EP1000044A1 - Benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten

Info

Publication number
EP1000044A1
EP1000044A1 EP98939552A EP98939552A EP1000044A1 EP 1000044 A1 EP1000044 A1 EP 1000044A1 EP 98939552 A EP98939552 A EP 98939552A EP 98939552 A EP98939552 A EP 98939552A EP 1000044 A1 EP1000044 A1 EP 1000044A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
benzothiadiazol
methoxyphenyl
compounds
dimethoxybenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98939552A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Dorsch
Mathias Osswald
Werner Mederski
Claudia Wilm
Maria Christadler
Claus Jochen Schmitges
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1000044A1 publication Critical patent/EP1000044A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 each independently of one another H, Hai, A, OA or R 4 ,
  • Alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CR 5 CR ° groups and / or 1-7 H atoms by F,
  • R 5 and R 5 ' are each independently of one another H, F or A.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show endothelin receptor antagonistic properties and can therefore be used to treat diseases such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, renal, cerebral and myocardial ischemia, renal failure, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, arteriosclerosis, pulmonary hypertension, inflammatory conditions, asthma, prosthma for complications after the administration of substances such as cyciosporin, as well as other diseases associated with endothelin activities.
  • the compounds show, among other things, a high affinity for the endothelin subreceptors ET A and ET B.
  • a suitable method for determining the hypotensive effect is e.g. B. described by M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 and J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and / or therapy of cardiovascular and vascular diseases, especially hypertension and heart failure.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • R 1 , R 5 , R 6 and X have the meaning given in claim 1, and A denotes alkyl having 1-4 C atoms or benzyl, with a compound of the formula
  • R 2 , R 3 , R 4 have the meaning given in claim 1,
  • A is alkyl and has 1 to 5, preferably 1, 2, 3 or 4, carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3rd , 3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, furthermore trifluoromethyl, pentafluoroethyl, Allyl or Crotyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropy
  • R 1 preferably denotes H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxymethyl, nitro, amino, formamido, acetamido, sulfonamido, methylsulfonamido, N-methylsulfonamido, cyan and also formyl.
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 each independently represent H. fluorine, chlorine,
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another OA
  • R 4 denotes cycloalkyl with 3-6 C atoms
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, Hai, A or
  • R 4 means cycloalkyl with 3-6 C atoms.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III and then cleaving the ester.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, preferably in the presence of a base.
  • the base is e.g. a potassium or sodium alcoholate such as potassium or sodium methylate, ethylate or tert-butoxide.
  • the underlying alcohols are particularly preferred as solvents.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanoi, isopropanoi, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DM
  • the starting compounds of formula II are usually new, while those of formula III are generally known.
  • the compounds of formula II can be prepared by methods known per se.
  • ethyl 2- (2,1, 3-benzothiadiazol-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-butanoate can be prepared by reacting 2- (2,1, 3-benzothiadiazol-5-yl) ethyl acetate with 2'-bromo-4-methoxyacetophenone in an inert solvent with the addition of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium can be obtained.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoiin can also be favorable.
  • Suitable inert solvents are those already mentioned above.
  • the compound 2- (7-methyl-2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl) -acetic acid methyl ester can e.g. can be prepared from 4,6-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazole as follows:
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, isotonic acid, nicotinic acid, nicotinic acid - Or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control of diseases, in particular hypertension and heart failure.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion,
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R (1), X, O oder S bedeuten, und R?1, R2, R3, R4, R5 und R6¿ die in Patentanspruch (1) angegebene, Bedeutung haben, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und ihre Salze zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.

