DE19612101A1 - Endothelin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

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DE19612101A1
DE19612101A1 DE1996112101 DE19612101A DE19612101A1 DE 19612101 A1 DE19612101 A1 DE 19612101A1 DE 1996112101 DE1996112101 DE 1996112101 DE 19612101 A DE19612101 A DE 19612101A DE 19612101 A1 DE19612101 A1 DE 19612101A1
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oxopyrimidine
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methoxyphenyl
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Mathias Dr Osswald
Werner Dr Mederski
Dieter Dr Dorsch
Claus Dr Schmitges
Claudia Dr Wilm
Maria Christadler
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Merck Patent GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)mPh oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³, R3′ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CH₂)n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R6′ jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R³, NHCOR³, COOR³, O(CH₂)nR³ oder O(CH₂)nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R6′, NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen mit Indan- und Indengrundgerüsten sind aus WO 93/08799, solche mit Indolsystemen sind aus WO 94114434, Pyrimidin­ derivate sind aus EP 0 526 708 A1 und Phenyl- und Naphthylverbindun­ gen sind aus EP 0 617 001 A1 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert­ vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel­ lung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi­ dale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika­ tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank­ heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    worin R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
    eine Verbindung der Formel II worin
    R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel IIIAr-CH₂-Q IIIworin
    Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
    Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    umsetzt,
    und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
    indem man beispielsweise
  • i) einen aromatischen Rest mit einem Boronsäurederivat umsetzt,
  • ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
  • iii) eine Nitrogruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R³ und Ar, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
(CH₂)m-cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclobutyl, Methylencyclobutyl, Cyclopentyl, Methylencyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylencyclohexyl, ganz besonders bevorzugt ist Methylencyclopropyl oder Cyclopropyl.
E bedeutet insbesondere CH₂ oder O.
D bedeutet insbesondere Carbonyl, Methylen oder Ethylen.
E und D bedeuten zusammen auch CH=CR⁹, insbesondere CH=C-COOR³.
m bedeutet insbesondere 0, ferner bevorzugt auch 1.
n ist vorzugsweise 1, ferner bevorzugt 2.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosub­ stituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxy­ phenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Ethoxycarbonyl­ phenyl, o-, m- oder p-Benzyloxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Di­ methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m-, oder p- (N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Phenylphenyl, 2- Phenyl-4-methoxy-phenyl, 2-(o-, m- oder p-Carboxyphenyl)-4-methoxy­ phenyl,
weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo­ furanyl, 2-Carboxy-4-, 5-, 6- oder 7-benzofuranyl, 2-Ethoxycarbonyl-4-, 5-, 6- oder 7-benzofuranyl oder 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2- Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2- Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4- chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2- Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2- Methyl-6-brom, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4- bromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5- chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3- Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 3-Carboxy-2-methoxy-, 3-Carboxy-4- methoxy- oder 3-Carboxy-5-methoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2,5- Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 2-Nitro-4- methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 3,5-Dicarboxyphenyl, 2- Chlor-3-nitro-5-carboxy-phenyl, 4-Chlor-3-carboxyphenyl, 2-Methyl-5- nitrophenyl, 2,4-dimethyl-3-nitrophenyl, 3,6-Dichlor-4-Aminophenyl, 4- Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 2- Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6-Triisopropylphenyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen­ den Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia -Y-Z- -NR⁴-CO- bedeutet;
in Ib -Y-Z- -N=CR⁵- bedeutet;
in Ic -Y-Z- -NR⁴-CO- und
R¹ 3,4-Methylendioxyphenyl bedeuten;
in Id -Y-Z- -NR⁴-CO- und
R¹ eine durch R⁶ substituierte
bedeuten;
in Ie -Y-Z- -NR⁴-CO-,
R¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl,
R² Alkyl oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³ COOH und
R⁴ eine
bedeuten;
in If -Y-Z- -NR⁴-CO-,
R¹ eine durch R⁶ substituierte
R² Alkyl oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³ COOH und
R⁴ eine
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet Q vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Amidkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol­ monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel­ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover­ bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z. B. 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester durch Oxidation mit Braunstein (Mangandioxid) aus 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 40 und 110°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Verbindungen der Formel I können weiter bevorzugt erhalten werden, indem man einen Rest R¹ in einen anderen Rest R¹ umwandelt. Z.B. kann man einen substituierten aromatischen Rest mit einem weiteren aromat­ ischen Rest verknüpfen, indem man mit einem geeigneten Boronsäure­ derivat umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einen inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base und eines Edelmetallkatalysators.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel und Basen eignen sich die schon oben er­ wähnten.
Als Edelmetallkatalysatoren sind besonders Palladium-(0)-Katalysatoren bevorzugt, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0).
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver­ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere andere Reste R¹, R² und/oder R³ umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR³- oder eine COOR³-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die statt dessen eine NH₂- oder eine HOOC-Gruppe enthält. COOR³-Gruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor­ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc­ lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig­ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon­ säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht­ chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun­ gen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo­ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper­ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge­ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei­ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei auch eine Trennung der nachfolgend beschriebenen Isomeren erfolgt, und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 39,2 ml 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 40 ml Malon­ säurediethylester, 1,6 ml Piperidin und 2,8 ml Eisessig in 80 ml Toluol wird 16 Stunden gekocht. Man arbeitet wie üblich auf erhält nach Umkristalli­ sation des Rückstandes aus Diisopropylether 56 g 2-(3,4-Methylendioxy­ phenyl-methyl)-malonsäurediethylester, F. 56°.
