SK72002A3 - Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents
Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- SK72002A3 SK72002A3 SK7-2002A SK72002A SK72002A3 SK 72002 A3 SK72002 A3 SK 72002A3 SK 72002 A SK72002 A SK 72002A SK 72002 A3 SK72002 A3 SK 72002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvates
- physiologically acceptable
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- VDWSVBMVZLRATD-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridazin-3-yl)methanone Chemical class C=1C=CN=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 VDWSVBMVZLRATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- TWZVLXFMQLLANO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)=CC=3)C=CC=2)=C1 TWZVLXFMQLLANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 abstract 1
- -1 n-decyl Chemical group 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- AKEZGUVOXRSZTO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C(=CC(Cl)=CC=4)Cl)C=CC=3)C=CC=2)=C1 AKEZGUVOXRSZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACCSLWSSRHNFA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[4-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C(=CC(Cl)=CC=4)Cl)=CC=3)C=CC=2)=C1 PACCSLWSSRHNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETVWNJEAWTHHK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 HETVWNJEAWTHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- XNZGNKJDTAKYKN-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorobenzoyl)amino]-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=C(Cl)C=CC=4)C=CC=3)C=CC=2)=C1 XNZGNKJDTAKYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYYMFQGCYQUOR-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorobenzoyl)amino]-n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=C(Cl)C=CC=4)C=CC=3)=CC=2)=C1 JSYYMFQGCYQUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGULXOAWSLYEQV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorobenzoyl)amino]-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C=CC=3)C=CC=2)=C1 NGULXOAWSLYEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHHQPHFRUCKHR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorobenzoyl)amino]-n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C=CC=3)=CC=2)=C1 LFHHQPHFRUCKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXNMRGVSQDGQY-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyanobenzoyl)amino]-n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C#N)C=CC=3)=CC=2)=C1 LDXNMRGVSQDGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQUNTKSCANJQQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzamido-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=CC=3)C=CC=2)=C1 WJQUNTKSCANJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBUKSSGAGZAGO-UHFFFAOYSA-N 3-benzamido-n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=CC=3)=CC=2)=C1 FPBUKSSGAGZAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NZYKCZNVMHBUPH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[4-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(Cl)C=CC=4)=CC=3)C=CC=2)=C1 NZYKCZNVMHBUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKKHHKZMFNTCC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[4-[[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(Cl)C=CC=4)=CC=3)=CC=2)=C1 MWKKHHKZMFNTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPZHHFVGBKKSJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-butoxybenzoyl)amino]-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(OCC)C(OC)=CC=2)C=C1 YNPZHHFVGBKKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTRKSDNWHJOZKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorobenzoyl)-methylamino]-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)N(C)C(=O)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 NTRKSDNWHJOZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXIIXPYBVVEFAE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorobenzoyl)amino]-n-[3-[6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)=CC=3)C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 DXIIXPYBVVEFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGBBCCESKQEAU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorobenzoyl)amino]-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)=CC=3)C=CC=2)=C1 FSGBBCCESKQEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMWTKFCEWRUKM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorobenzoyl)amino]-n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)=CC=3)=CC=2)=C1 IBMWTKFCEWRUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQIJOLVAVBTBE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethoxybenzoyl)amino]-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(OCC)C(OC)=CC=2)C=C1 RTQIJOLVAVBTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHPNERJKDXQFN-UHFFFAOYSA-N 4-benzamido-n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)=CC=3)C=CC=2)=C1 VYHPNERJKDXQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNWRCARRQRDKD-UHFFFAOYSA-N 4-benzamido-n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)=CC=3)=CC=2)=C1 CNNWRCARRQRDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGIXIPSJFUSWBN-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-[4-[[3-[6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C#N)=CC=3)C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 GGIXIPSJFUSWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRKAEIZUHFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-[4-[[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C#N)=CC=3)=CC=2)=C1 ISRKAEIZUHFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MKZRYHJQHATKLV-UHFFFAOYSA-N diazinan-1-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCN1 MKZRYHJQHATKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BONIRYBXGZDOGX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C(=O)OC)=CC=3)C=CC=2)=C1 BONIRYBXGZDOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWICHQGVVZEROH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(3-nitrobenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=C(C=CC=4)[N+]([O-])=O)C=CC=3)C=CC=2)=C1 BWICHQGVVZEROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTMKUQAZQRLMAC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(OC)=CC=4)C=CC=3)C=CC=2)=C1 GTMKUQAZQRLMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSDLRLQIUXWKO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)C=CC=3)C=CC=2)=C1 OVSDLRLQIUXWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEVYKJMLYAIFY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-4-[(4-pentoxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(OCC)C(OC)=CC=2)C=C1 FWEVYKJMLYAIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAHOTVCUAZDFZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-n-methyl-4-(methylamino)benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)N(C)C(=O)C=2C=CC(NC)=CC=2)=C1 WKAHOTVCUAZDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZVGXJMJMYZHU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1C1=NN(C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)=CC=3)C=CC=2)CCC1 CEZVGXJMJMYZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWZIUPOCGPWQIM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=C(OC)C=CC=4)C=CC=3)=CC=2)=C1 CWZIUPOCGPWQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOWNWWCLKMNSU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(3-nitrobenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=C(C=CC=4)[N+]([O-])=O)C=CC=3)=CC=2)=C1 IOOWNWWCLKMNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZITHTZYMSHNL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(OC)=CC=4)C=CC=3)=CC=2)=C1 YGZITHTZYMSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDYBXLBMOSZNG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(4-methylbenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(C)=CC=4)C=CC=3)=CC=2)=C1 QPDYBXLBMOSZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLIENUKJXNVEH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-3-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)C=CC=3)=CC=2)=C1 SVLIENUKJXNVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGZWTIIGSRYJG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(OC)=CC=4)=CC=3)=CC=2)=C1 QKGZWTIIGSRYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGKSZODVXAIKE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]-4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)=CC=3)=CC=2)=C1 AFGKSZODVXAIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOAPYXMYHQRQZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(OC)C(OC)=CC=4)=CC=3)C=CC=2)=C1 RKOAPYXMYHQRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKOSGJQOCFRGOS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(OC)C=CC=4)=CC=3)C=CC=2)=C1 GKOSGJQOCFRGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHFOWQJZCPPPM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]-3-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(C)C=CC=4)=CC=3)C=CC=2)=C1 DKHFOWQJZCPPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZNDHBWYANTVTG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[3-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]-3-nitrobenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(C=CC=4)[N+]([O-])=O)=CC=3)C=CC=2)=C1 LZNDHBWYANTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQSPFDQGPXOBS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(OC)C=CC=4)=CC=3)=CC=2)=C1 YTQSPFDQGPXOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUGADUTUGOCJI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]-3-nitrobenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=C(C=CC=4)[N+]([O-])=O)=CC=3)=CC=2)=C1 NGUGADUTUGOCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJDYOYFIOHCBP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazine-2-carbonyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC(C)=CC=4)=CC=3)=CC=2)=C1 ZVJDYOYFIOHCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002642 osteogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Description
Vynález sa týka derivátu benzoylpyridazínu všeobecného vzorca I
R4 kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle H, OH, OA, SA, SOA, -SO2~A, F, Cl alebo A'2M-(CH2)n-O-, alebo
R1 a R2 spolu dohromady tiež -O-CH2~O-,
R3, R4 od seba nezávisle H, A, Hal, OH, OA, N02, NHA, NA2,
CN, COOH, COOA, NHCOA, NHSO2A alebo NHCOOA,
R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylovú s 5 až 10 atómami uhlíka alebo alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka,
A' alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, n 1, 2, 3 alebo 4,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridazíny ako progesterónové receptorové ligandy sú opísané napríklad v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995). Podobné zlúčeniny sú známe tiež z nemeckého patentového spisu číslo DE 196 32 549 Al.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a solváty majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Predovšetkým vykazujú selektívnu inhibíciu fosfodiesterázy IV, ktorá súvisí s intracelulárnym zvýšením cAMP (N. Sommer a kol., Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibíciu PDE IV je možné doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal C.W. Davis (Biochim. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie astmatických ochorení. Antiastmatické pôsobenie inhibítorov PDE IV opísal napríklad T.J. Torphy a kol. (Thorax 46, str.
512 až 523, 1991) a môže sa stanoviť spôsobom, ktorý opísal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Pretože cAMP inhibuje osteoklastové bunky a stimuluje osteogenetické bunky (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the Američan Society for Bone and Minerál Research 18th Annual Meeting, 1996), môžu sa zlúčeniny podlá vynálezu používať tiež na ošetrovanie osteoporózy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú okrem toho antagonistické pôsobenie na vytváranie tumorového nekrózového faktoru (TNF) a sú preto vhodné na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení ako sú napríklad reumatická artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, reakcie odmietania transplantátov, kachexia a sepsa.
