DE19731571A1 - Endothelin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

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DE19731571A1
DE19731571A1 DE19731571A DE19731571A DE19731571A1 DE 19731571 A1 DE19731571 A1 DE 19731571A1 DE 19731571 A DE19731571 A DE 19731571A DE 19731571 A DE19731571 A DE 19731571A DE 19731571 A1 DE19731571 A1 DE 19731571A1
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Mathias Oswald
Werner Mederski
Claudia Wilm
Maria Christadler
Claus Jochen Schmitges
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Merck Patent GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R1 H, Hal, OA or A,
R2, R3, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R4,
R4 -O-(CH2)n-Cy,
Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5',-Gruppen und­ /oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2
bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.
Die tautomere ringgeschlossene Hydroxylactonform
liegt vor, wenn die Verbindungen der Formel I als Carbonsäuren isoliert werden. Fallen die Verbindungen der Formel I als Salze (Carboxylate) an, so erhält man das offenkettige Tautomere.
Ähnliche Verbindungen sind aus WO 95/05376 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigen­ schaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hyperto­ nie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika­ tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37,1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol 22 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20 1991, Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank­ heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin
R1, R5, R6 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R3, R4 oder R5 gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, und n die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutun­ gen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugs­ weise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiterhin Tri­ fluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R1 bedeutet vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methoxymethyl, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Sulfon­ amido, Methylsulfonamido, N-Methylsulfonamido, Cyan ferner auch Formyl.
R2, R3, R5, R6 bedeuten jeweils unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyl­ oxy, Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, weiterhin Hydroxy, Nitro, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl­ sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl­ amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, N-Methyl­ acetamido, N-Ethylacetamido, N-Propylacetamido, N-Butylacetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, N-Methyl-methylsulfonamido, N- Methyl-ethylsulfonamido, N-Ethyl-methylsulfonamido, N-Ethyl-ethylsuIfon­ amido, N-Propyl-methylsulfonamido, N-Propyl-ethylsulfonamido, N-Butyl­ methylsulfonamido, N-Butyl-ethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4- Methylphenyl)-sulfonamido, Ureido, Methylureido, Phenylureido, Methoxy­ carbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Formyl, Hydroxymethyl, Methoxy­ methyl, Ethoxymethyl, Anilino, Phenoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonyl­ amino, Benzylsulfonamido, N,N-Dimethylureido, 1-PiperidinyI-CONH-, 1-Pyrrolidinyl-CONH, Hydroxyethoxycarbonylamino, Methoxyethoxycarbonyl­ amino, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylmethyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Besonders bevorzugt sind die Z-Isomeren der Formel I, d. h. die Verbindungen, in denen die C=C-Doppelbindung im Rest R in der Z-Konfiguration vorliegt.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
AL=L<in Ia
R1 H,
X S,
R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A oder OA,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
R4 Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen
bedeutet,@@ in Ib@ R1 H,
X O,
R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A oder OA,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
R4 Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen
bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge­ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt, und anschließend den Ester spaltet.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, vor­ zugsweise in Gegenwart einer Base. Als Base dient z. B. ein Kalium- oder Natriumalkoholat wie Kalium- oder Natriummethylat, -ethylat oder -tert.- butylat. Als Lösungsmittel sind besonders die zugrundeliegenden Alkohole bevorzugt.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu, während die der Formel III in der Regel bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel II können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z. B. 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)- 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester durch Umsetzung von 2- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester mit 2'-Brom-4-methoxy­ acetophenon in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines säurebin­ denden Mittels, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums, erhalten werden. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein.
Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0° und 150°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Die Verbindung 2-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-essigsäure­ methylester kann z. B. aus 4,6-Dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol wie folgt hergestellt werden:
  • 1. Regioselektive Deprotonierung mit Lithiumdiisopropylamid und 1,3- Dimethyl-tetrahydro-pyrimidin-2-on in THF.
  • 2. Umsetzung mit CO2.
  • 3. Veresterung mit Methyliodid und Kaliumcarbonat in DMF.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor­ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon­ säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem­ ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netz­ mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper­ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge­ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei­ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1. Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 34 mg Natrium in 10 ml Ethanol gibt man 0,368 g 4- Cydopentyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd ("A") und 0,52g 2-(2,1,3- Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäuremethylester F. 89° (erhältlich durch Umsetzung von 5,5g 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)- essigsäureethylester mit 5,5, g 2'-Brom-4-methoxyacetophenon und 4 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton, 18 Stunden unter Rückfluß; 2-(2,1,3- Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester, F. 40-41° erhält man durch Reaktion von 24,3 g 3,4-Diaminophenylessigsäureethylester und 26,9 ml Thionylanilin in 80 ml Toluol, 4 Stunden unter Rückfluß) und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 1,4 ml Essigsäure wird weitere 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufge­ arbeitet. Man erhält 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 575.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- -dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H4u-furan-2-on;
mit 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-(7-Methyl-2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4- oxo-butansäureethylester 3-(7-Methyl-2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-Cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzaldehyd
mit 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 575.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-Cyclopropylmethyloxy-4,5- dimethoxybenzaldehyd
mit 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo­ butansäureethylester 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopropylmethyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cydopropylmethyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopropylmethyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on und
mit 2-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4- oxo-butansäureethylester 3-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopropylmethyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 30 mg 3-(2,1,3-BenzothiadiazoI-5-yl)-4-(4- cyclopentyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on in 1 ml Methanol gibt man äquimolare Mengen 0,1 N NaOH und rührt bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt, und die wäßrige Phase wird anschließend lyophilisiert. Man erhält 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4- cyclopentyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)4-oxo-2- butensäure Natriumsalz.
Analog erhält man durch Behandlung der in Beispiel 1 genannten Furan­ derivate mit NaOH die Natriumsalze der entsprechenden offenkettigen 4- Oxo-2-butensäurederivate:
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxy­ benzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxy­ benzyl)-4-(2,5-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2,1,3-Benzoth iadiazol-5-yl)-3-(3-cyclopropylmethyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopropylmethyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopropylmethyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(2,5-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz und
2-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopropyl methyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100g Sojalecithin und 1400g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R1 H, Hal, OA or A,
R2, R3, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R4,
R4 -O-(CH2)n-Cy,
Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5',-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2
bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
  • a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
  • b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cydopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
  • c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan- 2-on;
  • d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
  • e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
  • f) 3-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- 5H-furan-2-on;
sowie ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R1, R5, R6 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb­ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf­ fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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