CZ288001B6 - Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ288001B6
CZ288001B6 CZ1996800A CZ80096A CZ288001B6 CZ 288001 B6 CZ288001 B6 CZ 288001B6 CZ 1996800 A CZ1996800 A CZ 1996800A CZ 80096 A CZ80096 A CZ 80096A CZ 288001 B6 CZ288001 B6 CZ 288001B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bromo
methyl
benzoxadiazol
benzothiadiazol
chloro
Prior art date
Application number
CZ1996800A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ80096A3 (en
Inventor
Mathias Dr. Osswald
Werner Dr. Mederski
Dieter Dr. Dorsch
Claudia Dr. Wilm
Claus Dr. Schmitges
Maria Christadler
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ80096A3 publication Critical patent/CZ80096A3/cs
Publication of CZ288001B6 publication Critical patent/CZ288001B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát sulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená -A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH-, ve které je popřípadě 1 CH nahrazen N, Ar fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný nebo 1, 2 nebo 3 H, halogeny, Q nebo Ph, R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. na sobě nezávisle atomy H, halogenu nebo Q, R.sup.4.n. a R.sup.5.n. na sobě nezávisle atom H nebo Q, Q C.sub.1-6.n.alkyl, Ph fenyl, X O nebo S, Hal F, Cl, Br nebo J, n 1, 2 nebo 3 a jeho soli jsou pro endothelin receptorové antagonistické vlastnosti vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.ŕ

Description

Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu sulfonamidu, použitelného pro přípravu léčiv, která vykazují endothelinreceptorové antagonistické vlastnosti a jsou vhodná pro ošetřování onemocnění, která jsou spojena s endothelinovými aktivitami. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy derivátů sulfonamidu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou popsány v evropských patentových spisech číslo EP 0 558258 Al a EP 0 569193 Al ave světovém patentovém spise WO 94/27979.
4-Methyl-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamid je popsán vKhim. Geterotsikl. Soedin. 5, str. 812 až 814, 4-nitro-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamid a 4amino-N-(2,l-3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamid jsou popsány vZh. Obshch. Khim. 24, str. 133 až 136, 1954. V případě těchto sloučenin však není uvedeno jejich žádné farmakologické působení.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodné zvláště pro výrobu farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát sulfonamidu obecného vzorce I
(i), kde znamená
-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH-, ve které je popřípadě jedna skupina CH nahrazena atomem dusíku,
Ar nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát atomem vodíku, atomem halogenu, skupinou Q, skupinou Ph, nebo NR4R5 substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
R1, R2, R3 na sobě nezávisle atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu Q,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Q,
Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ph fenylovou skupinu,
X atom kyslíku nebo síry,
-1 CZ 288001 B6 a jeho soli, s výjimkou 4-methyl-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamidu, 4-nitro-N-(2,l,3benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamidu a 4-amino-N-(2,l ,3-benzothiadiazol-4-yl)-benzensulfonamidu.
S překvapením se totiž zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobrém snášení hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště vykazují endothelinreceptorové antagonistické vlastnosti a jsou proto vhodné pro ošetřování onemocnění, která jsou spojena s endothelinovými aktivitami, jako je vysoký krevní tlak, nedostatečnost srdce, koronární srdeční onemocnění, renální, cerebrální a myokardiální ischemie, nedostatečnost ledvin, srdeční infarkt, subarachnoidální hemorrhagie, arterioskleróza, pulmonámí vysoký tlak, zápaly, astma, hyperplasie prostaty, endotoxický šok a komplikací po podávání látek, jako je například cyklosporin.
Kromě jiného vykazují sloučeniny obecného vzorce I vysokou afinitu k endothelinovým subreceptorům ETA a ETB. Tato působení lze potvrdit o sobě známými způsoby in vitro a in vivo, které popsal například P. D. Stein a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 329 až 331, 1994 a E. Ohlstein a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 91, str. 8052 až 8056, 1991).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinné látky farmaceutických prostředků v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k profylaxi a/nebo terapii onemocnění srdce, krevního oběhu a cév a především k léčení vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II), kde má -A=B-C=D-, R1, R2, R3 a X shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Ar-SO2-E (III), kde znamená
E atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reakčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
Ar má shora uvedený význam, nebo
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
X atom síry se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
-2CZ 288001 B6 (IV),
kde má -A=B-C=D-, Ar, R1, R2 a R3 shora uvedený význam, s thionylchloridem nebo sjeho reaktivním derivátem, nebo
c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
X atom kyslíku, se redukuje sloučenina obecného vzorce V
(V), kde má -A=B-C=D-, Ar, R1, R2 a R3 shora uvedený význam, a/nebo se zásada nebo kyselina sloučeniny obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Jednotlivé uváděné symboly a indexy -A=B-C=D-, Ar, R1 až R5, Q, Ph, X, Hal a n v obecném vzorci I až V mají vždy shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Skupina symbolu Q má vždy 1 až 6, zvláště 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Q znamená s výhodou skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek.-butylovou a terč-butylovou dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2ethylbutylovou, 1-ethyl-l-methylpropylovou, l-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2-nebo 1,2,2— trimethy lpropylovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také atom jodu.