Protizápalové pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu a ich účinnosť pri ošetrovaní autoimunitných ochorení, ako sú rozptýlená skleróza alebo reumatická artritída, sa môžu doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal N. Sommer a kol., (Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie kachexie. Antikachektické pôsobenie sa môže skúšať na modeloch kachexie závislých od TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest. 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997).
Inhibítory PDE IV môžu tiež inhibovať rast nádorových buniek a sú preto vhodné na terapiu nádorov (D. Marko a kol., Celí Biochem. Biophys. 28 od str. 75, 1998). Pôsobenie inhibítorov PDE IV pri ošetrovaní nádorov je opísané napríklad v svetových patentových spisoch číslo WO 95 35 281, WO 95 17 399 alebo WO 96 00 215.
Inhibítory PDE IV môžu brániť mortalite modelov sepsy a hodia sa preto na liečenie sepsy (w. Fischer a kol., Biochem. Pharmacol 45, od str. 2399, 1993).
Okrem toho sa môžu zlúčeniny pódia vynálezu používať na ošetrovanie porúch pamäti, aterosklerózy, atopickej dermatitídy a AIDS.
Pôsobenie inhibítorov PDE IV pri ošetrovaní astmy, zápalových ochorení, diabetes mellitus, atopickej dermatitídy, psoriázy, AIDS, kachexie, nádorového rastu alebo nádorových metastáz je opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 779291.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivovo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivovo pôsobiacich účinných látok.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a solváty.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov spočíva pódia vynálezu v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
kde R3, R41 R5 a R6 majú hore uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) kde R1, R2 a R5 majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) kde R3, R4 a R6 má hore uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI)
O C kde R , R , R a R majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
(VII) kde R3 a R4 majú hore uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a/alebo sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou mení na svoju sol.
Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca I a molekúl inertného rozpúšťadla, ktoré sa vytvárajú vzájomnou príťažlivou silou. Ako solváty sa príkladne uvádzajú monohydráty a dihydráty alebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R3, R2, R3, R4, R^, R6 a L majú pri všeobecných vzorcoch I, II, III, IV a V, VI a VII uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak.
Symbol A znamená s výhodou alkylovú skupinu, d'alej s výhodou alkylovú skupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru a/alebo chlóru a dalej výhodnejšie cykloalkylovú skupinu.
V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená amál, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a predovšetkým to je skupina metylová a etylová, trifluórmetylová, pentafluóretylová alebo propylová, d’alej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová avšak tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo n-hexylová skupina. Osobitne výhodné sú skupina metylová, etylová, trifluórmetylová, propylová, izopropylová, butylová, n-pentylová, n-hexylová alebo n-decylová skupina.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atómov uhlíka a je to s výhodou skupina cyklopropylová a [sic] cyklobutylová d’alej s výhodou skupina cyklopentylová alebo cyklohexylová a dalej tiež skupina cykloheptylová, predovšetkým však skupina cyklopentylová.
Alkenylovou skupinou sa rozumie však skupina alylová,
2-butenylová alebo 3-butenylová, izobutenylová, sek-butenylová, d’alej s výhodou skupina 4-pentenylová, izopentenylová alebo 5-hexenylová skupina.
Alkylénová skupina je s výhodou nerozvetvená a je to s výhodou skupina metylénová alebo etylénová, dalej tiež skupina propylénová alebo butylénová skupina.
Alkylencykloalkylová skupina má s výhodou 5 až 10 atómov uhlíka a je to s výhodou skupina metyléncyklopropylová a metyléncyklobutylová dalej s výhodou skupina metyléncyklopentylová alebo metyléncyklohexylová alebo metyléncykloheptylová, dalej tiež skupina etyléncyklopropylová a etyléncyklobutylová, etyléncyklopentylová, etyléncyklohexylová alebo etyléncyklohepty lová, propyléncyklopentylová, propyléncyklohexylová, butyléncyklopentylová alebo butyléncyklohexylová skupina.
Skupinou symbolu A' je s výhodou skupina metylová, etylová, propylová alebo butylová.
Index n znamená s výhodou 2 alebo 3.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.
Skupiny symbolu R1 a R2 môžu byt rovnaké alebo rôzne a sú v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Sú to napríklad od seba nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady metyléndioxyskupina. Osobitne s výhodou znamenajú však R1 a R2 metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak tiež fluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 1-fluóretoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, 1,2-difluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu,
1,2,2-trifluóretoxyskupinu alebo 2,2,2-trifluóretoxyskupinu.