22,7 g Acetamidiniumchlorid werden unter Schutzgasatmosphäre in 70 ml DMF vorgelegt und unter Kühlung 30 Minuten mit 26,1 g Kalium-tert.- butylat gerührt. Anschließend werden 56 g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl­ methyl)-malonsäurediethylester, gelöst in 70 ml DMF, zugetropft. Man rührt 16 Stunden, arbeitet wie üblich auf, kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat/diisopropylether, und erhält 41,2 g 4-(3,4-Methylendioxy­ phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethy-l­ ester, F. 135°.
38,2 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6-oxo­ pyrimidin-5-carbonsäureethylester und 110 g Braunstein werden in 500 ml Toluol suspendiert und über Nacht bei 90° gerührt. Nach üblicher Aufar­ beitung erhält man 11 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, F. 186°.
Eine Lösung aus 1 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester ("A") in 40 ml DMF wird mit 0,87 g Natriumcarbonat gerührt. Anschließend tropft man eine 50%ige Lösung aus 2-Methoxybenzylchlorid in Dichlormethan zu. Man rührt über Nacht und erhält nach üblicher Aufarbeitung 0,71 g des N-Alkylierungsproduktes 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl--6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, F. 144°
und 0,35 g des O-Alkylierungsproduktes 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2- methyl-6-(2-methoxy-benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester, Öl, Rf 0,61 (Toluol/Ethylacetat 4 : 1).
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-Methoxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-methoxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-Methoxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(4-methoxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi­ oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3,4-methylendioxy­ benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 3-Carboxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-carboxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-Carboxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(4-carboxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(2,5-dimethoxy-benzyl­ oxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl-methylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(2,1,3-benzothiadiazol-5- yl-methyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 4-Methoxybenzaldehyd und den anderen dort aufgeführten Reagenzien, die nachstehenden Ver­ bindungen
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 2-Ethoxycarbonyl-4- methoxy-benzofuran-7-aldehyd (herstellbar nach L. Rene et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 2763) und den anderen dort aufgeführten Reagenzien, die nachstehenden Verbindungen
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (3,4-methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyl-­ ester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl -6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,5-dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyleste-r,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,1,3 -benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbon­ säureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1, 2 und 3 erhält man, bei Verwendung von Cyclopropyl­ carbamidin-hydrochlorid anstelle von Acetamidiniumchlorid und den anderen dort aufgeführten Reagenzien, die nachstehenden Verbindungen
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- cycloprprpyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi­ oxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (3,4-methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure-­ ethylester,
4 -(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethy-l­ ester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5- carbonsäureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 2-Brom-4-methoxybenz­ aldehyd (herstellbar nach J. Med. Chem. 1988, 31, 72) und den anderen dort aufgeführten Reagenzien, die nachstehenden Verbindungen
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, Öl, Rf 0,45 (Petrolether/Ethylacetat 1 : 1),
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrlmidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi­ oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,2 g 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester in 2 ml Toluol wird mit 47 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 0,6 ml 2M wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man gibt 98 mg Benzol­ boronsäure, gelöst in 0,6 ml Ethanol, dazu und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,18 g 4-(2-Phenyl-4- methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxo­ pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzolboronsäure
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxy­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl-- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothia­ diazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester.-
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-Carboxybenzolboronsäure
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester-,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäurnethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl-- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureet-hyl­ ester.
Beispiel 7
Eine Lösung aus 0,7 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, 20 ml Methanol und 10 ml 5N Kalilauge wird 2 Stunden bei 60° gerührt. Man gießt auf Eis, trennt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Ethylacetat um. Man erhält 0,2 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6- dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, Kaliumsalz, F. < 300°.
Analog erhält erhält man durch Hydrolyse der nachstehenden Carbon­ säureester die entsprechenden Carbonsäuren:
Aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 208°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi­ oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi­ oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 209°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 223°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5- yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure, Natriumsalz, F. 249°
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxo­ pyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxo­ pyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 163°
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester-
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureet-hyl­ ester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 160°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy­ benzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy­ benzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5- yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5 -carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-cyclopropyl- 6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclopropyl- 6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclopropyl- 6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2, 5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo­ propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyl-­ ester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyleste-r
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsä-ure­ ethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl) -2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxy­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-- yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothia­ diazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester-
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimeth­ oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureet-hyl­ ester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-Methoxy-4-nitro-benzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-methoxy-4-nitro­ benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
Analog Beispiel 7 erhält durch Hydrolyse
von 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
Eine Lösung von 1 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxy-4-nitro-benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney- Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 4-(3,4- Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-amino-benzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄ · 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ · 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I worin
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)mPh oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³, R3′ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CH₂)n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R⁶′ jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R3′, NHCOR³, COOR³, O(CH₂)nR³ oder O(CH₂)nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R6′, NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
2.
  • a) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
  • b) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
  • c) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
  • d) 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxy­ benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
  • e) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(5- benzothiadiazolyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
  • f) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(5-benzothiadiazolyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
eine Verbindung der Formel II worin
R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IIIAr-CH₂-Q IIIworin
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise
  • i) einen aromatischen Rest mit einem Boronsäurederivat umsetzt,
  • ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
  • iii) eine Nitrogruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb­ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf­ fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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