CZ2000102A3 - Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů - Google Patents
Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000102A3 CZ2000102A3 CZ2000102A CZ2000102A CZ2000102A3 CZ 2000102 A3 CZ2000102 A3 CZ 2000102A3 CZ 2000102 A CZ2000102 A CZ 2000102A CZ 2000102 A CZ2000102 A CZ 2000102A CZ 2000102 A3 CZ2000102 A3 CZ 2000102A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methoxyphenyl
- benzothiadiazol
- dimethoxybenzyl
- cyclopentyloxy
- Prior art date
Links
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- MZDKAUMLMCUHBI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-[(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C(CC=1C=C(OC)C(OC2CCCC2)=C(OC)C=1)=C(C(O)=O)C1=CC2=NSN=C2C=C1 MZDKAUMLMCUHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSUFPAIFBMCJSE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-[(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(CC=1C=C(OC)C(OC2CCCC2)=C(OC)C=1)=C(C(O)=O)C1=CC2=NSN=C2C=C1 WSUFPAIFBMCJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIRYEKVOALCFMT-UHFFFAOYSA-N 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-[(3-cyclopentyloxy-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-hydroxyfuran-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1(O)C(CC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=C(OC)C=2)=C(C2=CC3=NSN=C3C=C2)C(=O)O1 AIRYEKVOALCFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGGPNWOGSMYEAZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1OC)C(C(=O)O)CC=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1OC)C(C(=O)O)CC=O FGGPNWOGSMYEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPYHZOMVCCZLBY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=O)C(O)=O)C=C1 MPYHZOMVCCZLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOIDOEQCYQWTPF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)OC)C(C(=O)O)CC=O Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)OC)C(C(=O)O)CC=O IOIDOEQCYQWTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- AAZNXGHXCQJHGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)acetate Chemical compound C1=C(CC(=O)OCC)C=CC2=NSN=C21 AAZNXGHXCQJHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RUMRIUOLHAUJBS-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(N)C(N)=C1 RUMRIUOLHAUJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOJWGRGPONADF-UHFFFAOYSA-N (sulfinylamino)benzene Chemical compound O=S=NC1=CC=CC=C1 FIOJWGRGPONADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YBCLCICKOIVFMT-UHFFFAOYSA-N 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-[(3-cyclopentyloxy-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)furan-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C(CC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=C(OC)C=2)=C(C2=CC3=NSN=C3C=C2)C(=O)O1 YBCLCICKOIVFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTKLJVDRZOTAO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-[(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-hydroxyfuran-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1(O)C(CC=2C=C(OC)C(OC3CCCC3)=C(OC)C=2)=C(C2=CC3=NSN=C3C=C2)C(=O)O1 AKTKLJVDRZOTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIOLQNWAUJMRR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC2CCCC2)=C1OC DMIOLQNWAUJMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSUGVVQJCVIUIV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=C(C)C=C(C)C2=NSN=C21 DSUGVVQJCVIUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVBLFWLPMOIIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobut-3-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=CC(=O)C(O)=O)C=C1 SHVBLFWLPMOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIOARHYGRZFKP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCOC1=O BYIOARHYGRZFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMIBDNDCGNKKM-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethoxy)-4,5-dimethoxycyclohexa-1,5-diene-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CCC1(OC)OCC1CC1 GSMIBDNDCGNKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZYMENILWFVHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-3-(4-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-6-yl)furan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1(O)C(CC=2C=C(OC)C(OC3CCCCC3)=C(OC)C=2)=C(C2=CC3=NSN=C3C(C)=C2)C(=O)O1 COZYMENILWFVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBYJRISVFQCKZ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC1CCCC1 CMBYJRISVFQCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIRMVZWDRLJPI-UHFFFAOYSA-N 4-oxobut-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=CC=O ZOIRMVZWDRLJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical group OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJUTVSAGSZNIJ-UHFFFAOYSA-M N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C(C(=O)[O-])=C(C(=O)C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OC2CCCC2)OC.