Description

BENZ0THIA(0XA)DIAZ0LDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-REZEPTOR -ANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
N
X
N
R worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OA or A,
R2, R3, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OA oder R4,
R4 -O-(CH2)n-Cy,
Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR° -Gruppen und /oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A.
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 0, 1 oder 2
bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.
Die tautomere ringgeschlossene Hydroxylactonform
liegt vor, wenn die Verbindungen der Formel I als Carbonsäuren isoliert werden. Fallen die Verbindungen der Formel I als Salze (Carboxylate) an, so erhält man das offenkettige Tautomere.
Ähnliche Verbindungen sind aus WO 95/05376 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplikationen nach der Verabreichung von Substanzen wie z.B. Cyciosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden. Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohistein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 9 _, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991 , Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin
R1, R5, R6 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
FT
worin
R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
Und anschließend den Ester spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R3, R4 oder R5 gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, und n die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 5, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dιmethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiterhin Tri- fluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl. Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R1 bedeutet vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methoxymethyl, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Sulfon- amido, Methylsulfonamido, N-Methylsulfonamido, Cyan ferner auch Formyl.
R2, R3, R5, R6 bedeuten jeweils unabhängig voneinander H. Fluor, Chlor,
Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Peπtyloxy, Hexyl- oxy, Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, weiterhin Hydroxy, Nitro, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, N-Methyl- acetamido, N-Ethylacetamido, N-Propylacetamido, N-Butylacetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, N-Methyl-methylsulfonamido, N-
Methyl-ethylsulfonamido, N-Ethyl-methylsulfonamido, N-Ethyl-ethylsulfon- amido, N-Propyl-methylsulfonamido, N-Propyl-ethylsulfonamido, N-Butyl- methylsulfonamido, N-Butyl-ethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4- Methylphenyl)-sulfonamido, Ureido, Methylureido, Pheπylureido, Methoxy- carbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Formyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Anilino, Phenoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonyl- amino, Benzylsulfonamido, N,N-Dimethylureido, 1-Piperidinyl-CONH-, 1- Pyrrolidinyl-CONH, Hydroxyethoxycarbonylamino, Methoxyethoxycarbonyl- amino, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyi, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylmethyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Besonders bevorzugt sind die Z-Isomeren der Formel I, d.h. die Verbindungen, in denen die C=C-Doppelbindung im Rest R in der Z- Konfiguration vorliegt.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
n la R1 H,
X s,
R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinar OA,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
R4 Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen bedeutet,
in Ib R1 H,
X O,
R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A oder
OA,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
R4 Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt, und anschließend den Ester spaltet.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Als Base dient z.B. ein Kalium- oder Natriumalkoholat wie Kalium- oder Natriummethylat, -ethylat oder -tert- butylat. Als Lösungsmittel sind besonders die zugrundeliegenden Alkohole bevorzugt.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanoi, Isopropanoi, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylgiykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu, während die der Formel III in der Regel bekannt sind. Die Verbindungen der Formel II können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)- 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethyiester durch Umsetzung von 2- (2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester mit 2'-Brom-4-methoxy- acetophenon in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Caiciums oder Cäsiums, erhalten werden. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinoiin kann günstig sein.
Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0° und 150°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Die Verbindung 2-(7-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-essigsäure- methylester kann z.B. aus 4,6-Dimethyl-2,1 ,3-benzothiadiazol wie folgt hergestellt werden:
1. Regioselektive Deprotonierung mit Lithiumdiisopropylamid und 1 ,3-
Dimethyl-tetrahydro-pyrimidin-2-on in THF. 2. Umsetzung mit CO2.
3. Veresterung mit Methyliodid und Kaliumcarbonat in DMF.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfoπ- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Beπzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei- chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
Zu einer Lösung von 34 mg Natrium in 10 ml Ethanol gibt man 0,368 g 4-
Cyclopentyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd ("A") und 0,52 g 2-(2,1,3- Beπzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester F. 89° (erhältlich durch Umsetzung von 5,5 g 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)- essigsäureethylester mit 5,5, g 2'-Brom-4-methoxyacetophenon und 4 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton, 18 Stunden unter Rückfluß; 2-(2,1 ,3- Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester, F. 40-41 ° erhält man durch Reaktion von 24,3 g 3,4-Diaminophenylessigsäureethylester und 26,9 ml Thionylaniiin in 80 ml Toluol, 4 Stunden unter Rückfluß) und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 1 ,4 ml Essigsäure wird weitere 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 575.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-(7-Methyl-2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4- oxo-butansäureethylester
3-(7-Methyl-2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, Fp. 159-160°; Analog erhält man durch Umsetzung von 3-Cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzaldehyd
mit 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 575.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-Cyclopropylmethyloxy-4,5- dimethoxybenzaldehyd
mit 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopropylmethyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopropylmethyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopropylmethyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on und
mit 2-(7-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4- oxo-butansäureethylester
3-(7-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopropylmethyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on, Fp. 156-158°.
Analog erhält man die Verbindung 3-(7-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- 4-(4-cyclohexyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, Fp. 163-164°. Beispiel 2
Zu einer Suspension von 30 mg 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4- cyclopentyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on in 1 ml Methanol gibt man äquimolare Mengen 0,1 N NaOH und rührt bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt, und die wässrige Phase wird anschließend lyophilisiert. Man erhält 2-(2,1 , 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4- cyclopentyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure Natriumsalz.
Analog erhält man durch Behandlung der in Beispiel 1 genannten Furan- derivate mit NaOH die Natriumsalze der entsprechenden offenkettigen 4- Oxo-2-butensäurederivate:
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5-dimethoxy- benzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3.5-dimethoxy- benzyl)-4-(2,5-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(7-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-cyclopentyloxy-4.5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-cyclopropylmethyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopropylmethyioxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopropylmethyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(2,5-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz und
2-(7-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopropylmethyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Natriumsalz.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
R
N
X
N
R
worin
O oder S,
R1 H, Hai, OA or A,
R2, R3, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OA oder R4,
R4 -0-(CH2)n-Cy,
Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5'-Gruppen und /oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A, Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod,
n 0, 1 oder 2
bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
a) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyciopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; b) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure; c) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan- 2-on; d) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fiuor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on; e) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on; f) 3-(7-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- 5H-furan-2-on;
sowie ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R1, R5, R6 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
R'
worin
R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel l nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz,
Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie. Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
EP98939552A 1997-07-23 1998-06-29 Benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten Withdrawn EP1000044A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19731571 1997-07-23
DE19731571A DE19731571A1 (de) 1997-07-23 1997-07-23 Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
PCT/EP1998/003957 WO1999005132A1 (de) 1997-07-23 1998-06-29 Benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1000044A1 true EP1000044A1 (de) 2000-05-17

