JP2001510836A - エンドセリン−レセプターアンタゴニストとしてのベンゾチア（オキサ）ジアゾール誘導体及びその使用 - Google Patents
エンドセリン−レセプターアンタゴニストとしてのベンゾチア（オキサ）ジアゾール誘導体及びその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)；
【化1】
(式中、Rは基(1)；
【化2】
であり、Xは、O又はSであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項1に記載の意味を有する)の新規化合物、又は互変性環化体に関する。本発明は、さらに(E)異性体及びそれらの塩に関する。該新規誘導体は、エンドセリン-レセプターアンタゴニスト的性質を示す。
Description
【０００１】 本発明は、式I；
【化5】 (式中、 Rは、
【化6】 であり、 Xは、O又はSであり、 R1は、H、Hal、OA又はAであり、 R2、R3、R5、R6は、互いに独立して、H、Hal、A、OA又はR4であり、 R4は、-O-(CH2)n-Cyであり、 Cyは、炭素原子3個から8個を有するシクロアルキルであり、 Aは、炭素原子1個から6個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又はS
原子により、又は-CR5=CR5'基により置換されていてもよく、及び／又は1個から
7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 R5及びR5'は、それぞれ互いに独立して、H、F又はAであり、 Halは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である) の化合物 又は互変異性閉環体(tautomeric ring-closed form)、及び(E)異性体((E)isomer
s)及び全ての異性体の塩に関する。
原子により、又は-CR5=CR5'基により置換されていてもよく、及び／又は1個から
7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 R5及びR5'は、それぞれ互いに独立して、H、F又はAであり、 Halは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である) の化合物 又は互変異性閉環体(tautomeric ring-closed form)、及び(E)異性体((E)isomer
s)及び全ての異性体の塩に関する。
【０００２】 互変異性閉環ヒドロキシラクトン形態；
【化7】 は、式Iの化合物が、カルボン酸として単離される場合に存在する。式Iの化合物
が、塩(カルボキシレート)として得られる場合には、開環互変異性体が得られる
。 同一化合物が、WO 95/05376に開示されている。
が、塩(カルボキシレート)として得られる場合には、開環互変異性体が得られる
。 同一化合物が、WO 95/05376に開示されている。
【０００３】 本発明は、特に薬剤の製造のために使用することができる、価値ある性質を有
する新規な化合物の発見という事実に基づいている。
する新規な化合物の発見という事実に基づいている。
【０００４】 式Iの化合物及びそれらの塩が、良好な耐用性を伴う格別に価値ある薬理学的 性質を有することが見出された。 特に、それらはエンドセリンレセプター-アンタゴニスト的性質を示し、そし てそれ故に高血圧、心不全、冠状動脈性心疾患、腎性、脳性及び心筋性虚血、腎
不全、脳梗塞、くも膜下出血、動脈硬化、肺高血圧、炎症、喘息、前立腺過形成
、エンドトキシンショックのような疾患の治療のため、及び例えばシクロスポリ
ンのような物質の投与後の合併症、及び他のエンドセリン活性に関連する疾患の
治療において、使用することができる。
不全、脳梗塞、くも膜下出血、動脈硬化、肺高血圧、炎症、喘息、前立腺過形成
、エンドトキシンショックのような疾患の治療のため、及び例えばシクロスポリ
ンのような物質の投与後の合併症、及び他のエンドセリン活性に関連する疾患の
治療において、使用することができる。
【０００５】 化合物は、とりわけ、エンドセリンサブレセプターETA及びETBについて高いア
フィニティーを示す。これらの作用は、例えばP.D. Stein et al., J. Med. Che
m. 37, 1994, 329-331及びE. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9
1, 1994, 8052-8056に記載されているような、慣用のインビトロ又はインビボの
方法により同定することができる。 降圧作用の同定のための好適な方法は、例えばM.K. Bazil et al., J. Cardio
vasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905及びJ. Lange et al., Lab Animal 20, 19
91, Appl. Note 1016に記載されている。
フィニティーを示す。これらの作用は、例えばP.D. Stein et al., J. Med. Che
m. 37, 1994, 329-331及びE. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9
1, 1994, 8052-8056に記載されているような、慣用のインビトロ又はインビボの
方法により同定することができる。 降圧作用の同定のための好適な方法は、例えばM.K. Bazil et al., J. Cardio
vasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905及びJ. Lange et al., Lab Animal 20, 19
91, Appl. Note 1016に記載されている。
【０００６】 式Iの化合物は、特に心臓系、循環系及び血管系疾患、特に高血圧及び心不全 の予防及び／又は治療のためのヒト医学及び獣医学における医薬活性化合物とし
て使用することができる。
て使用することができる。
【０００７】 本発明は、式Iの化合物及びそれらの塩、及び請求項1に記載の式Iの化合物及 びそれらの塩の製造方法であって、式II；
【化8】 (式中、 R1、R5、R6及びXは、請求項1で示した意味を有し、 そしてAは、炭素原子1個から4個を有するアルキル又はベンジルである) の化合物を、式III；
【化9】 (式中、 R2、R3、R4は、請求項1で示した意味を有する) の化合物と反応させ、 次いで、エステルを開裂し、 及び／又は式Iの塩基又は酸をその塩の1つに変換することを特徴とする、前記方
法に関する。
法に関する。
【０００８】 例えばR3、R4又はR5のように、複数回現れる全ての基は、その意味が互いに独
立しているという条件である。 本明細書中、特に断りがない限り、基又はパラメーターR、X、R1、R2、R3、R4 、R5、R6、A及びnは、式Iから式IIIで示した意味を有する。
立しているという条件である。 本明細書中、特に断りがない限り、基又はパラメーターR、X、R1、R2、R3、R4 、R5、R6、A及びnは、式Iから式IIIで示した意味を有する。
【０００９】 上記式中、Aはアルキルであり、炭素原子1個から6個、好ましくは1、2、3又は
4個を有する。Aは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、さらにペンチル、1
-、2-、又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチル プロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,
2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチルブチル、1-エチル-1-メチル プロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又は1,2,2-トリメチルプロピル であり、さらにトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アリール又はクロ