[Na+] Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C(C(=O)[O-])=C(C(=O)C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OC2CCCC2)OC.[Na+] XVJUTVSAGSZNIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWFAGWLQPNPQGC-UHFFFAOYSA-M N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C(C(=O)[O-])=C(C(=O)C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OCC2CC2)OC.[Na+] Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C(C(=O)[O-])=C(C(=O)C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OCC2CC2)OC.[Na+] AWFAGWLQPNPQGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNWZGPOGJLKXSQ-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C=2C(OC(C2CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OC2CCCC2)OC)(C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)O)=O Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C=2C(OC(C2CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OC2CCCC2)OC)(C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)O)=O ZNWZGPOGJLKXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHHTGKJKUZGFG-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C=2C(OC(C2CC2=CCC(C(=C2)OC)(OC)OCC2CC2)(C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)O)=O Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)C=2C(OC(C2CC2=CCC(C(=C2)OC)(OC)OCC2CC2)(C2=C(C=CC(=C2)OC)OC)O)=O WDHHTGKJKUZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QYMSCWVWIVSAKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC2=NSN=C2C=C1C(C(=O)OCC)CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QYMSCWVWIVSAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- KEASASFJMHPVAS-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-[(3-cyclopentyloxy-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(CC=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=C(OC)C=1)=C(C([O-])=O)C1=CC2=NSN=C2C=C1 KEASASFJMHPVAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MEECOVSWWOHPGD-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-[(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C(CC=1C=C(OC)C(OC2CCCC2)=C(OC)C=1)=C(C([O-])=O)C1=CC2=NSN=C2C=C1 MEECOVSWWOHPGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FLEKNFBYKMJTSG-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-[[3-(cyclopropylmethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(CC=1C=C(OCC2CC2)C(OC)=C(OC)C=1)=C(C([O-])=O)C1=CC2=NSN=C2C=C1 FLEKNFBYKMJTSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHMKLAZIJCOSFE-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-[[4-(cyclopropylmethoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]methyl]-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C(CC=1C=C(OC)C(OCC2CC2)=C(OC)C=1)=C(C([O-])=O)C1=CC2=NSN=C2C=C1 GHMKLAZIJCOSFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUPNCTNQQLQPME-UHFFFAOYSA-M sodium 3-[(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(4-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-6-yl)-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C(CC=1C=C(OC)C(OC2CCCC2)=C(OC)C=1)=C(C([O-])=O)C1=CC2=NSN=C2C(C)=C1 MUPNCTNQQLQPME-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I, kde
znamenáRskupinu obecného vzorce (a), XOnebo S, R1 H,
Hal, OA nebo A, R2, R3, R5, R6 na sobě nezávisle H, Hal, A,
AO nebo R4, Rý-OÍCH^^Cý, Cy C,.8cykloalkyl, A C^alkyl,
ve kterém 1 nebo 3 Chj mohou být nahrazeny atomem O nebo
S -CR5=CR? a/nebo 1 až 7 atomů Hmůže být nahrazeno
atomy F, R5 aR5? na sobě nezávisle H, F nebo A, Hal F, Cl, Br
nebo J, n 0,1 nebo 2, nebo tautomemí kruhově uzavřené
formy a (E) izoméry a soli všech izomérů,jsou pro
endothelinreceprotové antagonistické vlastnosti vhodné pro
výrobu farmaceutických prostředků pro prevenci a léčení
nemocí spojených s endothelinovými aktivitami především
vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Description
Vynýlez se týká derivátů benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I
(i) kde znamená
R skupinu obecného vzorce
X 0 nebo S,
R1 H, Hal, OA nebo A,
R2 , R3, R5, R6 na sobě nezávisle H, Hal, A, OA nebo R4,
-0-(CH2 )n-Cy, • · • ·
Cy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
A alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR5=CR5’ a/nebo 1 až 7 atomů vodíku může být nahrazeno atomy fluoru,
R5 a R5’na sobě nezávisle H, F nebo A,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 0, 1 nebo 2, nebo tautomemí kruhově uzavřené formy a (E) izomérů a solí všech izomérů.