-t
Osobitne s výhodou znamena Rx metoxyskupinu, etoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu alebo izopropoxyskupinu.
Osobitne s výhodou znamená R2 metoxyskupinu alebo etoxyskupinu .
S výhodou znamená R3 skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu hydroxylovú, Oalkylovú, OPh, NO2, alkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylcykloalkylaminoskupinu, skupinu NHCOalkylovú, NHCOcykloalkylovú, NHS02alkylovú, NHS02cykloalkylovú, NHCOOalkylovú, NHCOOcykloalkylovú, pričom alkylový a cykloalkylový podiel majú hore uvedený význam. Osobitne s výhodou znamená R3 nitroskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexyloxyskupinu alebo decyloxyskupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru, Skupinu NCOOCH3, NCOOC2H5, NSO2CH3, NCOCH3 alebo NCOCH(CH3)2.
Skupina symbolu R3 je osobitne výhodne v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. S výhodou znamená R4 atóm vodíka.
Fenylová skupina, substituovaná skupinou R3/R4 znamená s výhodou skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-metylfenylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, malebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-, m- alebo p-N,N-dimetylaminofenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-izopropoxyfenylovú, o-, m- alebo p-butoxyfenylovú, o-, m- alebo p-pentoxyfenylovú, o-, m- alebo p-hexyloxyfenylovú, o-, m- alebo p-decyloxyfenylovú, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, malebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o- , malebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-acetylaminofenylovú, o-, m- alebo p-izopropylkarbonylaminofenylovú, o-, m- alebo p-metánsulfonylaminofenylovú, o-, m- alebo p-etánsulfonylaminofenylovú, o-, m- alebo p- metoxykarbonylaminofenylovú, o-, malebo p-etoxykarbonylaminofenylovú, d’alej s výhodou skupinu .2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- alebo 3,5-dimetylfenylovú, 2,3-,
2.4- , 2,5- 2,6- 3,4- alebo 3,5-dihydroxyfenylovú, 2,3-, 2,4-,
2.5- 2,6- 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-
2.6- 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-
3,4- alebo 3,5-dimetoxyfenylovú.
Skupinou symbolu R^ a R® je s výhodou od seba nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, môžu byt od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ih, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci
I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la R1 a R2
Ib R1 a R2
A
Ic R1 a R2
A
Id R1 a R2
Ie R1
od seba nezávisle skupinu OA;
od seba nezávisle skupinu OA, alkylovú skupinu š 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
od seba nezávisle skupinu OA, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka od seba nezávisle H, skupinu N02, Cl, CF3, CN, alebo OA;
od seba nezávisle skupinu OA, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka od seba nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3, CN, alebo OA, od seba nezávisle H alebo metylovú skupinu;
skupinu OA alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu OA, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, od seba nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3, CN, COOA alebo OA, atóm vodíka;
If R1 skupinu OH, OA alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až atómami uhlíka,
R2 skupinu OH alebo OA,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3, R4 od seba nezávisle H, skupinu N02, Cl, CF3, CN, COOA alebo OA, r5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A;
Ig R1 skupinu OH, OA, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo skupinu A'N-(CH2)n-O-,
R2 skupinu OH alebo OA,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A' alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
R3, R4 od seba nezávisle H, skupinu N02, Cl, CF3, CN, COOA alebo OA,
R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A, n 2 alebo 3;
Ih R1 skupinu OH, OA, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo skupinu A'N-(CH2)n-O-,
R2 skupinu OH alebo OA,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A' alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
R3, R4 od seba nezávisle H, skupinu N02, Cl, CF3, CN, COOA alebo OA,
R5, R6 atóm vodíka, n 2 alebo 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Vo východiskových látkach všeobecného vzorca II až IV majú R1 a R2 hore uvedený význam, najmä hore uvedený výhodný význam.
Pokiaľ L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Inak je tiež možné uskutočniť reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu s výhodou pripravovať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Východiskové látky všeobecného vzorca II a III sú v niektorých prípadoch známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150°C, s výhodou 20 až 100°C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykol monometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenéen; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu d’alej získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V. Východiskové látky všeobecného vzorca IV a V sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
V zlúčeninách všeobecného vzorca III, V a VII znamená zvyšok -CO-L zvyšok predaktivovanej karboxylovej kyseliny, najmä halogenidu karboxylovej kyseliny.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V sa vykonáva za rovnakých podmienok, pokial ide o reakčný čas, teplotu a rozpúšťadlá ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať tiež tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VI so zlúčeninami všeobecného vzorca VII. Východiskové látky všeobecného vzorca VI a VII sú známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú opísané napríklad v nemeckom patentovom spise číslo DE 198 26841. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI so zlúčeninami všeobecného vzorca VII sa vykonáva za rovnakých podmienok, pokial ide o reakčný čas, teplotu a rozpúšťadlá ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II sa zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soľ s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa prípadne voľná zásada všeobecného vzorca I zo svojich solí môže uvoľňovať zásadami (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný).