Ar znamená s výhodou nesubstituovanou dále - jak uvedeno - monosubstituovanou fenylovou nebo naftalovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, o-, m-tolylovou, o-, m- nebo pethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, mnebo p-terc.-butylfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo pfenylfenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-methylaminofenylovou, o-, mnebo p-dimethylaminofenylovou, o-, m- nebo p-(arninomethyl)fenylovou, o-, m- nebo p-(Nmethylaminomethyl)fenylovou, o-, m- nebo p-{N,N-dimethylammo)fenylovou, o-, m- nebo p(N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-diethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,Ndimethylaminomethyl)fenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou skupinu, dále s výhodou skupinu naftylovou, 5-methylnaftylovou,
5-ethylnaftylovou, 5-propylnaftylovou, 5-isopropylnaftylovou, 5-terc.-butylnaftylovou, 5fenylnaftylovou, 5-aminonaftylovou, 5-N-methylaminonaftylovou, 5-N,N-dimethylaminonaftylovou, 5-(aminomethyl)naftylovou, 5-(N-methylaminomethyl)naftylovou, 5-(N,Ndimethylaminomethyl)naftylovou, 5-(N-ethylamino)naftylovou, 5-(N,N-diethylamino)-3CZ 288001 B6 naftylovou, 5-N-isopropylaminonaftylovou, 5-N-isopropyl-N-methylaminonaftylovou, 5fluomaftylovou, 5-chlomaftylovou, 5-bromnafitylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichIorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methyl-, 2-chlor-4-methyl2-chlor-5-methyl-, 2-chlor-6-methyl-, 2-methyl-3-chlor-, 2-methyl-4-chlor-, 2-methyl-5chlor-, 2-methyl-6-chlor-, 3-chlor-4-methyl-, 3-chlor-5-methyl- nebo 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methyl-, 2-brom-4-methyl-, 2-brom-5-methyl- 2-brom-6-methyl-, 2methyl-3-brom-, 2-methyl-4-brom-, 2-methyl-5-brom-, 2-methyl-6-brom-, 3-brom-4methyl-, 3-brom-5-methyl- nebo 3-methyl-4-bromfenylovou, 2-amino-3-chlor-, 2-amino-4chlor-, 2-amino-5-chlor- nebo 2-amino-6-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-tri-terc.-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 3,5—di— (trifluormethyl)fenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, p-jodfenylovou, 5-(N,N-dibutylamino)naftylovou, 3,6-dichlor-4-aminofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor—4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methylfenylovou nebo 2,4,6-triisopropylfenylovou skupinu.
Symbol -A=B-C=D- znamená s výhodou skupinu -CH=CH-CH=N-, dále skupinu -CH=NCH=CH- nebo -CH=N-CH=N- především však skupinu -CH=CH-CH=CHSymboly R1, R2 a R3 znamenají vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu symbolu Q (zvláště methylovou skupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo bromu).
Index n znamená s výhodou 0 nebo 1 avšak také s výhodou 2.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít také jedno nebo několik chirálních center a proto mohou být v různých stereoisomemích formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné sloučeniny mají následující dílčí obecné vzorce la až Ig, které odpovídají obecnému vzorci I a kde jednotlivé blíže nespecifikované symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
la X atom síry,
lb X atom kyslíku,
lc X atom síry a
-A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH-
ld X atom kyslíku a
-A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH-
le X atom kyslíku a
-A=B-C=D- -CH=CH-CH=N-
lf X atom síry a
-A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH-
R1 atom vodíku,
R2 atom halogenu a
R3 methylovou skupinu,
Ig Ar 5-(N,N-dimethylamino)naftylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; zvláště však v evropském patentovém spise číslo EP 0569193 1A a ve světovém patentovém spise WO 94/27979), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
-4CZ 288001 B6
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená E s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu například alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti jedné nebo několika zásad, s výhodou terciárního aminu, například triethylaminu, pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, účelně při teplotě 0 až 150 °C, s výhodou při teplotě 40 až 90 °C. Nadbytek aminu může také sloužit jako rozpouštědlo.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethalen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, npropanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Například 5-amino-6-methyl-2,l,3-benzothiadiazol se připravuje hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu v inertním rozpouštědle, jako je methanol, z 5-nitro-6methyl-2,l,3-benzothiadiazolu. Hydrogenace se účelně provádí při teplotě 0 až 200 °C, s výhodou při teplotě 30 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom síry, se také mohou připravovat tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV, které jsou zpravidla nové, s thionylchloridem nebo sjeho reaktivním derivátem, jako je například thionylanilin, podobným způsobem, jako jsou známé způsoby popsané v literatuře (například J. Heterocycl. Chem. 7, str. 629, 1970) v inertním rozpouštědle v přítomnosti jedné nebo několika zásad, s výhodou v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, účelně při teplotě 0 až 150 °C, s výhodou při teplotě 40 až 90 °C. Nadbytek aminu může sloužit jako rozpouštědlo.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, se také mohou připravovat tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce V, které jsou zpravidla nové, s redukčními sloučeninami jako s C1-SO2-N=C=O, POCI3, PC13, Na2S2O4, Ph3P nebo P(OC2H5)3 podobným způsobem, jako jsou způsoby popsané v literatuře (například Tetrahedron 44, str. 5209, 1988; Tetrahedron 48, str. 8199, 1992; Z. Chem. 20, str. 257, 1980; J. Org. Chem. 47, str. 1774, 1982; J. Org. Chem. 28, str. 1656, 1963; nebo J. Med. Chem. 11, str. 305, 1968).
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Tak se například připravuje 4-terc.-butyl-N-(2,l,3-benzoxadiazol-l-N-oxid-5-yl)benzensulfonamid reakcí natriumazidu v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze z 4-terc.-butyl-N-(4-chlor-3nitro)benzensulfonamidu přes 4-terc.-butyl-N-(4—azido-3-nitro)benzensulfonamid a následnou cyklizací v ledové kyselině octové.