Tautomemí kruhově uzavřená hydroxyl aktonová forma
je obsažena, jestliže se sloučeniny obecného vzorce I izolují jako karboxylové kyseliny. Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I získají jako soli (karboxyláty), získá se tautomer s otevřeným řetězcem.
Podobné sloučeniny jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 95/05376.
Vynález je založen na nalezení nových sloučenin které mají hodnotné vlastnosti, zvláště sloučenin, kterých se může používat pro výrobu léčiv.
S překvapením se totiž zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti spojené s dobrým snášením pro organismus. Obzvláště mají endothelin receptorové antagonistické charakteristiky a lze jich proto používat při ošetřování nemocí, jako jsou například vysoký krevní tlak, nedostatečnost srdce, koronární onemocnění srdce, ledvinová, mozková a myokardiální ischemie, ledvinová nedostatečnost, mozkový infarkt, subarachnoidní haemorrhagie, arterioskleróza, pulmonární vysoký krevní tlak, záněty, astma, hyperplasie prostaty, endotoxický šok a komplikace po podání látek, jako jsou například cyklosporin, které mohou navozovat ledvinovou vakokonstrikci, jakož také nemocí spojených s endotheli novými aktivitami.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají například vysokou afinitu pro endotheli nové subreceptory ETa a ETb. Tyto aktivity se mohou stanovit obvyklými způsoby in vitro nebo in vivo, které popsal například P.D. Stein a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 329 až 331, 1994) a E. Ohlstein a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 91, str. 8052 až 8056, 1994).
Vhodné způsoby pro stanovení vysokého krevního tlaku popsal například M.K. Bažil a kol., J.Cardiovasc. Pharmacol. 22, str. 897 až 905, 1993 a J. Lange a kol., Lab Animal 20, 1991, Appl. Notě 1016.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky účinné látky v lidské a ve veterinární medicině, zvláště pro profylaxi a/nebo pro léčení onemocnění srdce, krevního oběhu a cév, především pro profylaxi a/nebo léčení vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí podle vynálezu spočívá v tom, že se nechává reagovat sloučenina obec»4»·±· ného vzorce II
(II) kde R1 , R5, R6 a X mají shora uvedený význam a A znamená alkylovou skupinu se 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
CHO (III) kde R2 , R3 a R4 mají shora uvedený význam, načež se ester št ěpí a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na jednu ze svých solí.
Všechny symboly, které se ve vzorcích vyskytují dvakrát nebo několikrát, jako například R3, R4 nebo R5 mají na sobě nezávislý význam.
V celém popise nají symboly nebo indexy R, X, R1 , R2 , R3, R4 , R5, R6, A a n význam uvedený u obecných vzorců I až III, pokud není výslovně uvedeno jinak.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A methylovou skupinu, dále skupinu ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobuty1ovou, sek.-butylovou nebo tero.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropy1ovou,
1-ethylpropy1ovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- 2,3- nebo 3,3-di methy1buty1ovou,
1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-1-methylpropy1ovou, 1-ethyl2- methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále skupinu trif1uormethylovou, pentaf1uorethylovou, allylovou nebo krotylovou.
Cykloalkyl znamená s výhodou skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyk1openty1ovou, cyk1ohexy1ovou, cyk1ohepty1ovou nebo cyklooktylovou skupinu.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také atom jodu.
Symbol R1 znamená s výhodou atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, methoxymethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, formami doskupi nu , acetamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, methylsulfonamidoskupinu, N-methylsulfonamidoskupinu, kyanoskupinu a dále také formylovou skupinu.