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako liečiv.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako inhĺbitorov fosfodiesterázy IV.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, predovšetkým nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným excipientom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa ďalej tiež týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia predovšetkým tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, dalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu dalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli a solváty sa môžu používať na liečbu chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloadenozínmonofosfátu (cAMP) k inhibícii alebo k prevencii zápalu a k svalovému uvolneniu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú ako PDE IV inhibítory osobitne vhodné na ošetrovanie alergických ochorení, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, psoriázy a iných kožných chorôb, zápalových ochorení, autoimunnitných chorôb, ako sú napríklad reumatická artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, osteoporóza, reakcia odmietania transplantátov, kachexia, nádorového rastu a metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako iné zlúčeniny s podobným profilom pôsobenia, ako je napríklad rolipram, s výhodou v dávke 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je š výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odpa renie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 2,2 g 4-amino-N-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazín-l-karbonyl]fenyl}benzamidu (A) [pripravitelného katalytickou hydrogenáciou 4-nitro-N-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl) -5,6-dihydro-4H-pyridazín-l-karbonyl ] fenyljbenzamidu v 150 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 3,5 g Raney-niklu pri teplote miestnosti] a 0,6 ml pyridínu v 70 ml dichlórmetánu sa spracováva 0,96 g 4-nitrobenzoylchloridu v 10 ml dichlórmetáne a následne sa mieša počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovaní sa získa N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4metoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr idazinylkarbonyl ]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-nitrobenzamid s teplotou topenia 272°C.
Obdobne sa získa reakciou A s benzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl j fenylaminokarbonyl} f enyl) benzamid s teplotou topenia 267°C;
s 3-nitrobenzoylchloridom
N- (4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3-nitrobenzamid s teplotou topenia 204“C;
s 2,4-dichlórbenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-2,4-dichlórbenzamid s teplotou topenia 253°C;
s 3-chlórbenzoylchloridom
N- ( 4- { 3- [ 3- ( 3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonylJfenylaminokarbonyl}fenyl)-3-chlórbenzamid s teplotou topenia 219°C;
s 4-chlórbenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-chlórbenzamid s teplotou topenia 253'C;
s 3,4-dichlórbenzoylhloridom
N-(4-{3-[3-3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3,4-dichlórbenzamid s teplotou topenia 224°C;
s 4-trifluórmetylbenzoylchloridom
N-(4—<3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-trifluórmetylbenzamid s teplotou topenia 262°C.
Obdobne sa získajú ďalej uvedené zlúčeniny pri použití ako východiskovej látky 3-amino-N-(3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazín-l-karbonyl]fenyl}benzamidu (B):
N-(3-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)benzamid s teplotou topenia 146°C;
N- (3-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3-nitrobenzamid s teplotou topenia 228°C;
N-(3-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-nitrobenzamid s teplotou topenia 245’C;
N-(3-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3-chlórbenzamid s teplotou topenia 128’C;
N-(3-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-chlórbenzamid s teplotou topenia 207°C;
N—(3-{3—[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-2,4-dichlórbenzamid s teplotou topenia 210°C;
N-(3-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-metoxybenzamid s teplotou topenia 208’C.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny reakciou A s 4-metoxykarbonylbenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-metoxykarbonylbenzamid s teplotou topenia 248 až 250’C;
s 4-kyánbenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-kyánbenzamid s teplotou topenia 243 až 245°C;
s 2,4-dinitrobenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyrida z inylkarbony1]fenylaminokarbonyl}fenyl)-2,4-dinitrobenzamid s teplotou topenia 246 až 247°C;
s 4-fluórbenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-fluórbenzamid;
s 4-butoxybenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -4-butoxybenzamid ;
s 4-pentoxybenzoylchloridom
N- (4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -4-pentoxybenzamid;
s 4-etoxybenzoylchloridom
N- (4-{3—[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5, 6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -4-etoxybenzamid;
s 3,4-dimetoxybenzoylchloridom
N- (4- { 3-[ 3- ( 3-etoxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-py- . ridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) - 3,4-dimetoxybenzamid;
s 3-metylbenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -3-metylbenzamid;
s 3-metoxybenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -3-metoxybenzamid.