-5CZ 288001 B6
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvimolámího množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou působením zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) převádět na soli s odpovídajícím kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I, a/nebo 4—methyl-N-(2,l,3— benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamidu a/nebo 4-nitro-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)benzensulfonamidu a/nebo 4-amino-N-(2,l ,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamidu a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. K tomuto účelu se mohou zpracovávat na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou a/nebo polokapalnou látkou ze souboru zahrnujícího nosič, a pomocné látky popřípadě s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu spočívají proto v tom, že obsahují alespoň jednu· sloučeninu obecného vzorce I a/nebo 4-methyl-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamid a/nebo 4-nitro-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamid a/nebo 4-amino-N(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamid a/nebo jejich fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro léčení nemocí zvláště pro léčení vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších
-6CZ 288001 B6 faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „obvyklé zpracování“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo kiystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu, elučním činidlem je systém ethylacetát/methanol 9:1. Teploty se vždy uvádějí ve °C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 1,53 g 5-amino-2,l,3-benzothiadiazolu, získatelného hydrogenací 5-nitro-2,l,3benzothiadiazolu v přítomnosti Raneyova niklu v methanolu, v 15 ml pyridinu se přidá roztok 3 g
5- dimethylaminonaftalensulfochloridu („A“) v 10 ml pyridinu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C, reakční směs se vnese do 75 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 5-dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-
1-naftalensulfonamid v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 73 °C, přičemž draselná sůl má teplotu tání vyšší než 300 °C.
Podobně se získají reakcí následujících mZ-5-amino-2,l,3-benzothiadiazolů, kde znamená mZ
4-methyl
6- methyl
7- methyl
4.6- dimethyl
4.7- dimethyl
6.7- dimethyl
4-brom
6- brom
7- brom
4.6- dibrom
4.7- dibrom
6.7- dibrom
4-brom-6-methyl
4—brom-7-methyl
6-brom-7-methyl
4-methyl-6-brom
4-methyl-7-brom
6-methyl-7-brom
4-brom-6-ethyl
4-brom-7-ethyl
6-brom-7-ethyl
4-ethyl-6-brom
4-ethyl-7-brom
6-ethyl-7-brom
4-chlor
6- chlor
7- chlor
4-brom-6-terc -buty 1 4-brom-7-terc.-butyl 6-brom-7-terc.-butyl 4-terc -buty 1-6-brom 4-terc.-butyl-7-brom 6-terc.-butyl-7-brom 4-chlor-6-methyl 4-chlor-7-methyl 6-chlor-7-methyl 4-methyl-6-chlor 4-methyl-7-chlor 6-methyl-7-chlor 4-dimethylamino
6- dimethylamino
7- dimethylamino s „A“ následující 5-dimethylamino-mZ-l-naftalensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,l,3-benzothiadiazol-5-yl) o teplotě tání 159 °C
N-(6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) N-(4-brom-2,l,3-benzothiadiazol-5-yl) o teplotě tání 151 °C
N-(6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-2,l,3-benzothiadiazol-5-yl) o teplotě tání 168 °C
N-(6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc.-buty 1-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazoI-5-yl)
N-(6-brom-7-terc.-buty 1-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-buty l-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyI-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
-8CZ 288001 B6
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methy l-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-y l)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
Obdobně se získá reakcí 4-amino-2,l,3-benzothiadiazolu s „A“ 5-dimethylamino-N-(2,l,3benzothiadiazol-4-yl)-l-naftalensulfonamid o teplotě tání 81 °C a reakcí následujících 4amino-mZ-2-l,3-benzothiadiazolenů, kde mZ znamená skupinu
5- methyl
6- methyl
7- methyl
5.6- dimethyl
5.7- dimethyl
6.7- dimethyl
5- brom
6- brom
7- brom
5.6- dibrom
5.7- dibrom
6.7- dibrom
5-brom-6-methyl
5- brom-7-methyl
6- brom-7-methyl
5-methyl-6-brom
5- methyl-7-brom
6- methyl-7-brom
5-brom-6-ethyl
5- brom-7-ethyl
6- brom-7-ethyl
5-ethyl-6-brom
5- ethyl-7-brom
6- ethyl-7-brom
5- chlor
6- chlor
7- chlor
5-brom-6-terc -buty 1
5- brom-7-terc .-buty 1
6- brom-7-terc.-butyl
5-terc .-butyl-6-brom
5- terc.-butyl-7-brom
6- terc -buty 1-7-brom
5-chlor-6-methyl
5- chlor-7-methyl
6- chlor-7-methyl
5-methyl-6-chlor
5- methyl-7-chlor
6- methyl-7-chlor
5- dimethylamino
6- dimethylamino
7- dimethylamino
-9CZ 288001 B6 s „A“ následující 5-dimethylamino-mZ-l-naftalensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(5-methyl-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl) o teplotě tání 154 °C
N-(6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(7-methyl-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl) o teplotě tání 170 °C
N-(5,6-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol—4—y 1)
N-(5,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5,6-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol—4—y 1)
N-(5-brom-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-methyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazo 1—4—y 1)
N-(5-brom-6-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-4—yl)
N-(5-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-ethyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazo 1—4—y 1)
N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazo 1—4—yl)
N-(5-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4—yl)
N-(5-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-4—yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-chlor-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) N-(6-chlor-7-methyl-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl) o t. tání 170 °C
N-(5-methyl-6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-methyl-7-chIor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
N-(5-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-4—yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol—4—yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazo 1—4—y 1)
Příklad 2
Do roztoku 3,01 g 4-terc.-butyl-N-(l,2-diamino-4—fenyl)-l-benzensulfonamidu a 4,1 g triethylaminu ve 100 ml toluenu se přidá roztok 3 g thionylchloridu v 15 ml toluenu, směs se ohřevem udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě 110°C, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 4-terc.-butyl-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-benzensulfonamid o teplotě tání 198 °C.