チルである。
4個を有する。Aは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、さらにペンチル、1
-、2-、又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチル プロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,
2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチルブチル、1-エチル-1-メチル プロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又は1,2,2-トリメチルプロピル であり、さらにトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アリール又はクロ
チルである。
【００１０】 シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。 Halは、好ましくはF、Cl又はBrであるが、Iでもよい。
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。 Halは、好ましくはF、Cl又はBrであるが、Iでもよい。
【００１１】 R1は、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、メトキシメチル、ニトロ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、スルホ
ンアミド、メチルスルホンアミド、N-メチルスルホンアミド、シアノであり、さ
らにホルミルでもよい。
キシ、メトキシメチル、ニトロ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、スルホ
ンアミド、メチルスルホンアミド、N-メチルスルホンアミド、シアノであり、さ
らにホルミルでもよい。
【００１２】 R2、R3、R5、R6は、それぞれの場合、互いに独立して、H、フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピ
ルのようなアルキルであり、さらにヒドロキシル、ニトロ、アミノ、N-メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ニトロ、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルムアミド、
アセトアミド、N-メチルアセトアミド、N-エチルアセトアミド、N-プロピルアセ
トアミド、N-ブチルアセトアミド、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、メチ
ルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルス
ルホンアミド、N-メチルメチルスルホンアミド、N-メチルエチルスルホンアミド
、N-エチルメチルスルホンアミド、N-エチルエチルスルホンアミド、N-プロピル
メチルスルホンアミド、N-プロピルエチルスルホンアミド、N-ブチルメチルスル
ホンアミド、N-ブチルエチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、(4-メ チルフェニル)スルホンアミド、フェニルウレイド、メトキシカルボニルアミノ 、エトキシカルボニルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、アニリノ、フェノキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、ベンジルスルホンアミド、N,N-ジメチルウレイド、1-ピペリジニ
ル-CONH-、1-ピロリジニル-CONH、ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ、メト キシエトキシカルボニルアミノ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、メ
トキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、ヒドロキシエトキシ
、メトキシエトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル又はエトキシカルボニルメチル
である。
チルオキシ、ヘキシルオキシ、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピ
ルのようなアルキルであり、さらにヒドロキシル、ニトロ、アミノ、N-メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ニトロ、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルムアミド、
アセトアミド、N-メチルアセトアミド、N-エチルアセトアミド、N-プロピルアセ
トアミド、N-ブチルアセトアミド、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、メチ
ルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルス
ルホンアミド、N-メチルメチルスルホンアミド、N-メチルエチルスルホンアミド
、N-エチルメチルスルホンアミド、N-エチルエチルスルホンアミド、N-プロピル
メチルスルホンアミド、N-プロピルエチルスルホンアミド、N-ブチルメチルスル
ホンアミド、N-ブチルエチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、(4-メ チルフェニル)スルホンアミド、フェニルウレイド、メトキシカルボニルアミノ 、エトキシカルボニルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、アニリノ、フェノキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、ベンジルスルホンアミド、N,N-ジメチルウレイド、1-ピペリジニ
ル-CONH-、1-ピロリジニル-CONH、ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ、メト キシエトキシカルボニルアミノ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、メ
トキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、ヒドロキシエトキシ
、メトキシエトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル又はエトキシカルボニルメチル
である。
【００１３】 式Iの化合物は、1又は2以上のカイラル中心を有する有することができ、それ 故に種々のステレオ異性体形態を示すことができる。 式IのZ異性体は、特に好適である。すなわち、基R中のC=C二重結合が、Z配置 で存在する。
【００１４】 従って、本発明は、特に、前記の基の少なくとも1つが上記の好適な意味の1つ
を有する式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好適な群は、式Iに対応し、
詳細に示されていない基が、 Iaでは、 R1は、Hであり、 Xは、Sであり、 R2、R3、R4、R5は、それぞれの場合、互いに独立して、H、Hal、A又はOAであり 、 Aは、炭素原子1個から6個を有するアルキルであり、そして R4は、炭素原子3個から6個を有するシクロアルキルであり、 Ibでは、 R1は、Hであり、 Xは、Oであり、 R2、R3、R4、R5は、それぞれの場合、互いに独立して、H、Hal、A又はOAであり 、 Aは、炭素原子1個から6個を有するアルキルであり、そして R4は、炭素原子3個から6個を有するシクロアルキルである場合を除き、 式Iで示した意味を有する以下の付属式IaからIeにより示すことができる。