Obdobne sa získajú ďalej uvedené zlúčeniny pri použití ako výchpdiskovej látky 4-amino-N-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazín-l-karbonyl]fenyl}benzamidu (C):
s benzoylchloridom
N-(4-(4-(3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaz inylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)benzamid s teplotou topenia 278°C;
s 3-nitrobenzoylchloridom
N- (4- {4- [ 3- (3-etoxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-py21 rídazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3-nitrobenzamid s teplotou topenia 284°C;
s 4-nitrobenzoylchloridom
N- (4-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-nitrobenzamid s teplotou topenia 279°C;
s 3-chlórbenzoylchloridom
N- (4-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3-chlórbenzamid s teplotou topenia 278‘C;
s 4-chlórbenzoylchloridom
N-(4-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-chlórbenzamid s teplotou topenia 281°C;
s 3-metoxybenzoylchloridom
N-(4-{4—[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -3-metoxybenzamid s teplotou topenia 228 až 230“C;
s 4-metoxybenzoylchloridom
N-(4-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-metoxybenzamid s teplotou topenia 331°C;
s 4-metylbenzoylchloridom
N-(4-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-metylbenzamid s teplotou topenia 298°C;
s 4-kyánbenzoylchloridom
N-(4-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-kyánbenzamid s teplotou topenia 258“C.
Obdobne sa získajú d’alej uvedené zlúčeniny pri použití ako východiskovej látky 3-amino-N-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyf enyl) -5,6-dihydro-4H-pyridazín-l-karbonyl ] fenyl}benzamidu (C):
s benzoylchloridom
N- (3- { 4- [ 3- (3-etoxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] fenylaminokarbonyl}fenyl)benzamid s teplotou topenia 217 až 218°C;
s 3-nitrobenzoylchloridom
N-(3-{4-[ 3-(3-etoxy-4-meťoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl] f enylaminokarbonyl} fenyl )-3-nitrobenzamid s teplotou topenia 269 aaž 271°C;
s 4-nitrobenzoylchloridom
N-( 3- {4-[ 3- ( 3-etoxy-4-metoxyfenyl )-l ,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} fenyl) -4-nitrobenzamid s teplotou topenia 279°C;
s 3-chlórbenzoylchloridom
N-(3-{4-[3-( 3-etoxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3-chlórbenzamid s teplotou topenia 232 až 233°C;
s 4-chlórbenzoylchloridom
N- (3- {4- [ 3- (3-etoxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl] f enylaminokarbonyl} fenyl )-4-chlórbenzamid s teplotou topenia 270°C;
s 3-metoxybenzoylchloridom
N- (3- {4- [ 3- (3-etoxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl }f enyl) -3-metoxybenzamid s teplotou topenia 237 až 239'C;
s 4-metoxybenzoylchloridom
N- (3-{ 4- [ 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -4-metoxybenzamid s teplotou topenia 248 až 249’0;
s 4-metylbenzoylchloridom
N-( 3-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl) -4-metylbenzamid s teplotou topenia 254 až 255°C;
s 4-kyánbenzoylchloridom
N-(3-{4- [ 3- ( 3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-rpyridazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} fenyl)-4-kyánbenzamid s teplotbu topenia 260’C.
Príklad 2
Obdobne ako podía príkladu 1 sa získa reakciou 4-amino-N— { 3 — [ 3-( 3-izopropoxy-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazín-1-karbonyl]fenylJbenzamidu (D) s 4-nitrobenzoylchloridom
N- (4 - {3-[3-(3-izopropoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr idazinylkarbonyl ] f enylaminokarbonyl} f enyl)-4-nitrobenzamid s teplotou topenia 202’C.
Obdobne ako podía príkladu 1 sa získa reakciou 4-amino-N- {3- [ 3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazín-l-karbonyl]fenyl}benzamidu (E) s 3-nitrobenzoylchloridom
N—(4 — < 3 —[3 — (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-3-nitrobenzamid s teplotou topenia 208’C.
s 4-chlórbenzoylchloridom
N- (4-{ 3- [ 3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-chlórbenzamid s teplotou topenia 257’C.
s 4-kyánbenzoylchloridom
N-(4-{3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl)-4-kyánbenzamid s teplotou topenia 271°C.
Príklad 3
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou N-(3-[3- (3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazín-l-karbonyl]fenyl}-N-metyl-4-metylaminobenzamidu s 4-chlórbenzoylchloridom
N-(4-(3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenyl-N-metylaminokarbonyl}fenyl)-N-metyl-4-chlórbenzamid v podobe amorfnej zlúčeniny vzorca
Cl
Príklad 4
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa N-(4-(3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl}fenyl-4-nitrobenzamid s teplotou topenia 202 až 205°C a
N-(4-{3 - [ 3- (3-{N,N-dimetylaminoetoxy}-4-metoxyfenyl)-1,4,5-
6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylaminokarbonyl }fenyí-4nitrobenzamid s teplotou topenia 274°C.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterili žuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s
99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Draž é
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využitelnosť
Derivát arylalkanoylpyridazínu a jeho farmaceutický prijatelnej soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodiesterázy IV vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie astmatických ochorení, alergických a zápalových ochorení, autoimunitných chorôb, reakcií odmietania transplantátov a na liečbu porúch pamäti.
Claims (10)
1. Derivát benzoylpyridazínu všeobecného vzorca I kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle
OA,
H, OH, alebo A'2M-(CH2)n-O-, alebo
SA,
SOA, -SO2-A, F, C1
R1 a R2 spolu dohromady tiež -O-CH2~O-,
R3,
R4
OA, N02, NHA, NA2, od seba nezávisle H, A, Hal, OH,
CN, COOH, COOA, NHCOA, NHSO2A alebo NHCOOA,
R5,
R6 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylovú s 5 až 10 atómami uhlíka alebo alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka,
A' alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka,
1, 2, 3 alebo 4,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty.
2. Derivát benzoylpyridazinu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I (a) N-(4—{3—[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonylJfenylaminokarbonyl}fenyl)-4-nitrobenzamid.
3. Spôsob prípravy zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
H (II) kde R1 a R2 majú v nároku 1 uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) kde R3, R4, R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1 a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) kde R1, R2 a R5 majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) kde [sic] R3, R4 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) kde R1, R2, R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII (VII) kde [sic] R3 a R4 má význam uvedený v nároku 1, a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a/alebo sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou mení na svoju sol.
4. Derivát benzoylpyridazínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty ako liečivá.
5. Derivát benzoylpyridazínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty ako inhibítory fosfodiesterázy IV.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol a/alebo solvát.
7. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa t ý m, že sa spracováva zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo jej solváty s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
8. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky vhodné soli a solváty na ošetrovanie alergických ochorení, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, psoriázy a iných kožných chorôb, zápalových chorôb, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatická artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová koľitída, osteoporózy, reakcie odmietania transplan tátov, kachexie, nádorového rastu a metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
9. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky vhodných solí a solvátov na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie alergických ochorení, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, psoriázy a iných kožných chorôb, zápalových chorôb, autoimunintných chorôb, ako sú napríklad reumatická artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, osteoporózy, reakcie odmietania transplantátov, kachexie, nádorového rastu a metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
10. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky vhodných solí a solvátov na liečbu chorôb.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932315A DE19932315A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzoylpyridazine |
| PCT/EP2000/005933 WO2001004099A1 (de) | 1999-07-10 | 2000-06-27 | Benzoylpyridazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK72002A3 true SK72002A3 (en) | 2002-05-09 |
Family
ID=7914352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK7-2002A SK72002A3 (en) | 1999-07-10 | 2000-06-27 | Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6696446B1 (sk) |
| EP (1) | EP1194411B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003504358A (sk) |
| KR (1) | KR20020019923A (sk) |
| CN (1) | CN1146545C (sk) |
| AR (1) | AR024672A1 (sk) |
| AT (1) | ATE269311T1 (sk) |
| AU (1) | AU763005B2 (sk) |
| BR (1) | BR0012328A (sk) |
| CA (1) | CA2378595A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ200212A3 (sk) |
| DE (2) | DE19932315A1 (sk) |
| DK (1) | DK1194411T3 (sk) |
| ES (1) | ES2220513T3 (sk) |
| HK (1) | HK1048116A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0201828A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02000317A (sk) |
| NO (1) | NO20020096D0 (sk) |
| PL (1) | PL353175A1 (sk) |
| PT (1) | PT1194411E (sk) |
| SI (1) | SI1194411T1 (sk) |
| SK (1) | SK72002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001004099A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200201087B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1368035A1 (en) * | 2001-02-12 | 2003-12-10 | MERCK PATENT GmbH | Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases |
| EP1463509A1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-10-06 | MERCK PATENT GmbH | Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| HUP0401747A3 (en) | 2001-11-05 | 2005-06-28 | Merck Patent Gmbh | Piridazine derivatives of hydrazono-malonitriles, their use, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the compounds |
| US9389796B1 (en) * | 2015-02-23 | 2016-07-12 | International Business Machines Corporation | Efficient register preservation on processors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3704879A1 (de) | 1987-02-17 | 1988-08-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE19632549A1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
| DE19826841A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932315A patent/DE19932315A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-27 KR KR1020017015566A patent/KR20020019923A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 JP JP2001509710A patent/JP2003504358A/ja active Pending
- 2000-06-27 CA CA002378595A patent/CA2378595A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-27 PL PL00353175A patent/PL353175A1/xx unknown
- 2000-06-27 DE DE50006829T patent/DE50006829D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 CZ CZ200212A patent/CZ200212A3/cs unknown
- 2000-06-27 SK SK7-2002A patent/SK72002A3/sk unknown
- 2000-06-27 DK DK00954422T patent/DK1194411T3/da active
- 2000-06-27 MX MXPA02000317A patent/MXPA02000317A/es active IP Right Grant
- 2000-06-27 CN CNB008100306A patent/CN1146545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 EP EP00954422A patent/EP1194411B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 AT AT00954422T patent/ATE269311T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 PT PT00954422T patent/PT1194411E/pt unknown
- 2000-06-27 US US10/030,477 patent/US6696446B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 HU HU0201828A patent/HUP0201828A3/hu unknown
- 2000-06-27 ES ES00954422T patent/ES2220513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 SI SI200030426T patent/SI1194411T1/xx unknown
- 2000-06-27 AU AU66883/00A patent/AU763005B2/en not_active Ceased
- 2000-06-27 BR BRPI0012328-5A patent/BR0012328A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 WO PCT/EP2000/005933 patent/WO2001004099A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 AR ARP000103466A patent/AR024672A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-09 NO NO20020096A patent/NO20020096D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-07 ZA ZA200201087A patent/ZA200201087B/en unknown
-
2003
- 2003-01-10 HK HK03100260.0A patent/HK1048116A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU763005B2 (en) | 2003-07-10 |
| AR024672A1 (es) | 2002-10-23 |
| HUP0201828A2 (hu) | 2002-12-28 |
| PT1194411E (pt) | 2004-11-30 |
| BR0012328A (pt) | 2007-01-02 |
| SI1194411T1 (en) | 2004-10-31 |
| DK1194411T3 (da) | 2004-10-18 |
| NO20020096L (no) | 2002-01-09 |
| DE50006829D1 (de) | 2004-07-22 |
| HUP0201828A3 (en) | 2003-02-28 |
| EP1194411B1 (de) | 2004-06-16 |
| ATE269311T1 (de) | 2004-07-15 |
| HK1048116A1 (zh) | 2003-03-21 |
| CN1146545C (zh) | 2004-04-21 |
| CA2378595A1 (en) | 2001-01-18 |
| CZ200212A3 (cs) | 2002-04-17 |
| DE19932315A1 (de) | 2001-01-11 |
| US6696446B1 (en) | 2004-02-24 |
| MXPA02000317A (es) | 2002-07-30 |
| CN1360581A (zh) | 2002-07-24 |
| ES2220513T3 (es) | 2004-12-16 |
| JP2003504358A (ja) | 2003-02-04 |
| AU6688300A (en) | 2001-01-30 |
| WO2001004099A1 (de) | 2001-01-18 |
| PL353175A1 (en) | 2003-11-03 |
| NO20020096D0 (no) | 2002-01-09 |
| KR20020019923A (ko) | 2002-03-13 |
| EP1194411A1 (de) | 2002-04-10 |
| ZA200201087B (en) | 2003-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100673638B1 (ko) | 아릴 알카노일피리다진류 | |
| CZ253399A3 (cs) | Ftalazinonové deriváty | |
| CZ291851B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US6531473B2 (en) | Method of treatment using arylalkylpyridazinones | |
| PL190685B1 (pl) | Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie | |
| SK5782001A3 (en) | Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| SK72002A3 (en) | Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| JP2007500685A (ja) | 新規の６−フェニルフェナントリジン | |
| JP4198755B6 (ja) | アリールアルカノイルピリダジン誘導体 | |
| MXPA00012592A (en) | Aryl alkanoylpyridazines |