-10CZ 288001 B6
Obdobně se získá reakcí N-(l,2-diamino-4-fenyl)-l-benzensulfonamidu s thionylchloridem N(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-benzensulfonamid a obdobnou reakcí následujících N-(l,2diamino-4-fenyl)-mZ-l-benzensulfonamidů, kde mZ znamená
4-fluor
4-chlor
4-brom
4-jod
4-ethyl
4-propyl
4- isopropyl
3.4- dimethyl
2.5- dimethyl
2.5- diethyl
2.4- diethyl
2.5- dipropyl
2,4,6-trimethyl
2.4- dichlor
2.5- dichlor
3.4- dichlor
3.5- dichlor
5- brom-2-methyl
5-brom-2-ethyl
5-brom-2-propyl
2.5- difluor
3.6- difluor
2,4,5-trichlor
2- chlor—4-fluor
3- chlor-5-fluor
2- chlor-5-methyl
3- chlor-5-methyl
2-butyl-5-brom
2-brom-5-butyl
2-brom-5-propyl
5-fluor-2-methyl
2-brom-5-ethyl s thionylychloridem následující N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-mZ-benzensulfonamidy, kde mZ znamená
4- fluor
4-chlor
4-brom o teplotě tání 195 °C
4-jod
4-ethyl
4-propyl
4-isopropyl
3.4- dimethyl
2.5- dimethyl
2.5- diethyl
2.4- diethyl
2.5- dipropyl
2,4,6-trimethyl
2.4- dichlor
2.5- dichlor
-11CZ 288001 B6
3.4- dichlor
3.5- dichlor
5-brom-2-methyl o teplotě tání 185 °C
5-brom-2-ethyl
5-brom-2-propyl o teplotě tání 182 °C
2.5- difluor
3.6- difluor
2,4,5-trichlor
2- chlor-4-fluor
3- chlor-5-fluor
2- chlor-5-methyl
3- chlor-2-methyl
2-butyl-5-brom
2-brom-5-butyl
2-brom-5-propyl o teplotě tání 299 °C
5-fluor-2-methyl
2-fenyl o teplotě tání 175 °C
2-brom-5-ethyl o teplotě tání 183 °C
Příklad 3
Zahříváním se udržuje na teplotě 75 °C po dobu 30 minut roztok 1 g 5-dimethylamino-N(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl-l- nebo -N-oxid)-l-naftalensulfonamidu (získatelného zahříváním
5-dimethylamino-N-( l-azido-2-nitro-4-fenyl)-l-naftalensulfonamidu v ledové kyselině octové) a 5 ml triethylfosfitu v 50 ml absolutního ethanolu. Po odstranění rozpouštědla a obvyklém zpracování se získá 5-dimethylamino-N-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-naftalensulfonamid o teplotě tání 106 °C.
Obdobně se získají reakcí následujících 5-dimethylamino-mZ-l-naftalensulfonamidů, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzoxadíazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-brom-7-methyl-2,l,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4—methyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-ethyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid)
-12CZ 288001 B6
N-(6-ethyl-7-brom-2,l ,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid)
N-(4-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo-3-N-oxid) N-(6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo-3-N-oxid) N-(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo-3-N-oxid) N-(4-brom-6-terc.-buty 1-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-brom-7-terc.-buty 1-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-chlor-6-methyl-2,l ,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(4-dimethylatnino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(6-dimethylamino-2,l ,3-benzoxadiazol-5-yl-l-nebo 3-N-oxid) N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl- 1-nebo 3-N-oxid) s triethylfosfitem následující 5-dimethylamino-mZ-l-naftalensulfonamidy, kde mZ znamená skupinu
N-(4-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4—brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzoxadiazoI-5-yl) N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-ethy l-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(4-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) N-(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc .-buty 1-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
-13CZ 288001 B6
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-y 1)
N-(4-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyI-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
Příklad 4
Za tlaku okolí a za teploty 20 °C se hydrogenuje roztok 1 g 3-nitro-N-(2,l,3-benzothiadiazol-
5-yl)-l-benzensulfonamidu v 25 ml methanolu na 1 g Raneyova niklu. Roztok se zfiltruje, odpaří a tak se získá 3-amino-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-benzensulfonamid.
Obdobně se získají za použití
4-nitro-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamidu,
2- nitro-5-methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-y 1)-1 -benzosu lfonamidu,
4-nitro-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l -benzosulfonamidu,
3- nitro-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l -benzosulfonamidu,
2-nitro-5-methyl-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamidu a 2-methyl-5-nitro-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamidu následující sloučeniny
4- amino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamid
2- amino-5-methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamid
4-amino-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamid
3- amino-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l -benzosulfonamid
2-amino-5-methyl-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamid
2-methyl-5-amino-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-benzosulfonamid
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 5-amino-2,l,3-benzoxadiazolu (získatelného redukcí 5-nitro-2,l,3-benzoxadiazol-l- nebo 3-N-oxidu triethylfosfitem) s 2-ethylbenzensulfochloridem 2-ethyl-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-benzensulfonamid.