を有する式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好適な群は、式Iに対応し、
詳細に示されていない基が、 Iaでは、 R1は、Hであり、 Xは、Sであり、 R2、R3、R4、R5は、それぞれの場合、互いに独立して、H、Hal、A又はOAであり 、 Aは、炭素原子1個から6個を有するアルキルであり、そして R4は、炭素原子3個から6個を有するシクロアルキルであり、 Ibでは、 R1は、Hであり、 Xは、Oであり、 R2、R3、R4、R5は、それぞれの場合、互いに独立して、H、Hal、A又はOAであり 、 Aは、炭素原子1個から6個を有するアルキルであり、そして R4は、炭素原子3個から6個を有するシクロアルキルである場合を除き、 式Iで示した意味を有する以下の付属式IaからIeにより示すことができる。
【００１５】 式Iの化合物及びその製造のための出発物質は、刊行物(例えばHouben-Weyl, M
ethoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thi
eme-Verlag, Stuttgartのような標準的学術書)に記載されているような、自体公
知の方法、すなわち公知であり、上記の反応に好適な反応条件下により製造する
ことができる。この場合、自体公知の誘導体の使用も可能であるが、ここで詳細
には触れない。
ethoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thi
eme-Verlag, Stuttgartのような標準的学術書)に記載されているような、自体公
知の方法、すなわち公知であり、上記の反応に好適な反応条件下により製造する
ことができる。この場合、自体公知の誘導体の使用も可能であるが、ここで詳細
には触れない。
【００１６】 所望ならば、出発物質は、反応混合物から分離することなく、現場形成するこ
ともできるが、さらに式Iの化合物を得るために速やかに反応させる。 式Iの化合物は、好ましくは式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させ、次いで
エステルを開裂することにより得ることができる。
ともできるが、さらに式Iの化合物を得るために速やかに反応させる。 式Iの化合物は、好ましくは式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させ、次いで
エステルを開裂することにより得ることができる。
【００１７】 概して、この反応は、不活性溶媒、好ましくは塩基の存在下に行われる。好適
な塩基は、例えばカリウム又はナトリウムメトキシド、エトキシド又はtert-ブ トキシドのようなカリウム又はナトリウムアルコキシドである。好適な溶媒は、
特に基礎をなすアルコール類である。 使用条件に依存して、反応時間は、数分から14日間である；反応温度は約0° から130°の間である。
な塩基は、例えばカリウム又はナトリウムメトキシド、エトキシド又はtert-ブ トキシドのようなカリウム又はナトリウムアルコキシドである。好適な溶媒は、
特に基礎をなすアルコール類である。 使用条件に依存して、反応時間は、数分から14日間である；反応温度は約0° から130°の間である。
【００１８】 好適な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又
はキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、4塩 化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンのような塩化炭化水素；メタノール、
エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタ ノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF)又はジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモ ノメチル又はモノエチルエーテル(メチルグリコール又はエチルグリコール)、エ
チレングリコールジメチルエーテル(ジグリーム)のようなグリコールエーテル；
アセトン又はブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド又
はジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリ ル；ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド；カーボンジスルフィド
；ギ酸又は酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタン又はニトロベンゼンのような
ニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル又は上記溶媒の混合物である。
はキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、4塩 化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンのような塩化炭化水素；メタノール、
エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタ ノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF)又はジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモ ノメチル又はモノエチルエーテル(メチルグリコール又はエチルグリコール)、エ
チレングリコールジメチルエーテル(ジグリーム)のようなグリコールエーテル；
アセトン又はブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド又
はジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリ ル；ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド；カーボンジスルフィド
；ギ酸又は酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタン又はニトロベンゼンのような
ニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル又は上記溶媒の混合物である。
【００１９】 概して、式IIの出発化合物は新規であり、一方、概して、式IIIの化合物は公 知である。 しかしながら、式IIの化合物は自体公知の方法により製造することができる。
従って、例えばエチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-メトキシ フェニル)-4-オキソ-ブタノエートは、酸結合試薬、好ましくはアルカリ金属又 はアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボネート又はビカーボネート又はアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム又
はセシウムの弱酸の他の塩を添加した不活性溶媒中、2'-ブロモ-4-メトキシアセ
トフェノンとエチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)アセテートの反応 により得ることができる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン又は
キノリンのような有機塩基の添加も好適である。 好ましくは、反応は0°から150°の間の温度で行われる。好適な不活性溶媒は