Symboly R2, R3, R5, R6 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, alkylovou skupinu, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, dále nitroskupinu, aminoskupinu, N-methylaminoskupinu, dimethyl ami noskupi nu , benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, methyl thioskupi nu , ethylthioskupinu, skupinu methylsulfinylovou, • · 9 ·· 9 9 · • · · 9 9 9 9 ·· ··· 99 99 ethy1su1finy1ovou, methylsulfony1ovou, ethyl sulfonylovou, fenyl su 1 f i nyl ovou, fenylsulfonylovou, methy1aminoskupinu, ethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, formamidoskupinu, acetamidoskupinu, N-methylacetamidoskupinu, N-ethylacetamidoskupinu, N-propylacetamidoskupinu, N-butylacetamidoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu, methyl sulfonamidoskupinu, ethylsulfonamidoskupinu, propylsulfonamidoskupinu, butylsulfonamidoskupinu, N-methylmethylsulfonamidoskupinu, N-methylethylsu1fonamidoskupinu, N-ethylmethylsulfonamidoskupinu, N-ethylethylsulfonamidoskupinu, N-propylmet hylsulfonami doskupi nu, N-propylethyl sulfonami doskupi nu, N-butylmethylsulfonamidoskupinu, N-butylethylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu, (4-methylfeny 1 sulfonamidoskupinu, ureidoskupinu, methylureidoskupinu, fenylureidoskupinu, methoxykarbony1aminoskupinu, ethoxykarbony1aminoskupinu, skupinu formylovou, hydroxymethylΟνου , methoxymethylovou, ethoxymethylovou, ani 1 inoskupinu, fenoxykarbonylaminoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, benzylsulfonamidoskupinu, Ν,Ν-dimethylureidoskupinu, 1—piperidi— ny1-CONH-skupinu, 1-pyrrol idiny1-CONH-skupinu, hydroxyethoxykarbony 1 ami noskupi nu , methoxyethoxykarbony1aminoskupinu, kai boxymethoxyskupinu, karboxyethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, methoxykarbony1ethoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu, skupinu karboxylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karboxymethylovou, methoxykarbonylmethylovou nebo ethoxykarbony1 methylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo několik chirálních vcenter a mohou být proto v různých stereoisomei nich formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Izoméry Z obecného vzorce I jsou obzvláště výhodné, to znamená sloučeniny, ve kterých dvojná vazba C=C ve skupině symbolu R je v Z konfiguraci.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, kde ·· · · ► · · I » · · 1 » · · 4 >· ·· má alespoň jeden symbol shora uváděný výhodný význam. Některé výhodné sloučeniny mohou být vyjádřeny následujícími podvzorci la a lb, které spadají pod obecný vzorce I, přičemž jednotlivé symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, pokud nejsou
| pro | podvzorce | I a a | lb jednotlivě specifikovány. |
| la | R1 | H, | |
| X | s, | ||
| R2 , R3 , R5 | , R6 | na sobě nezávisle H, Hal, A nebo OA, | |
| A | alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a | ||
| R4 | cyk1oalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uh- | ||
| líku, | |||
| lb | R1 | H, | |
| X | 0, | ||
| R2 , R3 , R4 | , R5 | na sobě nezávisle H, Hal, A nebo OA, | |
| A | alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a | ||
| R4 | cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uh- | ||
| líku. |
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III a štěpením esteru.
• * • 4 ·
4
4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v přítomnosti násady. Jakožto vhodné zásady se příkladně uvádějí alkoxid sodný nebo draselný, jako methoxid, ethoxid nebo terc.-butoxid sodný nebo draselný, výhodnými rozpouštědly jsou zvláště odpovídající alkoholy. V závislosti na reakčních podmínkách je reakční doba několik minut až 14 dní a reakční teplota je přibližně 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2—dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykol monomet hyl et her nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; oi— ganické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla nové, zatímco výchozí látky obecného vzorce III jsou zpravidla známé.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Například ethyl-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5yl)-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-butanoát se může získat reakcí ethyl-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)acetátu s 2’-brom-4-methoxyacetofenonem v inertním rozpouštědle za přidání činidla vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhli či tanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alka• ·· ·· 9 ·· · · · · · · • · · · · • ί-l ·τ·· \ι* ·· ·· • · · · • · · · • ·« · • · · · ·· ·9 lické zeminym s výhodou draselné, sodné, vápenaté nebo česné soli. Přísada organické zásady, jako triethylaminu, dimethylanilinu, pyridinu nebo chinolinu může být také příznivá. Reakce se s výhodou provádí za teploty 0 až 150 °C. Vhodnými inertními rozpouštědla jsou shora uvedená rozpouštědla.