Obdobně se získají z 5-amino-mZ-2,l,3-benzoxadiazolů, kde mZ znamená skupinu
4-methyl
6- methyl
7- methyl
4.6- dimethyl
4.7- dimethyl
6.7- dimethyl 4-brom
6- brom
7- brom
4,6-dibrom
-14CZ 288001 B6
4.7- dibrom
6.7- dibrom
4-brom-6-methyl
4-brom-7-methyl
6-brom-7-methyl
4-methyl-6-brom
4-methyl-7-brom
6-methyl-7-brom
4-brom-6-ethyl
4-brom-7-ethyl
6-brom-7-ethyl
4-ethyl-6-brom
4-ethyl-7-brom
6-ethyl-7-brom
4-chlor
6- chlor
7- chlor
4-brom-6-terc.-butyl
4-brom-7-terc -buty 1
6-brom-7-terc.-butyl
4-terc.-butyl-6-brom
4-terc -buty 1-7-brom
6-terc.-butyl-7-brom
4-chlor-6-methyI
4-chlor-7-methyl
6-chlor-7-methyl
4-methyl-6-chlor
4-methyl-7-chlor
6-methyl-7-chlor
4-dimethylamino
6- dimethylamino
7- dimethylamino reakcí s 2-ethylbenzensulfochloridem následující 2-ethyl-mZ-benzensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4—brom-6-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
-15CZ 288001 B6
N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-chlor-251,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
Odpovídajícími reakcemi s 2-ethyl-5-brombenzensulfochloridem se získají následující 2-ethyl-
5-brom-mZ-benzensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-ethyI-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
-16CZ 288001 B6
N-(6-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-buty l-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yI) a obdobnou reakcí s 2-propyl-5-brombenzensulfochloridem se získají následující 2-propyl-5brom-mZ-l-benzensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yI)
N-(6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazoI-5-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
-17CZ 288001 B6
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)
Obdobně se získají z 5-amino-mZ-2,l,3-benzothiadiazolů, kde mZ znamená skupinu
4-methyl
6- methyl
7- methyl
4.6- dimethyl
4.7- dimethyl
6.7- dimethyl
4-brom
6- brom
7- brom
4.6- dibrom
4.7- dibrom
6.7- dibrom
4-brom-6-methyl
4-brom-7-methyl
6-brom-7-methyl
4-methyl-6-brom
4-methyl-7-brom
6-methyl-7-brom
4-brom-6-ethyl
4-brom-7-ethyl
6-brom-7-ethyl
4-ethyl-6-brom
4-ethyl-7-brom
6-ethyl-7-brom
4-chlor
6- chlor
7- chlor
4-brom-6-terc -butyl
4-brom-7-terc.-butyl
6-brom-7-terc.-butyl
4-terc.-butyl-6-brom
4-terc.-butyI-7-brom
6-terc.-butyl-7-brom
4-chlor-6-methyl
4-chlor-7-methyl
6-chlor-7-methyl
4-methyl-6-chlor
4-methyl-7-chlor
6-methyl-7-chlor
4-dimethylamino
6- dimethylamino
7- dimethylamino
-18CZ 288001 B6 reakcí s 2-ethylbenzensulfochloridem následující 2-ethyl-mZ-benzensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyI-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4—brom-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-ethy l-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazoI-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) a obdobnou reakcí s 2-ethyl-5-brombenzensulfochloridem následující 2-ethyl-5-brom-mZbenzensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
-19CZ 288001 B6
N-(4-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl).
N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-buty l-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-chior-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) a obdobnou reakcí s 2-propyl-5-brombenzensulfochloridem následující 2-propyl-5-brom-mZbenzensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(4-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,6-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
-20CZ 288001 B6
N-(4-methyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazoI-5-yl)
N-(4-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4—ethy l-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-ethyl-7-brom-2,1,3-benzothÍadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-brom-7-terc -butyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-6-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(4-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(6-dimethyIamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 6-amino-l,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridinu s „A“ 5-dimethylamino-N-( 1,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridin-6-yl)-l-naftalensulfonamid.
Obdobně se získají z následujících mZ-6-amino-l,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridinů, kde mZ znamená skupinu
5-methyl
7-methyl
5.7- dimethyl
5-brom
7-brom
5.7- dibrom
5-brom-7-methyl
5-methyl-7-brom
5-brom-7-ethyl
5-ethyl-7-brom
5-chlor
7-chlor
5-brom-7-terc.-butyl
5-terc -buty 1-7-brom
5-chlor-7-methyl
5-methyl-7-chlor
5-dimethylamino
7-dimethylamino
-21CZ 288001 B6 reakcí s „A“ následující 5-dimethylamino-N-(mZ-l,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridin-6-yl)-lnaftalensulfonamidy, kde mZ znamená skupinu
5-methyl
7-methyl
5.7- dimethyl
5-brom
7-brom
5.7- dibrom
5-brom-7-methyl
5-methyl-7-brom
5-brom-7-ethyl
5-ethyl-7-brom
5-chlor
7-chlor
5-brom-7-terc.-butyl
5-terc -buty 1-7-brom
5-chlor-7-methyl
5-methyl-7-chlor
5-dimethylamino
7-dimethylamino
Obdobně se získá reakcí 6-amino-l,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridinu s ,A“ 5-dimethylaminoN-( 1,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-6-yl)-l-naftalensulfonamid.
Obdobně se získají z následujících mZ-6-amino-l,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridinů, kde mZ znamená skupinu
5-methyl
7-methyl
5.7- dimethyl
5-brom
5-methyl-7-brom
5-brom-7-ethyl
5-ethyl-7-brom
5-chlor
7-chlor
5-brom-7-terc -buty 1
5-terc.-butyl-7-brom
5-chlor-7-methyl
5-methyl-7-chlor
5-dimethylamino
7-dimethylamino reakcí s ,A“ následující 5-dimethylamino-N-(mZ-l,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-6-yl)-lnaftalensulfonamidy, kde mZ znamená skupinu
5-methyl o teplotě tání 192 °C
7-methyl
5.7- dimethyl
5-brom
7-brom
5.7- dibrom
5-brom-7-methyl
-22CZ 288001 B6
5-methyl-7-brom
5-brom-7-ethyl
5-ethyl-7-brom
5-chlor
7-chlor
5-brom-7-terc -blity 1
5-terc -buty 1-7-brom
5-chlor-7-methyl
5-methyl-7-chlor
5-dimethylamino
7-dimethylamino
Obdobně se získá reakcí 5-amino-l,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridinu s „A“ 5-dimethylaminoN-{ 1,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-5-yl)-l -naftalensulfonamid.
Obdobně se získá reakcí 7-amino-l,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridinu s „A“ 5-dimethylaminoN-( 1,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridin-7-yl)-l-naftalensulfonamid.
Obdobně se získají z následujících mZ-7-amino-l,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridinů, kde mZ znamená skupinu
5- methyl
6- methyl
5.6- dimethyl
5- brom
6- brom
5.6- dibrom
5-brom-6-methyl
5-methyl-6-brom
5-brom-6-ethyl
5-ethyl-6-brom
5- chlor
6- chlor
5-brom-6-terc.-butyl
5-terc.-butyl-6-brom
5-chlor-6-methyl
5-methyl-6-chlor
5- dimethylamino
6- dimethylamino reakcí s „A“ následující 5-dimethylamino-N-(mZ-l,2,5-oxadiazolo-[3,4-b]-pyridin-6-yl)-lnafitalensulfonamidy, kde mZ znamená skupinu
5- methyl
6- methyl
5.6- dimethyl
5- brom
6- brom
5.6- dibrom
5-brom-6-methyl
5-methyl-6-brom
5-brom-6-ethyl
5-ethyl-6-brom
5- chlor
6- chlor
-23CZ 288001 B6
5-brom-6-terc.-butyl
5-terc.-butyl-6-brom
5-chlor-6-methyl
5-methyl-6-chlor
5- dimethylamino
6- dimethylamino
Obdobně se získá reakcí 7-amino-l,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridinu s „A“ 5-dimethylaminoN-( 1,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-7-yl)-l-naftalensulfonamid.
Obdobně se získají z následujících mZ-7-amino-l,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridinů, kde mZ znamená skupinu
5- methyl
6- methyl
5.6- dimethyl
5- brom
6- brom
5.6- dibrom
5-brom-6-methyl
5-methyl-6-brom
5-brom-6-ethyl
5-ethyl-6-brom
5- chlor
6- chlor
5-brom-6-terc.-butyl
5-terc.-butyl-6-brom
5-chlor-6-methyl
5-methyl-6-chlor
5- dimethylamino
6- dimethylamino reakcí s „A“ následující 5-dimethylamino-N-(mZ-l,2,5-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-6-yl)-lnaftalensulfonamidy, kde mZ znamená skupinu
5- methyl
6- methyl
5.6- dimethyl
5- brom
6- brom
5.6- dibrom
5-brom-6-methyl
5-methyl-6-brom
5-brom-6-ethyl
5-ethyl-6-brom
5- chlor
6- chlor
5-brom-6-terc.-butyl
5-terc -buty 1-6-brom
5-chlor-6-methyl
5-methyl-6-chlor
5- dimethylamino
6- dimethylamino
-24CZ 288001 B6
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 4-amino-2,l,3-benzoxadiazolu s „A“ 5dimethylamino-N-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l-naftalensulfonamid a z následujících 4amino-mZ-2,l,3-benzoxadiazolů, kde mZ znamená skupinu
5- methyl
6- methyl
7- methyl
5.6- dimethyl
5.7- dimethyl
6.7- dimethyl
5- brom
6- brom
7- brom
5.6- dibrom
5.7- dibrom
6.7- dibrom
5-brom-6-methyl
5- brom-7-methyl
6- brom-7-methyl
5-methyl-6-brom
5- methyl-7-brom
6- methyl-7-brom
5-brom-6-ethyl
5- brom-7-ethyl
6- brom-7-ethyl
5-ethyl-6-brom
5- ethyl-7-brom
6- ethyl-7-brom
5- chlor
6- chlor
7- chlor
5-brom-6-terc.-butyl
5- brom-7-terc -buty 1
6- brom-7-terc.-butyl
5-terc -buty 1-6-brom
5- terc.-butyl-7-brom
6- terc -buty 1-7-brom
5-chlor-6-methyl
5- chlor-7-methyl
6- chlor-7-methyl
5-methyl-6-chlor
5- methyl-7-chlor
6- methyl-7-chlor
5- dimethylamino
6- dimethylamino
7- dimethylamino reakcí s „A“ následující 5-dimethylamino-mZ-l-naftalensulfonamidy, kde mZ znamená
N-(5-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5,6-dimethy 1-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
-25CZ 288001 B6
N-(5,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazoI-4-yl)
N-(6,7-dimethyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(7-brom-2,1,3-benzoxadiazol—4-yl)
N-(5,6-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol—4-yl)
N-(5,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6,7-dibrom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-brom-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-brom-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-methyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) N-(6-methyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol—4-yl)
N-(5-brom-6-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-4—yl)
N-(6-brom-7-ethyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-ethyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-ethyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-ethy l-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-y 1)
N-(5-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-brom-6-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-brom-7-terc.-butyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-terc.-butyl-6-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-terc.-butyl-7-brom-2,1,3-benzoxadiazol-4—yl)
N-(5-chlor-6-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-chlor-7-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-methyl-6-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(5-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(6-methyl-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol—4—yl)
N-(5-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) N-(6-dimethylatnino-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
N-(7-dimethylamino-2,1,3-benzoxadiazol—4-yl)
Příklad 8
Smísí se roztok 6g 4-amino-N-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-l-benzensulfonamidu a 0,5 g chloridu titaničitého ve 100 ml methanolu s 1 ml čerstvě destilovaného acetaldehydu. Přidají se 4 g natriumkyanborhydridu a míchá se po dobu 30 hodin. Přidá se studená polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková, reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem a získá se 4ethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-benzensulfonamid.
-26CZ 288001 B6
Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 5-amino-2,l,3-benzothiadiazolu s následujícími M-naftalensulfochloridy, kde M znamená skupinu
5-diethylamino
5-isopropylamino
5-isopropylmethylamino
5-methylamino
5-ethylamino
5-propylamino
5-butylamino
5-pentylamino s následujícími M-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-l-naftalensulfonamidy, kde M znamená skupinu
5-diethylamino
5-isopropylamino
5-isopropylmethylamino
5-methylamino
5-ethylamino
5-propylamino
5-butylamino
5-pentylamino.
Farmakologické testy
Pro některé charakteristické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly zjištěny následující hodnoty IC50 (koncentrace v pmol/l) pro 50% inhibici vázání I25J-endothelinu-l na membrány krysí aorty (ETA) (°C v předposledním sloupci tabulky se týkají teplot tání, v posledním sloupci tabulky je odkaz na stránku a řádek, kde je sloučenina v popise uvedena).
A=B-C=D R1 R2 X Ar IC50 t.t. (°C)
(I) 5-yl* H H S (1) >10 198 19/23
(I)5-yl H H S (2) 0,022 >300; potassium salt 14/5
(I)5-yl 4-C1 H S (2) 3 168 16/11
(I)4-yl 7-CH3 H S (2) 2,8 170 18/11
(I)4-yl 6-CH3 7-CH3 S (2) >10 182 19
(I)4-yl 6-C1 7-CH3 S (2) >10 170 19/11
(I)5-yl H H S (3) >10 195 20/33
(I)5-yl H H S (4) 1,4 185 21/15
(I)5-yl H H S (5) 4,3 182 21/17
-27CZ 288001 B6
A=B-C=D R1 R2 X Ar IC50 t.t. (°C)
(I)5-yl H H S (6) 0,79 299 21/27
(I)5-yl H H 0 (2) 0,4 106 22/4
(I)5-yl H H s (8) 0,0054 185-187 45/18
(I)5-yl H H s (9) 0,0021 145-147 45/16
(I)5-yl H H s (7) 0,11 175 21/29
(II)6-yl 5-CH3 H s (2) 3,3 192 38/18
(ii)6-yi H H s (2) 0,012 37/25
(I) =-CH=CH-CH=CH- (II) =-N=CH-CH==CH* = poloha NH-SOr-Ar
Následující příklady blíže objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční fioly
Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
-28CZ 288001 B6
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnut. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
-29Z
Příklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát sulfonamidu jako účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, zvláště k profylaxi a/nebo terapii onemocnění srdce, krevního oběhu a cév a především k léčení vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát sulfonamidu obecného vzorce I (I), kde znamená
    -A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH-, ve které je popřípadě jedna skupina CH nahrazena atomem dusíku,
    Ar nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát atomem vodíku, atomem halogenu, skupinou Q, skupinou Ph, nebo NR4R5 substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
    R1, R2, R3 na sobě nezávisle atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu Q,
    R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Q,
    Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Ph fenylovou skupinu,
    X atom kyslíku nebo síry, a jeho soli s výjimkou 4-methyl-N-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamidu, 4-nitro-N-(2,l,3benzothiadiazol-5-yl)-benzensulfonamidu a 4-amino-N-(2,1,3-benzothiadiazol—4-yl)-benzensulfonamidu.
  2. 2. Derivát sulfonamidu podle nároku 1, kterým je
    a) 5-dimethylamino-N-[6-methyl-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)]naftalensulfonamid,
    b) 5-dimethylamino-N-[4-brom-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)]naftalensulfonamid,
    c) 5-dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)naftalensulfonamid,
    d) 5-dimethylamino-N-([ 1,2,5]-oxadiazol[3,4-b]pyridin-6-yl)naftalensulfonamid,
    e) 5-dimethylamino-N-( 1,2,5-benzoxadiazol-5-yl)-l-naftalensulfonamid,
    f) 5-dimethylamino-N-(6-brom-7-methyl-l,2,5-benzoxadiazol-5-yl)-l-naftalensulfonamid,
    g) 2-fenyl-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)benzensulfonamid.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu sulfonamidu a jeho solí podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se
    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde má -A=B-C=D-, R1, R2, R3 a X shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    Ar-SO2-E kde znamená
    E atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reakčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
    Ar má shora uvedený význam, nebo
    b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
    X atom síry se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde má -A=B-C=D-, Ar, R1, R2 a R3 shora uvedený význam, s thionylchloridem nebo sjeho reaktivním derivátem, nebo
    c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
    X atom kyslíku,
    -31CZ 288001 B6 (V), se redukuje sloučenina obecného vzorce V kde má -A=B-C=D-, Ar, R1, R2 a R3 shora uvedený význam, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na svoji sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek k boji proti nemocem, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli.
  5. 5. Derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro použití jako endothelin receptorové antagonisty.
  6. 6. Použití derivátu sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodných solí pro výrobu léčiva.
CZ1996800A 1995-03-18 1996-03-15 Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ288001B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19509950A DE19509950A1 (de) 1995-03-18 1995-03-18 Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ80096A3 CZ80096A3 (en) 1996-10-16
CZ288001B6 true CZ288001B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=7757094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996800A CZ288001B6 (cs) 1995-03-18 1996-03-15 Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5726194A (cs)
EP (1) EP0733626B1 (cs)
JP (1) JPH08269027A (cs)
KR (1) KR100424045B1 (cs)
CN (1) CN1061652C (cs)
AR (1) AR002284A1 (cs)
AT (1) ATE175666T1 (cs)
AU (1) AU705559B2 (cs)
BR (1) BR9601028A (cs)
CA (1) CA2171934C (cs)
CO (1) CO4700473A1 (cs)
CZ (1) CZ288001B6 (cs)
DE (2) DE19509950A1 (cs)
DK (1) DK0733626T3 (cs)
ES (1) ES2128117T3 (cs)
FI (1) FI960953A7 (cs)
GR (1) GR3029893T3 (cs)
HU (1) HUP9600663A3 (cs)
NO (1) NO305907B1 (cs)
PL (1) PL184332B1 (cs)
RU (1) RU2168503C2 (cs)
SK (1) SK280926B6 (cs)
TR (1) TR199600212A2 (cs)
TW (1) TW363060B (cs)
UA (1) UA48116C2 (cs)
ZA (1) ZA962144B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
DE19543639A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
IL124542A (en) 1996-02-20 2003-07-06 Bristol Myers Squibb Co Method for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19607096A1 (de) * 1996-02-24 1997-08-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19606980A1 (de) * 1996-02-24 1997-08-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
DE19653037A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
DE19710831A1 (de) * 1997-03-15 1998-09-17 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19712141A1 (de) * 1997-03-22 1998-09-24 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
AP9901643A0 (en) 1997-04-28 1999-10-02 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders.
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
DE19731571A1 (de) * 1997-07-23 1999-01-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
WO2000056685A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US20080076812A1 (en) * 2006-03-13 2008-03-27 Jinling Chen Formulations of sitaxsentan sodium
CA2646438A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
JP2011510033A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 化合物
WO2021021951A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 Vanderbilt University Wdr5-myc inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK0733626T3 (da) 1999-08-09
TR199600212A2 (tr) 1997-01-21
CO4700473A1 (es) 1998-12-29
AR002284A1 (es) 1998-03-11
CZ80096A3 (en) 1996-10-16
SK36396A3 (en) 1997-02-05
PL184332B1 (pl) 2002-10-31
JPH08269027A (ja) 1996-10-15
SK280926B6 (sk) 2000-09-12
ES2128117T3 (es) 1999-05-01
ATE175666T1 (de) 1999-01-15
HU9600663D0 (en) 1996-05-28
AU4803996A (en) 1996-09-26
UA48116C2 (uk) 2002-08-15
CN1061652C (zh) 2001-02-07
DE59601122D1 (de) 1999-02-25
TW363060B (en) 1999-07-01
ZA962144B (en) 1996-09-26
EP0733626A1 (de) 1996-09-25
NO305907B1 (no) 1999-08-16
NO961072D0 (no) 1996-03-15
BR9601028A (pt) 1997-12-30
DE19509950A1 (de) 1996-09-19
KR960034189A (ko) 1996-10-22
CA2171934A1 (en) 1996-09-19
NO961072L (no) 1996-09-19
FI960953L (fi) 1996-09-19
CA2171934C (en) 2007-04-24
CN1141919A (zh) 1997-02-05
EP0733626B1 (de) 1999-01-13
PL313280A1 (en) 1996-09-30
US5726194A (en) 1998-03-10
GR3029893T3 (en) 1999-07-30
FI960953A7 (fi) 1996-09-19
FI960953A0 (fi) 1996-02-29
RU2168503C2 (ru) 2001-06-10
HUP9600663A3 (en) 1998-07-28
AU705559B2 (en) 1999-05-27
HUP9600663A2 (en) 1997-01-28
KR100424045B1 (ko) 2004-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288001B6 (cs) Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ289449B6 (cs) 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU190408B (en) Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives
CZ286567B6 (cs) Derivát arylalkyldiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HUP0300052A2 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK282703B6 (sk) Benzoxazinónový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze
CS202052B2 (en) Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles
CZ286635B6 (cs) Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ176897A3 (en) Endothelin receptor antagonists, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5700807A (en) Endothelin receptor antagonists
SK100296A3 (en) Oxoquinoline carboxylic acid derivative, preparation method therof and pharmaceutical composition containing its
CZ240096A3 (en) Derivative of acetic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ304144B6 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo
KR20010087399A (ko) 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
SK512000A3 (en) Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists
JPH0215547B2 (cs)
CZ2000102A3 (cs) Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů
SK128594A3 (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines
MXPA00000755A (en) Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists
MXPA97004262A (es) Piridazinonas como antagonistas del receptor endotelial

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060315