Family

ID=7836588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP98939552A Withdrawn EP1000044A1 (de) 1997-07-23 1998-06-29 Benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6197800B1 (de)
EP (1) EP1000044A1 (de)
JP (1) JP2001510836A (de)
KR (1) KR20010022004A (de)
CN (1) CN1265102A (de)
AR (1) AR010933A1 (de)
AU (1) AU733338B2 (de)
BR (1) BR9811537A (de)
CA (1) CA2297315A1 (de)
DE (1) DE19731571A1 (de)
HU (1) HUP0003335A2 (de)
ID (1) ID22978A (de)
NO (1) NO20000324L (de)
PL (1) PL338070A1 (de)
SK (1) SK512000A3 (de)
TW (1) TW461887B (de)
WO (1) WO1999005132A1 (de)
ZA (1) ZA986551B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1130027A1 (de) * 2000-02-29 2001-09-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Memno-Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU693110B2 (en) * 1993-08-19 1998-06-25 Warner-Lambert Company Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19607096A1 (de) * 1996-02-24 1997-08-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9905132A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU8802298A (en) 1999-02-16
BR9811537A (pt) 2000-08-29
NO20000324D0 (no) 2000-01-21
AU733338B2 (en) 2001-05-10
SK512000A3 (en) 2000-07-11
CA2297315A1 (en) 1999-02-04
WO1999005132A1 (de) 1999-02-04
KR20010022004A (ko) 2001-03-15
US6197800B1 (en) 2001-03-06
NO20000324L (no) 2000-01-21
TW461887B (en) 2001-11-01
AR010933A1 (es) 2000-07-12
DE19731571A1 (de) 1999-01-28
PL338070A1 (en) 2000-09-25
JP2001510836A (ja) 2001-08-07
ZA986551B (en) 1999-09-20
CN1265102A (zh) 2000-08-30
HUP0003335A2 (hu) 2001-07-30
ID22978A (id) 1999-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0863898A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
EP0922036B1 (de) Arylalkanoylpyridazine
DE19509950A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE10163992A1 (de) 4-Aryl-chinazoline
EP1036078A1 (de) Thienopyrimidine
EP1337256A2 (de) Verwendung von thienopyrimidinen
EP1228073B1 (de) Imidazolverbindungen als phosphodiesterase vii-hemmer
EP1210349B1 (de) Pyrazolo[4, 3-d]pyrimidine
WO1999055708A1 (de) Kondensierte thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung
EP0882030B1 (de) 2,1,3-benzothia(oxa)diazolderivate mit endothelinrezeptor-antagonistischer wirkung
DE19711785A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19537548A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP0757039A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP1000044A1 (de) Benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
DE19527568A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP0758650A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
WO1998027091A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten als pestizide
DE19612101A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
WO1998041521A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
WO2001064192A2 (de) Verwendung von benzo-thieno'2,3-d!pyrimidinen mit pde v-inhibitorischer wirkung zur behandlung von erektiler dysfunktion
WO1998041515A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
DE19609597A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
WO1998042702A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
WO1998027077A1 (de) 2,1,3-benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
DE10104097A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19991202

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: LT PAYMENT 19991202;LV PAYMENT 19991202;RO PAYMENT 19991202;SI PAYMENT 19991202

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

17Q First examination report despatched

Effective date: 20011109

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 20011121