、上記のとおりである。
従って、例えばエチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-メトキシ フェニル)-4-オキソ-ブタノエートは、酸結合試薬、好ましくはアルカリ金属又 はアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボネート又はビカーボネート又はアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム又
はセシウムの弱酸の他の塩を添加した不活性溶媒中、2'-ブロモ-4-メトキシアセ
トフェノンとエチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)アセテートの反応 により得ることができる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン又は
キノリンのような有機塩基の添加も好適である。 好ましくは、反応は0°から150°の間の温度で行われる。好適な不活性溶媒は
、上記のとおりである。
【００２０】 化合物メチル2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)アセテートは
、例えば以下： 1. THF中、リチウムジイソプロピルアミド及び1,3-ジメチルテトラヒドロピリ ミジン-2-オンとの局所選択的プロトン除去(regioselective deprotonation) 2. CO2との反応 3. DMF中、ヨウ化メチル及びカリウムカーボネートでのエステル化 のように4,6-ジメチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾールから製造するすることがで きる。
、例えば以下： 1. THF中、リチウムジイソプロピルアミド及び1,3-ジメチルテトラヒドロピリ ミジン-2-オンとの局所選択的プロトン除去(regioselective deprotonation) 2. CO2との反応 3. DMF中、ヨウ化メチル及びカリウムカーボネートでのエステル化 のように4,6-ジメチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾールから製造するすることがで きる。
【００２１】 エステルは、例えば酢酸を使用するか、0°から100°の間で、水、水-THF又は
水-ジオキサン中、NaOH又はKOHを使用して、加水分解することができる。 式Iの塩基は、例えばエタノールのような不活性溶媒中、等量の塩基と等量の 酸の反応により、酸を使用して酸会合付加塩に変換することができる。従って、
例えば硫酸、シュウ酸、塩化水素酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、
オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸のような無機酸、さらに例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピ
メリン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコ
ン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン又はエタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸及びラウ リルスルホン酸のような有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族又は
複素環式モノ-又はポリ塩基カルボン酸、スルホン酸又は硫酸を使用することが できる。例えばピクリン酸塩のような生理学的に許容されない酸の塩は、式Iの 化合物の単離及び／又は精製のために使用することができる。
水-ジオキサン中、NaOH又はKOHを使用して、加水分解することができる。 式Iの塩基は、例えばエタノールのような不活性溶媒中、等量の塩基と等量の 酸の反応により、酸を使用して酸会合付加塩に変換することができる。従って、
例えば硫酸、シュウ酸、塩化水素酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、
オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸のような無機酸、さらに例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピ
メリン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコ
ン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン又はエタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸及びラウ リルスルホン酸のような有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族又は
複素環式モノ-又はポリ塩基カルボン酸、スルホン酸又は硫酸を使用することが できる。例えばピクリン酸塩のような生理学的に許容されない酸の塩は、式Iの 化合物の単離及び／又は精製のために使用することができる。
【００２２】 他方で、式Iの化合物は、塩基(例えばナトリウム又はカリウムヒドロキシド又
はカーボネート)を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩又はアルカ リ土類金属塩、又は対応するアンモニウム塩に変換することができる。
はカーボネート)を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩又はアルカ リ土類金属塩、又は対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【００２３】 本発明はさらに、非-化学的経路での医薬製剤の製造のための式Iの化合物及び
／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは固体、
液体及び／又は半液体賦形剤又は助剤を伴い、適宜、1又は2以上の他の活性化合
物1又は2以上を組み合わせて、適切な投与形態にすることができる。
／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは固体、
液体及び／又は半液体賦形剤又は助剤を伴い、適宜、1又は2以上の他の活性化合
物1又は2以上を組み合わせて、適切な投与形態にすることができる。
【００２４】 さらに本発明は、式Iの化合物少なくとも1つ及び／又はその生理学的に許容さ
れる塩を含む医薬製剤に関する。 これらの製剤は、ヒト医療又は獣医療において薬剤として使用することができ
る。可能な賦形剤は、経腸(例えば経口)又は非経腸又は局所適用に適した有機又
は無機物質であり、新規化合物と反応しない、例えば水、植物油、ベンジルアル
コール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセ
テート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ワセリンである。
れる塩を含む医薬製剤に関する。 これらの製剤は、ヒト医療又は獣医療において薬剤として使用することができ
る。可能な賦形剤は、経腸(例えば経口)又は非経腸又は局所適用に適した有機又
は無機物質であり、新規化合物と反応しない、例えば水、植物油、ベンジルアル
コール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセ
テート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ワセリンである。
【００２５】 特に錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、パウダー、顆粒、シロップ、ジュース又
はドロップが経口投与に使用され、坐剤が直腸投与に使用され、溶液、好ましく
は油性又は水性溶液、そしてさらに懸濁液、エマルジョン又はインプラントは非
経腸投与に使用され、そして軟膏、クリーム又はパウダーは局所適用に使用され
る。新規化合物は凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥体を、例え
ば注射用製剤の製造に使用する。示唆した製剤は、滅菌され、及び／又は潤滑剤
、保存料、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝
物質、着色料、香味料及び／又は例えば1又は2以上のビタミン類のような1又は2
以上の活性化合物のような補助剤を含んでいてもよい。
はドロップが経口投与に使用され、坐剤が直腸投与に使用され、溶液、好ましく
は油性又は水性溶液、そしてさらに懸濁液、エマルジョン又はインプラントは非
経腸投与に使用され、そして軟膏、クリーム又はパウダーは局所適用に使用され
る。新規化合物は凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥体を、例え
ば注射用製剤の製造に使用する。示唆した製剤は、滅菌され、及び／又は潤滑剤
、保存料、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝
物質、着色料、香味料及び／又は例えば1又は2以上のビタミン類のような1又は2
以上の活性化合物のような補助剤を含んでいてもよい。
【００２６】 式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩は、疾患、特に高血圧及び心不 全の制御に使用することができる。 この場合、本発明による物質は、好ましくは概して用量単位当たり約1mgから5
00mgの用量、特に5mgから100mgの間で投与される。1日用量は、好ましくは体重1
kg当たり約0.02mgから10mgの間である。しかしながら、それぞれの患者のための
特異的用量は、例えば使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健
康状態及び性、食事療法、時間及び投与経路、治療を適用する特定の病気の重篤
度のような全ての種類の要因に依存する。経口投与が好適である。
00mgの用量、特に5mgから100mgの間で投与される。1日用量は、好ましくは体重1
kg当たり約0.02mgから10mgの間である。しかしながら、それぞれの患者のための
特異的用量は、例えば使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健
康状態及び性、食事療法、時間及び投与経路、治療を適用する特定の病気の重篤
度のような全ての種類の要因に依存する。経口投与が好適である。
【００２７】 本明細書中、全ての温度は℃で示される。以下の例において、“慣用の仕上げ
処理”とは、必要ならば水を加え、必要ならば混合物を最終産物の構成により2 から10のpHに調整し、そしてエチルアセテート又はジクロロメタンで抽出し、有
機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、脱水し、そして残滓をシリカゲル
でのクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製する。Rfは、シリカゲル；
溶出：酢酸エチル／メタノール／9：1で評価した。 マススペクトロメトリー(MS)：EI(電子インパクトイオン化) ：M+ ：FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
処理”とは、必要ならば水を加え、必要ならば混合物を最終産物の構成により2 から10のpHに調整し、そしてエチルアセテート又はジクロロメタンで抽出し、有
機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、脱水し、そして残滓をシリカゲル
でのクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製する。Rfは、シリカゲル；
溶出：酢酸エチル／メタノール／9：1で評価した。 マススペクトロメトリー(MS)：EI(電子インパクトイオン化) ：M+ ：FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
【００２８】
【実施例】例1 4-シクロペンチルオキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(“A”)を0.368gと
エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オ キソブタノエート、融点89°、(エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)
アセテート5.5gを2'-ブロモ-4-メトキシアセトフェノン5.5g及びカリウムカーボ
ネート4gとの、アセトン200ml中、18時間還流下での反応により得られる；エチ ル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)アセテート、融点40-41°は、エチル
3,4-ジアミノフェニルアセテート24.3g及びチオニルアニリン26.9mlの、トルエ ン80ml中、4時間還流下での反応により得られる)0.52gを、エタノール10ml中、 ナトリウム34mgの溶液に添加し、そして混合物を、還流下で1時間加熱する。酢 酸1.4mlの添加後、さらに16時間加熱する。溶媒を除去し、残滓を慣用の方法で 仕上げ処理する。3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチ ルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-5-H
-フラン-2-オンを得る、FAB 575。
エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オ キソブタノエート、融点89°、(エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)
アセテート5.5gを2'-ブロモ-4-メトキシアセトフェノン5.5g及びカリウムカーボ
ネート4gとの、アセトン200ml中、18時間還流下での反応により得られる；エチ ル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)アセテート、融点40-41°は、エチル
3,4-ジアミノフェニルアセテート24.3g及びチオニルアニリン26.9mlの、トルエ ン80ml中、4時間還流下での反応により得られる)0.52gを、エタノール10ml中、 ナトリウム34mgの溶液に添加し、そして混合物を、還流下で1時間加熱する。酢 酸1.4mlの添加後、さらに16時間加熱する。溶媒を除去し、残滓を慣用の方法で 仕上げ処理する。3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチ ルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-5-H
-フラン-2-オンを得る、FAB 575。
【００２９】 以下を“A”の反応により同様に得る。 エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェ
ニル)-4-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-ジ
メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5H-フラ
ン-2-オンを得る； エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-4
-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-ジ
メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(2,5-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-オン
を得る； エチル2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-フルオロ-4-メ トキシフェニル)-4-オキソブタノエートで 3-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキ
シ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル
)-5H-フラン-2-オン、融点159-160°を得る；
ニル)-4-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-ジ
メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5H-フラ
ン-2-オンを得る； エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-4
-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-ジ
メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(2,5-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-オン
を得る； エチル2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-フルオロ-4-メ トキシフェニル)-4-オキソブタノエートで 3-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキ
シ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル
)-5H-フラン-2-オン、融点159-160°を得る；
【００３０】 以下を、3-シクロペンチルオキシ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒドの反応に より同様にして得る。 エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オ キソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4,5-ジ
メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-オン、
FAB 575を得る；
メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-オン、
FAB 575を得る；
【００３１】 以下を、4-シクロプロピルメチルオキシ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒドの 反応により同様にして得る。 エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オ キソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-シクロプロピルメチルオキシ-
4,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-
オンを得る； エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェ
ニル)-4-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロプロピルメチルオキシ-
3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5
H-フラン-2-オンを得る； エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-4
-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロプロピルメチルオキシ-
3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(2,5-メトキシフェニル)-5H-フラン-
2-オン、そして エチル2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-フルオロ-4-メ トキシフェニル)-4-オキソブタノエートで 3-(7-メチル−2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロプロピルメ チルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシ
フェニル)-5H-フラン-2-オン、融点156-158°を得る。 同様に化合物3-(7-メチル−2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シク ロヘキシルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メ
トキシフェニル)-5H-フラン-2-オン、融点163-164°を得る。
4,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-
オンを得る； エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェ
ニル)-4-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロプロピルメチルオキシ-
3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5
H-フラン-2-オンを得る； エチル2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-4
-オキソブタノエートで 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロプロピルメチルオキシ-
3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(2,5-メトキシフェニル)-5H-フラン-
2-オン、そして エチル2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-フルオロ-4-メ トキシフェニル)-4-オキソブタノエートで 3-(7-メチル−2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロプロピルメ チルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシ
フェニル)-5H-フラン-2-オン、融点156-158°を得る。 同様に化合物3-(7-メチル−2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シク ロヘキシルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メ
トキシフェニル)-5H-フラン-2-オン、融点163-164°を得る。
【００３２】例2 等モル量の0.1N NaOHを、メタノール1ml中、3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-
5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5
-(4-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-オン30mgの懸濁液に添加し、混合物を室温
で撹拌する。溶媒を除去し、残滓を水とジエチルエーテルの間に分画し、次いで
水相を凍結乾燥する。ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4
-シクロペンチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-4- オキソ-2-ブタノエートを得る。
5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5
-(4-メトキシフェニル)-5H-フラン-2-オン30mgの懸濁液に添加し、混合物を室温
で撹拌する。溶媒を除去し、残滓を水とジエチルエーテルの間に分画し、次いで
水相を凍結乾燥する。ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4
-シクロペンチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-4- オキソ-2-ブタノエートを得る。
【００３３】 NaOHと例1で述べたフラン誘導体の処理により、対応する開環4-オキソ-2-ブテ
ン酸誘導体のナトリウム塩を得る。 ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペンチルオ キシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-
2-ブタノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペンチルオ キシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(2,5-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブタノ エート； ナトリウム2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペ
ンチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4
-オキソ-2-ブタノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(3-シクロペンチルオ キシ-4,5-ジメトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブタノエ ート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(3-シクロプロピルメ チルオキシ-4,5-ジメトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブ タノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロプロピルメ チルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4- オキソ-2-ブタノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロプロピルメ チルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(2,5-メトキシフェニル)-4-オキソ-2- ブタノエート、そして ナトリウム2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロプ
ロピルメチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェ ニル)-4-オキソ-2-ブタノエートを得る。
ン酸誘導体のナトリウム塩を得る。 ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペンチルオ キシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-
2-ブタノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペンチルオ キシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(2,5-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブタノ エート； ナトリウム2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペ
ンチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4
-オキソ-2-ブタノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(3-シクロペンチルオ キシ-4,5-ジメトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブタノエ ート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(3-シクロプロピルメ チルオキシ-4,5-ジメトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブ タノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロプロピルメ チルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4- オキソ-2-ブタノエート； ナトリウム2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロプロピルメ チルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(2,5-メトキシフェニル)-4-オキソ-2- ブタノエート、そして ナトリウム2-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロプ
ロピルメチルオキシ-3,5-ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェ ニル)-4-オキソ-2-ブタノエートを得る。
【００３４】 以下の例は、医薬製剤に関する： 例A：注射用バイアル 式Iの活性化合物100g及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を2回蒸留された水
3リットルに、2Ｎの塩酸を用いてpH6.5に調製し、濾過滅菌し、注射用バイアル に充填し、滅菌状態下で凍結乾燥して無菌的に密封する。それぞれの注射用バイ
アルは活性混合物5mgを含有する。
3リットルに、2Ｎの塩酸を用いてpH6.5に調製し、濾過滅菌し、注射用バイアル に充填し、滅菌状態下で凍結乾燥して無菌的に密封する。それぞれの注射用バイ
アルは活性混合物5mgを含有する。
【００３５】 例B：坐剤 式Iの活性化合物20ｇの混合物を、大豆レシチン100ｇ及びココアバター1400ｇ
に溶解し型に注いで冷却する。それぞれの坐剤は活性物質20ｍｇを含有する。
に溶解し型に注いで冷却する。それぞれの坐剤は活性物質20ｍｇを含有する。
【００３６】 例C：溶液 式Iの活性化合物1ｇ、NaH2PO4・2H2O 9.38ｇ、Na2HPO4・12H2O 28.48ｇ及び塩化
ベンズアルコニウム0.1ｇを、2回蒸留された水940mlに加えた溶液を調製する。 混合物をpH6.8に調整し、1リットルにして放射線照射により滅菌する。この溶液
は点眼用に使用することができる。
ベンズアルコニウム0.1ｇを、2回蒸留された水940mlに加えた溶液を調製する。 混合物をpH6.8に調整し、1リットルにして放射線照射により滅菌する。この溶液
は点眼用に使用することができる。
【００３７】 例D：軟膏 式Iの活性化合物500mgを、無菌状態でワセリン99.5gに混合する。
【００３８】 例E：錠剤 式Iの活性化合物1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2k
g及びステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で加圧して、それぞ
れの錠剤に活性化合物10mgを含有する錠剤を得る。
g及びステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で加圧して、それぞ
れの錠剤に活性化合物10mgを含有する錠剤を得る。
【００３９】 例F：被覆錠 例Eと同様に、打錠し、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント ゴム及び着色料の被覆を慣用の方法で行う。
【００４０】 例G：カプセル 式Iの活性化合物2kgを、それぞれのカプセルが活性化合物20mgを含有するよう
に、慣用の方法で硬ゼラチンカプセル中に充填する。
に、慣用の方法で硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００４１】 例H：アンプル 式Iの活性化合物1kgを、2回蒸留された水60リットルに加えた溶液を濾過滅菌 し、アンプルに満たし、無菌条件下で凍結乾燥し無菌的に密封する。それぞれの
アンプルは活性化合物10mgを含有する。
アンプルは活性化合物10mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/08 13/08 13/12 13/12 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 271/12 Ｃ０７Ｄ 271/12 413/04 413/04 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 オズヴァルド， マティアス ドイツ連邦共和国 デー−64673 ツヴィ ンゲンベルク カッツェネルンボーゲンヴ ェーク １ (72)発明者 メデルスキー， ヴェルナー ドイツ連邦共和国 デー−64390 エルツ ハウゼン、アム オーレンベルク 29 (72)発明者 ヴィルム， クローディア ドイツ連邦共和国 デー−64367 ムール タール、フリードリッヒシュトラーセ 36 (72)発明者 クリスタドラー， マリア ドイツ連邦共和国 デー−63322 レーデ ルマルク、デューラーシュトラーセ 10 (72)発明者 シュミッチェス， クラウス ヨーヘン ドイツ連邦共和国 デー−64823 グロー シュ−ウムシュタット、カロリンガー シ ュトラーセ ５ Ｆターム(参考） 4C036 AD06 AD12 AD13 AD17 AD27 AD28 AD30 4C056 AA01 AB02 AC06 AD03 AE03 AF06 FA17 FB01 FC01 4C063 AA01 BB01 CC75 DD58 DD67 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC71 BC85 GA02 GA09 GA10 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA59 ZA81 ZB05 ZB11 ZC41
Claims (9)
- 【請求項１】 式I； 【化1】 (式中、 Rは、 【化2】 であり、 Xは、O又はSであり、 R1は、H、Hal、OA又はAであり、 R2、R3、R5、R6は、互いに独立して、H、Hal、A、OA又はR4であり、 R4は、-O-(CH2)n-Cyであり、 Cyは、炭素原子3個から8個を有するシクロアルキルであり、 Aは、炭素原子1個から6個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又はS
原子により、又は-CR5=CR5'基により置換されていてもよく、及び／又は1個から
7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 R5及びR5'は、それぞれ互いに独立して、H、F又はAであり、 Halは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、 nは、0、1又は2である) の化合物 又は互変異性閉環体、及び(E)異性体及び全ての異性体の塩。 - 【請求項2】 a) 2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-
ジメトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブテン酸； b) 2-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-3-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-
ジメトキシベンジル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2-ブテン 酸； c) 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-
ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-5-H-フラン-2-オ ン； d) 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオキシ-3,5-
ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-H- フラン-2-オン； e) 3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4,5-
ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-H- フラン-2-オン； f) 3-(7-メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-(4-シクロペンチルオ
キシ-3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニ
ル)-5-H-フラン-2-オン； である、請求項1に記載の化合物及びそれらの塩。 - 【請求項3】 請求項1に記載の式Iの化合物及びそれらの塩の製造方法であ って、式II； 【化3】 (式中、 R1、R5、R6及びXは、請求項1で示した意味を有し、 そしてAは、炭素原子1個から4個を有するアルキル又はベンジルである) の化合物を、式III； 【化4】 (式中、 R2、R3、R4は、請求項1で示した意味を有する) の化合物と反応させ、 次いで、エステルを開裂し、 及び／又は式Iの塩基又は酸をその塩の1つに変換することを特徴とする、前記方
法。 - 【請求項4】 医薬製剤の製造方法であって、請求項1に記載の式Iの化合物 及び／又はその生理学的に許容される塩の1つを固形、液体又は半液体賦形剤又 は助剤の少なくとも1つと一緒に、好適な投与形態にすることを特徴とする、前 記方法。
- 【請求項5】 請求項1に記載の式Iの化合物及び／又はその生理学的に許容 される塩を少なくとも1つ含有することを特徴とする、医薬製剤。
- 【請求項6】 高血圧、心不全、腎不全、脳梗塞、冠状動脈性心疾患、腎性 、脳性及び心筋性虚血、くも膜下出血、炎症、喘息及びエンドトキシンショック
の制御のための、請求項1に記載の式Iの化合物及びそれらの生理学的に許容され
る塩。 - 【請求項7】 エンドセリンレセプターアンタゴニストとしての、請求項1に
記載の式Iの薬剤及びそれらの生理学的に許容される塩。 - 【請求項8】 薬剤の製造のための、請求項1に記載の化合物及び／又はそれ
らの生理学的に許容される塩の使用。 - 【請求項9】 高血圧、心不全、腎不全、脳梗塞、冠状動脈性心疾患、腎性 、脳性及び心筋性虚血、くも膜下出血、炎症、喘息及びエンドトキシンショック
の制御における、請求項1に記載の式Iの化合物及び／又はそれらの生理学的に許
容される塩の使用。
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