Met hyl-2-(7-met hy1-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl )acetát se může připravit například ze 4,6-dimethyl-2,1 ,3-benzothiadiazolu následujícím způsobem:
1. regioselektivní deprotonací za použití 1 ithiumdiisopropylamidu a 1,3-dimetyltetrahydropyri midin-2-onu v tetrahydrofu ránu;
2. reakcí s oxidem uhličitým;
3. esterifikací za použití methyljodidu a uhličitanu draselného v dimethylformamidu.
Estery se mohou hydrolyzovat například za použití kyseliny octové nebo za použití hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě 0 až 100 °C.
Získaná zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí s ekvivalentním množstvím zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením. Pro t akové reakce j sou výhodné kyseliny, které poskyt uj í fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleiiq:.-.
9 «9 9 9 • · · 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 99 nová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová,
2-hydroxyethansu!fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosu1fonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat pro izolaci a/nebo pro čišttění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět za použití zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkal ickýcz zemin nebo na odpovídající amoniové soli.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými úči nnými 1át kami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceryltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stea·· fe * fefe·· fefefe 9 • · · « · t · · * • ···· ····«»>
* · · · · · · ··« 4·.· ·» ... .. ..
rát horečnatý, mastek a vaselina. Pro enterální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, štávy nebo kapky pro orální podávání, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kovatelných prostředků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chufové přísady a/nebo vůni upravující činidla. Popřípadě mohou obsahovat alespoň ještě jednu další účinnou látku, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k terapeutickému ošetřování lidského a zvířecího těla a k léčení nemocí, zvláště vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se používá zpravidla v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění, pro které jsou určeny. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Všechny teploty se udávají ve stupncíh C. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě se hodnota pH nastavuje na 2 až 10 podle konstituce konečného produktu, extrahuje se ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu a/nebo krystali žací. Hodnoty Rf jsou získány chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol 9:1.
Hmotová spektrometrie (MS): El (ionizace dopadem elektronů) M+
FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přidá se 0,368 g 4-cykopentyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehydu (A) a 0,52 g ethyl-2-(2,1,3-benzothiad iazol-5-y1)-4-(4-methoxyfenyl-4-oxobutanoátu o teplotě tání 89 °C (získatelněho reakcí 5,5 g ethyl-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl )acetátu s 5,5 g 2 ’-brom-4-methoxyacetofenonu a 4 g uhličitanu draselného ve 200 ml acetonu za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin; přičemž se ethyl-2-(2,1,3-benzothiad iazol-5-y1)acetát o teplotě tání 40 až 41 °C získá reakcí 24,3 g ethyl-3,4-diaminof enyl acet át u a 26,9 ml thionylani 1 i nu v 80 ml toluenu za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin) do roztoku 34 mg sodíku v 10 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Přidá se 1,4 ml kyseliny octové a reakční směs se zahřívá po dobu dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 3(2,1,3-benzot hi adi azol-5-yl)-4-(4-cyklopent yloxy-3,5-dimet ho xybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyfenyl-5H-furan-2-on, FAB 575.
Následující sloučeniny se získají obdobným způsobem reakcí sloučeniny A s ethyl-2-(2,1,3-benzothi ad iazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyfeny1-4-oxobutanoát em
3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopentyloxy-3,5-di met hoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-f1uor-4-methoxyfeny1)-5H-furan2-on, s et hy1-2-(2,1,3-benzot hi ad i azol—5—y1)-4-(2,5-dimet hoxyfenyl4-oxobut anoát em
3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopentyloxy-3,5-di methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-di methoxyfeny1)-5H-furan-2-on, s ethyl-2-(7-met hyl-2,1,3-benzot h i ad i azol-5-yl)-4-(3-f1uor-4met hoxyfeny1-4-oxobut anoát em
3-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopentyloxy3,5-di methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)5H-furan-2-on, teplotě tání 159 až 160 °C.
