-p¡ ridazi n-3-carbox ílico; (3,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,3-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,6-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico; (4-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -piperaz i n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,5-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I- ben zoi I ) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-ben zoi I) -pipe razi n-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-5-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-cloro-2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,6-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n- 3- carboxí I ico; (4-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; fenil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metoxl-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; 21 ácido 4-({6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1 -i I]-piridazin-3- carbonil} -a mino)-benzo ico; metil-éster del ácido 2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; ácido 2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; [2-(2,4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico; [2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I )-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; [2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pi pe razin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-bifenil-4-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (R)-6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 - i I] -pi ridazi n- 3- carbox ílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (S)-6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-p i ridazi n-3-carboxíl ico; 1 -fe ni I -2 -({6- [4- (2-t rif luo ro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i I]- piridazin-3-carbonil}-amino)-etil-éster del ácido acético; [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,2-difluoro-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif I uoro- meti l-benzoi I) -pipe razi n-1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-t rif I uo ro-meti I -benzoi I )-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-nitro-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-benzoil)-pi pe razin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-amino-benzoil)-p ipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; [2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I )-piperazin-1-M]-pir¡daz¡n-3-carbox ílico; (3,3-dímetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; pentil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; etil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-carbonil}-am i no) -butírico; pentil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 1 , 1-di meti I -3- ({6-[4-(2-trif luo ro-meti I-be nzoil) -pipe razi n-1' il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-propil-éster del ácido acético; (2-fenoxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)- piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pi pe razin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; pentil-amida del ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; heptil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n- 1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-sulfamoil-benzoil)-p ipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I- be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 4-trifluoro-metil-6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxíl ico; pentil-4-enil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-benzoil-piperazin- 1 -i I )-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzoil) -piperazin- 1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trif I uoro-m eti l-benzo i I) -pipe razi n-1-il]-p i ridazi n-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-difluoro-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trif luoro-meti I -benzoi I) -piperaz i n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-fluoro-2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trif luoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-metil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-benzoi I) -p i pe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-dimetil-amino-benzoi I) -pipe razi n-1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2, 5-dimetil- benzoi I) -pipe razi n-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; ciclobutil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbox ílico; 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-fenil-éster del ácido acético; (2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-fenil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-ciano-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-meti I -fenil) -acetil]- pipe razi n-1 -i l}-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -pipe razin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; metil-éster del ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carboni I } -benzo ico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-benzoico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-ciclobutil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-ben zoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-t rif luoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-tiometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-ciclopropil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,2-dimetil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(piridin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-pirimidin-5-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-5-trif I uoro-metil-oxazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]-pi ridazi n-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-dicloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1-metil-1 H-pirrol-2-carbonil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(tetrahidrofuran-2-carbo nil) -pipe razi n-1-il]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(3-metil-butil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carboxílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-pi ridazi n-3-il]-piperazin-1 -carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-h ¡droxi -3-t rif I uoro-m eti l-butiri I) -piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidrox¡-3-met¡l-butiril)-piperazin-1-¡l]-p¡ridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-h idroxi-2- meti l-p ropion i I )-pi pe razi n-1-il]-p¡ ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1 -hidroxi-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclobutan-carbonil-piperazin-1-il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclohexan-carboni l-piperazin-1 -il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-cicl o hexan -carbón i I) -pipe razi n-1 -i l]-p¡ ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-metil-ciclohexan -carbón i I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 -il]-p i ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-etil-butiril)-p ipe razi n- 1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluoro-metil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2, 2-dimetil- propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-b uti ri I )-piperazin-1-i]]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trifluoro-metil-but-2-enoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
29. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde un inhibidor de fosfatasa de proteína tirosina (PTPasa) es un compuesto de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, alquinilo, tioalquilo, hetero-aralquilo, hetero-aralcoxilo o hetero-ariloxilo, en el entendido de que Ri se localiza en la posición 2 cuando L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; o R, es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, amino opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo, en el entendido de que un grupo arilo monocíclico que está sustituido en la posición para con un nitrógeno puenteado con metileno o etileno que contiene heterociclo, no constituya parte de R,, cuando: (i) Ri se localiza en la posición 2, y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; (ii) X e Y son cada uno CH; y (iii) Q2 es oxígeno; o C-R, puede ser reemplazado con nitrógeno o N— .O; o R, y R2 combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos R, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que R1 y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, trifluoro-metilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; L, es un enlace individual; o L, es carbono que, combinado junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos Li y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH o nitrógeno que, tomados junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o Li es CH, oxígeno, azufre, o nitrógeno, y L2 es carbono que, combinado junto con L,, R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroátomo de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es -CH2-, oxígeno, azufre o -NR6-, y L2 es CH que, tomado junto con L?, R2, y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; L2 es -(CHR7)n, en donde: R7 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó -(CH2)mNR9(CHR8)r, en donde: R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; Rg es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, acilo, o acil-amino; m y r son independientemente cero o un entero de 1 ó 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, en el entendido de que: (i) Q, no es 2-feniloxazol-4-ilo cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual localizado en la posición 4; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)s-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m s cero, y r es 2; y Q2 es oxígeno; o (ii) Q, no es hidrógeno cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S, en donde R es hidrógeno y s es 1 ; Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; y Q2 es oxígeno; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0. -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0, en donde R4a y Rsa son como se definen para R4 y R5; R,0 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o W, / Q, es un radical de la Fórmula — Q R , en donde: W, es arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,? es hidrógeno, alquilo, o arilo; U, es -C(O)-, -S(0)2-, ó -(CH2)r-, en donde r es como se define para Z; V, es hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; o V, es -NR4 R5b, en donde R y R5 son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula - > en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son como se definen para R4 y R5; Ri, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)-NR4cR5b, ó -NR4bS(0)2R5b, en donde: 4b y 4c son como se definen para R4, y R5b tiene un significado como se define para R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula — , en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4; R,2 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o cicloalquilo; o R,2 es -NR4cR5 , en donde R4c y R5 son como se definen para R y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o L3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; s es cero o un entero de 1 a 3; Q2 es oxígeno, azufre, o NR,3, en donde: R,3 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo inferior; X e Y son independientemente H o nitrógeno; o -X=Y- es azufre, oxígeno o -NR,4-, en donde: R,4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi-carbonilo, acilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxicarbonilo, carbamoílo, o sulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco del mismo.
30. El uso de una combinación que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable; para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora del establecimiento, o tratamiento de una enfermedad o condición que pueda ser modulada por la inhibición de la actividad de la renina, y/o por un potenciador de la secreción de insulina, y/o por un sensibilizante a la insulina.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde una enfermedad o condición modulada por la inhibición de la actividad de la renina, y/o por un potenciador de la secreción de insulina, y/o por un sensibilizante a la insulina, se selecciona a partir del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo II, diabetes de establecimiento maduro de la juventud (MODY), retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome cardíaco X, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis coronaria y vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), metabolismo deteriorado de la glucosa y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, o inflamación incrementada en mujeres con síndrome de ovario poliquístico o mujeres con diabetes gestacional previa, condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, y apnea de sueño obstructiva. De preferencia, esta combinación se puede utilizar para el tratamiento de hipertensión, incluyendo ISH, así como insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome metabólico, disfunción endotelial, elasticidad vascular deteriorada, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo II, nefropatía hipertensiva o no hipertensiva, nefropatía de IgA, así como retardo o prolongación del progreso de pre-diabetes hasta diabetes.
32. Un uso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde un inhibidor de renina se selecciona a partir del grupo que consiste en RO 66-1132, RO 66-1168, y un compuesto de la Fórmula: en donde R, es halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Un uso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (lll), que tiene la Fórmula: en donde Ri es 3-metoxi-propiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 y R son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. Un uso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de su sal de hemi-fumarato.
35. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde un activador de glucocinasa se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido 6-[(3-isobutoxi-5-isopropoxi-benzoil)-aminoj-nicotínico (GKA1), ácido 5-({3-¡sopropoxi-5-[2-(3-tienil)-etoxi]-benzoil}-amino)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida del ácido 2-(S)-ciclohexil-1 -(R)-(4-metan-sulfonil-fenil)-ciclopropan-carboxílico (LY2121260), y RO-28-1675, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
36. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde un activador de glucocinasa es un compuesto de la Fórmula: R-NH-Q (IX) en donde: , en donde R, y R2 independientemente hidrógeno o halógeno; o Q es un radical de , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido, o alcoxi-carbonilo; Y es CH o nitrógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R10 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) Q es un radical , en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquil-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8Rg)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquílo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y R,? combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iii) Q es un radical , eenn ddoonndde< R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tiocicloalquilo, tioarilo, acilo, sulfonilo, alquíl-amino, cicloalquil-amino, aril-amino, acil-amino, sulfonamido o alcoxi-carbonilo; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y Rß son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 ó -S(0)2R7, en donde: R7 es -(CR8R9)m-W-R,0, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R11 es hidrógeno o alquilo inferior; R,o es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; o R,0 y Rn combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente (iv) Q en donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; y R es un radical de la Fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R,4, -C(0)R,4, ó -S(0)2R,4, en donde: R,4 es -(CR8R9)m-W-R,5, en donde: R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S, ó -NR,,, en donde: R,, es hidrógeno o alquilo inferior; R,5 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R,5 y R,, combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 ó 2; 0 un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, en donde un inhibidor de desaturasa-1 de estearoil-CoA (SCD-1) se selecciona a partir del grupo que consiste en: 1-pentil-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -bencil -3- {6 -[4- (2-t rif luo ro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(4-f luoro-f eni l)-3-{6-[4-(2-trif luo ro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f luoro-f eni l)-3-{6-[4-(2-trif luo ro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -[1 -(4-f luoro-f enil)-etil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-[1 -(4-f luoro-f enil) -eti l]-3-{6- [4- (2-trif I uo ro-meti l-benzoi I) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-[3-(4-f luoro-f enil) -propil]-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti I-benzoil) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-il}-u rea; 1-fenetil-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(4-f luoro-bencil)-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoi I)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(3,4-dicloro-bencil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(2-f enil -ciclopropi l)-3-{6- [4- (2-trif luoro- meti I- benzo i I) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -ciclope nti I -3 -{6- [4- (2-t rif luoro-meti I- benzoi I) -pipe razi n-1 il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -(3-ciclopropil-propil)-3-{6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-il}-u rea; 1 -ciclopropi I- meti I -3-{6-[4- (2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoil)- pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-il}-u rea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 1 -cid ohexi I -3-{6-[4-(2-trif luo ro-meti I-be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-il}-urea; 1-(2-ciclopropil-etil)-3-{6-[4-(2, 6-dif luoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-u ea; 1-(3-ciclopropil-propil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-urea; 4-fenil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6- [4-(2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I )-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-il}-amida del ácido 4-metil-pentanoico; 3-ciclope nti I -N -{6- [4- (2-t rif luo ro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 i l]-pi ridazi n-3- i I}- propionamida; fenetil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoil) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n- 3- carbox ílico; metil-éster del ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-pentanoico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbon i I }-am i no) -pentanoico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-t rif I uoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; ciclopropil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i I]- pi ridazi n-3-carbox ílico; 4-(4-m etoxi -fe nil)- N -{6- [4- (2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-i I) -butiramida; 3-(4-f luoro-f enil) -N-{6-[4-(2-trif luoro-metil-benzoi I)-p ipe razi n- 1 -i I] -pi ridazi n -3-il) -pro piona mida; 4-ciclohexil-N-{6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1' il]-piridazin-3-il}-butiramida; {6- [4- (2-t rif luo ro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i I] -pi ridazi n -3- il}-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4- (2-trif luoro-meti l-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-amida del ácido ciclopropan-carboxílico; {6- [4- (2-t rif luo ro-meti I- benzoi I) -pipe razi n- 1-il]- pi ridazi n-3-il}-amida del ácido 1 -trifluoro-metil-ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida del ácido 2-fenil-ciclopropan-carboxílico; indan-1-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-oxo-1 ,3-diaza-biciclo-[3.1.0]-hex-3-en-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luo ro-meti I- benzoi I )-p i pe razi n- 1-il] -pi ridazi n -3-carboxílico; (5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif I uo ro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; indan-5-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; {6- [4-(2-t rif luo ro-meti l-benzoi I )-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-il}-amida del ácido 5-[1 ,2]-ditiolan-3-il-pentanoico; (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trif I uoro-m eti l-benzoi I )-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-piridin-2-iletil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trífluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (7H-purin-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (1 H-tetrazol-5-il)-amida 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-ben zoi I) -pipe razi n-1 -i l]-p i ridazi n-3-carbox ílico; (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; pirimidin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-metil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-p i ridazi n-3-carbox ílico; (2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; [1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; tiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil]-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; piridazin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carb oxílico; piridin-4-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (6-0x0-1 ,6-dihidro-[1, 3, 5]-triazin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzol)-piperazin-1 -i I] -p i ridazi n-3-carbox ílico; (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- m et i I -benzoil) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1H-indol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (1 H-indol-4-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxíl ico; (1 H-indazol-5-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (1H-indazol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (5-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (5-tioxo-4,5-dihidro-1 H-[1,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-t rif I uoro- met i l-benzoi I) -pipe razi n-1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (1 H-benzo-imidazol-2-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (6-metil-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (6-metoxi-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzo i I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; m-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; p-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; o-tolil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-propil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazín-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzo il)-piperazin-1 - i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciano-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- m eti I- be nzoil) -piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,6-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,3-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-etil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzo i I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -be nzoil) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n- 3- carboxí I ico; (2-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico; (3-fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pi pe razin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi l)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,3-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2,6-difluoro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico; (4-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-ciano-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-cloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin- 1 -il]-pi ridazin-3-carboxílico; (3-cloro-2-meti l-feni l) -amida del ácido 6-[4-(2-trif luoro-m eti I- be nzoi l) -piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-3-meti l-feni l)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2,5-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-5-metil-feni l)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico ; (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I - ben zoi I ) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-cloro-2-metil-feni l)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-cloro-3-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m et i I -benzoi I) -pipe razi n- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico ; (3-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -piperaz i n- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-4-metil-feni l)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-cloro-5-fluoro-fen il)-am ida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoil)-piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico ; (5-cloro-2-fl uoro-fen il)-am ida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2 , 5-difl uoro-feni l)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil benzoil) -piperazin- 1 -il]-pi ridazin-3-carboxílico; (2,6-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (4-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; fenil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m et i I -be nzoil) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-cloro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil) -p i pe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; metil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-pipe razi n- 1 -i I] -pi ridazi n-3-ca rboni l}-am i no) -benzoico; ácido 4-({6-[4-(2-trif luoro-meti l-benzoi I) -piperazin- 1-il]- p¡ ridazi n-3-carbon¡l}-am i no)-benzoico; metil-éster del ácido 2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-p i pe razi n-1-M]-p¡ ridazi n-3-carbon i l}-am i no) -benzoico; ácido 2-({6-[4-(2-trifluo ro-meti l-benzoil)-piperazin-1 -i I]-piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(2,4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1-il]-pi ridazi n-3-carboxílico; [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; [2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; [2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-ben zoi I) -pipe razi n-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-fenil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-bifenil-4-il-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (R)-6-[4-(2-trifluoro-meti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido (S)-6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi l)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; 1 -fenil-2-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-etil-éster del ácido acético; [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoil) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2,2-difluoro-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti l-ben zoi I) -pipe razi n-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro- 2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; [2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro- meti l-benzoi l)-piperazin-1-il]-pi ridazi n-3-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoi I ) -p i pe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; pentil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; etil-éster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridaz¡n-3-carbonil}-am¡no)-but írico; pentil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluoro-met i I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-p ipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; 1 ,1-dimetil-3-({6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 il]-piridazin-3-carbonil}-amino)-propil-éster del ácido acético; (2-fenoxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pentíl)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-metil-pentil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-meti l-benzoi I) -piperazin- 1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; pentil-amida del ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; heptil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-sulfamoil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; hexil-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-metil-butil)-amida del ácido 4-trifluoro-metil-6-[4-(2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I) -piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; pentil-4-enil-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-benzoil-piperazin-1-il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-difluoro- benzoil) -piperazin- 1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-bis-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 - i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluoro-met i I -benzoi I) -piperaz i n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I )-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-metil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metox¡-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-dimetil-amino-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetil-amino-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dimetil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; ciclobutil-metil-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carbonil}-fenil-éster del ácido acético; (2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-fenil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-meti l-benzoil) -piperazin- 1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-ciano-benzoil)-pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1-il}-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (3-ciclopropil-propil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-t rif I uoro- meti l-benzoi I )-piperazin-1-il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; metil-éster del ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-pi ridazi n-3-il]-piperazin-1 -carbón i l}-benzo ico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil- benzoil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; ácido 2-{4-[6-(2-ciclop ropil-etil-ca rbamoil)-piri dazin-3-il]-piperazin-1-carbonil}-benzoico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluoro-meti I-be nzoil) -piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclobutil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-m eti l-benzoi I) -pipe razi n-1 -i I] -pi ridazi n-3-carbox ílico; (3-ciclobutil-propil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-t rif I uoro-m eti I -benzoi I) -pipe razi n-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-t io meti l-benzoi I) -p i pe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (4-ciclopropil-butil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzo il)-piperazin-1 - i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2,2-dimetil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(piridin-2-carbo n i I) -pipe razi n-1-il]-pi ridazi n-3-carboxíl ico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-furan-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-pirimidin-5-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-metil-2- t rif I uoro-m eti l-f u ran -3-carbon i I) -pipe razi n-1 -i l]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-cloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-5-t rif I uoro-m eti I -oxazol -4-carbon i I) -pipe razi n-1 -i l]-pi ridazi n-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,6-dicloro-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1-metil-1 H-pirrol-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-acetil]-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(3-metil-butil-carbamoil)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carbox ílico; terbutil-éster del ácido 4-[6-(2-ciclopropil-etil-carbamoil)-pi ridazi n-3- i I]- piperazin-1 -carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluoro-metil-butiril)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butiril)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2- h id roxi -2- meti I -propionil) -pipe razi n-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(1 -hidroxi-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 -i l]-p i ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclobutan-car bonil-piperazin-1-il)-piridazin-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluoro-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 -i l]-p i ridazi n- 3- carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(4-ciclohexan-carbonil-piperazin-1-il)-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1 -i l]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4-metil-ciclohexan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridaz¡n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-metil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1 -i l]-p i ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropan-carbonil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2-etil-butiril)-piperazin-1 -il]-pi ridazi n-3-carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluoro-metil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-b utiri I) -pipe razi n- 1 -i]]-pi ridazi n -3 -carbox ílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(2,2-dimetil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-carboxílico; y (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-t rif luoro-meti I -but-2-eno i I) -piperazin-1 -i l]-pi ridazi n-3-carbox ílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
38. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 37, en donde un inhibidor de fosfatasa de proteína tirosina (PTPasa) es un compuesto de la Fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, alquinilo, tioalquilo, hetero-aralquilo, hetero-aralcoxilo o hetero-ariloxilo, en el entendido de que R, se localiza en la posición 2 cuando L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; o R, es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, amino opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo, en el entendido de que un grupo arilo monocíclico que está sustituido en la posición para con un nitrógeno puenteado con metileno o etileno que contiene heterociclo, no constituya parte de R,, cuando: (i) R, se localiza en la posición 2, y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; (ii) X e Y son cada uno CH; y (iii) Q2 es oxígeno; o C-R, puede ser reemplazado con nitrógeno o N— >0; o R, y R2 combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos R, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que R, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, trifluoro-metilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, tioaralquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, tioarilo, o cicloalquilo; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; L, es un enlace individual; o L, es carbono que, combinado junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH o nitrógeno que, tomados junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es CH, oxígeno, azufre, o nitrógeno, y L2 es carbono que, combinado junto con L,, R2 y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo aromático o heteroátomo de 5 ó 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; o L, es -CH2-, oxígeno, azufre o -NR6-, y L2 es CH que, tomado junto con L,, R2, y los átomos de carbono con los que están unidos L, y R2, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede estar interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, o acilo, en el entendido de que L, y R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes unos a otros; L2 es -(CHR7)n, en donde: R7 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r-, ó -(CH2)mNR9(CHR8)r, en donde: R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, carbamoílo, sulfonilo, acilo, o acil-amino; m y r son independientemente cero o un entero de 1 ó 2; Q, es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, en el entendido de que: (i) Q, no es 2-feniloxazol-4-ilo cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual localizado en la posición 4; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero, y r es 2; y Q2 es oxígeno; o (ii) Q, no es hidrógeno cuando: R, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L, es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S, en donde R es hidrógeno y s es 1 ; Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; y Q2 es oxígeno; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R,0, -C(O)OR,0, ó -S(O)qR,0, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,0 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; q es un entero de 1 ó 2; o Qi es un radical de la Fórmula , en donde: ~^-R?? u-v, W, es arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; Rn es hidrógeno, alquilo, o arilo; U, es -C(O)-, -S(0)2-, ó -(CH2)r-, en donde r es como se define para Z; V, es hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; o V, es -NR4 R5 , en donde R4 y R5b son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la Fórmula _ < en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y Rsa son como se definen para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo, o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V2 es -NR4bC(0)R5 , -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)- R4cR5b> ó -NR4 S(0)2R5b, en donde: R b y R c son como se definen para R , y R5 tiene un significado como se define para R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o W, Q, es un radical de la Fórmula _ / , en donde: ^-R?? u3-v3 W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxilo, o alcoxilo opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y R5a son como se definen para R4 y R5; R,? es hidrógeno, alquilo, o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero ó 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R,2, en donde R4b es como se define para R4; R,2 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o cicloalquilo; o R,2 es -NR cR5 , en donde R4c y R5b son como se definen para R4 y R5, en el entendido de que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 ó 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o L3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno, carboxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; s es cero o un entero de 1 a 3; Q2 es oxígeno, azufre, o NR13, en donde: R,3 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo inferior; X e Y son independientemente H o nitrógeno; o -X=Y- es azufre, oxígeno o -NR, -, en donde: R,4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi-carbonilo, acilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi- carbonilo, carbamoílo, o sulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de pro-fármaco del mismo. RESU MEN La invención se refiere a una combinación, tal como a una preparación combinada o a una composición farmacéutica, respectivamente, la cual comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un potenciador de la secreción de insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sensibilizante a la insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. * * * * *
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