Následující sloučeniny se získají obdobně reakcí 3-cyklopentyloxy-4,5-dimethoxybenzaldehydu s ethyl—2—(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl-4oxobut anoát em
3- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyklopentyloxy-4,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyfeny1)-5H-furan-2-on,
FAB 575.
Následující sloučeniny se získají obdobně reakcí
4- cyklopropyImet hyloxy-4,5-di methoxybenzaldehydu s ethyl-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl-4-oxobutanoátem
3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyklopropyImethyloxy-4,514 • · · · · dimethoxybenzyl)-5~hydroxy-5-(4~methoxyfenyl)-5H-furan-2-on, s ethyl-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-f 1uor-4-methoxyfenyl-4-oxobutanoátem
3-(2,1,3-benzot h i ad i azol-5-y1)-4-(4-cyklopropylmet hyloxy-3,5dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-f1uor-4-methoxyfeny1)—5H— furan-2~on, s ethyl-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5~yl)-4-(2,5-dimethoxyfenyl4-oxobutanoátem
3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopropylmet hy1oxy-4,5dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyfenyl)-5H-furan2-on, s ethyl-2-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4methoxyfeny1-4-oxobutanoátem
3- (7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopropylmethyloxy-3,5-dimet hoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)-5H-furan-2-on, teplota tání 156 až 158 °C.
Obdobně se získá 3-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)4- (4-cyklohexyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-f1uor4-methoxyfeny1)-5H-furan-2-on, teplota tání 163 až 164 “C.
Příklad 2
Ekvimolární množství 0,1N hydroxidu sodného se přidá do suspnze 30 mg 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopentyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyfenyl)-5H-fu ran-2-onu v 1 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether a vodná fáze se lyofilizuje. Získá se 2-(2,1,3benzot hi ad i azol-5-yl)-3-(4-cyklopent yloxy-3,5-dimet hoxybenzyl)
4-(4-methoxyfenyl)-2-oxobutenoát.
• ·
Zpracováním derivátu furanu, uvedeného v příkladu 1, hydroxidem sodným se získá sodná sůl odpovídajícího derivátu
4-oxo-2-butenové kyseliny s otevřeným řetězcem:
2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-y1)-3-(4-cyklopentyloxy-3,5-dimethoxybenzy1)-4-(3-f1uor-4-methoxyfeny1)-4-oxo-2-butenoát sodný,
2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-y1)-3-(4-cyklopentyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butenoát sodný,
2-(7-met hy1-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyklopentyloxy3,5-dimethoxybenzyl)-4-(3-f1uor-4-methoxyfeny1)-4-oxo-2-butenoát sodný,
2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-cyklopentyloxy-4,5-dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyfeny1)-4-oxo-2-butenoát sodný,
2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-cyk1 opropy1 met hyloxy-4,5dimethoxybenzy1)-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-butenoát sodný,
2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyklopropy1 met hyloxy-3,5dimethoxybenzyl)-4-(3-fluoi—4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-butenoát sodný,
2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyklopropy1 met hyloxy-3,5dimethoxybenzyl )-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butenoát sodný,
2-(7-met hyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyklopropy1 methyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-4-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)-4oxo-2-butenoát sodný.
6
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Přiklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a asepticky se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B čí pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1át ky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniurnchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví
| na 6,8, doplní | se na jeden litr a steriluje | se ozářením. To- |
| hoto roztoku se | může používat například jako | očních kapek. |
| Příklad D Mast Smísí se | 500 mg účinné látky obecného | vzorce I a 99,5 g |
vaseliny za aseptických podmínek.
• ·
Příklad Ε
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce
I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a asepticky se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát benzothia(oxa)diazolu, který je pro pro endothelin receptorové antagonistické vlastnosti vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro profylaxi a/nebo pro léčení onemocnění srdce, krevního oběhu a cév, především pro profylaxi a/nebo léčení vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Claims (9)
- Derivát benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce IN (i) kde znamenáR skupinu obecného vzorceXR10 nebo S,H, Hal, OA nebo A,R2 , R3, R5 , R6 na sobě nezávisle H, Hal, A, OA nebo R4,R4 -O-(CHz )n-Cy,Cy cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,A alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR5=CR5’ a/nebo 1 až 7 atomů vodíku může být nahrazeno atomy fluoru,R5 a R5’na sobě nezávisle H, F nebo A,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 0, 1 nebo 2, nebo tautomerní kruhově uzavřené formy a (E) izoméry a soli všech izomérů.
- 2. Derivát benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnujícíhoa) 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyklopent yloxy-3,5-dimethoxybenzy1)-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-butenovou kyselinu,b) 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyklopent yloxy-3,5-dimethoxybenzy!)-4-(3-f1uor-4-methoxyfeny1)-4-oxo-2-butenovou kyselinu,c) 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopent yloxy-3,5-dimethoxybenzy1)-5-hydroxy-5-(4-methoxyfenyl)-5H-furan-2-on,d) 3-(2,1,3-benzot hi ad iazol-5-yl)-4-(4-cyklopentyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)-5H-furan-2-on,e) 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyklopentyloxy-4,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)-5H-furan-2-on,f) 3-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyklopentylοχ y-3, 5-di met hoxybenzy! )-5-hydroxy-5-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)-5H-furan-2-on, a jejich soli.
- 3. Způsob přípravy derivátů benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený vý• 4 • · t í m, že se • 4 4 · • · · ·
- 4 4 4 ·44 44 znám a jejich solí, vyznažující s nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 , R5, R6 a X mají shora uvedený význam a A znamená alkylovou skupinu se 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IIICHO (III) kde R2 , R3 a R4 mají shora uvedený význam, načež se ester štěpí a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na jednu ze svých solí.4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se t í m, že se derivát benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I a/nebo jeho fysiologicky přijatelné soli podle nároku 1 převádějí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným excipientem nebo pomocným činidlem.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jeden derivát benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I a/nebo jeho fysiologicky přijatelnou sůl podle nároku 1.
- 6. Derivát benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I a jeho fysiologicky vhodné soli podle nároku 1 jako účinné látky při ošetřování vysokého krevního tlaku, nedostatečnosti srdce, nedostatečnosti ledvin, mozkového infarktu, koronárního onemocnění srdce, ledvinové, mozkové a myokardiální ischemie, subarachnoidní haemorrhagie, zánětů, astma a endotoxického šoku.
- 7. Léčivo obecného vzorce I a jeho fysiologicky přijatelné soli podle nároku 1 jako endotheli nové receptorové antagonisty
- 8. Použití derivátu benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I a jeho fysiologicky přijatelných solí podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků.
- 9. Použití derivátu benzothia(oxa)diazolu obecného vzorce I a jeho fysiologicky přijatelných solí podle nároku 1 pro ošetřování vysokého krevního tlaku, nedostatečnosti srdce, nedostatečnosti ledvin, mozkového infarktu, koronárního onemocnění srdce, ledvinové, mozkové a myokardiální ischemie, subarachnoidní haemorrhagie, zánětů, astma a endotoxického šoku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000102A CZ2000102A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000102A CZ2000102A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000102A3 true CZ2000102A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5469236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000102A CZ2000102A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000102A3 (cs) |
-
1998
- 1998-06-29 CZ CZ2000102A patent/CZ2000102A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| CZ288001B6 (cs) | Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK281474B6 (sk) | Deriváty arylalkyldiazinónu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie | |
| CZ291851B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ294697B6 (cs) | Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DE19543639A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
| HUT77609A (hu) | Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei | |
| CZ20004632A3 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20011551A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ286635B6 (cs) | Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20021441A3 (cs) | Derivát isoxazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| AU721203B2 (en) | 2,1,3-benzothia(oxa)diazole derivatives having endothelin receptor-antagonistic action | |
| CZ2000102A3 (cs) | Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů | |
| AU705959B2 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| US6197800B1 (en) | Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists | |
| US5821256A (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| MXPA00000755A (en) | Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists | |
| CZ200212A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ2002817A3 (cs) | Derivát aminu | |
| SK128594A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxopyridines | |
| CZ2002818A3 (cs) | Pouľití thienopyrimidinů | |
| DE19712141A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |