JPH07149779A - タキサンのホスホノオキシメチルエーテル誘導体 - Google Patents

タキサンのホスホノオキシメチルエーテル誘導体

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JPH07149779A JP6250219A JP25021994A JPH07149779A JP H07149779 A JPH07149779 A JP H07149779A JP 6250219 A JP6250219 A JP 6250219A JP 25021994 A JP25021994 A JP 25021994A JP H07149779 A JPH07149779 A JP H07149779A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗腫瘍剤として有用な従来のタキソール誘導
体の低い水溶性を改良した新規なタキソール誘導体を提
供しようとするものである。 【構成】 本発明の化合物は次式 Ｔ−〔ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２〕ｎ （Ａ） をもつタキサン誘導体のホスホノオキシメチルエーテル
またはその薬理学的に許容しうる塩に関する。式中、Ｔ
はＣ１３炭素原子上に置換３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロパノイルオキシ基をもつタキサン部分であり、ｍは
０または１〜６の整数であり；ｎは１、２または３の整
数である。本発明は該化合物、その製法ならびに抗腫瘍
剤としてのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍化合物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、新規なタキサン誘導体、そ
の医薬組成物、および抗腫瘍剤としてのその使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】タキソール（パクリタキセル）は大平洋
沿岸諸国のイチイ科樹木タキサス ブレビホリア（Ｔａ
ｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から抽出された
天然物質である。それは動物モデルの生体内で優れた抗
腫瘍活性をもつことが示され、そして最近の研究はチュ
ーブリンの異常重合や有糸分裂の阻害を含む特異な作用
機序が説明されている。最近卵巣ガンの治療への適用が
米国で承認され、乳ガン、大腸ガンおよび肺ガンを含む
研究に関しても有望な成果が示されている。パクリタキ
セルの臨床研究結果はロウインスキイ（Ｒｏｗｉｎｓｋ
ｙ）およびドーンハウエル（Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ）の
“Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂ
ｕｌｅ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｐｈａｒｍａｃ Ｔｈ
ｅｒ．，５２：３５−８４，（１９９１）に論評されて
いる。
【０００３】最近、タキソテルと呼ばれるパクリタキセ
ルの半合成同族体も、動物モデルにおいて良好な抗腫瘍
活性をもつことが見出されている。タキソテルもまた現
在ヨーロッパおよび米国において臨床試験が実施されて
いる。パクリタキセルおよびタキソテルの構造が下に示
されている；パクリタキセルの慣用のナンバリング系で
番号が付与されている。
【０００４】
【化１７】
【０００５】パクリタキセルの一つの欠点はその非常に
限られた水溶性であり、非水系医薬ビヒクル中で配合し
なければならないことである。常用されている一つのキ
ャリヤーはクレモホールＥＬであり、これはそれ自身が
ヒトに望ましくない副作用を示すことがある。それ故に
多数の研究チームがパクリタキセルの水溶性誘導体の合
成に携わってきた。それらの業績は次の文献に開示され
ている。
【０００６】（ａ）ハウグウイッツ（Ｈａｕｇｗｉｔ
ｚ）ら、米国特許第４，９４２，１８４号 （ｂ）キングストン（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ）ら、米国特許
第５，０５９，６９９号 （ｃ）ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）ら、米国特許第４，９６
０，７９０号 （ｄ）ヨーロッパ特許出願０，５５８，９５９Ａ１（１
９９３年９月８日刊行） （ｅ）ビアス（Ｖｙａｓ）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
＆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，３，１３５７−１３６０（１９９３） （ｆ）ニコラウ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ）ら、Ｎａｔｕｒ
ｅ，３６５，４６４−４６６（１９９３）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は水溶性の改善
された新規なタキサン誘導体のホスホノオキシメチルエ
ステルを提供しようとするものである。この塩の向上し
た水溶性は医薬剤としての処方を容易にする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は次式（Ａ）をも
つタキサン誘導体またはその製薬上許容しうる塩に関す
る。
【０００９】
【化１８】
【００１０】ＴはＣ１３炭素原子上に置換３−アミノ−
２−ヒドロキシプロパノイルオキシ基をもつタキサン部
分であり；ｎは１、２または３であり；ｍは０または１
〜６の整数である。本発明の別の観点は、次式（Ｂ）を
もつタキサン誘導体を提供することである。
【００１１】
【化１９】 Ｔ’は保護された反応しないヒドロキシ基をもつＴであ
り、ｍおよびｎは式（Ａ）のもとで定義されたとおりで
ある。本発明のもう一つの観点は、次式（Ｃ）をもつ中
間体を提供することである。
【００１２】
【化２０】
【００１３】Ｔ’、ｍおよびｎは式（Ａ）のもとで定義
されたとおりであり、Ｒｙはホスホノ保護基である。本
発明のもう一つの観点は、次式（Ｄ）の化合物またはそ
のＣ１３金属アルコキシドを提供することである。
【００１４】
【化２１】
【００１５】ｍおよびｎは上記定義のとおりであり、ｔ
ｘｎはタキサン部分である。本発明のもう一つの観点
は、式（Ａ）の化合物の抗腫瘍活性を示すに十分な量を
哺乳動物宿主に投与することよりなる該哺乳動物宿主の
腫瘍を阻害する方法を提供することである。本発明の更
なる観点は、式（Ｂ’）：
【００１６】
【化２２】
【００１７】（式中、Ｒ１ｂはハロゲンヒドロキシ基、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ
３ｂ’は水素、ヒドロキシ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ
１−６アルキルオキシ基または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘであ
り；Ｒ６ｂ’またはＲ７ｂ’の一方が水素であり、そし
て他方がヒドロキシ基またはＣ１−６アルカノイルオキ
シ基である；かまたはＲ６ｂ’とＲ７ｂ’が一緒になっ
てオキソ基を形成する；Ｒ４およびＲ５は独立してＣ
１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ア
ルキニル基または−Ｚ−Ｒ６であり；Ｚは直接結合、Ｃ
１−６アルキル基またはＣ２−６アルケニル基であり、
Ｒ６はアリール基、置換アリール基、Ｃ３−６シクルア
ルキル基またはヘテロアリール基であり；ｐは０または
１であり；Ｒｘは任意に１個から６個の、同じかまたは
異なったハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル
基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基
またはヒドロキシ基である；かまたはＲｘは次式
【００１８】
【化２３】
【００１９】（式中、Ｄは結合またはＣ１−６アルキル
基；Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して水素、アミノ
基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキル
アミノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ
１−６アルコキシ基）であるラジカル）の化合物の抗腫
瘍活性を示すに十分な量を哺乳動物宿主に投与すること
よりなる該哺乳動物宿主の腫瘍を阻害する方法を提供す
ることである。またもう一つの本発明の観点は、式
（Ｂ’）または（Ａ）の抗腫瘍活性有効量、および薬理
学的に許容しうるキャリヤーよりなる医薬品組成物を提
供することである。
【００２０】 〔発明の詳細な説明〕本明細書において、他に特別の記
述がないかぎり、それぞれの用語はつぎの定義に従う。
「アルキル」は１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分
枝した飽和炭素鎖を意味する。例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ
ｅｃ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがこれに含まれる。
「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素２重結合
をもち、２〜６個の炭素原子よりなる直鎖または分枝し
た炭素鎖を意味する。例えば、エテニル、プロペニル、
イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニ
ル、およびヘキセニルがこれに含まれる。「アルキニ
ル」は少なくとも１個の炭素−炭素３重結合をもち、２
〜６個の炭素原子よりなる直鎖または分枝した炭素鎖を
意味する。例えば、エテニル、プロピニル、ブチニル、
およびヘキシニルがこれに含まれる。
【００２１】「アリール」は６〜１０個の炭素原子をも
つ芳香族炭化水素を意味する。例えばフェニルおよびナ
フチルがあげられる。「置換アリール」はＣ１−６アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アル
キル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリ
ール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカノイル、ニ
トロ、アミノ、およびアミド基から選ばれた少なくとも
１種の基で置換されたアリール基を意味する。「ハロゲ
ン」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
「ホスホノ」は基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味し、「ホ
スホノオキシメトキシ」または「ホスホノオキシメチル
エーテル」は一般に基−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。「（メチルチオ）チオカ
ルボニル」は基−Ｃ（Ｓ）ＳＣＨ３を意味する。「メチ
ルチオメチル」（ＭＴＭとも略記する）は一般に基−Ｃ
Ｈ２ＳＣＨ３をいう。「タキサン部分」（ｔｘｎとも略
記する）は絶対配置で下記に示す構造式によって表され
る２０個の炭素のタキサン骨格を含む部分のことをい
う。
【００２２】
【化２４】
【００２３】上に示すナンバリング系は、通常タキサン
の命名に使用されるものであり、本明細書でもこれに従
う。例えば記号Ｃ１は「１」として標識された炭素原子
のことをいう。Ｃ５−Ｃ２０オキセタンとは、酸素原子
により、４、５、および２０として標識された炭素原子
によって形成されたオキセタンのことをいう。Ｃ９オキ
シとは「９」として標識された炭素原子に結合する酸素
原子のことをいい、該酸素原子は、オキソ基、α−また
はβ−ヒドロキシ基、或いはα−またはβ−アシルオキ
シ基であり得る。「置換３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロパノイルオキシ」とは次式によって表される残基のこ
とをいう。
【００２４】
【化２５】
【００２５】（Ｘは非水素基であり、Ｘ’は水素または
非水素基である。）この残基の立体化学はパクリタキセ
ル側鎖と同じである。この基は本明細書中では時として
「Ｃ１３側鎖」と呼ぶこともある。「タキサン誘導体」
（Ｔと略記する）はＣ１３側鎖をもつタキサン部分を有
する化合物のことをいう。
【００２６】「ヘテロアリール」とは酸素、イオウおよ
び窒素からえらばれた非炭素原子を少なくとも１個から
４個まで含む５員または６員の芳香族環を意味する。ヘ
テロアリールの例としてチエニル、フリル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チ
アトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テ
トラアジニルなどの環基があげられる。
【００２７】「ホスホノ保護基」はホスホノ官能基をブ
ロックもしくは保護するために使用しうる基を意味す
る。好ましくは、このような保護基は分子の残余に悪影
響を与えない方法によって除去することのできる基であ
る。好適なホスホノ保護基は当業者に周知であり、例え
ばベンジル基およびアリル基があげられる。「ヒドロキ
シ保護基」としてメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリ
チル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エト
キシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニルのようなエーテル；およびトリメチルシリルエ
ーテル、トリエチルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテルのようなトリアルキルシリルエー
テル；ベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホル
ミル、モノ−、ジ−およびトリハロアセチル、たとえば
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ルのようなエステル；および炭酸エステルたとえばメチ
ル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、
ベンジルおよびｐ−ニトロフェニルのような炭酸エステ
ルがあげられるが、これらに限定されるわけではない。
【００２８】ヒドロキシおよびホスホノ保護基の更なる
実例は標準の参考文献たとえばグリーン（Ｇｒｅｅｎ
ｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，第２版，１９９１年ジョン・ウイリィ・アンド
・サンズ刊行，およびマックオミー（ＭｃＯｍｉｅ）
著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，プレナム
・プレス出版に見ることができる。保護基を導入する方
法および除去する方法もこれらのテキスト・ブック中に
見ることができる。
【００２９】「薬理学的に許容しうる塩」はカチオンが
活性化合物の毒性または生物学的活性に著しく寄与しな
い酸性ホスホノ基の金属塩またはアミン塩を意味する。
好適な金属塩として、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛、およ
びアルミニウムの塩類があげられる。好ましい金属塩は
ナトリウム塩およびカリウム塩である。好適なアミン塩
として、たとえばアンモニア、トロメタミン（ＴＲＩ
Ｓ）、トリエチルアミン、プロカイン、ベンザチン、ジ
ベンジルアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アル
ギニン、エタノールアミンなど多くの塩類があげられ
る。好ましいアミン塩としてはリジン、アルギニン、ト
リエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミン塩で
ある。特に好ましい塩は、Ｎ−メチルグルカミン塩また
はトリエタノールアミン塩である。
【００３０】この明細書において、記号−ＯＣＨ２（Ｏ
ＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２は文脈が特に遊離酸を
意味している場合でない限り遊離酸およびその薬理学的
に許容しうる塩の双方を包含することを意図している。
本発明の１つの観点は、式（Ａ）のタキサン誘導体また
はその薬理学的に許容しうる塩を提供することである。
【００３１】
【化２６】
【００３２】ＴはＣ１３炭素原子上に置換３−アミノ−
２−ヒドロキシプロパノイルオキシ基をもつタキサン部
分であり；ｎは１、２または３であり、ｍは０、または
１〜６の整数である。本発明のもう一つの観点は次式
（Ｂ）の構造をもつタキサン誘導体を提供することであ
り、この誘導体は式（Ａ）のタキサン誘導体を合成する
のに有用である。
【００３３】
【化２７】
【００３４】１つの態様において、タキサン部分は少な
くとも次の官能基をもつものである：Ｃ１−ヒドロキ
シ、Ｃ２−ベンゾイルオキシ、Ｃ４−アセチルオキシ、
Ｃ５−Ｃ２０オキセタン、Ｃ９−オキシ、およびＣ１１
−Ｃ１２二重結合。好ましい態様において、タキサン部
分は次式をもつ残基から誘導される。
【００３５】
【化２８】
【００３６】Ｒ２ｅ′は水素であり、Ｒ２ｅは水素、ヒ
ドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであり；Ｒ３ｅは水素、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘまたはＣ１−６アルキルオキシ
であり；Ｒ６ｅまたはＲ７ｅの一方が水素であって他方
がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘであり；あるいは
Ｒ６ｅとＲ７ｅが一緒になってオキソ基を形成し；Ｒｘ
は下記に定義のとおりである。別の態様において、Ｃ１
３側鎖は次式をもつ残基から誘導される。
【００３７】
【化２９】
【００３８】Ｒ１ｅは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ４とＲ５は独立にＣ１−６アル
キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、また
は−Ｚ−Ｒ６であり；Ｚは直接結合、Ｃ１−６アルキル
またはＣ２−６アルケニルであり；Ｒ６はアリール、置
換アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、またはヘテロア
リールであり；そしてＲｘは任意に１〜６個の同一また
は異なったハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ま
たは次式の基
【００３９】
【化３０】
【００４０】（Ｄは結合またはＣ１−６アルキレンであ
り；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に水素、アミノ、Ｃ
１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキ
シであり；ｐは０または１である）である。好ましい態
様としては、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ｐは１で
あるか、あるいはＲ４は−Ｚ−Ｒ６であり、ｐは０であ
る。更に好ましくはＲ４（Ｏ）ｐはｔ−ブトキシ、フェ
ニル、イソプロピルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、また
はｎ−ブトキシである。
【００４１】別の好ましい態様としては、Ｒ５はＣ
２−６アルケニルまたは−Ｚ−Ｒ６であり、ＺとＲ６は
前記定義のとおりである。更に好ましくは、Ｒ５はフェ
ニル、２−フリル、２−チエニル、イソブテニル、２−
プロペニル、またはＣ３−６シクロアルキルである。別
の態様において、式（Ａ）の化合物は式（Ｉ）によって
更に詳しく表わすことができる。
【００４２】
【化３１】
【００４３】Ｒ１はヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣ
Ｈ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまた
は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′は水素でＲ２は水
素、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）
（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであり；Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル
オキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍ
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
り；Ｒ６またはＲ７の一方がヒドロキシであり他方がヒ
ドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたは−ＯＣＨ
２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；あるい
はＲ６とＲ７は一緒になってオキソ基を形成する。ただ
しＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つ
は−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であ
り；Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍおよびｐは前記定義のとおり
である；またはその製薬上許容される塩である。
【００４４】式（Ｉ）の化合物において、Ｒｘの例とし
て、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、クロロメ
チル、２，２，２−トリクロロエチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
エテニル、２−プロペニル、フェニル、ベンジル、ブロ
モフェニル、４−アミノフェニル、４−メチルアミノフ
ェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルな
どがあげられる。Ｒ４およびＲ５の例として２−プロペ
ニル、イソブテニル、３−フラニル（３−フリル）、３
−チエニル、フェニル、ナフチル、４−ヒドロキシフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、エテニル、２−プロペニル、２−プロピニ
ル、ベンジル、フェネチル、フェニルエテニル、３，４
−ジメトキシフェニル、２−フラニル（２−フリル）、
２−チエニル、２−（２−フラニル）エテニル、２−メ
チルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルエチルなどがあげられる。
【００４５】１つの好ましい態様としては、本発明はＲ
５がＣ２−６アルケニルまたは−Ｚ−Ｒ６であり、Ｚと
Ｒ６が前記定義のとおりである式（Ｉ）の化合物を提供
する。更に好ましくは、Ｒ５はフェニル、３−フリル、
３−チエニル、２−プロペニル、イソブテニル、２−フ
リル、２−チエニル、またはＣ３−６シクロアルキルで
ある。別の好ましい態様としては、式（Ｉ）の化合物の
Ｒ４はｐが１である場合にＣ１−６アルキルであるか、
またはｐが０である場合−Ｚ−Ｒ６であり、Ｒ６は前記
定義のとおりである。更に詳しくはＲ４（Ｏ）ｐ−はｔ
−ブトキシ、フェニル、イソプロピルオキシ、ｎ−プロ
ピルオキシ、ｎ−ブトキシである。
【００４６】別の好ましい態様としては、本発明はＲ１
が−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であ
る式（Ｉ）の化合物を提供する。更に好ましい態様にお
いて、Ｒ２はヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯ
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、または−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、Ｒｘは好ましくはＣ１−６アルキ
ルである。別の更に好ましい態様において、Ｒ３はヒド
ロキシまたはアセトキシである。別の好ましい態様とし
ては、本発明はＲ２が−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ１がヒドロキシ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ３が水
素、ヒドロキシ、アセトキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）
ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
り；Ｒｘが前記定義のとおりである式（Ｉ）の化合物を
提供する。更に好ましい態様において、Ｒ１はヒドロキ
シ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは好ましく
はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ３はヒドロキシま
たはアセトキシである。
【００４７】別の好ましい態様としては、本発明はＲ３
が−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であ
り；Ｒ１がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
り；Ｒ２’が水素であり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、ま
たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；そしてＲｘが前記定義
のとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。更に好ま
しい態様において、Ｒ１はヒドロキシまたは−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは好ましくはＣ１−６アルキ
ルである。別の更に好ましい態様としては、Ｒ２はヒド
ロキシである。
【００４８】別の好ましい態様としては、タキサン部分
のＣ７にホスホノオキシメトキシ基が存在するとき、ｍ
は０、１または２である。式（Ａ）の化合物の好ましい
薬理学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩およびアミン
塩であり、前者にはリチウム、ナトリウムおよびカリウ
ム塩があげられ、後者にはトリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン、エタノールアミン、アルギニン、リジン
およびＮ−メチルグルカミン塩があげられる。更になお
好ましい塩はナトリウム、トリエタノールアミンおよび
Ｎ−メチルグルカミン塩があげられる。
【００４９】式（Ａ）のタキサン誘導体の最も好ましい
態様として次の化合物があげられる：（１）７−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルパクリタキセル；（２）２′−Ｏ−
（エチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシ
メチルパクリタキセル；（３）２′−Ｏ−ホスホノオキ
シメチルパクリタキセル；（４）２′，７−ビス−Ｏ−
（ホスホノオキシメチル）パクリタキセル；（５）３′
−Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル−３′−Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−フリ
ル）−２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルパクリタキセル；（６）３′−Ｎ−
デベンゾイル−３′−デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−チエニル）−
２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル；（７）１０−デスアセチ
ル−３′−Ｎ−デスベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−１０−Ｏ−（ホスホノオキシメ
チル）パクリタキセル；（８）２′−Ｏ−ホスホノオキ
シメトキシメチルパクリタキセル、（９）２′−Ｏ−ｎ
−プロピルカルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチル
パクリタキセル；（１０）２′−Ｏ−メチルカルボニル
−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル；（１
１）２′−Ｏ−メトキシカルボニル−７−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル；（１２）２′−Ｏ−ホス
ホノオキシメトキシメチル−７−Ｏ−ホスホノオキシメ
チルパクリタキセル；ならびにそれらのそれぞれの薬理
学的に許容しうる塩、とくにナトリウム、カリウム、ア
ルギニン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノール
アミン、トリエチルアミン、およびトリエタノールアミ
ン塩。
【００５０】式（Ａ）の化合物はタキサン誘導体出発物
質Ｔ−（ＯＨ）ｎから製造することができる。Ｔおよび
ｎは前記定義のとおりである。タキサン部分又はＣ１３
側鎖のいずれかに少なくとも１個の反応性ヒドロキシ基
が存在していてホスホノオキシメチルエーテル結合の形
成を可能にしている限り、Ｔ−（ＯＨ）ｎとの対応は特
に限定されない。反応性ヒドロキシ基はＣ１３プロパノ
イルオキシ骨格（たとえばパクリタキセルの２′−ヒド
ロキシ基）；あるいはタキサンの基本骨格（たとえばパ
クリタキセルの７−ヒドロキシ基）に、直接に結合する
ことができる；あるいはそれはＣ１３側鎖の置換基上
に、あるいはタキサン骨格の置換基上に存在することも
できる、ということを理解されるべきである。反応式Ｉ
に示す反応系列は式（Ａ）の化合物を製造するのに使用
することができる。
【００５１】
【化３２】
【００５２】反応式Ｉにおいて、Ｔ′は反応に与らない
ヒドロキシ基がブロックされたタキサン誘導体であり；
Ｒｙはホスホノ保護基であり；ｎおよびｍは前記定義の
とおりである。従って、１個以上の反応性ヒドロキシ基
をもつ適切に保護されたＴ′をまず式（Ｂ）の対応する
メチルチオメチルエーテルに転化させる。例としてパク
リタキセルを使用して、Ｔ′はパクリタキセル自体
（２′，７−ビスメチルチオメチル化を行なうため）、
７−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセル、７−Ｏ−ベ
ンジルオキシカルボニルパクリタキセルまたは２′−Ｏ
−エトキシカルボニルパクリタキセルであってもよい。
ｍが０である場合の式（Ｂ）の化合物はＴ′−（ＯＨ）
ｎをジメチルスルホキシド／無水酢酸により、またはジ
メチルスルフィドおよび有機パーオキシドにより処理す
ることによって製造することができる。これらの反応は
次のセクションにおいて更に詳細に論じられる。１個の
介在メチレンオキシ単位をもつＭＴＭエーテル（すなわ
ちｍ＝１である式（Ｂ）の化合物）はいくつかの可能な
ルートによって製造することができる。ｍ＝０である式
（Ｂ）の化合物をＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）
とメチルチオメタノールと反応させて鎖を１個のメチレ
ンオキシ単位だけ延長させる。
【００５３】
【化３３】
【００５４】ＮＩＳの存在下、アルコールとメチルチオ
メチルとの同様な反応はビーネマン（Ｖｅｅｎｅｍａ
ｎ）らによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．４
７，ｐｐ．１５４７−１５６２（１９９１）に報告され
ている。その適切な部分が参照として本明細書に引用さ
れている。トリフレート銀が好ましい触媒として用いら
れている。メチルチオメタノールの化合物およびその製
造はＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８６，１６（１３）：１６
０７−１６１０に報告されている。別法において、ｎ−
ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたは
リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基により式
（Ａａ）の化合物を処理することによって生成したＴ−
アルコキシド（Ａｄ）を、クロロメチルメチルチオメチ
ルエーテルと反応させてｍ＝１である式（Ｂ）の化合物
を与える。
【００５５】
【化３４】
【００５６】化合物（Ａｅ）はメチルチオメトキシド
（ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩
基による処理によってメチルチオメタノールから得られ
る）をクロロヨードメタンと反応させることによって製
造される。化合物（Ａｅ）はまた１，１′−ジクロロメ
チルエーテル（ＣｌＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌ）を化学量論量
の又はそれ以下（たとえば約０．８当量）の沃化ナトリ
ウムで処理し次いでナトリウムチオメトキシドで処理す
ることによっても製造することができる。１，１′−ジ
クロロジメチルエーテルはＩｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１
９８７，２８Ｂ，ｐｐ４５４−４５６に報告されてい
る。別の方法において、式（Ａａ）の化合物はビス（Ｍ
ＴＭ）エーテル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＯＣＨ２ＳＣＨ３、お
よびＮＩＳと反応してｍ＝１の式（Ｂ）の化合物を生成
する。
【００５７】
【化３５】
【００５８】ビス（ＭＴＭ）エーテルは１，１′−ジク
ロロジメチルエーテルをヨウ化ナトリウムと次いでナト
リウムチオメトキシドと反応させることにより生成す
る。メチルチオメタノールおよびＮＩＳを使用する上記
の方法は１度に１個のメチレンオキシ単位だけ鎖を延長
させるためのＭＴＭ基をもつ任意の試薬に適用すること
ができる。たとえば、ｍ＝１の式（Ｂ）の化合物はメチ
ルチオメタノールおよびＮＩＳと反応させてｍ＝２の式
（Ｂ）の化合物にすることができる。この方法をくり返
してｍが３，４，５または６である場合の式（Ｂ）の化
合物を与えることができる。
【００５９】反応式Ｉに示す第２工程において、メチル
チオメチルエーテルは対応する保護ホスホノオキシメチ
ルエーテルに転化される。これはＭＴＭエーテルをＮＩ
ＳおよびホスフェートＨＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２で処理
することによって達成される。第３工程において、ホス
ホノ保護基と任意のヒドロキシ保護基は除去されて式
（Ａ）の化合物を与える。たとえば、好適なホスホノ保
護基はベンジルであり、これは接触水素添加によって除
去することができる。ヒドロキシ保護基たとえばトリア
ルキルシリルはフッ素イオンによって除去することがで
き、トリクロロエトキシカルボニルは亜鉛によって除去
することができる。保護基の除去はテキスト・ブックた
とえばグリーンおよびウッツの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ」ジョン・ウイリィ・アンド・サン１９９１年刊
行；およびマッコーミーの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉ
ｎＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」プレナム・プ
レス１９７３刊行に記載されている。両工程はこの明細
書の後のセクションにおいて詳細に論じられている。反
応式Ｉに示す反応径路の変化は、反応式ＩＩに示されて
いる。
【００６０】
【化３６】
【００６１】反応式ＩＩにおいて、式（Ａａ）の化合物
を式（Ｃａ）の化合物およびＮＩＳと反応させて式
（Ｃ）の化合物を作り、これを脱ブロックして式（Ａ）
の化合物を得る。ｍが０である式（Ｃａ）の化合物はメ
チルチオメタノールをまずＮａ，ＬｉまたはＫヘキサメ
チルジシラジドのような塩基で処理してメチルチオメト
キシドとし、次いでこのメトキシドを保護クロロホスフ
ェートたとえばジベンジルクロロホスフェートと反応さ
せて所望の化合物を得ることによって製造される。ｍが
１である式（Ｃａ）の化合物は、ＣＨ３ＳＣＨ２ＯＣＨ
２Ｃｌをジ保護ホスフェート塩たとえばジベンジルホス
フェートのナトリウム、カリウム、テトラ（ｎ−ブチ
ル）アンモニウム塩で処理することによって；あるいは
ＣＨ３ＳＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌをまずヨウ化ナトリウムを
使用して対応するヨード化合物に転化してその後にホス
フェート塩と反応させることによって製造することがで
きる。あるいはまた、ｍが１である式（Ｃａ）の化合物
はＣｌＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌをヨウ化ナトリウムで処理
し、次いでナトリウムメトキシドで処理してＣＨ３ＳＣ
Ｈ２ＯＣＨ２ＳＣＨ３を合成し、次いでこの化合物をＮ
ＩＳおよびジ保護ホスフェートたとえばジベンジルホス
フェートで処理して所望の生成物を製造することもでき
る。ＭＴＭ基をもつ前述の試薬はいずれも該試薬をメチ
ルチオメタノールおよびＮＩＳと反応させることによっ
て１度に１つのメチレンオキシ単位を延長させることが
できる。式（Ａ）の化合物を製造する別の方法におい
て、Ｔ−アルコキシド（Ａｄ）を反応式ＩＩＩに示すよ
うにヨードホスフェートと反応させる。
【００６２】
【化３７】
【００６３】反応式ＩＩＩにおいて、ヨードホスフェー
ト化合物は、ＣｌＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＣｌをジ保護ホ
スフェート塩と反応させてＣｌＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯ
Ｐ（ＯＲｙ）２とし、次いでこれをヨウ化ナトリウムで
処理して所望の生成物を得る。少なくとも１つのホスホ
ノオキシメトキシ基をタキサン部分に結合させる、式
（Ａ）の化合物のサブセットの製造に好適な更に別の方
法は反応式ＩＶに示されている。
【００６４】
【化３８】
【００６５】反応式ＩＶにおいて、ｍおよびｎは前記定
義のとおりであり；Ｘは非水素基であり、ｐはヒドロキ
シ保護基であり；ｔｘｎはタキサン部分である。式
（Ｄ）の化合物は１３α−ヒドロキシ基および１個以上
のメチルチオメチルエーテル基をタキサン・骨格に直接
に又は間接に結合させたタキサン誘導体であり；式
（Ｄ）のＣ１３金属アルコキシドが含まれる。式（Ｄ）
の化合物の１例は下記の７−Ｏ−メチルチオメチルバッ
カチンＩＩＩである。
【００６６】
【化３９】
【００６７】タキサン（Ｄ）とアゼチジノンとのカップ
リングは後記の反応式ＶＩに示すものと同様である。従
って、式（Ｄ）の化合物が反応式ＶＩの式（ＩＩ）の化
合物の代りに使用される場合、式（Ｉｄ）の製造につい
て記載されている方法は式（Ｂａ）の化合物（すなわ
ち、少なくとも１つのＭＴＭ基がタキサン部分に直接に
又は間接に結合している式（Ｂ）の化合物）の製造に適
用可能である。タキサン（Ｄ）は好ましくは始めにＣ１
３金属アルコキシド例えばナトリウム、カリウムまたは
リチウムアルコキシドに転化する。リチウムアルコキシ
ドが好ましい。アゼチジノンはＣ１３側鎖の前駆体とし
て役立つ。タキサンとのカップリング反応の後に、ヒド
ロキシ保護基Ｐを除去し、所望ならば側鎖上の遊離のヒ
ドロキシ基をＭＴＭエーテルに転化するか又はここに述
べるようにエステルもしくは炭酸エステルの誘導体にす
ることができる。
【００６８】アゼチジノンは後に記述する方法すなわち
一般に当業技術において知られている方法によって製造
することができる。式（Ｄ）の化合物は適宜に保護され
たタキサンを使用して、式（Ｂ）の化合物の製造につい
て上記した一般法によって製造することができる。然し
ながら、より好都合には、それらはボロハイドライドた
とえばナトリウムもしくはテトラブチルアンモニウムボ
ロハイドライドを使用する１３−側鎖の開裂によって式
（Ｂａ）の化合物から得ることができる。例えば、パク
リタキセルの７−Ｏ−ＭＴＭをテトラブチルアンモニウ
ムボロハイドライドで処理して７−Ｏ−ＭＴＭバッカチ
ンＩＩＩを得る。
【００６９】式Ａの化合物の製造のための反応式Ｉの一
般法を更に具体的に示したものが反応式Ｖであって、こ
れは式（Ｉ′）の化合物（すなわちｍが０である式
（Ｉ）の化合物）の製造を説明するものである。この合
成経路に使用される方法は、式（Ｉ）には具体的に包含
されない他のタキサン誘導体にも一般に適用可能であ
る。更に反応式（Ｖ）の方法は、当業者によってここに
含まれる教示に従って修飾し、ｍが１、２または３であ
る式（Ａ）のタキサン誘導体に導くことができる。
【００７０】反応式Ｖ、ならびに本明細書の他の個所で
用いた用語「ヒドロキシ保護基」は適宜な炭酸エステル
（例えば−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ；Ｒｘはヒドロキシではな
い）を包含することができ、従って炭酸エステルをヒド
ロキシ保護基として使用される場合は、それは後の工程
において除去して遊離ヒドロキシ基を発生させることを
意図している。そうでない場合は、酸エステル部分は最
終生成物の部分としてそのままとどまる、ということが
理解されるべきである。
【００７１】
【化４０】
【００７２】反応式Ｖにおいて、Ｒ１ａはヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）
ＯＲｘであり；Ｒ２′は水素でＲ２ａは水素、ヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ３ａは水素、ヒドロキシ、保護
ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ａまたはＲ
７ａの一方は水素で他方はヒドロキシ、保護ヒドロキシ
またはＣ１−６アルカノイルオキシであり；あるいはＲ
６ａとＲ７ａが一緒になってオキソ基を形成する；ただ
しＲ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ３ａの少なくとも１つ、Ｒ
６ａまたはＲ７ａはヒドロキシ基である。Ｒ１ｂはヒド
ロキシ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′は
水素でＲ２ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−
ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシ、保護
ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｘ、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
り；Ｒ６ｂまたはＲ７ｂの一方は水素で他方はヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまた
は−ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；あるいはＲ６ｂとＲ７ｂ
が一緒になってオキソ基を形成する；ただしＲ１ｂ、Ｒ
２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ｂまたはＲ７ｂの少なくとも１つは
−ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。Ｒ１ｃはヒドロキシ、保護
ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′
は水素でＲ２ｃは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ
または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ３ｃは水素、ヒド
ロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２、
または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ｃまたはＲ７ｃ
の一方は水素で他方はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ
１−６アルカノイルオキシまたは−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲｙ）２である；ただしＲ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、
Ｒ６ｃまたはＲ７ｃの少なくとも１つは−ＯＣＨ２ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲｙ）２である。Ｒ１′はヒドロキシ、−Ｏ
ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′″は水素でＲ２″は
水素、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ
３′は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２また
は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６′またはＲ７′の一
方は水素で他方はヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオ
キシまたは−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である；ただ
しＲ１、Ｒ２″、Ｒ３′、Ｒ６′またはＲ７′の少なく
とも１つは−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｒ
４、Ｒ５、Ｒｘおよびｐは前記定義のとおりであり、そ
してＲｙはホスホノ保護基である。
【００７３】第１工程において、式（Ｉａ）の化合物の
遊離ヒドロキシ基は対応するメチルチオメチルエーテル
（−ＯＣＨ２ＳＣＨ３）基に転化される。この転化は２
つの方法（１ａ−ジメチルスルフィド法）および（１ｂ
−ジメチルスルホキシド法）のうちのいずれか１つによ
って達成される。アルコールをメチルチオメチルエーテ
ルに転化するジメチルスルフィド法はメディナ（Ｍｅｄ
ｉｎａ）らのＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８８，ｐｐ．３７
７３−３７７６に報告されている。その適切な部分を引
用として本明細書に記載されている。ジメチルスルホキ
シド法はＰｕｍｍｅｒｅｒ反応としてふつうに知られて
いる周知の反応である。
【００７４】ヒドロキシ基の反応性は式（Ｉａ）のタキ
サン誘導体出発物質のヒドロキシの位置に応じて異な
る。一般に、２′−ヒドロキシ基はアシル化反応におい
て７−ヒドロキシ基よりも反応性が大きく、また７−ヒ
ドロキシ基は１０−ヒドロキシ基よりも反応性が大きい
にもかかわらず、驚くべきことに、ジメチルスルフィド
法では７−ヒドロキシは２′−ヒドロキシ基よりも容易
にメチルチオメチルエーテルに転化されるということが
発見された。Ｃ−１における第３級ヒドロキシ基は、通
常最も反応性が小さい。ヒドロキシ基の反応性のこの相
違はメチルチオメチル化の位置とその反応性の程度を制
御するのにうまく利用することができる。
【００７５】従ってＲ１ａとＲ２ａの双方がヒドロキシ
である式（Ｉａ）の化合物について、ジメチルスルフィ
ド法では優勢なメチルチオメチル化生成物は対応する７
−Ｏ−メチルチオメチルエーテルである。Ｒ１ｂがメチ
ルチオメトキシである式（Ｉｂ）の化合物を、７−ヒド
ロキシ基（存在する場合）をメチルチオメチルエーテル
に転化することなしに得るために、７−ヒドロキシ基を
通常のヒドロキシ保護基たとえばトリエチルシリルでブ
ロックする。同様に、１０−メチルチオエーテルを７−
および／または２′−ヒドロキシ基（存在する場合）を
転化することなしに得ることができる。そのとき後者の
基は同一の又は異なったヒドロキシ保護基によってブロ
ックされる。たとえジメチルスルフィド法では７−ヒド
ロキシが優先のメチルチオメチル化の位置であるにして
も、７−モノメチルチオメチルエーテルが所望の生成物
であるならば２′−ヒドロキシ基を保護することが依然
として望ましい。
【００７６】さらに、反応条件をビス−またはトリス−
メチルチオメチルエーテルタキサン誘導体の生成に有利
なように操作することができる。たとえば、パクリタキ
セルの場合に、反応時間の延長または大過剰のメチルチ
オメチル化試薬を使用することにより、生成混合物中
に、より高い比率で２′，７−ビス（メチルチオメチ
ル）エーテルパクリタキセルが生成することになる。反
応式Ｖに戻って、方法（１ａ）において、式（Ｉａ）の
化合物をジメチルスルフィドおよび有機パーオキシドた
とえばベンゾイルパーオキシドで処理する。反応は不活
性溶媒たとえばアセトニトリル、メチレンクロリドなど
の中で生成物の生成に導く温度で行なわれる。典型的に
は反応は−４０℃からほぼ室温までの温度範囲で行なわ
れる。ジメチルスルフィドおよびベンゾイルパーオキシ
ドはタキサン誘導体出発物質（Ｉａ）に対して過剰に使
用し、ジメチルスルフィドはベンゾイルパーオキシドに
対して過剰に使用する。
【００７７】使用する出発物質の相対量は達成すべきメ
チルチオメチル化の程度に依存する。すなわち、タキサ
ン誘導体出発物質（Ｉａ）の１個の遊離ヒドロキシ基を
メチルチオメチルエーテルに転化させようとするとき、
ジメチルスルフィドおよびベンゾイルパーオキシドはタ
キサン誘導体（Ｉａ）に対して１０倍過剰まで使用する
ことができ、そして好ましくはジメチルスルフィドはベ
ンゾイルパーオキシドに対して約２〜約３倍過剰で使用
される。出発物質（Ｉａ）が２′−および７−ヒドロキ
シの双方をもつ場合には、得られる２′，７−ビス（メ
チルチオメチル）エーテルの量は、ジメチルスルフィド
とベンゾイルパーオキシドの相対量に応じて増大する。
２′，７−ビス（メチルチオメチル）エーテルが所望の
生成物である場合、ジメチルスルフィドは好ましくはタ
キサン誘導体出発物質の約１５〜約２０倍過剰で使用さ
れ、ベンゾイルパーオキシドはタキサン誘導体出発物質
に対して約５〜約１０倍過剰で使用される。
【００７８】別法として、式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉ
ａ）の化合物をジメチルスルホキシドおよひ無水酢酸と
反応させることによって製造することができる（方法Ｉ
ｂ）。この方法は非−２′−ヒドロキシ基をそのメチル
チオメチルエーテルに誘導するのに好適である。方法
（Ｉｂ）において、式（Ｉａ）の化合物をジメチルスル
ホキシドに溶解し、無水酢酸をこの溶液に加える。反応
は通常、室温で１８〜２４時間行なってモノメチルチオ
メチルエーテルを生成する。反応式の第２工程におい
て、メチルチオメチルエーテルは対応する保護ホスホノ
オキシメチルエーテルに転化する。保護されたホスホノ
メチルへのメチルチオメチルの転化はビーネマン（Ｖｅ
ｅｎｅｍａｎ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９１
Ｖ４７，ｐｐ，１５４７−１５６２に報告された一般法
によって達成される。その適切な部分を引用として本明
細書に記載されている。すなわち、少なくとも１個のメ
チルチオメチルエーテル基をＮ−ヨードコハク酸イミド
および保護リン酸たとえばジベンジルホスフェートで処
理する。この反応はテトラヒドロフランのような不活性
有機溶媒または１，２−ジクロロエタンもしくはメチレ
ンクロリドのようなハロゲン化炭化水素中で、そして任
意にモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で行な
われる。トリフルオロメタンスルホン酸銀のような触媒
もこの反応の促進のために加えることができる。反応は
０℃から室温までの範囲の温度で、好ましくは室温で行
なわれる。Ｎ−ヨードコハク酸イミドおよび保護リン酸
をメチルチオメチルエーテル（Ｉｂ）とほぼ同じモル当
量で使用するが、それらはやや過剰で、たとえば式（Ｉ
ｂ）の化合物に対して約１．３〜約１．５当量で使用す
るのが好ましい。
【００７９】反応式の第３工程において、ホスホノ保護
基およびヒドロキシ保護基を、存在しているならば、除
去する。脱ブロックは当業技術に周知の通常の方法、た
とえば酸触媒または塩基触媒の加水分解、水素添加分
解、還元などによって達成される。たとえば、接触水素
添加分解はベンジルホスホノ保護基ならびにベンジルオ
キシカルボニル−ヒドロキシ保護基を除去するのに使用
することができる。脱保護方法論はグリーンおよびウッ
ツまたは上記のマッコーミの標準テキスト中に見ること
ができる。論ずるまでもなく、もし式（Ｉａ）の化合物
がラジカルＲｘ中にヒドロキシ基が存在する場合、該ヒ
ドロキシ基は、最終の脱保護工程まで適宜なヒドロキシ
保護基で好ましくは保護されている。先に述べたよう
に、反応式Ｖ中の工程はここに示されている教示に従っ
て当業者によってｍが１、２または３である式Ａのタキ
サン誘導体に導けるよう修飾することができる。その例
として、反応式ＶａまたはＶｂは、如何にすれば当業者
が本明細書に記載されている、少なくとも１つの置換基
が−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）２ＯＰＯ（ＯＨ）２である式
Ａの化合物に導く方法を修飾することが出来るかを特に
説明している。同様にしてｍが３である式Ａの他の化合
物も容易に得ることが出来る。
【００８０】
【化４１】
【００８１】
【化４２】
【００８２】式（Ｉ）の化合物の塩基性塩は、式（Ｉ）
の化合物の遊離酸を金属塩基またはアミンと接触させる
ことを包含する通常の技術によって生成させることがで
きる。好適な金属塩基としてナトリウム、カリウム、リ
チウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛、およびアルミ
ニウムの水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩があげら
れ、好適なアミンとしてトリエチルアミン、アンモニ
ア、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、エタ
ノールアミン、プロカイン、ベンザチン、ジベンジルア
ミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、クロロプロカイン、
コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンな
どがあげられる。塩基性塩はクロマトグラフ法により、
次いで凍結乾燥または結晶化により更に精製することが
できる。
【００８３】タキサン誘導体出発物質 上記の方法は式（Ａ）の化合物の合成に使用するＴ−
（ＯＨ）ｎのいかなるタキサン誘導体にも適用すること
ができる。Ｔ−（ＯＨ）ｎの多くの例は文献に報告され
ており、そのうちのいくつかを下記に示す。（ａ）パク
リタキセル；（ｂ）タキソテル（商標）；（ｃ）１０−
デスアセチルパクリタキセル、（ｄ）ＰＣＴ出願９３／
０６０７９（１９９３年４月１日刊行）に開示された次
式をもつタキサン誘導体
【００８４】
【化４３】
【００８５】（Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７、または−Ｎ
Ｒ８Ｒ９であり；Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３およひＲ４は独立に水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはアシル
であるが、ただしＲ３とＲ４の両者がアシルであること
はない；Ｒ５は−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ
ＳＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、また
は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり；Ｒ６は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を増
大する官能基であり；Ｒ７はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはスルフヒ
ドリル保護基であり、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ
９はアミノ保護基であり；Ｒ１０はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ
１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ１４であ
り；Ｒ１２およびＲ１３は独立にアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ
１０またはＮＲ８Ｒ１４であり；Ｒ１４は水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ルであり；Ｒ１５およびＲ１６は独立に水素、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
ルキノイルオキシ、アリールオキシであるか、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は一緒になってオキソを形成し；Ｒ１７
とＲ１８は独立に水素、ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、ア
リーロイルオキシであるか、あるいはＲ１７とＲ１８は
一緒になってオキソを形成し；Ｒ１９とＲ２０は独立に
水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノ
イルオキシ、アルキノイルオキシ、またはアリーロイル
オキシであり；Ｒ２１とＲ２２は独立に水素、低級アル
カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
キシまたはアリーロイルオキシであるか、あるいはＲ
２１とＲ２２は一緒になってオキソを形成し；Ｒ２４は
水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノ
イルオキシ、アルキノイルオキシまたはアリーロイルオ
キシであり；あるいはＲ２３とＲ２４は一緒になってオ
キソまたはメチレンを形成するか、あるいはＲ２３とＲ
２４はそれらが結合する炭素原子と一緒になってオキシ
ラン環を形成するか、あるいはＲ２３とＲ２４はそれら
が結合する炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成
し；Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシまたはア
リーロイルオキシであり；Ｒ２６は水素、ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキ
ノイルオキシまたはアリーロイルオキシであり；あるい
はＲ２６とＲ２５は一緒になってオキソを形成し、そし
てＲ２７は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ、ア
ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
オキシ、またはアリーロイルオキシである；（ｅ）米国
特許第５，２２７，４００号に記載されたタキサン誘導
体、すなわちパクリタキセルの３′−デスフェニル−
３′−（２−フリル）または３′−（２−チエニル）誘
導体、商標名タキソテル；（ｆ）１９９３年３月３１日
刊行のＥＰ５３４，７０９に記載のタキサン誘導体（側
鎖フェニル基が独立にナフチル、スチリルまたは置換フ
ェニルで置換されているパクリタキセル）、１９９３年
６月１１日刊行のＰＣＴ９２／０９５８９号参照；
（ｇ）１９９３年３月３１日刊行のＥＰ５３４，７０７
に記載のタキサン誘導体（３′−Ｎ−ベンジルオキシ基
がエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルで置換
されているパクリタキセル誘導体）；（ｈ）１９９３年
４月１日刊行のＰＣＴ出願９３／０６０９３（パクリタ
キセルおよびタキソテルの１０−デアセトキシ誘導
体）；（ｉ）１９９３年１月２０日刊行のＥＰ５２４，
０９３（１０−、７−または７，１０−ビス−Ｏ−（Ｎ
−置換カルバモイル・タキサン誘導体）；（ｊ）パクリ
タキセルの９−α−ヒドロキシ同族体がクレイン（Ｋ１
ｅｉｎ）の“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ９−Ｄｉｈｄ
ｙｒｏｔａｘｏｌ：Ａ ＮｅｗＢｉｏａｃｔｉｖｅ Ｔ
ａｘａｎｅ，“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，１９９３，３４（１３）：２０４７−２０５０に開
示されている；（ｋ）１４β−ヒドロキシ−１０−デア
セチルバッカチンＩＩＩから製造したパクリタキセルお
よびタキソテルの１４β−ヒドロキシ同族体が１９９３
年の米国コロラド州の第２６５回ＡＣＳナショナルミー
ティングにおいて開示されている（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２８）；
および（１）他のタキサン類たとえば１９９４年１月５
日出版の欧州特許明細書５７７，０８２Ａ１に開示され
ているようなＣ７−フルオロタキサンおよび種々のＣ１
０−置換タキサン類、この明細書の全体は引用として本
明細書に記載されている。
【００８６】タキサン誘導体の遊離ヒドロキシ基（単数
または複数）は通常の方法によって対応するエステルま
たは炭酸エステルに転化することができる：たとえば式
（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ
３ａの１つは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであり、Ｒｘは前記定義のとおりである。すなわち、
タキサン誘導体Ｔ−ＯＨは式Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＸ（Ｌは
離脱する基である）の化合物たとえばクロロホルメート
と第３級アミンのような塩基の存在下で反応して対応す
る炭酸エステルにすることができる；たとえばパクリタ
キセルはジイソプロピルエチルアミンの存在下にエチル
クロロホルメートと反応して２′−Ｏ−エチルオキシカ
ルボニルパクリタキセルを生成する。Ｔ−ＯＨはまたカ
ルボン酸ＲｘＣＯ２Ｈまたはそのアシル化同等物（たと
えば無水物、活性エステルまたはアシルハライド）と反
応して対応するエステルを生成することもできる。云う
までもなくＬ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、またはＲｘＣＯ２Ｈま
たはそのアシル化同等物中のＲｘがヒドロキシ基を含有
しているとき、それらは適宜に好適なヒドロキシ保護基
で保護されている。
【００８７】なお、タキサン誘導体Ｔ−（ＯＨ）ｎはＣ
１３−ヒドロキシ基をもつタキサン部分を、適宜に置換
された３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、そのア
シル化同等物、またはその前駆体でアシル化することに
よって製造することができる。置換アミノ−２−ヒドロ
キシプロパン酸の好適な前駆体はたとえば式（ＩＩＩ）
のアゼチジノン類である。このアシル化反応はヒドロキ
シ保護バッカチンＩＩＩまたはヒドロキシ保護１０−ヂ
アセチルバッカチンＩＩＩとフェニルイソセリン誘導体
とのカップリングにより実施され、たとえばデニス（Ｄ
ｅｎｉｓ）らの米国特許第４，９２４，０１１号および
同第４，９２４，０１２号に開示されているようなパク
リタキセル誘導体がえられ、および保護バッカチンＩＩ
Ｉとアゼチジノンとのカップリングにより１９９０年１
２月５日刊行のＥＰ公開出願４００，９７１号（現在米
国特許第５，１７５，３１５号）および米国特許第５，
２２９，５２６号に開示されているようなパクリタキセ
ルおよびその誘導体が得られる。
【００８８】ＥＰ４００，９７１号に開示の方法（Ｈｏ
ｌｔｏｎ法は）、１−ベンゾイル−３−（１−エトキ
シ）エトキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンと７−
Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩを、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンおよびピリジンの存在下に２５℃
で１２時間反応させることを包含する。パクリタキセル
は種々のヒドロキシ保護基を除去した後にえられる。Ｈ
ｏｌｔｏｎ法の改良はオジマらによって“Ｎｅｗ ａｎ
ｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏ
ｔｈｅ Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔａｘｏ
ｌ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃ−１３ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ
Ａｎａｌｏｇｓ ｂｙ ｍｅａｎｓｏｆ β−Ｌａｃ
ｔａｍ Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ”Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，１９９２，４８（３４）：６９８５−７０
１２に報告されている。オジマの方法は７−トリエチル
シリルバッカチンＩＩＩのナトリウム塩を水素化ナトリ
ウムを用いてまず生成し、この塩を次いで光学活性体１
−ベンゾイル−３−（１−エトキシ）エトキシ−４−フ
ェニル−２−アゼチジノンと反応させてパクリタキセル
をヒドロキシ保護基の除去後に得ることを包含する。米
国特許第５，２２９，５２６号において、ホルトン（Ｈ
ｏｌｔｏｎ）は、バッカチンＩＩＩの金属アルコキシド
またはその誘導体を２−アゼチジノンとカップリングさ
せてＣ１３側鎖をもつタキサンを得ることを開示してい
る。この方法は高度にジアステレオ選択性であるといわ
れ、それ故、側鎖前駆体２−アゼチジノンのラセミ混合
物を使用することができる。最近オジマらは“Ａ Ｈｉ
ｇｈ１ｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｔ
ａｘｏｔｅｒｅ ｂｙ ｔｈｅ β−ＬａｃｔａｍＳｙ
ｎｔｈｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ，“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４（２６）：４１４９
−４１５２に、７，１０−ビス−Ｏ−（トリクロロエト
キシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
の金属アルコキシドを光学活性体１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−フェニル−３−（保護ヒドロキシ）−
２−アゼチジノンとカップリングさせ、タキソテルを脱
保護の後に得ることを報告した。上記の文献のすべての
適切な部分を引用として本明細書に記載している。式
（Ｉａ）の化合物の製造に一般化されたバカチン／アゼ
チジノン法は反応式ＶＩに示されている。ここでもま
た、式（Ｉａ）内に具体的に包含されていない他のタキ
サン誘導体もまた適当な出発物質を使用することによ
り、この方法によって製造することができる。
【００８９】
【化４４】
【００９０】反応式ＶＩにおいて、Ｒ２′は水素でＲ
２ｄは水素、保護ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ３ｄは水素、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ１−６アルキルオキシ、保護ヒドロキシ
または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ｄまたはＲ７ｄ
の一方は水素で他方がヒドロキシ、保護ヒドロキシまた
はＣ１−６アルカノイルオキシであるか、あるいはＲ
６ｄとＲ７ｄは一緒になってオキソを形成し；Ｐはヒド
ロキシ保護基であり；Ｍは水素または第ＩＡ族金属たと
えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムであり、そし
てＰ、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘは前記定義のとおりであ
る。この反応はＥＰ４００，９７１に開示されている方
法によって行なうことができる。すなわちＭが水素であ
る式（ＩＩ）のバッカチンＩＩＩ誘導体を、有機塩基た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に、式
（ＩＩＩ）のアゼチジノンと反応させる。しかし、米国
特許第５，２２９，５２６号およびオジマの上記文献に
開示されているように第ＩＡ族金属のハイドライド、ア
ルキルアミド、およびビス（トリアルキルシリルアミ
ド）のような塩基によりバッカチンＩＩＩ誘導体をまず
処理して１３−アルコキシドに転化するのが好ましい。
更に好ましくは、１３−アルコキシドはリチウムアルコ
キシドである。リチウム塩の形成はＭが水素である式
（ＩＩ）の化合物を、強金属塩基たとえばリチウムジイ
ソプロピルアミド、Ｃ１−６アルキルリチウム、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、フェニルリチウム
などと反応させることによって達成される。もし式（Ｉ
Ｉ）の化合物がＲｘ基中にヒドロキシ基を含有する場
合、そのヒドロキシ基は好適には適宜なヒドロキシ保護
基で保護されなければならないことは当然のことであ
る。
【００９１】式（ＩＩ）のタキサンと式（ＩＩＩ）のア
ゼチジノンとの間のカップリング反応は、テトラヒドロ
フランのような不活性有機溶媒中で約０℃〜−７８℃の
範囲の低温で行なわれる。式（ＩＩＩ）のアゼチジノン
をラセミ混合物として使用して、Ｍが第１Ａ族の金属で
あるタキサン金属アルコキシドとカップリングさせるこ
とができる。このような場合、アゼチジノン試薬はタキ
サン試薬に対して好ましくは少なくとも２当量、更に好
ましくは約３〜約６当量を使用する。キラールアゼチジ
ノンも使用することができるが、このような場合、タキ
サンに対して１当量のアゼチジノンで十分であるが、好
ましくはアゼチジノンはやや過剰にたとえば１．５当量
で使用される。
【００９２】ヒドロキシ保護基（複数）は同一であって
もよく、あるいはそれらは他方に実質的に悪影響を及ぼ
すことなしに１個以上の保護基の選択的除去を可能にす
るようにえらぶことができるものであってもよい。たと
えば式（Ｉｄ）の化合物において、Ｒ２ｄとＰＯの双方
がトリエチルシリルオキシであり、Ｒ３ｄがベンジルオ
キシカルボニルである場合、炭素上のパラジウムの存在
下での接触水素添加分解はトリエチルシリル基を除去す
ることなしにベンジルオキシカルボニル保護基を除去す
る。従って、式（Ｉｄ）の化合物のヒドロキシ保護基は
選択的に除去されて式（Ｉａ）の化合物を与えることが
できる。
【００９３】式（ＩＩ）の化合物は文献で知られてい
る、たとえばバッカチンＩＩＩ、１０−デアセチルバッ
カチンＩＩＩおよびそれらのヒドロキシ保護誘導体とし
て知られているか、あるいは通常の方法によって、たと
えばヒドロキシ基を炭酸エステルに転化することによっ
て、周知化合物から製造することができる。式（ＩＩ）
の追加の化合物は出発原料の製造のセクションにおいて
後に述べる方法に従って製造することができる。式（Ｉ
ＩＩ）の化合物は、ＥＰ４００，９７１およびオジマら
のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８：６９８５−７０１２
（１９９２）に記載の一般法により、式（ＩＩＩａ）の
化合物から製造することができる。
【００９４】
【化４５】
【００９５】すなわち、式（ＩＩＩａ）の化合物をまず
ｎ−ブチルリチウムまたはトリエチルアミンのような塩
基で処理し、次いでＲ４（Ｏ）ｐＣＯ−Ｌ（Ｌは脱離基
である）の化合物で処理して式（ＩＩＩ）の化合物を得
る。式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＥＰ４００，９７１に
開示の一般法により中間体化合物３−アセトキシ−４−
置換−２−アゼチジノン（ＩＩＩｂ）を経由することに
よって、あるいは米国特許第５，２２９，５２６号に開
示の方法により中間体化合物３−トリメチルシリルオキ
シ−４−置換−２−アゼチジノンを経由することによっ
て製造することができる。改良法において、化合物（Ｉ
ＩＩｂ）は、アセトキシアセチルクロリドとビス−イミ
ンとを縮合させ、次いで水素添加分解または酸開裂によ
りＮ−イミン基を除去することによって得ることができ
る。この方法は次の反応式で示される。ただしＲ５′は
任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基たと
えばフリルまたはチエニルである。この方法は１９９３
年４月２３日出願のＵＳＳＮ ０８／１６５，６１０に
記載されている。この米国出願は本明細書中に引用とし
て記載されている。
【００９６】
【化４６】
【００９７】これらの環状付加反応からえられる生成物
（ＩＩＩｂ）は通常、２種のシス−アゼチジノンのラセ
ミ混合物である。このラセミ混合物は、通常の方法たと
えばジアステレオマーの転化、キラール吸着剤を充填し
たカラム上の分別吸着、または酵素法により分割するこ
とができる。たとえば、式（ＩＩＩｂ）の化合物類のラ
セミ混合物は、エステルの加水分解を触媒する酵素、た
とえばエステラーゼまたはリパーゼと接触させて一方の
異性体を他方に悪影響を及ぼすことなしにその３−アシ
ル基を選択的に開裂する。（たとえばブリーバ（Ｂｒｉ
ｅｖａ）ら、Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８：
１０６８−１０７５ならびに１９９３年７月１４日出願
のＵＳＳＮ ０９２，１７０号，１９９３年７月２９日
刊行のヨーロッパ特許出願第５５２０４１号参照）
【００９８】あるいはまた、ラセミ混合物は、まず塩基
触媒による加水分解にかけて３−アシル基を除去し；対
応する３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラセミ混合物を
生成し；この３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラセミ混
合物を次いでヒドロキシ基のアシル化を接触しうる酵素
と接触させ、一方の異性体のヒドロキシ基を他方に悪影
響を与えることなしにアシル化する。あるいは３−ヒド
ロキシ−β−ラクタムのラセミ混合物をキラール・カル
ボン酸でアシル化し、えられた異性体混合物を次いで当
業技術に周知の方法を使用して分離し、そしてキラール
助剤を除いて所望の異性体をうることもできる。
【００９９】オジマらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，５６：１６８１−１６８３，１９９１；Ｔｅｔ．
Ｌｅｔｔ．，３３：５７３７−５７４８（１９９２）；
およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８：６９８５−７０
１２（１９９２）において、式（ＩＩＩａ）の多数のキ
ラール・アゼチジノンおよび／または対応するＮ−（ｐ
−メトキシフェニル）コンジェナーの合成を報告した。
ただしＰはヒドロキシ保護基トリイソプロピルシリルで
あり；Ｒ５は４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−ト
リフルオロメチルフェニル、２−フリル、２−フェニル
エテニル、２−（２−フリル）エテニル、２−メチルプ
ロピル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、フェネ
チル、２−シクロヘキシルエチル、またはｎ−プロピル
である。アゼチジノンから式（ＩＩＩａ）及び／または
式（ＩＩＩ）の化合物を合成するその他の参照は欧州特
許明細書０，５３４，７０９Ａ１、０，５３４，７０８
Ａｌ、及び０，５３４，７０７Ａｌ（いずれも１９９３
年３月３１日出版）；ＰＣＴ明細書ＷＯ９３／０６０７
９（１９９３年４月１日出版）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，３，（１１），ｐｐ２４７５−２４７
８（１９９３）；同誌，３，（１１），ｐｐ２４７９−
２４８２（１９９３）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
８，ｐｐ１０６８−１０７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，（４４），ｐｐ６４２９−６
４３２（１９９０）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，３，（１１），ｐｐ２４６７−２４７０（１９９
３）；欧州特許明細書５５２，０４１（１９９３年７月
２１日出版）；及び米国特許出願番号０９２，１７０
（１９９３年７月１４日出願）にみることが出来る。前
記のこれらの文献の適切な部分は引用によって本明細書
に記述されている。式（ＩＩＩ）の定義内に入るがこれ
らの引例に具体的には説明されていないその他のアゼチ
ジノンは、当業技術において一般に知られている方法論
に従って当業者が製造することができる。
【０１００】生物学的評価 本発明による式（Ｂ）の化合物は、新規な抗腫瘍剤式
（Ａ）の中間体として有用である。更に式（Ｂ）の化合
物の範囲に入る化合物は、即ち式（Ｂ′）の化合物はそ
れ自身抗腫瘍剤と考えられる。以下の生物学的評価第Ｉ
項では式（Ａ）の化合物の抗腫瘍活性が論じられてい
る。一方生物学的評価第ＩＩ項では式（Ｂ′）の化合物
の抗腫瘍活性が論じられている。
【０１０１】生物学的評価Ｉ インビトロ細胞毒性データ：式（Ａ）の化合物はヒト大
腸癌細胞ＨＣＴ−１１６及びＨＣＴ−１１６／ＶＭ４６
に対してインビトロ細胞毒性を示した。ＨＣＴ−１１６
／ＶＭ４６細胞はテニポシド耐性として選択されたもの
であり又パクリタキセル耐性を含む多剤耐性を発現する
ものである。細胞毒性はＤ．Ａ．スクジェロ（Ｓｃｕｄ
ｉｅｒｏ）ら、“ヒト及び他の腫瘍細胞株を用いたカル
チャーについて細胞の生育及び薬剤感受性を測定する可
溶性テトラゾリウム／ホルマザン検定法の評価（Ｅｖａ
ｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｅｔｒａｚ
ｏｌｉｕｍ／ｆｏｒｍａｚａｎａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃ
ｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｕ１ｔｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ｈ
ｕｍａｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅ１１
ｌｉｎｅｓ）”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８：４８
２７−４８３３（１９８８）に報告されているＸＴＴ
（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スル
フフェニル）−５−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
２Ｉ−テトラゾリウム ヒドロキシド）を用いて評価さ
れた。細胞は９６ウェル ミクロタイタープレートにウ
ェルごと４０００細胞を用意し、２４時間後薬剤を加
え、系列稀釈した。細胞は３７℃で７２時間培養し、そ
の時点でテトラゾリウム色素ＸＴＴを加えた。生細胞中
の脱水素酵素はＸＴＴを還元し、４５０ｎｍの光を吸収
するものに変え、これは光学的に定量できる。光の吸収
が大きければ大きい程それだけ生細胞が多いことにな
る。結果はＩＣ５０で表わし、これは薬剤処理をしない
コントロールの細胞数の５０％増殖を阻害する（４５０
ｎｍの吸収度で評価）に必要な薬物濃度である。この検
定法で評価した化合物のＩＣ５０は表１に示されてい
る。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】化合物７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタ
キセル（実施例１（ａ））についても細胞毒性の評価を
行った。そのＩＣ５０は、ＨＣＴ−１１６に対しては
０．００３μＭであり、ＨＣＴ−１１６／ＶＭ４６に対
しては０．０２５μＭであった。
【０１０４】インビボ抗腫瘍活性：Ｂａ１ｂ／ｃ×ＤＢ
Ａ２Ｆ１（ＣＤＦ１）交配マウスにＭ１０９肺癌細胞の
２％（Ｗ／Ｖ）ブライ０．１ｍｌを皮下に接種した
〔Ｗ．ローズ（Ｒｏｓｅ），“抗腫瘍剤スクリーニング
のモデルとしてのマジソン１０９肺癌の評価（ＥＶａｌ
ｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎ
ｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ
Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ＡｎｔｉｔｕｍｏｒＤｒｕｇ
ｓ）”，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏ
ｒｔｓ，６５，Ｎｏ．３−４ ＰＰ２９９−３１２（１
９８１）報告に従う〕。試験化合物及び対照薬剤である
パクリタキセルをマウスの群に静脈内投与した；それぞ
れの群は、化合物のそれぞれ異なった用量が投与され、
１化合物について３〜４種の異なった用量で評価され
た。マウスは死亡するまでまたは癌細胞移植後７５日間
いづれか早く起る日程で毎日その生存を調査した。実験
ごとの１群を処理しないでコントロールとした。腫瘍は
週１度又は２度測定し、報告された方法（上記文献に同
じ）に従って、その大きさをｍｍで測定したものを重量
に換算して評価した。
【０１０５】化合物で処理したマウスの中間生存時間
（Ｔ）を、これに平行して評価を行ったコントロールの
マウスの中間生存時間（Ｃ）と比較した。それぞれの薬
剤処理群についての２つの評価値の比に１００を乗じて
百分率で表わし（％Ｔ／Ｃ）、代表化合物についてその
値を表ＩＩに示した。更に薬剤処理マウス及びコントロ
ールマウスの腫瘍が１ｇに達する中間時間の相違をＴ−
Ｃ値として日数で表わし、その値も又表ＩＩに示した。
Ｔ−Ｃ値が大きい程、最初の腫瘍の生長がそれだけ遅延
されたことになる。Ｔ／Ｃ＞１２５％及び／又はＴ−Ｃ
＞４．０日を示す化合物はＭ１０９ ＳＣモデルに対し
て有意な活性があると考えられた。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】実施例３の化合物（トリエタノールアミン
塩として）はマウス及びヒトの異種移植腫瘍モデル（Ｍ
１０９，Ａ２７８０／ｃＤＤＰ−シスプラチン耐性ヒト
卵巣癌及びＨＣＴ−１１６−ヒト大腸癌）でパクリタキ
セルを対照剤として評価した。Ａ２７８０／ｃＤＤＰモ
デルはローズ（Ｒｏｓｅ）及びバスラー（Ｂａｓｌｅ
ｒ），Ｉｎ Ｖｉｖｏ，１９９０，４：３９１−３９
６；ＨＣＴ−１１６モデルはローズ（Ｒｏｓｅ）及びバ
スラー（Ｂａｓｌｅｒ），Ｉｎ Ｖｉｖｏ，１９８９，
３：２４９−２５４にそれぞれ記載されている。Ｍ１０
９は２週間毎にＢａｌｂ／ｃマウスに皮下で植えつぎ、
抗腫瘍活性の評価のためにＣＤＦ１マウスに移植され
た。Ａ２７８０／ｃＤＤＰ及びＨＣＴ−１１６は継代
（２〜３週間毎）及び評価のために無胸腺マウスで生育
させた。実施例３の化合物は、水溶液でｉｖ投与する
か、又は水溶液で数滴のトゥイーン８０を加え経口で投
与した。一方バクリタキセルはトゥイーン８０を加えた
水懸濁液か又は、クレモフォア／エタノール（５０％／
５０％）に溶解し、食塩水で稀釈するかのいづれかで使
用した。ｓｃＭ１０９腫瘍試験のための治療は腫瘍移植
４日めより始め、５日間連続して１日１回行った。ヒト
腫瘍異種移植試験のために化合物は、腫瘍が５０〜１０
０ｍｇの間にあるときに１日１回、１日おきに５回投与
した。
【０１０８】Ｍ１０９の実験において実施例３の化合物
は、ｉｖで３６ｍｇ／ｋｇ／注射投与で最大％Ｔ／Ｃ
１５５（Ｔ−Ｃ値１９日）であった。（対照パクリタキ
セルは３６ｍｇ又は１８ｍｇ／ｋｇ／注射で％Ｔ／Ｃ
１３２（Ｔ−Ｃは１３日）であった）。同じ試験で実施
例３の化合物は経口で１６０ｍｇ／ｋｇ／経口投与で％
Ｔ／Ｃ １５８（Ｔ−Ｃは２２．８日）であり、一方パ
クリタキセルは同じ用量（試験した中で最も高い用量）
で、水及びトゥイーン８０の懸濁溶液では活性を示さな
かった。もう一つのＭ１０９試験では４８ｍｇ／ｋｇ／
注射で、実施例３の化合物のｉｖ投与は％Ｔ／Ｃ １７
０（Ｔ−Ｃ：１７日）であった。（パクリタキセルの場
合は、４８ｍｇ又は３６ｍｇ／ｋｇ／注射で％Ｔ／Ｃ
１６７（Ｔ−Ｃ１４日）であった。同じ試験で実施例３
の化合物は２００ｍｇ／ｋｇ／投与の経口投与で％Ｔ／
Ｃ １７２（Ｔ−Ｃ１７日）であり一方パクリタキセル
はクレモフォール／エタノール／生理食塩水の溶液で６
０ｍｇ／ｋｇ／注射では活性を示さなかった。この実験
ではパクリタキセルはクレモフォア／エタノール／生理
食塩水の溶液では、溶解性と毒性の制約のために６０ｍ
ｇ／ｋｇ／注射より多い用量では投与出来なかった。
【０１０９】Ａ２７８０／ｃＤＤＰを用いる試験で実施
例３の化合物は、ｉｖ投与３６ｍｇ／ｋｇ／注射で最大
Ｔ−Ｃ値は２９．８日であった（パクリタキセルの３６
ｍｇ／ｋｇ／注射での最大Ｔ−Ｃ値は２６．３日であっ
た）。経口投与した実施例３の化合物は、１６０ｍｇ／
ｋｇ／投与の用量で最大Ｔ−Ｃは２０日であった。ＨＣ
Ｔ−１１６の試験では、パクリタキセルの２４又は３６
ｍｇ／ｋｇ／注射、ｉｖ投与でマウス７匹治療中６匹、
又は８匹治療した中で６匹それぞれ治癒した。又経口投
与で実施例３の経口用化合物１６０ｍｇ、又は２４０ｍ
ｇ／ｋｇ／投与でマウス７匹治療中６匹又は８匹治療中
７匹それぞれを治癒した。ここで治癒とは、腫瘍移植後
８０日で腫瘍消失したことを意味する。
【０１１０】実施例１の化合物のトリエタノールアミン
塩は、Ｍ１０９及びＨＣＴ−１１６モデルに於て経口投
与で、抗腫瘍活性があることが明らかになった。通常わ
ずかではあるが抗腫瘍活性が、使用する塩の形態によっ
て変化する場合があるということは、同業者によってよ
く理解されているところである。式（Ａ）のタキサン誘
導体のフォスフォノオキシメチルエーテルの薬理学的に
許容される塩の形態はパクリタキセルよりも溶解性が改
善され、それによって薬理学的な製剤をより容易にして
いる。論理にとらわれることなく本発明によるフォスフ
ォノオキシメチルエーテル誘導体は、パクリタキセルの
プロドラッグ又はその誘導体であると考えられる；即ち
フォスフォノオキシメチル基は生体内でフォスファター
ゼと接触して分解されその結果親化合物が生成するもの
と考えられる。
【０１１１】生物学的評価ＩＩ マウスＭ１０９モデル：Ｂａｌｂ／ｃ × ＤＢＡ／２
Ｆ１交配マウスに、ウイリアム ローズ（Ｗｉｌｌｉ
ａｍ Ｒｏｓｅ）ら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍ
ａｄｉｓｏｎ１０９ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇｓ，Ｃａｎｃｅｒ ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６５，（３）〜
（４）（１９８１）に記載に従って、Ｍ１０９肺癌細胞
２％（ｗ／ｖ）ブライ０．５ｍｌで腹腔内に移植した。
マウスは試験したい化合物を、いろいろな投与量で、癌
細胞移植後１日、５日及び９日、または５日、８日のい
ずれかの日程で腹腔内に投与した。癌細胞移植後、約７
５−９０日まで毎日マウスを観察した。薬剤処理しなか
った各実験群ごとの１群のマウスはコントロールとし
た。化合物処理マウスの中間生存時間（Ｔ）をコントロ
ール群のマウスの中間生存時間（Ｃ）と比較した。薬剤
処理したそれぞれのマウス群に対する２つの価の比を１
００分率、即ち％（％Ｔ／Ｃ）で現わし、式（Ｂ′）の
化合物の代表的な化合物についての値を表ＩＩＩに示し
た。
【０１１２】
【表３】
【０１１３】上に示したように、本発明の式（Ａ）及び
式（Ｂ′）の化合物は有効な抗腫瘍剤であり、ヒトおよ
び／または動物の医薬として有用である。また本発明の
もう一つの観点は、担癌宿主に式（Ａ）又は式（Ｂ）の
化合物の抗腫瘍活性を示すに十分な量を投与することを
包含する、ヒトおよび／または他の哺乳動物の腫瘍を抑
制する方法に関することである。
【０１１４】本発明の式（Ａ）及び式（Ｂ′）の化合物
は、パクリタキセルの場合と同様な方法で使用すること
が出来る。それ故癌治療の分野によく熟知した腫瘍学者
は、不必要な実験を行うことなく本発明の化合物の投与
についての適宜な治療プロトコールを設定することが出
来るであろう。本発明の化合物の投与用量、形態、スケ
ジュールは特に制約を受けるものではなく、又用いる特
定の化合物に従って変動するものであろう。このように
本発明の化合物は、どのような適宜な投与経路によって
投与されても良いであろうし、好ましくは非経口投与；
その投与用量は、例えば約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重
の範囲であるか又は約２０〜約５００ｍｇ／ｍ２の範囲
であってもよい。式（Ａ）及び式（Ｂ′）の化合物は経
口で投与することも出来る：経口投与用量は約５〜約５
００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。使用する実
際の用量は製剤の組成、投与の径路及び部位、宿主及び
治療する腫瘍の種類によって変化するであろう。年令、
体重、性別、食事及び患者の体調などを含む薬剤の作用
を変化させる多くの要素を投与用量を設定する場合には
考慮されるであろう。
【０１１５】本発明は又、式（Ａ）又は式（Ｂ′）で示
される化合物の抗腫瘍活性を表わすに十分な量と、１つ
又はそれ以上の薬理学的に許容される担体、賦形剤、稀
釈剤又は補助剤との組み合わせよりなる薬理学的組成
（処方）をも提供される。パクリタキセル又はその誘導
体の製剤の例は、例えば米国特許第４，９６０，７９０
号及び第４，８１４，４７０号にみることが出来る。例
えば本発明の化合物は、錠剤、丸剤、粉末混合剤、カプ
セル、注射剤、溶液剤、坐剤、乳化剤、懸濁剤、食品添
加物及び他の適宜な形態で製剤することができる。これ
らは又滅菌固体剤、例えば凍結乾燥、所望であれば他の
薬理学的に許容される賦形剤と組み合わせた滅菌固体剤
の形態で製造することが出来る。このような固体製剤
は、滅菌水、生理食塩水、又は水と有機溶媒、例えばプ
ロピレングリコール、エタノールなどとの混合溶媒、又
はその他の注射可能な溶剤で非経口投与として使用する
直前に再構成することが出来る。
【０１１６】薬理学的に許容される担体の典型的なもの
は、例えばマンニトール、尿素、デキストラン、乳糖、
ポテト及びトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール
類、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭
酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチ
ン、炭酸カリウム、ケイ酸である。薬理学的な製剤は非
毒性の補助物質例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤など例え
ばモノロウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノー
ルアミン塩、モノステアリン酸ポリオキシエチル、トリ
パルミチン酸グリセリン、スルホコハク酸ジオクチルナ
トリウムなどであってもよい。
【０１１７】以下の実験の項に於いてはすべての温度は
特に付記しない限り摂氏であることを理解されたい。核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性を表わす化学シフ
ト（δ）は対照標準物質であるテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）に対して百万分の１比（ｐｐｍ）で表わされてい
る。プロトンＮＭＲの種々の化学シフトに対して示され
ている相対面積は分子中の特定の基の水素原子の数に対
応している。化学シフトの多重項の性質は巾広い一重線
（ｂｓ）、巾広い二重線（ｂｄ）、巾広い三重線（ｂ
ｔ）、巾広い四重線（ｂｑ）、一重線（ｓ）、多重線
（ｍ）、二重線（ｄ）、四重線（ｑ）、三重線（ｔ）、
二重の二重線（ｄｄ）、二重の三重線（ｄｔ）及び二重
の四重線（ｄｑ）で示されている。ＮＭＲスペクトル測
定に用いられる溶媒はアセトン−ｄ６（重水素化アセト
ン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（多重水素化ジメチルスルホキシ
ド）、Ｄ２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホ
ルム）及ひ他の便宜な重水素化溶媒である。赤外線（Ｉ
Ｒ）スペクトルは同定可能な官能基のみについて吸収波
数を示している。セライトはションズ−マンビル製造会
社（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のケイソウ土の登録された商
品名である。
【０１１８】本明細書に使用されている略語は、本分野
で広く用いられている通常の略語である。その内のいく
つかを例記すると：ＭＳ（質量スペクトル）；ＨＲＭＳ
（高分解質量スペクトル）；Ａｃ（アセチル）；Ｐｈ
（フェニル）；ｖ／ｖ（量／量）；ＦＡＢ（高速原子衝
撃）；ＮＯＢＡ（ｍ−ニトロベンジルアルコール）；ｍ
ｉｎ（分）；ｈ又はｈｒ（時間）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨウド
コハク酸イミド）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）；ＣＢＺ又はＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニ
ル）；Ｂｎ（ベンジル）；Ｂｚ（ベンゾイル）；ＴＥＳ
（トリエチルシリル）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＨＭＤＳ（ヘキ
サメチルジシラザン）である。
【０１１９】〔製造例〕 出発物質の製造：式（Ａ）の化合物を合成するための有
用な数種の出発物質の製造例を以下に例示する。
【０１２０】製造例１． １０−デスアセトキシパクリ
タキセル
【０１２１】
【化４７】
【０１２２】（ａ） ２′，７−Ｏ−ビス（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−１０−デアセチル
パクリタキセル ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中の１０−デアセチルパ
クリタキセル（１４０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の溶
液に０℃でピリジン（０．０２８ｍｌ，０．３４６ｍｍ
ｏｌ）及びトリクロロエチルクロロホルメイト（０．０
７２４ｍｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。この温度
で１時間後、冷却浴をのぞき、混合物を室温にして一夜
撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフ（３０−５０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶
出）にかけ表題の化合物を泡状物質（９２．３ｍｇ，４
６％）として得た。更に溶出すると未反応の出発物質
（３５ｍｇ，２５％）、及び２′，１０−Ｏ−ビス
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１０
−デアセチルパクリタキセルを１６％の収量で得た。
【０１２３】（ｂ） ２′，７−Ｏ−ビス（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−１０−デスアセト
キシ−１１，１２−ジヒドロキシパクリタキセル−１
０，１２（１８）−ジエン 乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の工程（ａ）で得られ
た生成物（９２．３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液
に室温で１，１，２−トリフルオロ−２−クロロトリエ
チルアミン（０．０３８４ｍｌ，０．２３８ｍｍｏｌ）
を加え、反応溶液は一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をカラムクロマトグラフ（２５％ヘキサン中の酢酸エチ
ルで溶出）で精製して表題の化合物を白色粉末（４２．
８ｍｇ，４７．３％）として得た。
【０１２４】（ｃ） １０−デスアセトキシ−１１，１
２−ジヒドロパクリタキセル−１０，１２（１８）−ジ
エン 工程（ｂ）で得られた生成物（３９ｍｇ，０．０３４ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）及び酢酸（０．５
ｍｌ）中に溶解し、酸で洗った亜鉛末（６６．４ｍｇ，
１．０２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。このスラリ
ーを４０℃で１時間加熱し、濾過し、そしてこの濾液を
濃縮した。残渣をクロマトグラフを行い、６０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出して表題の化合物を泡状物質（２
２ｍｇ，８１％）として得た。
【０１２５】（ｄ） １０−デスアセトキシパクリタキ
セル 酢酸エチル（０．７ｍｌ）中の工程（ｃ）で得られた生
成物（２２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）をパラジウム−
炭素（１０％，１４．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ Ｐ
ｄ）の存在下大気圧で水素添加を行った。室温で５．５
時間後濾過（酢酸エチルで洗浄）し、濃縮し、クロマト
グラフ（６０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行っ
て表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０１２６】製造例２ ７−デオキシ−７α−フルオロ
パクリタキセル
【０１２７】
【化４８】
【０１２８】（ａ） ２′−Ｏ−ベンジルオキシカルボ
ニル−７−デオキシ−７α−フルオロパクリタキセル ジエチルアミノスルフルトリフルオリド（ＤＡＳＴ，１
８．７μｌ，０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタ
ン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却し
た。２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パクリタ
キセル（７１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１ｍｌ）溶液を加え、その混合溶液を０℃で３０
分、室温で４時間保持した。反応を中止するためにこの
反応混合液に水（０．１５ｍｌ）を加え、濃縮して残渣
を得た。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ（４
０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行って６１ｍｇ
（Ｙ．８５．７％）の表題の化合物と２′−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニル−８−デスメチル−７，８−シクロ
プロパパクリタキセル１：１の混合物を得た。
【０１２９】（ｂ） ７−デオキシ−７α−フルオロパ
クリタキセル 工程（ａ）で得られた混合物（８９ｍｇ）を酢酸エチル
（３ｍｌ）に溶解し、この混合溶液をパラジウム−炭素
（１０％Ｐｄ，２９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の存在
下大気圧よりやや高い水素圧下で撹拌した。１２時間
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
（４０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して６
７．７ｍｇの表題化合物を８−デスメチル−７，８−シ
クロプロパパクリタキセルとともに得た。
【０１３０】７−デオキシ−７α−フルオロパクリタキ
セルと８−デスメチル−７，８−シクロプロパパクリタ
キセルの単離には以下のＨＰＬＣを使用した。 装置 ポンプ：ＰＥシリーズ４ カラム：シャンドン ハイパーカルブ（カーボングラフ
ァイト），７μ，１００×４．６ｍｍ，＃５９８６４７
５０（分取用のカラムに関する情報はケイストンサイエ
ンスより入取可能） 注入：ＰＥ ＩＳＳ−１００ 検出：ＨＰ−１０４０Ｍ 条件 移動相：８５：１５ メチレンクロリド：ヘキサン ８０：１９：１ メチレンクロリド：ヘキサン：イソプ
ロピルアルコールでも分離可能 流速：２．５ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ 稀釈：サンプルはメチレンクロリドに溶解した
【０１３１】製造例３ ７−デオキシ−７α−フルオロ
バッカチンＩＩＩ
【０１３２】
【化４９】
【０１３３】２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）
パクリタキセル（４ｇ，４ｍｍｏｌ）と乾燥トルエン
（８０ｍｌ）を不活性気流下、乾燥フラスコに加えた。
そのスラリーを室温で撹拌し、その間乾燥テトラヒドロ
フラン（１６ｍｌ）を無色の溶液が得られるまで滴下し
た。この溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に
冷却し、それからジエチルアミノスルフルトリフルオリ
ド（ＤＡＳＴ，１．２ｍ１，２．５当量）で処理した。
反応混合物を１６時間撹拌し、徐々に室温にまで温め
た。得られた懸濁液を濾過し、その濾液（酢酸エチル３
０ｍｌで稀釈）を飽和重ソウ水、続いてブラインで洗浄
した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して粗生成物
を白色泡状物質として得た。この粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフ（１０％ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ３
ＣＮで溶出）で精製して２′−Ｏ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−７−デオキシ−７α−フルオロパクリタキ
セルと２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−８−
デスメチル−７，８−シクロプロパパクリタキセル（８
２：１８の混合物，１Ｈ−ＮＭＲで検定）の混合物とし
て１．４５ｇを得た。
【０１３４】上記の混合物（１．４５ｇ）を酢酸エチル
（６０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（３００ｍ
ｇ）を加えた。水素圧５０ｐｓｉ下４時間振盪した後水
素を除きシリカゲルの短いプラグを通過させて濾過し、
濃縮した。この操作により所望の７−デオキシ−７α−
フルオロパクリタキセルと８−デスメチル−７，８−シ
クロプロパパクリタキセルの混合物（１，２４ｇ，Ｙ：
９９％，９０：１０の混合物，１Ｈ−ＮＭＲにより検
定）を白色泡状物質として得た。この混合物をメチレン
クロリド（３０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニ
ウムボロヒドリド（７４５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，２当
量）を加え、６時間撹拌した。酢酸（１ｍｌ）を加えて
反応を中止し、更にメチレンクロリド（３０ｍｌ）を加
えて稀釈し、飽和重ソウ水で洗浄した。有機画分を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し濃縮した。この粗、置換タキサン核混
合物を一部シリカゲルカラムクロマトグラフ（１０％Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中のＣＨ３ＣＮで溶出）で精製し、７−デオ
キシ−７α−フルオロバッカチンＩＩＩと８−デスメチ
ル−７，８−シクロプロパバッカチンＩＩＩの９０：１
０の混合物（５１０ｍｇ，６０％）を白色泡状物質とし
て得た。この泡状物質を熱イソプロパノールより結晶化
して７−デオキシ−７α−フルオロバッカチンＩＩＩを
小さい針状結晶（Ｙ：４１０ｍｇ）として得た；ｍ．
ｐ．２３４−２３６℃（分解）。
【０１３５】製造例４．１０−デスアセトキシ−７−デ
オキシ７α−フルオロパクリタキセル
【０１３６】
【化５０】
【０１３７】（ａ） ２−Ｏ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１０−デスアセトキシパクリタキセル ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１０−デスアセトキシパ
クリタキセル（２７ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液
にベンジルクロロホルメイト（０．０１４６ｍｌ，０．
１０２ｍｍｏｌ）を加え、つづいてジイソプロピルエチ
ルアミン（０．０１７７ｍｌ，０．１０２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を０℃で４５分、室温で１２時間撹
拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フ（４０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行って２
５．５ｍｇ（Ｙ，８１％）の表題化合物を泡状物質とし
て得た。
【０１３８】（ｂ） １０−デスアセトキシ−７−デオ
キシ−７α−フルオロパクリタキセル 工程（ａ）で得た生成物（２５．５ｍｇ，０．０２８ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．８ｍｌ）に０℃で
ＤＡＳＴ（０．００７１ｍｌ，０．０５５ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃４５分後、反応を室温で５時間続けた。溶
媒を留去し、クロマトグラフを行って２′−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニル−７−デオキシ−７α−フルオロパ
クリタキセルを粗泡状物質として得た。この化合物を酢
酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０
％，８．９ｍｇ）の存在下１気圧よりやや高い水素圧で
１２時間室温で撹拌した。触媒を濾過して除き、生成物
をクロマトグラフにかけ１０ｍｇ（Ｙ：２段階で４０
％）の表題化合物を泡状物質として得た。
【０１３９】製造例５ １０−デアセチル−７−デオキ
シ−７α−フルオロパクリタキセル
【０１４０】
【化５１】
【０１４１】ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２′，１０
−Ｏ−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）−１０−デアセチルパクリタキセル（１２０ｍｇ，
０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却しＤＡＳＴ
（０．０２６６ｍ１，０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。
その溶液を０℃で３０分、室温で４時間撹拌した。反応
は水（０．０５ｍｌ）を加えて中止した。反応混合物を
濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフ（３０
％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行って精製し８１
ｍｇ（Ｙ：６８％）の２′，１０−Ｏ−ビス（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−７−デオキシ−
７α−フルオロパクリタキセルを泡伏物質として得た。
この化合物（６３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（０．５ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）に溶解し、亜
鉛末（１０４ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）で９０分４５℃
で処理した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマト（６０％酢酸エチル中の
４０％ヘキサンで溶出）で精製して３８ｍｇ（Ｙ：８６
％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０１４２】製造例６．７−デオキシバッカチンＩＩＩ
【０１４３】
【化５２】
【０１４４】（ａ） ７−Ｏ−〔（メチルチオ）チオカ
ルボニル〕バッカチンＩＩＩ バッカチンＩＩＩ（７５０ｍｇ，１．２７８ｍｍｏｌ）
を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、イミ
ダゾール（８．７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を１ロッ
トで加えた。水素化ナトリウム（鉱油中５０％，７７ｍ
ｇ，１．５９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ガスの発生
が終った時点（１０分）で二硫化炭素（４．６ｍｌ）を
１度に加えた。室温で３時間の後、この黄色溶液にヨウ
化メチル（０．２３８ｍｌ，３．８３５ｍｍｏｌ）を加
え、一夜撹拌した。酢酸エチル及び水で処理すると表題
の化合物が粗油状物質として得られた。
【０１４５】別工程 バッカチンＩＩＩ（３９４ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び二硫化炭素（１ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（４０．
３ｍｇ，６０％，１．００９ｍｍｏｌ）を加えた。触媒
量のイミダゾールを加えた。この反応混合物を室温で
１．５時間撹拌し、そしてヨウ化メチル（１２２．８μ
ｌ，２．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマト（２０
％−５０％−６０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を
行って表題化合物（２６０ｍｇ，Ｙ：５７．２％）を７
−エピバッカチン（９８．５ｍｇ，２５％）と共に得ら
れた。
【０１４６】（ｂ） ７−Ｏ−〔（メチルチオ）チオカ
ルボニル〕−１３−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩ
ＩＩ 粗油状物質として得られた工程（ａ）の生成物を乾燥ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール
（８７０ｍｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシ
リルクロリド（２．１０ｍｌ，１２．７８ｍｍｏｌ）で
室温、１５時間処理した。水を加え、つづいて酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水でよく洗いそれから乾燥し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ（２０％ヘキ
サン中の酢酸エチルで溶出）を行って表題化合物をガラ
ス状固体（Ｙ：２０９ｍｇ，２工程で収量２０％）とし
て得た。
【０１４７】別工程 工程（ａ）の生成物（１９３．４ｍｇ，０．２８６ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２．８６ｍｌ）に
溶解した。この溶液にイミダゾール（７７．９ｍｇ，
１．１４ｍｍｏｌ）を加え、つづいてトリエチルシリル
クロリド（１９２μｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を一夜室温で撹拌した。１２時間後反応混合
物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈した。有機層を水
（３×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で洗
い、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上にクロ
マトグラフ（２０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を
行ない表題化合物（１６３ｍｇ，Ｙ：７２．０％）を得
た。
【０１４８】（ｃ） ７−デオキシ−１３−Ｏ−トリエ
チルシリルバッカチンＩＩＩ 工程（ｂ）の生成物（１８２ｍｇ，０．２３０ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液を水素化トリブチルスズ
（０．３１０ｍｌ，１．１５０ｍｍｏｌ及び２，２′−
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，１０ｍｇ）の
存在下８０℃で加熱した。３時間後、その溶液を冷却
し、そして溶媒は減圧下留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフ（２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）に
かけ表題の化合物を油状物質として得た。
【０１４９】（ｄ） ７−デオキシバッカチンＩＩＩ 工程（ｃ）で得られた生成物をテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド
（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．
５０ｍｍｏｌ）で２時間室温で処理した。酢酸エチルで
稀釈し、水及びブラインで洗い、つづいてシリカゲルク
ロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶出）を
行って表題化合物を白色ガラス状固体（６３ｍｇ，Ｙ：
２工程で５８％）として得た。
【０１５０】製造例７． １０−デスアセトキシバッカ
チンＩＩＩ
【０１５１】
【化５３】
【０１５２】（ａ） １０−デアセチル−１０−Ｏ−
（ペンタフルオロフェノキシ）チオカルボニル−７−Ｏ
−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ ７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−テアセチルバッカチ
ンＩＩＩ（グリ−ン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，ｐ５９１７，１９８８参
照）（３１９ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ，ヘキサン溶液，０．
３８４ｍ１，０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。この温度
で４０分後、ペンタフルオロフェニルクロロチオノホル
メイト（０．０８６ｍｌ，０．５３６ｍｍｏｌ）を稀釈
しないでそのまま注射筒で加えた。反応混合物を−２０
℃で９０分撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて
反応を中止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
（４０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して表
題の化合物を泡状物質（３２０ｍｇ，Ｙ：７４％）とし
て得た。
【０１５３】（ｂ） １０−デアセトキシ−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩ 工程（ａ）で得た生成物（１１９ｍｇ，０．１３５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥トルエン（３ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ
（２ｍｇ）を加えた。この溶液を乾燥窒素ガスを用いて
脱気し、それから水素化トリブチルスズ（０．０５５ｍ
ｌ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。続いてその溶液を
９０℃で１時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフ（４０％ヘキサン中酢酸で溶出）に
かけ表題の化合物（８７ｍｇ，Ｙ：９９％）を無色泡状
物質として得た。
【０１５４】（ｃ） １０−デスアセトキシバッカチン
ＩＩＩ 工程（ｂ）で得た生成物（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル（３．５ｍｌ）に溶解し、その
溶液を−１０℃に冷却した。濃塩酸（３６％，０．０６
０ｍｌ）を加え、その溶液を３０分間撹拌した。その混
合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で稀釈し、飽和重ソウ水
及びブラインで洗い、それから乾燥し濃縮した。残渣を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフ（７０％酢酸エチ
ルヘキサン溶液で溶出）で精製して１０−デアセチルオ
キシバッカチンＩＩＩを泡状物質（７５ｍｇ，Ｙ：７６
％）として得た。 製造例８． １０−デスアセトキシ−７−デオキシバッ
カチンＩＩＩ
【０１５５】
【化５４】
【０１５６】（ａ） ７−Ｏ−〔（メチルチオ）チオカ
ルボニル〕−１０−デスアセトキシバッカチンＩＩＩ １０−デスアセトキシバッカチンＩＩＩ（７５ｍｇ，
０．１４２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ
１）及び二硫化炭素（０．５ｍｌ）に溶解した。水素化
ナトリウム（６０％鉱物油中、８．５ｍｇ，０．２１３
ｍｍｏ１）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌し
た。ヨウ化メチル（０．０２６ｍ１，０．４２６ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応を一夜続けた。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン中５０−７０％の
酢酸エチルで溶出）で精製して表題の化合物（４６．４
ｍｇ，Ｙ：５３％）を泡状物質として得た。
【０１５７】（ｂ） １０−デスアセトキシ−７−デオ
キシ−バッカチンＩＩＩ 工程（ａ）の生成物（３６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）
をＡＩＢＮ（２ｍｇ）及び水素化トリブチルスズ（０．
０７９ｍｌ，０．２９０ｍｍｏｌ）の存在下、アルゴン
雰囲気下でベンゼン中３時間加熱還流した。反応混合物
を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）にかけ、続いて
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）で他の成分より
分離して表題の化合物を泡状物質（１６．８ｍｇ，Ｙ：
５６％）として得た。
【０１５８】別工程：７−Ｏ−〔（メチルチオ）カルボ
ノチオイル〕−１３−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン
ＩＩＩ（製造例１，工程（ｂ）の生成物，４１６．３ｍ
ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０．５ｍ
ｌ）溶液に触媒量のＡＩＢＮを加え、得た溶液を乾燥Ｎ
２ガスで５分間ガス置換した。水素化トリブチルスズ
（７０８，７μｌ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、その反
応混合物を１００℃で２時間加熱し、その後更に水素化
トリブチルスズ（４２５．３μｌ，１．５８１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５．５時間加熱
し、その後室温に冷却した。シリカゲルクロマトグラフ
（ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出）精製によって
７−デオキシ−１０−デスアセトキシ−１３−Ｏ−（ト
リエチルシリル）バッカチンＩＩＩ（３２０ｍｇ，Ｙ：
９７％）が得られた。
【０１５９】上記工程の生成物（１６０ｍｇ，０．２５
５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液にテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（７６６μｌ，１
Ｍ，０．７６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフ（ヘキサン中５０−７０％酢酸エチ
ルで溶出）にかけ、所望の表題の生成物（１１５ｍｇ，
Ｙ：８７．９％）を得た。
【０１６０】製造例９．（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−フェニル−３−トリエチルシリル
オキシ−２−アゼチジノン
【０１６１】
【化５５】
【０１６２】乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−３−トリエチルシリル
オキシ−２−アゼチジノン（２．２００ｇ，７．９２ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１．６５ｍｌ，９．５１０ｍｍｏｌ，１．２当量）を
０℃、アルゴン気流下で加えた。この溶液を５分間撹拌
し、つづいて炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．０８０ｇ，９．
５１０ｍｍｏｌ，１．２当量）及び４−ジメチルアミノ
ピリジン（１９３．６ｍｇ，１．５８１ｍｍｏｌ，０．
２０当量）を加えた。反応混合物は０℃で６０分撹拌
し、それから酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈した。この
溶液をブライン、１０％ＮａＨＣＯ３、１０％ＨＣｌ溶
液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮すると粗
化合物（油状）が得られた。この化合物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフ（ヘキサン中の１５％酢酸エチ
ルで溶出）で更に精製すると表題の化合物が白色固体
（２．４ｇ，Ｙ：８３％）として得られた。 製造例１０．（±）−シス−３−アセチルオキシ−４−
フェニルアゼチジン−２−オン
【０１６３】
【化５６】
【０１６４】（ａ） 温度計、磁気攪拌機、及び滴下ロ
ートを備えた１リットルの三頸丸底フラスコにヒドロベ
ンズアミド（３０．００ｇ，１００．５ｍｍｏｌ）及び
酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。撹拌しながら、ア
ルゴン雰囲気下反応混合物を５℃に冷却し、トリエチル
アミン（１６．８ｍｌ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。そ
れから酢酸エチル（３００ｍｌ）中のアセトキシアセチ
ルクロリド（１２．４ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ）を９０分
に亘って滴下した。この温度で１６時間後反応混合物を
２０℃（１．５時間）に温め、分液ロートに移した。有
機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和）（１５０ｍｌ，１００
ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）（１２０ｍｌ）及
びブライン（１２０ｍｌ）で順次洗った。特性を確認す
る目的で表題の化合物はこの時点で有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより単
離することができる。この工程により（±）−シス−３
−アセチルオキシ−１−〔（フェニル）（ベンジリデン
イミノ）メチル〕−４−フェニルアゼチジノン−２−オ
ンを定量的な粗収量で赤色ガラス状物質として得られ
た。
【０１６５】（ｂ） 酢酸エチル（５００ｍｌ）中の工
程（ａ）で得られた化合物の溶液をアルゴン気流下、１
０％パラジウム−炭素（６．００ｇ）の入った２．０リ
ットルのパールフラスコに注意深く移した。この混合物
を水素（４気圧）で２０時間処理しその後セライトのパ
ッドを通して濾過することにより触媒を除いた。フィル
ターケーキは酢酸エチル（２００ｍｌ）中にスラリーと
し、１０分撹拌し、濾過した。濾過ケーキは酢酸エチル
（１００ｍｌ）で洗い、濾液は合した。有機層は１０％
ＨＣｌ（３００ｍｌ）で洗い両層はグラスフィルターを
通して濾過し白色沈殿物（ジベンジルアミン・ＨＣｌ）
を除去した。この沈殿物は酢酸エチル（１００ｍｌ）で
よく洗った。二相を分離し、有機層は別の１０％ＨＣｌ
（２００ｍｌ）で洗浄した。合した１０％塩酸は再び酢
酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、合した有機層はＮａ
ＨＣＯ３水溶液（飽和）（３００ｍｌ）及びブライン
（２５０ｍｌ）で洗った。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、減圧下濃縮して最終の容量を７５ｍｌとし
た。この混合物を４℃に冷却し、生じた沈殿生成物を濾
過して単離した。この濾過ケーキはヘキサンで洗い、１
６．１２ｇ（ヒドロベンズアミドよりの通算収量７８．
１％）の表題の化合物を白色針状物質として得た。 ｍｐ：１５０−１５１℃
【０１６６】製造例１１．（±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアゼチジン−２−オン
【０１６７】
【化５７】
【０１６８】（ａ） ヒドロフラミド〔２−フリル−Ｃ
Ｈ−（Ｎ＝ＣＨ−２−フリル）２〕をヒドロベンズアミ
ドの代りに使用する以外は製造例１０、工程（ａ）記載
の方法に従った。なお、反応は１８．６ｍｍｏｌ（１０
０ｍｍｏｌに対して）のスケールで行った。即ち、ヒド
ロフラミド（５．００ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（３．１１ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）及びア
セトキシアセチルクロリド（２．３０ｍｌ，２１．４ｍ
ｍｏｌ）より（±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
〔（２−フリル）（２−フリルメチレンイミノ）メチ
ル〕−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン６．１
９２ｇ（Ｙ：９０．４％）を淡赤色シロップとして得
た。
【０１６９】（ｂ） 生成物を分取用ＴＬＣによって単
離し、反応を出発物質であるヒドロフラミドを基本にし
て２．７ｍｍｏｌのスケールで実施したこと以外は製造
例１０、工程（ｂ）に従って行った。即ち上記工程
（ａ）で得た粗生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に再溶
解し、１０％パラジウム−活性炭素に加えた。粗固体を
分取ＴＬＣ（２ｍｍシリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン
１：１で溶出）によって精製し３８６ｍｇ（ヒドロフラ
ミドよりの通算収量６５．８％）の（±）−シス−３−
（アセチルオキシ）−４−（２−フリル）アゼチジン−
２−オンを黄色固体として得た。このものは酢酸エチル
／ヘキサンより再結晶した。 ｍｐ：１１８−１１９℃
【０１７０】（ｃ） 上記工程（ｂ）で得た化合物
（３．７８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍ
ｌ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏ
ｌ）を加えて９０分撹拌した。その溶液をＤｏｗｅｘ５
０Ｗ−Ｘ８で中和し濾過した。濾液を濃縮し、残渣を８
０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、イミダゾール（１．４４
ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（３．４ｍｌ，
２０．２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３０分撹拌した。そ
の溶液を酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルを
用いてクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル３：１で
溶出）を行ない４．４７ｇ（Ｙ：８６％）の（±）−シ
ス−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−フリル）
アゼチジン−２−オンを無色油状物質として得た。
【０１７１】（ｄ） ジクロロメタン３０ｍｌ中の工程
（ｃ）の生成物（２．０５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）にジイ
ソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．６ｍｍｏ
ｌ）、ジ−ｔ−ブチルカルボネート（２．０ｇ，９．２
ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）を加え０℃で撹拌した。この溶液をジクロロメタ
ンで稀釈し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮した。残渣はシリカゲルを用いてクロマトグラフ（ヘ
キサン／酢酸エチル８：１で溶出）を行なって２．０ｇ
（Ｙ：７０％）の表題化合物をワックス状固体として得
た。
【０１７２】工程（ｂ）で得られたラセミ混合体は、シ
ュウドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）ｓｐ．（アマ
ノインターナショナル社）より得られるＰＳ−３０のよ
うなリパーゼの酵素分解に対する基質として使用し、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−フリル）
アゼチジン−２−オンを得ることが出来る。リパーゼＰ
Ｓ−３０及び他の酵素を使用した酵素的分割は本発明者
らによる同時係属出願の明細書米国出願番号第０９２，
１７０号（１９９３年７月１４日出願）に開示されてお
り、本明細書中にも参照文献としてその全体が引用され
ている。
【０１７３】工程（ｃ）及び（ｄ）に従って（３Ｒ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−フリル）アゼチジン
−２−オンを使用して（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−
（２−フリル）アゼチジン−２−オンが得られる。 製造例１２．（±）−シス−３−トリエチルシリルオキ
シ−４−（２−チエニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアゼチジン−２−オン
【０１７４】
【化５８】
【０１７５】（ａ） 製造例１０、工程（ａ）に従っ
た、但しヒドロベンズアミドの代りにヒドロチエナミド
〔２−チエニル−ＣＨ−（Ｎ＝ＣＨ−２−チエニ
ル）２〕を使用した。即ち、ヒドロチエナミド（３０
ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．８
４ｍｌ，１１４ｍｍｏｌ）及びアセトキシアセチルクロ
リド（１１．６ｍｌ，１０８ｍｍｏｌ）を使用した反応
より（±）−シス−３−アセチルオキシ−１−〔（２−
チエニル）（２−チエニルメチレンイミノ）メチル〕−
４−（２−チエニル）アゼチジン−２−オンが粘稠な油
状物質として得られた。 （ｂ） 工程（ａ）の生成物（０．４３１ｇ，１．０３
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９３ｍｌ）溶液に７
０％酢酸水溶液（氷酢酸０．３５ｍｌ＋水０．１５ｍ
ｌ）を２５℃で撹拌しながら一度に加えた。反応混合物
を加熱還流し２．５時間撹拌した。反応溶液は５０ｍｌ
のジクロロメタンで稀釈し７５ｍｌの飽和重ソウ水で洗
い、つづいて５０ｍｌのブラインで洗った。有機抽出物
は減圧下濃縮して褐色油状物質を得、これを最少量のジ
クロロメタンに溶解し４″×０．５″のシリカゲルカラ
ムにかけた。ヘキサン中１０％〜６０％の酢酸エチル勾
配でまず極性の小さな副生成物が溶出し、つづいて
（±）−シス−３−アセチルオキシ−４−（２−チエニ
ル）アゼチジン−２−オン（０．１５４ｇ，Ｙ：７５
％）が白色固体として得られた。
【０１７６】（ｃ） 工程（ｂ）で得られた生成物
（２．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、飽和重ソウ水（１０ｍｌ）を加え、得ら
れたスラリーを室温で３時間撹拌した。反応溶液は酢酸
エチル（２０ｍｌ）で稀釈し、水（１５ｍｌ）で洗っ
た。水層は数回酢酸エチルで逆抽出し、有機層に合し、
有機層は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色固体
（Ｙ：１．７ｇ）を得た。この粗物質を乾燥テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、その溶液を氷／水浴で
５℃に冷却した。イミダゾール（７５２ｍｇ，１．１当
量）を加えた。５分撹拌した後、トリエチルクロロシラ
ン（１．８５ｍｌ，１．１当量）を滴下した。得られた
懸濁液を上記の温度で３時間撹拌し、それから固体を濾
過して除いた。有機画分を水洗（２×２０ｍｌ）し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物とシリカゲル
カラムクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル７：３で
溶出）で精製して（±）−シス−３−トリエチルシリル
オキシ−４−（２−チエニル）アゼチジン−２−オンを
無色固体（１．５ｇ，Ｙ：４５％）として得た。ｍ．
ｐ．７０−７１℃
【０１７７】別工程 メタノール４０ｍｌ中の工程（ｂ）で得られた生成物
（２．０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ
３（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌
し、その溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８で中和して濾
過した。濾液を濃縮し、残渣を５０ｍｌの無水ＴＨＦに
溶解し、イミダゾール（０．８５ｇ，１１．３ｍｍｏ
ｌ）とＴＥＳＣｌ（１．９ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を
加えて０℃で３０分撹拌した。その溶液を酢酸エチルで
稀釈し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃
縮した。残渣はシリカゲルを用いてクロマトグラフ（ヘ
キサン／酢酸エチル３：１で溶出）を行ない２．１３ｇ
（Ｙ：８６％）の表題の化合物を無色油状物質として得
た。
【０１７８】（ｄ） 工程（ｃ）で得た生成物（４２
５．７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１
０ｍｌ）に溶解し、氷／水浴で５℃に冷却した。この溶
液に触媒量のＤＭＡＰを加え、続いてジイソプロピルエ
チルアミン（０．２５ｍｌ，１．０当量）、ジ−ｔ−ブ
チルカルボネート（３８８．４ｍｇ，１．２当量）を加
えた。２時間上記の温度で撹拌した後、飽和重ソウ水溶
液（５ｍｌ）を加えて反応を中止し、有機層を水（５ｍ
ｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲルの短い
プラグを通過させ濃縮すると所望の生成物（５２５．３
ｍｇ，Ｙ：９３％）が無色油状物質として得られた。
【０１７９】製造例１３．（３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルアゼチジン−２−オン
【０１８０】
【化５９】
【０１８１】（３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエチルシリルオ
キシ−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン（０．
５８ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍ
ｌ，２．３０ｍｍｏｌ）及びブチルクロロホルメイト
（０．３ｍｌ，２．３６ｍｍｏｌ）、更に触媒量のＤＭ
ＡＰを加えて撹拌した。この溶液を１時間撹拌し、そし
てジクロロメタンで稀釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１で溶出）
を行ない、５２３ｍｇ（収率６５％）の生成物を得た。
【０１８２】ＩＲ（ＫＢｒ） １８２０，１７３４，１
３１８，１０１８，７３４ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７，３
８（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），５．０９（Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１５．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４
（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，
２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），０．
８２（ｔ，Ｊ＝７．９，９Ｈ），０．５０（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ １６
５．４，１４９．１，１４７．６，１４２．９，１１
０．５，１０９．９，７７．７，６６．６，５５．９，
３０．５，１８．８，１３．６，６．３，４．３ ＤＣＩＭＳ Ｍ＋Ｈ：Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ５Ｓｉに対する
計算値：３６８，実測値：３６８
【０１８３】製造例１４．（３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−イソプロ
ピルオキシカルボニルアゼチジン−２−オン
【０１８４】
【化６０】
【０１８５】（３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエチルシリルオ
キシ−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン（０．
５１ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍ
ｌ，４．４ｍｍｏｌ）、ｉ−プロピルクロロホルメイト
（４．０ｍｌ，１．０Ｍトルエン溶液，４．０ｍｍｏ
ｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えて撹拌した。その溶液
を１時間撹拌し、ジクロロメタンで稀釈し、ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣は
シリカゲル上でクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル
＝５：１で溶出）を行ない、６４９ｍｇの表題の化合物
を得た。収量９６％。
【０１８６】ＩＲ（ＫＢｒ） １８２２，１８１２，１
７１６，１３７４，１３１４，１１８６，１０１８，１
００４，７４６ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．３
９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），５．０８（Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１５．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９６
（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．８，９Ｈ），０．５０
（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ １６
５．５，１４８．６，１４７．８，１４２．９，１１
０．５，１０９．９，７７．６，７１．１，５５．９，
２１．７，２１．６，６．３，４．４ ＤＣＩＭＳ Ｍ＋Ｈ：Ｃ１７Ｈ２８ＮＯ５Ｓｉに対する
計算値：３５４，実測値：３５４
【０１８７】製造例１５．（±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−イソブテニル−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアゼチジン−２−オン （ａ） Ｎ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−２−ブ
テニル）ベンゼンアミン
【０１８８】
【化６１】
【０１８９】ｐ−アニシジン（５．７ｇ，４６．３ｍｍ
ｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を加えた。
この溶液に３−メチル−２−ブテナ−ル（２．６７ｍ
ｌ，５０．９ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応溶液を室温
で１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで
留去（０．５ｔｏｒｒ）し、所望のイミン（８．７ｇ，
１００％）を褐色油状物質として得た。
【０１９０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．
１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，６．７Ｈｚ），６．８
８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，６．７Ｈｚ），６．２２
−６．１８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．
０１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】（ｂ）（±）−シス−Ｎ−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセチルオキシ−４−イソブテニルア
ゼチジン−２−オン
【０１９２】
【化６２】
【０１９３】アセトキシアセチルクロリド（６．９ｇ，
５０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解
し、不活性大気下で−３０℃に冷却した。この溶液にト
リエチルアミン（７．０ｍｌ，５０．５ｍｍｏｌ）を５
分間で加えた。得られた白色スラリーに、Ｎ−４−メト
キシ−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゼンアミ
ン（８．７ｇ，４０ｍｌ）の酢酸エチル溶液を２０分か
けて滴下した。この緑褐色スラリーを４時間でゆっくり
室温にした。このスラリーをセライトのパッドを通して
濾過し、濾液は水、続いてブラインで洗浄した。有機相
は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して褐色油状物質とし
た。この粗生成物を注意深くシリカゲルクロマトグラフ
（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶出）を行ない、橙
色油状物質を得、放置して固体とした。この固体をジク
ロロメタン／ヘキサンより再結晶を行ない、所望の物質
を淡黄色固体として得た。収量４．４ｇ（３２％）
【０１９４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．
８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．５９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．０，７．８Ｈｚ），５．１４−５．１０
（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，
９．３Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）
【０１９５】（ｃ）（±）−シス−３−アセチルオキシ
−４−イソブテニルアゼチジン−２−オン
【０１９６】
【化６３】
【０１９７】（±）−シス−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセチルオキシ−４−イソブテニルアゼチジ
ン−２−オン（４．８８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０−５℃に
冷却した。この溶液にセリック硝酸アンモニウム冷溶液
（２６．６ｇ，４８．６ｍｍｏｌ，５０ｍｌ）を一度に
加えた。深赤色の反応溶液は１０分間撹拌した。その間
反応溶液の色は次第に橙色に変化した。この冷溶液を分
液ロートに移し、水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機フラクションは１０％ナトリウムスルフィド水溶液
で数回洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
た。有機分画は乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して所望の物
質（２．７１ｇ，９１％）を黄橙色固体として得、その
まま次の工程に用いた。
【０１９８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：δ ６．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．２，４．７Ｈｚ），５．１２−５．０８
（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，４．７，９．１
Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３
Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）
【０１９９】（ｄ） （±）−シス−トリエチルシリル
オキシ−４−イソブテニルアゼチジン−２−オン
【０２００】
【化６４】
【０２０１】（±）−シス−３−アセチルオキシ−４−
イソブテニルアゼチジン−２−オン（１．４７ｇ，８．
０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２
ＣＯ３（１１０．５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、３
時間室温で撹拌した。この溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−
Ｘ８レジンで中和し、そして濾過した。濾液を濃縮し、
得られた粗固体をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、氷浴中
で５℃に冷却した。イミダゾール（５４４．０ｍｇ，
８．０ｍｍｏｌ）を加えて溶解し、トリエチルシリルク
ロリド（１．３４ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を注射筒を用
いて加えた。生じたスラリーを室温に、一夜撹拌した。
その溶液を濾過し、濾液は水、つづいてブラインで洗浄
した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮し
た。粗固体はシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン／酢
酸エチル＝３：１で溶出）で精製し、所望の生成物を淡
黄色固体として得た。収量６１２ｍｇ（３０％）。
【０２０２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ ５．８７（ｂｓ，１Ｈ），５．３１−５．２６
（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，
４．７Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，
９．３Ｈｚ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，
３Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，９Ｈ），０．７１−
０．５５（ｍ，６Ｈ）
【０２０３】（ｅ）（±）−シス−３−トリエチルシリ
ルオキシ−４−イソブテニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアゼチジン−２−オン
【０２０４】
【化６５】
【０２０５】（±）−シス−３−トリエチルシリルオキ
シ−４−イソブテニルアゼチジン−２−オン（１．０１
ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）
に溶解し、これにジイソプロピルエチルアミン（０．６
８ｍｌ，３．９５ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルアミ
ノピリジンを加えた。この溶液にジ−ｔ−ブチルジカル
ボネート（１．０２ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を加え、そ
の溶液を２４時間室温で撹拌した。この溶液をジクロロ
メタンで稀釈し、水、つづいてブラインで洗浄した。有
機層は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣はシリカ
ゲルクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で
溶出）で精製して所望の生成物（１．２６ｇ，９０％）
を無色油状物質として得た。
【０２０６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ ５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．
８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．０，９．９Ｈｚ），１．７８（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．
１Ｈｚ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．９１
（ｍ，９Ｈ），０．６４−０．５５（ｍ，６Ｈ）
【０２０７】製造例９，１１（ｄ）、１２（ｄ）、１
３、１４及び１５（ｅ）に記載した工程は本発明の化合
物を製造するために有用な他のＮ−置換アゼチジノン誘
導体の製造に採用することが出来るであろう。そのよう
なアゼチジノン誘導体の例は以下の表に示されている；
Ｐはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル及びエ
トキシエチルのような水酸基の保護基である。
【０２０８】
【化６６】
【０２０９】
【表４】
【０２１０】
【表５】
【０２１１】製造例１６．１０−デオキシタキソテル
【０２１２】
【化６７】
【０２１３】１０−デスアセトキシ−７−Ｏ−トリエチ
ルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ，０．１５６ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン気流下でフラスコに入れ、乾燥テト
ラヒドロフラン（１．５ｍｌ）を加えて溶解した。−４
０℃に冷却してｎ−ブチルリチウム（１．４５Ｍヘキサ
ン溶液，０．１１９ｍｌ，０．１７０ｍｍｏｌ）を滴下
し、続いて（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−２−
アゼチジノン（９４．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を２分間で加え
た。その混合溶液を直ちに０℃に温め４５分撹拌し、飽
和塩化アンモン水溶液を加えて反応を中止した。混合物
を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフ（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）
を行って精製し、１０−デオキシ−２′，７−ビス−Ｏ
−（トリエチルシリル）タキソテルを泡状物質（１２５
ｍｇ，Ｙ：７６％）として得た。この化合物（１００ｍ
ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を直ちに−５℃でアセトニト
リル（２ｍｌ）に溶解し、塩化水素酸（０．０３７ｍ
ｌ，３６％，１２Ｍ）を加えた。この混合溶液を２時間
−５℃で撹拌し、重ソウ水を加えて反応を中止し、酢酸
エチルで抽出し、そして乾燥した。溶媒を留去し、シリ
カゲルクロマトグラフ（ヘキサン中７５％酢酸エチルで
溶出）で精製して表題の化合物を泡状物質（８０．５ｍ
ｇ，Ｙ：８０％）として得た。
【０２１４】製造例１６で示した一般法によって適宜な
バッカチンＩＩＩ成分とアゼチジノン成分から出発して
式（Ｉａ）の他の化合物を製造することが出来るであろ
う；式（Ｉａ）で示される他の化合物の例は以下の表に
列挙されている。以下の化合物は遊離の水酸基で示され
ているが、種々の水酸基保護基の賢明な選択により２′
位、７位、又は１０位の水酸基の保護基のいずれの場合
も他の保護基に影響を与えることなく選択的に除去出来
るであろうことが理解されるであろう。
【０２１５】
【化６８】
【０２１６】
【表６】
【０２１７】
【表７】
【０２１８】
【表８】
【０２１９】
【表９】
【０２２０】製造例１７．ビス（メチルチオメチル）エ
ーテル
【０２２１】
【化６９】
【０２２２】ヨウ化ナトリウム（８．２３ｇ，５５．２
３ｍｍｏｌ）を１，１′−ジクロロジメチルエーテル
（３．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍ
ｌ）溶液に０℃で加え、この混合溶液をその温度で２０
分撹拌した。それからナトリウムチオメトキシド（１．
８４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を４部に分けて加え、その
溶液を更に１時間撹拌した。この不均一な溶液をセライ
トのパッドを通して濾過し、濾液は減圧下濃縮した。残
渣の油状物質を酢酸エチルと飽和重ソウ水との間で分配
した。水層を分離し、更に酢酸エチルで抽出した。有機
層を合し、飽和重ソウ水：５％チオ硫酸ナトリウム１：
１（ｖ／ｖ）の溶液を加えた。それから有機層はブライ
ンで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣の油状物質をフラッシュクロマトグラフ（３０：１
ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製して１．９ｇの黄
色油状物質を得た。この油状物質をクーゲロール（Ｋｕ
ｇｅｌｒｈｏｒ）蒸留装置で蒸留（１２０−１３０℃，
２０ｍｍＨｇ）し、１．５ｇ（４５％）の表題化合物を
無色油状物質として得た：１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ４．７
３（４Ｈ，ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ）
【０２２３】製造例１８．ジベンジルメチルチオメチル
ホスフェート
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のビス（メチルチ
オメチル）エーテル（３０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）及
びモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）の溶液に室温でジ
ベンジルホスフェート（２．７４ｇ，９．８５ｍｍｏ
ｌ）、つづいてＮ−ヨウドコハク酸イミド（６０８ｍ
ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を４時間撹拌
した。それから反応混合溶液は酢酸エチルで稀釈し、セ
ライトのパッドを通して濾過した。濾液は飽和重ソウ水
溶液：５％ナトリウムチオサルフェート水溶液１：１
（ｖ：ｖ）で処理した。無色の有機抽出液はブラインで
洗い、芒硝で乾燥し、減圧下濃縮すると６００ｍｇ（６
９％）の表題の化合物が得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．
３５（１０Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
２Ｈｚ），５．０８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０
Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）
【０２２６】
【実施例】以下の実施例は本発明の代表的な化合物の合
成を説明するために示すものであり、いかなる場合に於
いても本発明の範囲を限定するものであると解すべきで
はない。この分野に熟知したものは、特には本明細書中
に開示してはいないがこれらの方法を用いて、不必要な
実験をすることなく本発明の範囲内の化合物を合成する
ことが出来るであろう。
【０２２７】実施例１ ７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル、及びそ
のモノナトリウム塩 （ａ） ７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合
成
【０２２８】
【化７１】
【０２２９】過酸化ベンゾイル（０．９８ｇ，４ｍｍｏ
ｌ）を、はげしく撹拌した乾燥アセトニトリル（１０ｍ
ｌ）中のパクリタキセル（０．８５ｇ，１ｍｍｏｌ）及
びジメチルスルフイド（０．７２ｍｌ，８ｍｍｏｌ）溶
液に０℃で加えた。０℃で撹拌を２．５時間続けた。反
応の進行をシリカゲルＴＬＣ（展開溶媒：トルエン／ア
セトン２：１（ｖ／ｖ），Ｒｆｔａｘ＝０．３８，Ｒｆ
ｐｒｏｄ＝０．６４）で監視した。極性の高い生成物が
認められた時点で、ロータリーエバポレーターを用いて
溶媒を３０℃で留去し、反応を中止した。反応混合物の
ＴＬＣ分析により未反応のパクリタキセル及び２′，７
−Ｏ−ビス（メチルチオメチル）パクリタキセルが少量
存在していることを示唆していた。反応混合物から表題
の化合物の単離はフラッシュカラムクロマト（シリカゲ
ル６０（４０−６３μｍ）ＥＭサイエンス（１００ｍ
ｌ）、カラムの直径：２インチ，溶出溶媒：酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ），Ｒｆｐｒｏｄ＝０．
３４）で行った。生成物（５２５ｍｇ，Ｙ：６０％）は
画分１２〜１８（それぞれ約２０ｍｌ）より回収され
た。
【０２３０】ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックスＮＯＢＡ，Ｎ
ａＩ，ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ ９１４〔Ｍ＋Ｎ
ａ＋，ｍ／ｚ ９３６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ ９５２ 元素分析：Ｃ：６４．２８（理論値 ６４．３９），
Ｈ：５．８５（理論値６，０７），Ｎ：１．４６（理論
値 １．５３） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２２６ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝１５０，Ａ＝０．２６５３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，３０６６，２９４０，１７
２６，１６６８，１６０２，１５８２，１５１４，１４
８４，１４５２，１３７２，１２４２，１１７８，１１
４２，１１０８，１０６８，１０２６，９９０，９１
６，８８４，８５２，８０２，７７４，７１０，６０
８，５７０，５３８，４８２ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，）δ：１．１５（３Ｈ，
ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），
１．７９（Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｄ），２．０９
（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２９（２
Ｈ，ｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７７（Ｈ，
ｍ），３．７０（Ｈ，ｄ），３．８３（Ｈ，ｄ），４．
１７（Ｈ，ｄ），４．２６（Ｈ，ｍ；Ｈ，ｄと重複），
４．６３（２Ｈ，ｔ），４．７７（Ｈ，ｄｄ），４．９
１（Ｈ，ｄ），５．６５（Ｈ，ｄ），５．７７（Ｈ，ｄ
ｄ），６．１６（Ｈ，ｄｄ），６．４８（Ｈ，ｓ），
７．０７（Ｈ，ｄ），７．２９−７．５０（１０Ｈ，
ｍ），７．５７（Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ），
８．０８（２Ｈ，ｄ）
【０２３１】（ｂ） ７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキ
シメチルパクリタキセルの合成
【０２３２】
【化７２】
【０２３３】乾燥１，２−ジクロロメタン（５ｍｌ）中
の７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（１１９ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び粉末にしたモレキュラーシ
ーブ４Å（約１２０ｍｇ）の混合物に乾燥テトラヒドロ
フラン（４ｍｌ）中のＮ−ヨードコハク酸イミド（４５
ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びジベンジルホスフェート
（５５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反
応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬ
Ｃ（展開，トルエン／アセトン２：１，ｖ／ｖ，Ｒｆ
ｐｒｏｄ＝０．４８）でモニターした。モレキュラーシ
ーブをセライト５４５を通して濾過して除き、濾液はメ
チレンクロリド（１００ｍｌ）で抽出した。有機層は１
％チオ硫酸ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）、０．５
Ｍ重ソウ水（１００ｍｌ）及びブラインで洗った。抽出
液はワットマンフェイズセパレーターを通して濾過し、
溶媒を留去した。シリカゲル６０フラッシュカラム（メ
チレンクロリド／酢酸エチル２：１，ｖ／ｖで溶出）で
精製して７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパク
リタキセル（４１．５ｍｇ）を得た。
【０２３４】（ｃ） ７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパ
クリタキセル、及びそのモノナトリウム塩の合成
【０２３５】
【化７３】
【０２３６】７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチル
パクリタキセル（４１．５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍ
ｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を
加えた。４０ＰＳＩ（２７５ｋＰａ）、室温、１時間で
水素化分解を行った。反応の進行をＴＬＣ（クロロホル
ム／メタノール／水 １２０：４５：８，ｖ／ｖ）で監
視した。分取用ＴＬＣ（２０×２０×０．０５ｃｍシリ
カゲル板，分析用溶媒系）で精製して７−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル（２６ｍｇ，Ｙ：７５％）
を得た。シリカゲルによる精製中に７−Ｏ−ジベンジル
ホスホノオキシメチルパクリタキセルが分解することが
認められたので水素分解工程を改良した。即ち、７−Ｏ
−ジベンジルホスホノオキシメチルパクリタキセルを精
製しないで水素分解を行った。７−Ｏ−ジベンジルホス
ホノオキシメチルパクリタキセルの粗抽出物について６
０ＰＳＩ（４００ｋＰａ）で２４時間水素分解を行っ
た。７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル（７
０ｍｇ）をアセトン−水（１：１）の溶液５ｍｌに溶解
した。無水重ソウ（１８ｍｇ，１．２当量）を加えた。
ロタベーパ（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて室温でアセ
トンを留去し、残った水溶液を凍結乾燥した。粗７−Ｏ
−ホスホノオキシメチルパクリタキセルモノナトリウム
塩をＣ１８逆相カラムクロマト（水／アセトニトリル
７０：３０，ｖ／ｖ）で精製した。溶出液は分析用ＨＰ
ＬＣ（１５ｃｍ，ジョーンズＣ１８カラム，１ｍｌ／
分，１＝２３０／２７０ｎｍ；アセトニトリル／０．０
５Ｍアンモニウムアセテートバッファー ４５：５５，
ｖ／ｖ，ｐＨ＝７，Ｒｔ＝２．０９分）で監視した。所
望の生成物を含む画分を集め、アセトニトリルを留去
し、残った水溶液を凍結乾燥して７−Ｏ−ホスホノオキ
シメチルパクリタキセルモノナトリウム塩（１１２ｍ
ｇ）を得た。
【０２３７】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ
９８６；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１００８ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝２４８ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，２９４８，１７
２４，１６５２，１６０２，１５８０，１５１８，１４
８６，１４５２，１３７２，１３１６，１２４６，１１
７８，１１５４，１１０８，１０７０，１０００，９８
２，９４６，８５６，８０２，７７６，７１０，６２
８，５３８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：８．０５
（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），７．６５（１
Ｈ，ｄｄ），７．５８−７．３５（９Ｈ，ｍ，重複），
７．２３（１Ｈ，ｄｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．
０８（１Ｈ，ｔ），５，６５（１Ｈ，ｄ），５．６０
（１Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４，９９
（１Ｈ，ｄ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８０
（１Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（２
Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ），２，９４（１Ｈ，
ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，
ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），
１．１３（６Ｈ，ｓ，重複）
【０２３８】実施例２ ７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルの合成の
別法 （ａ） ２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パク
リタキセルの合成
【０２３９】
【化７４】
【０２４０】無水塩化メチレン（４ｍｌ）中のパクリタ
キセル（１５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（９６μ１，０．５３４
ｍｍｏｌ，３当量）の溶液にクロロ炭酸ベンジル（７５
μｌ，０．５２５ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混
合溶液を室温で３時間撹拌し、２ｍｌにまで濃縮し、シ
リカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶出）
で精製して表題の化合物を白色粉末（１５０ｍｇ，Ｙ：
８６％）として得た。ＭＰ１４０−１５０℃（分解）。
【０２４１】（ｂ） ２′−Ｏ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの
合成
【０２４２】
【化７５】
【０２４３】乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ）中の２′
−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パクリタキセル
（４．９３５ｇ；５．０ｍｍｏｌ）の冷却（ドライアイ
ス−ＣＣ１４；浴温度−３０℃）した溶液に、ジメチル
スルフイド（３．６ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベ
ンゾイル（４．９ｇ；２０．２４７ｍｍｏｌ）を続けて
加えた。−３０℃で１０分後冷却浴を除き、反応溶液を
はげしく２時間室温で撹拌した。それから反応混合物を
酢酸エチルで稀釈して容量２００ｍｌとし、水及びブラ
インで洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を
留去し、残渣を副産物のジメチルスルホキシドを除くた
めに減圧下１８時間保持した。残渣をシリカゲルカラム
を用いて最初酢酸エチル／ヘキサン１：２で溶出し、極
性の小さい不純物を除き、続いて酢酸エチル／ヘキサン
１：１で溶出して所望の表題の化合物を泡状物質として
得た。このものをエーテルで研磨し、濾過して表題の化
合物を綿状固体（５．０ｇ，９５％）として得た。ＭＰ
１２０−１２２℃
【０２４４】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔ＭＨ〕＋，ｍ／ｚ １
０４８；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１０７０；〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １０８ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０６６，１７５０，１７
２２，１６６４，１６０２，１５８３，１５３８ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７７（３Ｈ，ｓ），
１．２３６（３Ｈ，ｓ），１．７４５（３Ｈ，ｓ），
２．０２３（３Ｈ，ｓ），２．１２１（３Ｈ，ｓ），
２．１６２（３Ｈ，ｓ），２．４３６（３Ｈ，ｓ），
３．８８７（Ｈ，ｄ），４．１３４（Ｈ，ｄ），４．１
９７（Ｈ，ｄ），４．２９５（Ｈ，ｍ），４．９６４
（Ｈ，ｄ），５．１６１（２Ｈ，ｄ），５．４５０
（Ｈ，ｄ），５．７０３（Ｈ，ｄ），５．９８１（Ｈ，
ｄｄ），６．２５７（Ｈ，ｔ），６．５４１（Ｈ，
ｓ），６．９２０（Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．３２２−８．
２２（１５Ｈ，ｍ）
【０２４５】表題の化合物は以下の別法によっても合成
することが出来る：乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍ
ｌ）中の２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パク
リタキセル（２．０ｇ；２．０２６３ｍｍｏｌ）の溶液
に無水酢酸（１０ｍｌ）を滴下した。この溶液を室温で
Ｎ２気流下１８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で稀釈し、冷６％重ソウ水溶液（６×３０ｍｌ）、冷水
（６×３０ｍｌ）続いてブラインでそれぞれ注意深く洗
った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去して
残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムを用い、塩化
メチレン、塩化メチレン−５％アセトニトリル、塩化メ
チレン−１０％アセトニトリルで溶出して表題の化合物
（１．８６ｇ，８７．７％）を得た。この化合物は前記
のジメチルスルフイド／過酸化ベンゾイル法で得たもの
と同一であった。
【０２４６】（ｃ） ２′−Ｏ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパ
クリタキセルの合成
【０２４７】
【化７６】
【０２４８】乾燥１，２−ジクロロエタン（１２０ｍ
ｌ）中の２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−７
−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（５．０ｇ；
５．５３９６ｍｍｏｌ）の溶液に活性化した粉末の４Å
モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を加えた。この混合溶
液にＮ−ヨードコハク酸イミド（１．６１ｇ；７．１６
３２ｍｍｏｌ）及びジベンジルホスフェート（１．９７
ｇ；７．１６３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
（９０ｍｌ）溶液を室温で滴下した。室温で激しく３０
分撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、
その濾液を蒸発乾固して赤色の残渣を得た。この残渣を
酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、冷６％ＮａＨＳＯ
３溶液（２×５０ｍｌ）、冷６％ＮａＨＣＯ３溶液（２
×５０ｍｌ）そしてブライン（１×５０ｍｌ）で洗っ
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去して固
体を得た。この固体を乾燥エーテルで研磨し、濾過して
表題の化合物を象牙色の固体（５．９ｇ，９７％）とし
て得た。ＭＰ１２４−１２７℃
【０２４９】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔ＭＨ〕＋，ｍ／ｚ １
２７８；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１３０１：〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １３１６ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，３０３２，１７
５０，１７２６，１６６４，１５８２，１５３２ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６０（３Ｈ，ｓ），
１．７０３（３Ｈ，ｓ），１．９８５（３Ｈ，ｓ），
２．１６４（３Ｈ，ｓ），２．４２０（３Ｈ，ｓ），
３．８５４（Ｈ，ｄ），４．１５１（Ｈ，ｄ），４．２
１６（Ｈ，ｍ），４．２９８（Ｈ，ｄ），４．８７３
（Ｈ，ｄ），５．０４３（６Ｈ，ｍ），５．１４０（２
Ｈ，ｄ），５．４１７（Ｈ，ｄ），５．６７０（Ｈ，
ｄ），５．９７１（Ｈ，ｄｄ），６．２４１（Ｈ，
ｔ），６．３１７（Ｈ，ｓ），６．９１２（Ｈ，ｄ，Ｎ
Ｈ），７．２８０−８．１１５（２５Ｈ，ｍ）
【０２５０】（ｄ） ７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパ
クリタキセルの合成 酢酸エチル（１２０ｍｌ）中の２′−Ｏ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシ
メチルパクリタキセル（６．０ｇ；４．７０９５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）を加え、この
混合物を水素圧６０ｐｓｉ（４００ｋＰａ）で２４時間
水素分解した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
溶媒を留去して粗残渣４．０７ｇを得た。この残渣を短
いシリカゲルカラムを用い、クロロホルム：１０％、２
０％、４０％メタノールで順次溶出して表題の化合物を
白色固体（３．２ｇ，７１％）として得た。ＭＰ１５５
−１５８℃ この生成物は基準試料と同じＲｆ（ＴＬＣ）、Ｒｔ（Ｈ
ＰＬＣ）値を示した。
【０２５１】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔ＭＨ〕＋，ｍ／ｚ ９
６４；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ ９８６；〔Ｍ＋
Ｋ〕＋，ｍ／ｚ １００２；〔Ｍ＋Ｋ＋Ｎａ−Ｈ〕＋，
ｍ／ｚ １０２４；〔Ｍ＋２Ｋ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ １０
４０ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝２５２，５ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，３０
６６，２９９２，１７２２，１６４８，１６０２，１５
８０，１５２２，１４８８，１４５２，１３７２，１３
１６，１２４６，１１７８，１１５４，１１１０，１０
７０，１０００，９８０，９４６，８５４，８０２，７
７６，７１０，６２８，５３８ｃｍ−１ １ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：１．０８（３
Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，
ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９６（Ｈ，ｍ），
２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８
９（Ｈ，ｍ），３．７６（Ｈ，ｄ），４．１９（Ｈ，
ｍ），４．８９（Ｈ，ｄｄ），５．０９（Ｈ，ｄｄ），
５．５５−５．６０（２Ｈ，複数のｄと重複），６．０
４（Ｈ，ｔ），６，３２（Ｈ，ｓ），７２０（Ｈ，
ｔ），７．３４−７．６７（１０Ｈ，複数のｍと重
複），７．８７（２Ｈ，ｄｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ
ｄ）
【０２５２】実施例３ ２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル （ａ） ２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）パクリタキ
セルの合成
【０２５３】
【化７７】
【０２５４】パクリタキセル（４．３５ｇ，５．１ミリ
モル）の乾燥塩化メチレン（５１ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍｌ，１５．３
ミリモル）を加え、続いてエチルクロロホルメート
（１．４６ｍｌ，１５．３ミリモル）を加えた。反応混
合物を０℃で２時間、さらに室温で１時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で稀釈し、有機相
をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×３０ｍｌ）及び塩水（３
０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾
燥させて粗製標題化合物（９３％）を得た。これをさら
に精製することなく次の工程に用いた。
【０２５５】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ ９２６；〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕＋，ｍ／ｚ ９４８〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ ９６４ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部標
準）：実測値；〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ ９２６．３５８
８，Ｃ５０Ｈ５６ＮＯ１６に対する計算値：９２６．３
５９９（偏差Δ＝１．２ｐｐｍ）１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．６
７（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．２１（３
Ｈ，ｓ），２，３７（Ｈ，ｄ），２．４５（３Ｈ，
ｓ），２．５４（Ｈ，ｍ），３．８０（Ｈ，ｄ），４．
１５−４．３２（４Ｈ，複数のｍ，重複），４．４３
（Ｈ，ｄｄ），４．９６（Ｈ，ｄ），５．４２（Ｈ，
ｄ），５．６８（Ｈ，ｄ），５．９８（Ｈ，ｄｄ），
６，２８（２Ｈ，複数のｍ，重複），７．００（Ｈ，
ｄ），７．３４−７．５９（１１Ｈ，複数のｍ，重
複），７，７４（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ）
【０２５６】別工程：乾燥ジクロロメタン（６３ｍｌ）
中のパクリタキセル（５．４０ｇ，６．３２４ミリモ
ル）を０℃に冷却し、非稀釈Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（３，３０ｍｌ，３当量）で処理し、続いて
非稀釈エチルクロロホルメート（１．８１ｍｌ，３当
量）を５分間かけて滴下した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０
％酢酸エチル）で反応を監視した。０℃で２時間、そし
て室温で１６時間後、反応は完了した。黄橙色の溶液を
酢酸エチル（３００ｍｌ）で稀釈し飽和重炭酸ナトリウ
ム（３×７５ｍｌ）及び塩水（７５ｍｌ）で洗浄した。
ＭｇＳＯ４乾燥及び濃縮後、粗製標題化合物を得た。こ
れはジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、冷却後白濁
点までへキサン（６０ｍｌ）を加える沈殿法により精製
した。数時間の氷冷の後、固体を濾過して回収した。収
量は５．１７ｇ（８８％）であった。
【０２５７】別工程：火炎乾燥した一ツ口３Ｌフラスコ
中でアルゴン雰囲気下にパクリタキセル（９９．０ｇ，
１１５．９ミリモル）を１３５０ｍｌ乾燥塩化メチレン
に溶解し、−１０℃に冷却した。ジイソプロピルエチル
アミン（５２．４ｇ，４０５．７ミリモル）をゆっくり
加え（添加時間〜３分間）、続いてＣｌＣＯ２Ｅｔ（３
１．４５ｇ，２８９．８ミリモル）を添加時間〜１５分
間で加えた。得られた混合物を−４℃で一晩（１６時
間）撹拌した。ＴＬＣにより反応が未だ完了していない
ことを確認した。さらに追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２．６２ｇ，２０．２８ミリモル）、続
いてＣｌＣＯ２Ｅｔ（２．２０ｇ，２０．２８ミリモ
ル）を加えて−４℃で３時間撹拌を続けた。ＴＬＣで出
発物質は検出されなかった。冷却した混合物を酢酸エチ
ル（１．５Ｌ）で稀釈し、分液ロートに移した。これを
５％ＫＨＳＯ４（２×５００ｍｌ）、水（１×５００ｍ
ｌ）、５％ＫＨＳＯ４（１×５００ｍｌ）、水（１×５
００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍｌ）及び
ブライン（１×５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥して溶媒を真空下に除去して粗生成物１４７ｇを得
た。残渣を熱塩化メチレン（８００ｍｌ，浴温度４２
℃）中に溶解し、撹拌しながらヘキサン（５３０ｍｌ）
を滴下した。この間その温度を維持した。結晶混合物を
室温で３時間、そして冷却室（０℃）で一晩静置した。
重い白色の結晶を濾過により回収し、ヘキサン／ＣＨ２
Ｃｌ２（１：１（ｖ／ｖ）：２×２００ｍｌ）で洗浄し
た。１時間の吸引濾過で乾燥した後、真空（〜１．０ｍ
ｍＨｇ）下に一晩乾燥して標題化合物９５．７ｇ（８９
％収率）を得た。（同族体ＨＰＬＣ係数による純度＝９
８．５％）。
【０２５８】（ｂ） ２′−Ｏ−（エトキシカルボニ
ル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合成
【０２５９】
【化７８】
【０２６０】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）パクリ
タキセル（４．３８ｇ，４．７ミリモル）の乾燥ＤＭＳ
Ｏ（１２．５ｍｌ）溶液に無水酢酸（１２．５ｍ１）を
加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで酢
酸エチル（５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×
４０ｍｌ）及び水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。得られ
た有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に溶媒を蒸発
させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン
中４０％酢酸エチル）で精製して所望の標題化合物
（４．３９ｇ，９４％）を得た。
【０２６１】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ ９８６；〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕＋，ｍ／ｚ １００８；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ １
０２４ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部標
準）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋ｍ／ｚ ９８６．３６４６（計算
値：９８６．３６３３，偏差Δ＝１．３ｐｐｍ）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，
ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８４（Ｈ，ｍ），２．０９
（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１６（３
Ｈ，ｓ），２．２４（Ｈ，ｄ），２．３７（Ｈ，ｄ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８０（Ｈ，ｍ），３．６８
（Ｈ，ｄ），４．０８−４．３３（５Ｈ，ｍ，重複），
４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９６（Ｈ，ｄ），５．４３
（Ｈ，ｄ），５．６９（Ｈ，ｄ），５．９８（Ｈ，ｄ
ｄ），６．２６（Ｈ，ｔ），６．５５（Ｈ，ｓ），７．
００（Ｈ，ｄ），７．３２−７．６１（１１Ｈ，ｍ，重
複），７．７３（２Ｈ，ｄｄ），８．１１（２Ｈ，ｄ
ｄ）
【０２６２】別工程：２′−Ｏ−（エトキシカルボニ
ル）パクリタキセル（２．２６０ｇ，２．４４０６ミリ
モル）を無水ＤＭＳＯ（６ｍｌ）に溶解し、無水酢酸
（６ｍｌ）を一度に加えた（室温）。反応をＨＰＬＣ
（Ｃ１８分析カラム：６０％アセトニトリル−４０％１
０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液，ｐＨ６）により監視
した。３０時間後溶液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で稀
釈し、飽和重ソウ溶液で３回、次いで水及びブラインで
洗浄した。ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥して濾過し、粗生成
物をシリカを用いてクロマトグラフ（ヘキサン中４０％
酢酸エチル）を行ない標題化合物（２．０３０ｇ，９１
％）を白色泡状物質として得た。ＨＰＬＣにより純度は
９０％であった。一部を２回めのカラム（ジクロロメタ
ン中５％アセトニトリル）でさらに精製して得たものは
ＨＰＬＣで純度９７％であった。
【０２６３】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−
Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル合成の別法 ２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）パクリタキセル
（４．１７０ｇ，４．５０３ミリモル）を−４０℃の無
水アセトニトリル（６８ｍｌ）に溶解し、ジメチルスル
フィド（３．２ｍｌ，４４．１０ミリモル）を加え、続
いて過酸化ベンゾイル（４．４ｇ，１８．２４ミリモ
ル）を加えた。混合物を氷浴中で０℃にて撹拌し、反応
をＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）で監視した。
３時間後に出発物質は検出されなかった。酢酸エチル
（２５０ｍｌ）及び飽和重ソウ水溶液（１００ｍｌ）を
加えて処理した。有機層を重ソウ、水及び塩水でさらに
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中
４％アセトニトリル）にかけて標題の化合物（２．５７
１ｇ，５８％）を白色泡状物質として得た。ＨＰＬＣに
より本試料の純度は＞９７％であった。ＮＭＲスペクト
ルは前述のものと同一であった。
【０２６４】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−
Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合成の別工程 ２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）パクリタキセル（４
９．３ｇ，５３．２ミリモル）を火炎乾燥した一ツ口１
Ｌフラスコに投入し、室温で乾燥アセトニトリル（５０
０ｍｌ）に溶解した。メチルスルフィド（３９．１ｍ
ｌ，０，５３２モル）をシリンジにてすばやく加えた。
反応混合物を撹拌しながら氷塩浴中−１６℃に冷却し、
固体の過酸化ベンゾイル（５１．６ｇ，０．２１３モ
ル）を一度に加えた。（反応を完全に行うには４当量が
必要である）。３０分間撹拌を続け、この間温度は〜−
１０℃まで上昇した。この間反応溶液は不均一系のまま
であった（過酸化ベンゾイルは完全に溶解しなかっ
た）。冷却浴を氷水に変え、温度を０℃に上昇させてそ
の後〜５分間残った過酸化ベンゾイルを溶解させた。０
℃でさらに２．５時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了を確
認した。回転蒸発器で溶媒を除去して体積を〜２００ｍ
ｌに減じ、分液ロートに移してヘプタン（５×５００ｍ
ｌ）で洗浄した。アセトニトリル層を酢酸エチル（１．
５Ｌ）で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／５％Ｋ２ＣＯ３の
３：１（ｖ／ｖ）混合液（２×５００ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（２×５００ｍｌ）、半飽和ブライン（１×５
００ｍｌ）及びブライン（１×５００ｍｌ）で洗浄し
た。ＭｇＳＯ４乾燥後、真空下に溶媒を除去して、６
７．０ｇの粗生成物を得た。アセトン（２００ｍｌ）に
溶解し、水浴で４０℃に加温して撹拌しながら白濁が見
られるまでヘキサンを滴下（４００ｍｌ）した。室温で
３時間静置して結晶化させ、次いで冷却室（０℃）に移
して一晩（１６時間）放置した。厚い固まりが形成され
た。固体を濾過して回収し、ヘキサン／アセトン３：１
（ｖ／ｖ）（２×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた白色
の結晶を１時間吸引濾過フィルター上で乾燥し、次いで
真空下（〜０．５ｍｍＨｇ）に一晩乾燥して４７．５ｇ
（９１％収率）の標題化合物を得た。（同族体ＨＰＬＣ
係数による純度＝９４．８％）。
【０２６５】（ｃ） ２′−Ｏ−（エトキシカルボニ
ル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパクリ
タキセルの合成
【０２６６】
【化７９】
【０２６７】Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．９５３
ｇ，８．６５ミリモル）及びジベンジルホスフェート
（２．４１ｇ，８．５６ミリモル）のＴＨＦ溶液を、室
温の２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
ルチオメチルパクリタキセル（５．６７７ｇ，５．７６
ミリモル）及び４Åモレキュラーシーブ（５．７ｇ）の
塩化メチレン混合物（１００ｍｌ）に加えた。反応混合
物を室温で４０分間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了
を確認した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真
空下に濃縮して褐色の残渣を得た。これを酢酸エチル
（８００ｍｌ）で稀釈し、有機相を１％Ｎａ２ＳＯ
３（２×８０ｍｌ）で洗浄し、次いで５％ブライン（２
×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下に濃縮、乾燥
した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン中５
０−６０％酢酸エチル）にかけて所望の標題化合物
（６．２３ｇ，８９％）を得た。
【０２６８】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １２３８；〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １２５４ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部標
準）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋ｍ／ｚ １２１６．４２９１（Ｃ
６５Ｈ７１ＮＯ２０Ｐ計算値：１２１６．４３０７；偏
差Δ＝１．３ｐｐｍ）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，
ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），
１．６７（６Ｈ，ｓ），１．８０（Ｈ，ｓ），１．９３
（Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｄ），２．１８（３Ｈ，
ｓ），２．２３（Ｈ，ｍ），２．３８（Ｈ，ｍ），２．
４５（３Ｈ，ｓ），２．８０（Ｈ，ｍ），３．８６
（Ｈ，ｄ），４．１４−４．３２（５Ｈ，複数のｍ，重
複），４．８８（Ｈ，ｄ），５．００−５．０７（４
Ｈ，複数のｍ，重複），５．４２（Ｈ，ｄ），５．６８
（Ｈ，ｄ），５．９６（Ｈ，ｄｄ），６．２６（Ｈ，
ｔ），６．３３（Ｈ，ｓ），６．９５（Ｈ，ｄ），７．
３０−７．６１（１１Ｈ，複数のｍ，重複），７．７５
（２Ｈ，ｄｄ），８．１２（２Ｈ，ｄｄ）
【０２６９】別工程：２′−Ｏ−（エトキシカルボニ
ル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（３５
０ｍｇ，０．３５５ミリモル）の無水ＴＨＦ溶液をＮ−
ヨードコハク酸イミド（１２０ｍｇ，０．５３２ミリモ
ル）及びジベンシルホスフェート（１４８ｍｇ，０．５
３２ミリモル）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に加えた。ＨＰ
ＬＣ（Ｃ１８カラム；７０％アセトニトリル，３０％１
０ｍＭアンモニウムホスフェート，ｐＨ６）で反応を監
視した。２時間後の出発物質の検出は５％以下であり、
その反応を処理した。溶液を酢酸エチル（７５ｍｌ）で
稀釈し、１％重亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍ
ｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４
上ですばやく乾燥及び濾過の後、溶媒を蒸発させた。シ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４５％酢酸エチ
ル／ヘキサン）により標題化合物（２８１ｍｇ，６５
％）を白色泡状物質として得た。ＨＰＬＣ分析で純度は
約９５％であった。
【０２７０】別工程：火炎乾燥した一ツ口１Ｌフラスコ
に粉砕した４Åモレキュラーシーブを投入し、フラスコ
を真空（〜０．５ｍｍＨｇ）ラインに接続した。モレキ
ュラーシーブを熱線銃で〜１０分間加熱し、この間、手
で振とうした。真空下に冷却の後、アルゴンをフラスコ
に導入し、２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ
−メチルチオメチルパクリタキセル（３７．５ｇ，３
８．０３ミリモル）を加え、続いてジベンジルホスフェ
ート（１４．８ｇ，５３．２４ミリモル）及びＴＨＦ
（４００ｍｌ）を加えた。不均一系混合物を１５分間室
温で、磁気撹拌器で激しく撹拌した。別の火炎乾燥した
フラスコで、アルゴン下のＴＨＦにＮ−ヨードコハク酸
イミド（ＮＩＳ）（１０．７ｇ，４７．５４ミリモル）
を溶解させた（ＮＩＳ溶液調製時、液の移動時及び反応
の間は光線から保護するため容器をアルミホイルで覆っ
た。）。次いでこれをシリンジにて上記混合物にゆっく
り加えた。ＮＩＳの入っているフラスコを５ｍｌのＴＨ
Ｆで洗浄し、反応混合物に加え、これを室温で２時間撹
拌した。ＴＬＣ分析によれば出発物質は存在しなかっ
た。深紅色に着色した溶液をセライトのパッドで濾過
し、酢酸エチル（５００ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（３００ｍｌ）及び飽和重ソウ溶液（２００
ｍｌ）を含む撹拌している二相混合液中に直接加えた。
数秒で赤い着色が消失して無色の溶液となった。セライ
トパッドをＥｔＯＡｃ（〜１００ｍｌ）で洗浄して、両
液層を分液ロートに移した。有機層を１ＬのＥｔＯＡｃ
で稀釈し、両層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３
と５％Ｋ２ＣＯ３の混合物（３：１ｖ／ｖ，２×５００
ｍｌ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍ
ｌ）、半飽和ブライン（１×５００ｍｌ）及びブライン
（１×５００ｍｌ）で洗浄した。抽出物を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過した。室温で１５分間撹拌しながら
５．０ｇの中性ノリト（木炭）を加えた。これを再びセ
ライトパッドに通して濾過し、減圧下に溶媒を除去して
５２ｇの粗生成物を得た。これをトルエン／塩化メチレ
ン（２８０ｍｌ／２５ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（２０
ｍ１）を滴下した。３時間室温で静置して結晶化した混
合物を０℃で一晩置いた。フラスコの壁に淡黄色の固体
が形成された。母液を静かに傾瀉し、残渣をトルエン
（５０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、トルエンで洗浄して３
０分間吸引濾過フィルター上で乾燥した。ドライエライ
ト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）の入ったデシケータに移してさ
らに４時間真空（〜０．５ｍｍＨｇ）下に乾燥して２
４．４ｇ（５３％収率）の標題化合物を得た。（ＨＰＬ
Ｃ計測による純度＝９５．９％）。母液を蒸発乾固し、
トルエン（１００ｍ１）で摩砕し、濾過し、トルエンで
洗浄して３０分間吸引濾過フィルター上で乾燥した。上
記デシケーターで乾燥して同生成物（１２．５ｇ，２７
％）を得た（ＨＰＬＣ計測による純度＝９７．１％）。
【０２７１】（ｄ） ２′−Ｏ−（エトキシカルボニ
ル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル；
そのモノナトリウム、モノカリウム、トリエチルアミ
ン、アルギニン、リジン、エタノールアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン、及びトリエタノールアミン各塩の合成
【０２７２】
【化８０】
【０２７３】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−
Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパクリタキセル
（１．２３ｇ，１．０１ミリモル）の乾燥酢酸エチル溶
液（４０ｍｌ）に炭素上１０％Ｐｄ（４２８ｍｇ，１０
％，０．４０４ミリモル）を加えた。反応混合物を２４
時間連続振盪しながら水素化（６０ＰＳＩ＝４００ｋＰ
ａ）を行った。固体をセライトで濾過し、次いでセライ
トを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を濃縮して標題化
合物（１．０１ｇ，ＨＰＬＣによる純度８０％）を遊離
酸として得た。不純物はＣ−１８カラムクロマトグラフ
ィによる次工程で除去した。
【０２７４】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １０５８；〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １０７４；〔Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ
１０８０；〔Ｍ＋Ｎａ＋Ｋ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ １０９
６；〔Ｍ＋２Ｋ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ１１１２ ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部
標準）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １０５８，３１６３
（Ｃ５１Ｈ５８ＮＯ２０ＰＮａ計算値：１０５８．３１
８８；偏差Δ＝２．３ｐｐｍ）１ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２０）δ：１．１３
（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．６６（３
Ｈ，ｓ），１．８７（Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，
ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１８（Ｈ，ｍ），
２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９５（Ｈ，ｍ），３．８１
（Ｈ，ｄ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．２
７（３Ｈ，複数のｍ，重複），４．９２−４．９９（２
Ｈ，ｂｒ．複数のｍ，重複），５．１５（Ｈ，ｂｒ，
ｓ），５．４８（Ｈ，ｄ），５．６１（Ｈ，ｄ），５．
８４（Ｈ，ｄｄ），６．０７（Ｈ，ｔ），６．３６
（Ｈ，ｓ），７．２５（Ｈ，ｔ），７．２８−７．６９
（１０Ｈ，複数のｍ，重複），７．８９（２Ｈ，ｄ
ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄｄ），８．８６（Ｈ，ｄ）
【０２７５】別工程：酢酸エチル（２０ｍ１）中の２′
−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−（ジベンジル
ホスホノオキシメチル）パクリタキセル（４９０ｍｇ，
０．４０２ミリモル）を炭素上パラジウム（１０％ｗ／
ｗ，１５０ｍｇ）の存在下に６０ＰＳＩ（４００ｋＰ
ａ）でパール振盪器中で水素化した。反応をＨＰＬＣ及
びＴＬＣで監視した。２６時間後、出発物質及び中間体
（おそらくモノベンジルホスフェート）が検出されなく
なってから懸濁液をセライトで濾過し、蒸発乾固した。
ＨＰＬＣ分析による純度は８８−９２％。
【０２７６】別工程：下記の２′−Ｏ−（エトキシカル
ボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
ルトリメチルアミン塩（５．４ｇ，４．７５ミリモル）
をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と５％ＮａＨＳＯ４（４５
ｍｌ）の間で分配し、０℃で３０分間激しく撹拌した。
水性層を分離してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。
合したＥｔＯＡｃ層を半ブライン（２５ｍｌ）、ブライ
ン（２５ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過してＥｔＯＡｃ（〜１５０ｍｌ）中の酸溶液
（〜４．７５ミリモル）として得た。このＥｔＯＡｃ溶
液を次に回転蒸発器で濃縮して３．７５ｇ（９５％）の
標題化合物を遊離酸として得た。ＨＰＬＣ分析による純
度は同族体係数９６．１％であった。
【０２７７】モノナトリウム塩は以下のようにして合成
した：２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルパクリタキセル（１．６ｇ，１．５
５ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に超音波
処理により溶解した。この溶液を水（３０ｍｌ）で稀釈
し、１．１ＭのＮａＨＣＯ３溶液（２．１１ｍ１，２．
３２ミリモル）を加えた。交互に振盪及び超音波処理し
て（５−２０分間）溶液を得た。幾らか乳白色の溶液を
Ｃ−１８カラムに供し、カラム体積の２倍の水で洗浄
し、次いでモノナトリウム塩を２５％アセトニトリル／
水で溶離させた。適切な画分をプールしてアセトニトリ
ルを蒸発させ、水性相を凍結乾燥し、ＨＰＬＣによる純
度９７％の標題化合物であるモノナトリウム塩（８５０
ｍｇ，５０％）を得た。
【０２７８】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １１８０ ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部
標準）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋ｍ／ｚ １０８０，２９６８
（Ｃ５１Ｈ５７ＮＯ２０ＰＮａ２計算値：１０８０，３
００７；偏差Ｄ＝３．６ｐｐｍ） 元素分析：Ｃ：５２．６５（計算値５６．７２），Ｈ：
５．０６（計算値５．２３），Ｎ：１．２０（計算値
１．３０），Ｎａ：２．７４（計算値２．１２） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，２９８８，１７
４６，１７２２，１６６０，１６０２，１５８２，１５
２６，１４８８，１４５２，１３７４，１２４９，１１
７８，１１５０，１１０８，１０７０，１０５２，１０
２６，１００２，９６６，９１２，８３４，７９２，７
７６，７１０，６２８，５３８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ，アセトン−ｄ
６）δ：１．１０（６Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，
ｔ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．７０（Ｈ，ｍ），
１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９９（Ｈ，ｍ），２．１４
（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９８（Ｈ，
ｍ），３．７４（Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｓ），
４．１３−４．２６（３Ｈ，ｍ，重複），４．８０
（Ｈ，ｂｒ，ｄｄ），４．９７（Ｈ，ｄ），５．０９
（Ｈ，ｂｒ，ｔ），５．４４（Ｈ，ｄ），５．５５
（Ｈ，ｄ），５．９９（Ｈ，ｔ），６．３４（Ｈ，
ｓ），７．２２（Ｈ，ｔ），７．４３−７．６９（１０
Ｈ，ｍ，重複），７．９２（２Ｈ，ｄｄ），８．０６
（２Ｈ，ｄｄ）
【０２７９】ナトリウム塩はまた以下のようにして合成
することが出来る：ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の粗製２′
−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキ
シメチルパクリタキセル（８９％；７０ｍｇ，０．０６
０ミリモル）を室温で撹拌しながらエチルヘキソン酸ナ
トリウム塩（ＥｔＯＡｃ中８７．５ｍＭ，１．０ｍｌ，
０．０８７５ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌の
後、ヘキサン（１．２ｍｌ）を白濁点まで加えた。−２
０℃にて２時間保存した後、微細な非晶質粉末を細かい
濾紙で濾過（かなり困難で極度に遅い）して４５ｍｇ
（７０％）のナトリウム塩を得た。ＨＰＬＣによる純度
は９５．２％で少量のエチルヘキソン酸を含んでいた
（ＮＭＲ）。
【０２８０】トリエタノールアミン塩は以下のようにし
て合成した：水素化から得た粗製の２′−Ｏ−（エトキ
シカルボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリ
タキセル（ＨＰＬＣで８９％）（不純物補正後０．６９
ｇ，０．５９３ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に
溶解し、ゆっくり撹拌しながらトリエタノールアミン
（ＥｔＯＡｃ中０．１１Ｍ，５．１ｍｌ，０．９５当
量）を滴下した。得られる乳白色の溶液を０℃で２時間
静置し、次いで細かい濾紙で濾過し、冷ＥｔＯＡｃです
すいだ。真空下に一晩乾燥して４９９ｍｇ（８０％）の
無定形の微細な非静電性の粉末を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ−
１８，４５％５ｍＭＱ１２＋１２ｍＭアンモニウムホス
フェートＰＨ６、５５％アセトニトリル）では純度９
６．６％．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／アセトン／ＤＭＳＯ）では
微量の酢酸エチルが検出されたが、他に明らかな不純物
は見られなかった。分析により２−３分子の水和物であ
った。
【０２８１】別の実験から得た、よりプライオリティの
低いトリエタノールアミン塩を以下の工程によりさらに
精製した。トリエタノールアミン塩（約２ｇ）を約３０
％アセトニトリル／水に溶解した。この溶液を少量のＮ
２圧力をかけて、水中アセトニトリルの２０％−４０％
勾配を有する溶出液を用いてＣ１８カラム（Ｂａｋｅｒ
ｂｏｎｄ）に通した。所望のトリエタノールアミン塩を
含む画分を集めて、回転蒸発器で減圧下にアセトニトリ
ルを除去した。水性溶液を一晩凍結乾燥して１．４ｇ，
純度９７．５％のトリエタノールアミンを得た。
【０２８２】トリエタノールアミンはまた以下のように
して合成することができる：２′−Ｏ−（エトキシカル
ボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
ルトリメチルアミン塩（３．０ｇ，２．６４ミリモル）
をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と５％ＮａＨＳＯ４（３０ｍ
１）の間で、０℃で５分間激しく撹拌して分配した。水
性層を分離してＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合
したＥｔＯＡｃ層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、濾過してＥｔＯＡｃ（〜７０ｍｌ）
中の酸溶液（〜２．６４ミリモル）を得た。室温のこの
ＥｔＯＡｃ溶液に、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３（０．３
５ｍｌ，２．６４ミリモル）を激しく撹拌しながら５分
間かけて滴下した。得られた懸濁液をさらに１時間撹拌
し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で洗浄
し、真空下に乾燥して２．８ｇ（８９％）のトリエタノ
ールアミン塩を得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９８．
７％であり、融点は＞１５７℃で分解した。 Ｃ５６Ｈ７３Ｎ２Ｏ２３Ｐ・２．０Ｈ２Ｏ・０．３Ｅｔ
ＯＡｃの計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，６．４８；Ｎ，
２．２７；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），２．９２ 実測値：Ｃ，５
５．９４；Ｈ，６．５９；Ｎ，２．４３；ＫＦ（Ｈ
２Ｏ），３．５０
【０２８３】トリエチルアミン塩を以下のようにして合
成した。２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−ジベ
ンジルホスホノオキシメチルパクリタキセル（１０ｇ，
８．２３ミリモル）のＥｔＯＡｃ溶液（３５０ｍｌ）に
室温で炭素上１０％Ｐｄ（２ｇ，２０％付加）を加え
た。得られた懸濁液を吸引し、次いでアルゴンガスでパ
ージし脱気した。これをさらに２回繰り返した。同様な
脱気操作を行ないアルゴンを水素に変えた。得られた懸
濁液をバルーン水素圧力（２−３ＰＳＩ）下に室温で激
しく１６時間撹拌した。水素を吸引して脱気しアルゴン
に置換する操作を３回行った。得られた懸濁液をセライ
トパッドで濾過した。この均一な濾液にはげしく撹拌し
ながらゆっくり５分間かけてＥｔ３Ｎ（８．２３ミリモ
ル，１．１４ｍｌ）を滴下した。得られた微粉末の白色
の懸濁液をさらに３０分間撹拌した。陶製ロートで濾過
した。濾過固形物を真空（１ｍｍＨｇ）下に１６時間乾
燥して８．２２ｇ（８８％）の標題トリエチルアミン塩
を得た。ＨＰＬＣ分析による純度９７．４％；融点＞１
７８℃分解。 Ｃ５７Ｈ７３Ｎ２Ｏ２０Ｐ・４．５ Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５６．１９；Ｈ，６．７９；Ｎ，２．３０；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），６．６５ 実測値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，
６．８７；Ｎ，２，３２；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），７．９６
【０２８４】トリエチルアミン塩の合成の別工程：２′
−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホ
スホノオキシメチルパクリタキセル（５．６７ｇ，４，
６６ミリモル）を２５０ｍｌフラスコに投入して酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）で溶解した。フラスコは３方バルブ
を備えており、一方は真空源へ、一方はアルゴン源へ接
続されていた。このバルブを用いてフラスコを一部吸引
し、次いでアルゴンでパージした。これをさらに２回繰
り返した。活性炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ）（０．
８５ｇ）をフラスコに投入した。３方バルブに接続して
いるアルゴン源を水素バルーンに継ぎ変え、バルブを用
いてフラスコを一部吸引して水素でパージした。これを
さらに４回繰り返した。得られた混合物を水素バルーン
雰囲気下に室温で一晩撹拌した。最初の水素接触から１
７時間後のＴＬＣ分析では出発物質は検出されなかっ
た。３方バルブに接続されている水素バルーンをアルゴ
ン源と継ぎ変えた。バルブを用いてフラスコを一部吸引
してアルゴンでパージした。これをさらに２回繰り返し
た。フラスコの内容物をセライトパッドで真空濾過し
た。セライトを酢酸エチル（２×１０ｍｌ）ですすい
だ。撹拌している濾液にＮＥｔ２（０．６５ｍｌ，４．
６６ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時
間撹拌し、回転蒸発器で濃縮して体積を〜１５０ｍｌに
減じた。固形物を濾過して酢酸エチル（２×１０ｍｌ）
で洗浄し、真空下に乾燥して４．７６ｇ（９０％）の標
題のトリエチルアミン塩を白色粉末として得た。（ＨＰ
ＬＣ分析により同種係数９６．６％）
【０２８５】トリエチルアミン塩合成の別工程：２′−
Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホス
ホノオキシメチルパクリタキセル（５．１７ｇ，４．２
５ミリモル）を２５０ｍｌフラスコに加え、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）中に溶解した。フラスコは３方バルブを
備えており、一方は真空源へ、一方はアルゴン源へ接続
されていた。このバルブを用いてフラスコを一部吸引
し、次いでアルゴンでパージした。これをさらに２回繰
り返した。活性炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ）（０．
８６ｇ）をフラスコに加えた。３方バルブに接続してい
るアルゴン源を水素バルーンに継ぎ変え、バルブを用い
てフラスコを一部吸引して水素でパージした。これをさ
らに５回繰り返した。得られた混合物を水素バルーン雰
囲気下に室温で一晩撹拌した。最初の水素接触から１６
時間後のＴＬＣ分析では出発物質は検出されなかった。
３方バルブに接続されている水素バルーンをアルゴン源
と継ぎ変えた。バルブを用いてフラスコを一部吸引して
アルゴンでパージした。これをさらに２回繰り返した。
フラスコの内容物をセライトパッドで真空濾過した。セ
ライトを酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で洗い流した。撹
拌している濾液にＮＥｔ３（０．５９０ｍｌ，４．２５
ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹
拌し、回転蒸発器で濃縮して体積を〜１４０ｍｌに減じ
た。固形物を濾過して酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄
し、真空下に乾燥して４．４６ｇ（９２％）の標題のト
リエチルアミン塩を白色粉末として得た。ＨＰＬＣ分析
による同種係数（ｈｏｍｅｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎｄｅ
ｘ）は純度９６．７％であった。
【０２８６】リジン塩は以下の工程により合成した：
２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジ
ルホスホノオキシメチルパクリタキセル（１５．０ｇ，
１２．３４ミリモル）をＥｔＯＨ（６００ｍｌ，２００
プルーフ）中の炭素上１０％パラジウム（２０％付加，
３ｇ）懸濁液に分割して０℃で加えた。得られた混合液
を吸引してアルゴンでパージして脱気した。これをさら
に２回繰り返した。上記の脱気操作に準じ、激しく撹拌
しながらアルゴンを水素に置換した。得られた懸濁液を
０℃で２時間撹拌した。冷却浴をはずして反応溶液を室
温でさらに４．５時間撹拌した。水素を吸引し、アルゴ
ンでパージして３回脱気した。これをアルゴン気流下、
セライトパッドで濾過した。得られた濾液にはげしく撹
拌しながらＨ２Ｏ：ＥｔＯＨ（２００プルーフ）（２０
ｍｌ）の１：１混合物中のリジン（１，６３ｇ，０．９
４当量）溶液を５分間かけてゆっくり加えた。得られた
白色懸濁液に蒸留水（１１０ｍｌ）を加えて３０分間撹
拌した。これを約５５℃に温めた。得られた均質溶液を
５０℃にセットした油浴中に保ちそれから１６時間かけ
てゆっくり室温まで冷却し、それから３時間で４℃にし
た。濾過し、１６時間吸引乾燥して１１．８ｇ（収率〜
８０％）のリジン塩を得た。ＨＰＬＣによる同種係数は
９９．０％であった；融点＞１７０℃分解。 Ｃ５７Ｈ７２Ｎ３Ｏ２２Ｐ・８．０Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５１．６２；Ｈ，６．６９；Ｎ，３．１７；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），１０．８７ 実測値：５１．７６；Ｈ，
６．５７；Ｎ，３．４８；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），１１．４２
【０２８７】エタノールアミン塩は以下の工程により合
成した：２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−
ホスホノオキシメチルパクリタキセルトリメチルアミン
塩（３．０ｇ，２．６４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（６０
ｍｌ）と５％ＮａＨＳＯ４（３０ｍｌ）の間で０℃で１
５分間激しく撹拌しながら分配した。水性層を分離して
ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。合したＥｔＯＡｃ
層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥
し、濾過してＥｔＯＡｃ（〜７０ｍｌ）中の酸溶液（〜
２．６４ミリモル）を得た。このＥｔＯＡｃ溶液に激し
く撹拌しながらＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＨ２ＮＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨ（０．１５ｍｌ，２．６４ミリモル）を室温で
５分間かけて滴下した。得られた懸濁液をさらに１時間
撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で
洗浄し、真空下に乾燥して２．６ｇ（８９％）のエタノ
ールアミン塩を得た。ＨＰＬＣ分析による同種係数は９
７．８％であり、融点は＞１３０℃分解であった。 Ｃ５３Ｈ６５Ｎ２Ｏ２１Ｐ・２．５Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５５．７３；Ｈ，６．１８；Ｎ，２．４５；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），３．９４ 実測値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，
６．３９；Ｎ，２．４５；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），６．００
【０２８８】アルギニン塩は以下の工程により合成し
た：２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ジベ
ンジルホスホノオキシメチルパクリタキセル（３０．０
ｇ，２４．６９ミリモル）をＥｔＯＨ（９００ｍｌ，２
００プルーフ）中の炭素上１０％パラジウム（２０％付
加，６ｇ）懸濁液に分割して０℃で加えた。得られた混
合液を吸引し、アルゴンでパージして脱気した。これを
さらに２回繰り返した。上記の操作に従い激しく撹拌し
ながらアルゴンを水素に置換した。得られた懸濁液を０
℃で２時間撹拌した。冷却浴をはずして反応溶液を室温
でさらに２４時間撹拌した。上記の操作に従い水素を吸
引し、アルゴンでパージして３回脱気した。これをアル
ゴン気流下、セライトパッドで濾過した。濾液を等量に
２分し、それぞれにＥｔＯＨ（１９０ｍ１，２００プル
ーフ）を加えた。一方に、Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（２００プ
ルーフ）（２０ｍｌ）の２：１混合物中のアルギニン
（２．０ｇ，０．９４当量）溶液を５分間かけて激しく
撹拌しながらゆっくり加えた。得られた白色懸濁液に蒸
留水（１００ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。これを
約６０℃に温めた。温かいまま濾過し、濾液は５０℃で
セットした油浴中に保ち、それから１６時間かけてゆっ
くり室温まで冷却し、室温に２時間、４℃に２時間置い
た。濾過し、冷３％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で
洗浄して、吸引乾燥（１６時間）して１２．９５ｇ（〜
８６％）のアルギニン塩を得た。ＨＰＬＣ計測による同
種係数は９６．７％であった。
【０２８９】この原料（１２．９５ｇ）を１５％Ｈ２Ｏ
／ＥｔＯＨ混合物（〜７００ｍｌ）に５５℃で溶解し
た。溶液を冷却し、３０℃で３．５時間、室温で１６時
間、そして４℃で３時間置いた。得られた結晶を濾過
し、冷２％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５０ｍｌ×２）で洗浄
し、４時間吸引乾燥し、そして真空（１ｍｍＨｇ）下に
１６時間乾燥して１０．２ｇ（〜８０％）の標題アルギ
ニン塩を得た。純度９８．５％；融点＞１７６℃分解。 元素分析：Ｃ５７Ｈ７２Ｎ５Ｏ２２Ｐ・６．４Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，６．４５；Ｎ，５．２
８；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），８．７ 実測値：Ｃ，５１．８
６；Ｈ，６．６５；Ｎ，５．５３；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），
８．７２
【０２９０】Ｎ−メチルグルカミン塩は以下の工程によ
り合成した：２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−
Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパクリタキセル
（３０．０ｇ，２４．６９ミリモル）を０℃のＥｔＯＨ
（９００ｍｌ，２００プルーフ）中の炭素上１０％パラ
ジウム（２０％付加，６ｇ）懸濁液に分割して加えた。
得られた懸濁液を吸引してアルゴンでパージして脱気し
た。これをさらに２回繰り返した。上記の操作に従い、
激しく撹拌しながらアルゴンを水素に置換した。得られ
た懸濁液を０℃で２時間撹拌した。冷却浴をはずして反
応溶液を室温でさらに２４時間撹拌した。水素を吸引
し、アルゴンでパージして３回脱気した。これをアルゴ
ン気流下にセライトパッドで濾過した。濾液を２つに等
分し、それぞれにＥｔＯＨ（１９０ｍｌ，２００プルー
フ）を加えた。一方（〜６３０ｍｌ）にＨ２Ｏ：ＥｔＯ
Ｈ（２００プルーフ）（２０ｍｌ）の１：１混合物中Ｎ
−メチルグルカミン（２．２４ｇ，０．９４当量）溶液
をはげしく撹拌しながら５分間かけてゆっくり加えた。
得られた白色懸濁液に蒸留水（１００ｍｌ）を加え、そ
の懸濁液を３０分間撹拌した。これを約４９℃に温め
た。得られた透明な均質溶液を５０℃にセットした油浴
中に保ちそれからゆっくり室温まで冷却し、室温に２時
間、４℃に１．５時間置いた。これを濾過し、３％Ｈ２
Ｏ／ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、室温で１６時間
吸引乾燥して９．６５ｇ（〜６４％）の標題Ｎ−メチル
グルカミン塩を得た。純度９６．４％。
【０２９１】この原料（９．６５ｇ）を５２℃で１５％
Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物（〜４５０ｍｌ）に溶解した。
溶液を冷却し、２８℃で３．５時間、室温で１６時間、
そして４℃で３時間置いた。得られた結晶を濾過し、冷
２％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５０ｍｌ×２）で洗浄し、４時
間吸引乾燥し、そして真空（１ｍｍＨｇ）下に１６時間
乾燥して７．５ｇ（〜８０％）の標題Ｎ−メチルグルカ
ミン塩を得た。純度９８．６％；融点＞１５４℃分解。 元素分析：Ｃ５８Ｈ７５Ｎ２Ｏ２５Ｐ・５．０Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，６．４８；Ｎ，２．１
２；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），６．８２ 実測値：Ｃ，５３．０
９；Ｈ，６．５０；Ｎ，２．０８；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），
７．１２
【０２９２】実施例４ ２′−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキセル （ａ）２′−Ｏ−（メチルチオメチル）−７−Ｏ−（ト
リエチルシリル）パクリタキセルの合成
【０２９３】
【化８１】
【０２９４】冷却（０から−５℃）した７−Ｏ−（トリ
エチルシリル）パクリタキセル（２．４６ｇ，２，５４
３９ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）溶
液に、ジメチルスルフィド（１．３４８ｇ，１．５９ｍ
ｌ，２１．６９７６ミリモル）、次いで過酸化ベンゾイ
ル（２．６２８ｇ，１０．８４８８ミリモル）を加え
た。この不均一系混合物を０℃で１時間撹拌し、５℃に
１８時間置いた。黄色の溶液となった。これを濃縮乾固
し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：へキサン，１：
４；１：３；及び１：２で溶離）で精製して標題化合物
（１０ｇ，３８％）を得た。このまま後続の工程に用い
た。 ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕＋，１０２８〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，１０５０
〔Ｍ＋Ｋ〕＋，１０６６
【０２９５】（ｂ） ２′−Ｏ−（メチルチオメチル）
パクリタキセルの合成
【０２９６】
【化８２】
【０２９７】冷却（−１５℃）した工程（ａ）の生成物
（１．０ｇ，０．９７３７ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（３０ｍｌ）溶液に０．５ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を
滴下した。得られた溶液を−１５℃で１時間及び５℃で
１８時間撹拌した。これを酢酸エチル（２０ｍｌ）で稀
釈し、冷６％ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。こ
れを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。シリカゲル
プレート（塩化メチレン：１５％アセトニトリル）で精
製して標題化合物（２８０ｍｇ，３１．４％）を得た。
【０２９８】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３０６４，２
９４０，１７２６，１６６６，１５８２，１５１６，１
４８６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１８（ｓ，３Ｈ），
１．２２９（ｓ，３Ｈ），１．６６２（ｓ，３Ｈ），
１．６８９（ｓ，３Ｈ），１．８７１（ｓ，３Ｈ），
２．２０９（ｓ，３Ｈ），２．４５０（ｓ，３Ｈ），
３．８００（ｄ，Ｈ），４．１１９（ｄ，Ｈ），４．３
０５（ｄ，Ｈ），４．４１３（ｍ，Ｈ），４．５６３
（ｄ，Ｈ），４．７０３（ｄ，Ｈ），４．９４０（ｄ，
Ｈ），４．９５８（ｄｄ，Ｈ），５．６６７（ｄ，
Ｈ），５．８２２（ｄｄ，１Ｈ），６．２６３（ｍ，２
Ｈ），７．０１９（ｄ，ＮＨ），７．２９３−８．１２
７（ｍ，１５Ｈ） ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，９１４〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，９３６；
〔Ｍ＋Ｋ〕＋，９５２ ＨＲＭＳ：ＭＨ＋：９１４．３３９４（計算値＝９１
４．３４２２）
【０２９９】（ｃ） ２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノ
オキシメチル）パクリタキセルの合成
【０３００】
【化８３】
【０３０１】撹拌している工程（ｂ）の生成物の乾燥
１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）溶液に、粉末４Å
モレキュラーシーブ（１．０ｇ）を加え、次いでＮ−ヨ
ードコハク酸イミド（０．３３ｇ，１．４６２２ミリモ
ル）及びジベンジルホスフェート（０．４１ｇ，１．４
６２２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を滴下し
た。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、セライトで
濾過した。濾液を蒸発乾固し、赤色の残渣を酢酸エチル
（５０ｍｌ）で抽出し、冷６％ＮａＨＳＯ４、冷６％Ｎ
ａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。これを乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、濃縮して泡沫物質を得た。シリカゲルプレート
（塩化メチレン：２０％アセトニトリル）で精製して純
粋生成物（０．７７ｇ，６９％）を得た。
【０３０２】ＩＲ（ＫＢｒ）：３８５４，３７４４，３
３６２，３０６６，１９６０，１７２２，１６０２，１
５８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７５（ｓ，３Ｈ），
１．１６７（ｓ，３Ｈ），１．６５１（ｓ，３Ｈ），
１．７９９（ｓ，３Ｈ），２．２０９（ｓ，３Ｈ），
２．２９６（ｓ，３Ｈ），２．４６４（ｍ，Ｈ），３．
６８６（ｄ，Ｈ），４．１２１（ｄ，Ｈ），４．２４０
（ｄ，Ｈ），４．２９３（ｍ，Ｈ），４．８０８−４．
９５７（ｍ，６Ｈ），５．００６（ｍ，Ｈ），５．５６
５−５．６４９（ｍ，２Ｈ），６．０３４（ｔ，Ｈ），
６．１９４（３，Ｈ），７．１００−８．１３２（ｍ，
２６Ｈ） ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，１１４４；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，１１
６６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，１１８２
【０３０３】（ｄ） ２′−Ｏ−（ホスホノオキシメチ
ル）パクリタキセルの合成
【０３０４】
【化８４】
【０３０５】工程（ｃ）の生成物（０．９ｇ，０．７８
７４ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の酢酸
エチル（２０ｍｌ）溶液を６０ＰＳＩ（４００ｋＰａ）
で２４時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過
し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルプレート
（塩化メチレン：４０％ＭｅＯＨ）で精製して標題化合
物（０．２５４ｇ，３３．４％）を得た。融点２０２−
２０５℃（分解）
【０３０６】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３８，３０６６，２
９４２，１７２２，１６５２，１６０２ｃｍ−１ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：１．０８１
（ｓ，６Ｈ），１．５７１（ｓ，３Ｈ），１．８４７
（ｓ，３Ｈ），２．１１５（ｓ，３Ｈ），２．３５７
（ｓ，３Ｈ），３．７０７（ｄ，Ｈ），４，０８（ｍ，
２Ｈ），４．２７５（ｍ，Ｈ），４．９４１−５．０８
５（ｍ，４Ｈ），５．２３１（ｔ，Ｈ），５．４３０
（ｄ，Ｈ），５．５４４（ｄ，Ｈ），５．９７０（ｔ，
Ｈ），６．３７６（ｓ，Ｈ），６．９６１−８．０１７
（ｍ，１６Ｈ） ＭＳ：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，９８６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，１００
２；〔Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ〕＋，１００８；〔Ｍ＋Ｎａ＋Ｋ
−Ｈ〕＋；１０２４；〔Ｍ＋２Ｋ−Ｈ〕＋，１０４０ ＨＲＭＳ：ＭＮａ＋，９８６．２９５５（計算値＝９８
６．２９７６）
【０３０７】実施例５ ２′，７−Ｏ−ビス（ホスホノオキシメチル）パクリタ
キセルナトリウム塩 （ａ） ２′，７−Ｏ−ビス（メチルチオメチル）パク
リタキセルの合成
【０３０８】
【化８５】
【０３０９】撹拌している０℃のパクリタキセル（０．
８５３ｇ，１ミリモル）及びジメチルスルフィド（１．
４６５ｇ，２０ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍ
ｌ）溶液に固体過酸化ベンゾイル（１．９９５ｇ，８ミ
リモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間激しく撹
拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル
（１：１，ｖ／ｖ）、Ｒｆパクリタキセル＝０．２４，
Ｒｆ生成物＝０．６０）で監視した。出発物質が消失し
た後（約３時間後）、真空下２５℃で溶媒を蒸発乾固し
て反応を止めた。シリカゲルカラム（イーエムサイエン
ス，４０−６３μｍ、１００ｍｌ乾燥シリカゲル、カラ
ム径：Φ＝３／４インチ，ヘキサン＝酢酸エチル（３：
２，ｖ／ｖ）、各画分の体積２５ｍｌ）を用いて乾燥残
渣を分画した。画分１５−１９から標題化合物（０．５
１５ｇ，５３％）を得た。
【０３１０】ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックスＮＯＢＡ，Ｎ
ａＩ ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ９７４；〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕＋，ｍ／ｚ９９６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ１０１２ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２０４ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝２４３．４５；λｍａｘ＝２２８ｎｍ，Ｅ
（１％／１ｃｍ）＝３１３．９９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０６４，２９２６，１７
２４，１６６８，１６０２，１５８２，１５１４，１４
８４，１４５２，１３７２，１３１４，１２６６，１２
４２，１１７８，１１４２，１０６８，１０２６，９９
０，９１６，８８６，８４８，８００，７７４，７１
０，６４６，６０６，５７０，５４０，４８０ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，
ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），
１．７４（３Ｈ，ｓ），１．８４（Ｈ，ｄｄ），２．０
４（３Ｈ，ｄ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１５（３
Ｈ，ｓ）；（Ｈ，ｍ）と重複，２．３７（Ｈ，ｄｄ），
２．５１（３Ｈ，ｓ），２．７９（Ｈ，ｄｄｄ），３．
７８（Ｈ，ｄ），４．１８（Ｈ，ｄ），４．２８（Ｈ，
ｍ），４．３１（Ｈ，ｄ），４．５３−４．７４（４
Ｈ，２つの重複ＡＢ ｍ），４．９３（Ｈ，ｄ），４．
９５（Ｈ，ｄ），５．６８（Ｈ，ｄ），５．８２（Ｈ，
ｄｄ），６．２４（Ｈ，ｄｄ），６．５４（Ｈ，ｓ），
７．０５（Ｈ，ｄ），７．２８−７．５９（１０Ｈ，重
複したｍ），７．５７（Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，
ｄ），８．０９（２Ｈ，ｄ）
【０３１１】（ｂ） ２′７−Ｏ−ビス（ジベンジルホ
スホノオキシメチル）パクリタキセルの合成
【０３１２】
【化８６】
【０３１３】２′，７−Ｏ−ビス（メチルチオメチル）
パクリタキセル（１９８ｍｇ，０．２ミリモル）及び５
Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）の塩化メチレン
（１２ｍｌ）溶液にＮ−ヨードコハク酸イミド（１３５
ｍｇ，０．５ミリモル）及びジベンジルホスフェート
（１６７ｍｇ，０．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍ
ｌ）溶液を室温で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌
してからモレキュラーシーブをセライトで濾去し、塩化
メチレン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下に室温で溶媒を
留去し乾固させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に
溶解し、分液ロート中で１％チオ硫酸ナトリウム（５０
ｍｌ）、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、そして
水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上
で乾燥し、蒸発乾固させた後、再び酢酸エチル（１ｍ
ｌ）に溶解した。生成物を５０ｍｌのエチルエーテル：
へキサン（１：１）で沈殿させ、同じ溶媒系で２度洗浄
した（２×５０ｍｌ）。粗生成物（２１８ｍｇ）を７４
％の収率で得た。これの塩化メチレン溶液（３ｍｌ）を
シリカゲルカラム（Φ＝３／４インチ，長さ＝１イン
チ）に装填し、５０ｍｌの塩化メチレン：酢酸エチル
（３：１）の系で溶離して精製した。標題化合物（１７
２ｍｇ）を５９．３％の収率で得た。
【０３１４】ＭＳ（ＦＡＢ，マトリックスＮＯＢＡ／Ｎ
ａＩ ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １４５６；
〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ １４７２ ＵＶ（ＭｅＣＮ）：λｍａｘ＝１９４ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝１０７８．３６；λｍａｘ＝２２８ｎｍ，Ｅ
（１％／１ｃｍ）＝３１１．９５ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，３０３２，２９
５８，１７４４，１７２６，１６６４，１６０２，１５
８２，１５３２，１４８８，１４５６，１３７２，１２
７０，１２４４，１１５８，１１０８，１０６８，１０
１６，１０００，９５２，８８６，８００，７７６，７
３８，６９８，６０４，４９８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，
ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．５６（Ｈ，ｍ），
１，６７（３Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｄ），１．９
０（Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３
Ｈ，ｓ），２．７３（Ｈ，ｍ），３．７３（Ｈ，ｄ），
４．０８（Ｈ，ｄ），４．１５（Ｈ，ｍ），４．２０
（Ｈ，ｄ），４．７７（Ｈ，ｍ），４．７９（Ｈ，
ｄ），４．９１−５．０４（１０Ｈ，重複ｍ），５．２
５（Ｈ，ｄｄ），５．３８（Ｈ，ｄｄ），５．５４−
５．６４（２Ｈ，重複ｍ），５．９９（Ｈ，ｂｒ，ｄ
ｄ），６．２５（Ｈ，ｓ），７．１１−７．１４（２
Ｈ，ｍ），７．２４−７．６４（２８Ｈ，重複ｍ），
７．９４（２Ｈ，ｄｄ），８．０４（２Ｈ，ｄｄ），
８．３０（Ｈ，ｄ）
【０３１５】（ｃ） ２′，７−Ｏ−ビス（ホスホノオ
キシメチル）パクリタキセルのナトリウム塩の合成
【０３１６】
【化８７】
【０３１７】２′，７−Ｏ−ビス（ジベンジルホスホノ
オキシメチル）パクリタキセル（１１２ｍｇ，０．０７
８ミリモル）を酢酸エチル（７ｍｌ）に溶解し、炭素上
１０％パラジウムを用いて室温、６０ＰＳＩ（４００ｋ
Ｐａ）で２時間水素化した。セライトで濾過して触媒を
除いた。セライトを酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗い流し
た。濾液を固体ＮａＨＣＯ３（２０ｍｇ，３当量）で処
理して溶媒を蒸発乾固させた。乾燥した残渣を５ｍｌの
水：アセトン（４：１，ｖ／ｖ）に再溶解してＣ−１８
逆相カラムクロマトグラフィ（５５−１０５μ Ｃ−１
８，水，５０ｍｌの乾燥Ｃ−１８，Φ＝３／４インチ，
水／アセトン４：１，ｖ／ｖ）により精製した。溶離を
ＨＰＬＣジョンズＣ−１８カラム（１５ｃｍ，１ｍｌ／
分，λ＝２３０ｎｍ，Ｑ１２イオン対カクテルを加えた
アセトニトリル：リン酸緩衝液ＰＨ６（５０／５０，ｖ
／ｖ），Ｒｔ＝４．７分）で監視した。生成物を含む画
分を集め、アセトンを真空下２０℃で蒸発させ、溶媒を
凍結乾燥した。標題化合物（４４．２ｍｇ）を５８．８
％の収率で得た。
【０３１８】ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックスＮＯＢＡ，Ｎ
ａＩ ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ１１１８；〔Ｍ＋
Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １１４０ ＵＶ（ＭｅＣＮ）：λｍａｘ＝１９２ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝１２９．７３，λｍａｘ＝２３０ｎｍ，Ｅ
（１％／１ｃｍ）＝２６．４３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，２９５６，１７
２４，１６５８，１６０４，１５８２，１５２０，１４
８６，１４５２，１３７４，１３１６，１２５６，１１
５２，１１１０，１０７０，１０２６，９６６，９１
４，８０２，７７２，７１０，５３８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：０．９７
（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．４７（Ｈ，
ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．７０（Ｈ，ｍ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８５（Ｈ，ｍ），２．１１
（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８８（Ｈ，
ｍ），３．６４（Ｈ，ｄ），４．０３（Ｈ，ｍ），４，
０６（Ｈ，ｄ），４．１６（Ｈ，ｄ），４．７４（Ｈ，
ｍ），４．８６（Ｈ，ｍ），５．１１（Ｈ，ｂｒ，
ｔ），５．２２（Ｈ，ｄ），５．４２（Ｈ，ｄ），５．
９０（Ｈ，ｂｒ，ｔ），６．２１（Ｈ，ｓ），７．０６
（Ｈ，ｂｒ，ｔ），７．３２−７．６９（１０Ｈ，重複
ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ）
【０３１９】実施例６ ７−Ｏ−メチルチオメチルバッカチンＩＩＩ（７−ＭＴ
ＭバッカチンＩＩＩ）
【０３２０】
【化８８】
【０３２１】２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−
Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（実施例３（ｂ）
の化合物，２７ｇ，２７．４ミリモル）のＴＨＦ（１０
０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５００ｍｌ）溶液に粉砕したば
かりのＫＣＯ３（２．７ｇ，１９ミリモル）を加えた。
溶液を３０分間撹拌し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）レジンで
中和し、濾過し、濃縮した。粗製の濾過物をジクロロメ
タン（２００ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウ
ム水素化ホウ素（１０ｇ）を加えて２４時間撹拌した。
溶液をジクロロメタンで稀釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３
及び塩水で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し濃
縮した。残渣をシリカゲル（１：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）でクロマトグラフにかけて９．４ｇ（５３％）の標
題化合物を得た。融点２６９℃ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ３３Ｈ４３ＳＯ１１
計算値：６４７ 実測値：６４７ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７４，１７４６，１７２４，１７
１２，１２７０，１２４０，１０７０ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，ｑ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．７，１
２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１３
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，４
Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０
３（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．３，１７０．８，１６９．３，１６７．０，１４
４．２，１３２．６，１３２．１，１３０．１，１２
９．４，１２８．６，８３．９，８０．９，７８．７，
７５．７，７４．５，７３．９，６７．９，５７．６，
４７．６，４２．７，３８．３，２６．７，２２．６，
２１．０，２０．１，１５．２，１５．０，１０．８
【０３２２】実施例７ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−フ
リル）−２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−Ｏ−
ホスホノオキシメチルパクリタキセル トリエタノール
アミン塩 （ａ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル
−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−
（２−フリル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキ
セルの合成
【０３２３】
【化８９】
【０３２４】ＨＭＤＳ（０．４０ｍｌ，１．９０ミリモ
ル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．７
５ｍｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，１．８８ｍｌ）を加え
て−５５℃で５分間撹拌した。この溶液に７−ＭＴＭバ
ッカチンＩＩＩ（実施例６の化合物、１．０３ｇ，１．
５９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えて１０
分間撹拌し、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−４−（２−フリル）−３−（トリエチル
シリルオキシ）−２−アゼチジノン（８８３ｍｇ，２．
４０ミリモル）の溶液１０ｍｌを加えた。冷浴をはずし
て０℃浴に変え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶液
を酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル
（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフ
にかけて１．５ｇ（９３％）の３′−Ｎ−デベンゾイル
−３′−デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−３′−（２−フリル）−７−Ｏ−メチル
チオメチル−２′−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセ
ルを得た。
【０３２５】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ） Ｍ＋Ｎａ Ｃ
５０Ｈ７１ＮＳＳｉＯ１６の計算値：１０３６ 実測
値：１０３６ ＩＲ（フィルム）３４４６（ｓ），１７２０，１３６
８，１２４２，１１６６，１１４４，１１２４，１０６
６ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１
Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３
６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３３
（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７
５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２８
（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８
０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３７
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３
Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），
１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８１
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．４７（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．０，１７１．２，１７０．３，１６９．３，１６
７．１，１５５．３，１５２．０，１４１．９，１４
１．０，１３３．６，１３２．９，１３０．２，１２
９．２，１２８．７，１１０．７，１０７．３，８４．
０．８１．１，８０．２，７８．７，７６．１，７５．
７，７４．７，７４．１，７２．４，７１．１，５７．
４，５２．８，４７．１，４３．３，３５．２，３３．
０，２８．１，２６．３，２２．９，２１．２，２１．
０，１５．０，１４．５，１０．９，６．５，４．３
【０３２６】上記で得た２′−トリエチルシリルエーテ
ル（３３０ｍｇ，０．３２ミリモル）のＴＨＦ（７ｍ
ｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．
３５ｍｌ，１．０ＭのＴＨＦ溶液，０．３５ミリモル）
を加えて１０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで稀釈し
て塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮して残渣を
シリカゲル（２：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマト
グラフにかけて３０ｌｍｇ（９５％）の標題化合物を得
た。
【０３２７】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４５Ｈ
５８ＮＯ１６Ｓの計算値：９００実測値：９００ ＩＲ（フィルム）３４４２，１７２０，１２４２，１０
６６，１０２６ｃｍ− １ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１
Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２
９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ），５，２９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４
（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２
Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８
６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８
（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３
Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），
１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１
２（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．０，１７２．６，１７０．３，１６９．２，１６
７．０，１５５．２，１５１．３，１４２．４，１４
０．４，１３３，７，１３３．２，１３０．２，１２
９．１，１２８．７，１１０．７，１０７．４，８３．
９，８１．２，８０．５，７８．６，７６．５，７６．
１，７５．４，７４．６，７４．０，７２．５，７１．
８，５７．４，５１．７，４７．２，４３．２，３５．
２，３２．８，２８．１，２６．４，２２．６，２０，
９，１５．２，１４．６，１０．９，８．３
【０３２８】（ｂ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−フリル）−２′−Ｏ−エチルオキシ
カルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル
の合成
【０３２９】
【化９０】
【０３３０】工程（ａ）の生成物（８６４ｍｇ，０．９
６ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にジイ
ソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ，１１．５ミリモ
ル）及びエチルクロロフォルメート（０．５０ｍｌ，
５．２５ミリモル）を０℃で加えて４時間撹拌した。溶
液をジクロロメタンで稀釈して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル
（１．１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフにか
けて８８４ｍｇ（９５％）の２′−エチルカーボネート
標題化合物を得た。
【０３３１】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４８Ｈ
６２ＮＯ１８Ｓの計算値：９７２．３６８８ 実測値：
９７２．３６５４ ＩＲ（フィルム） １７５２，１７２０，１３７０，１
２４４，１１９６，１１７６，１０６４ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），
６．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝
９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５
（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，
２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．
８１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６−
２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１
１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８３
（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，
１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９
Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．１，１６９．９，１６９．１，１６７．６，１６
７．０，１５４．０，１５０．１，１４２．６，１４
１．０，１３３．６，１３２，９，１３０．２，１２
９．２，１２８．７，１１０．７，１０７．５，８３．
９，８１．１，８０．７，７８．７，７６．０，７５．
７，７５．１，７４．７，７４．２，７１．８，６５．
１，５７．４，４９．７，４７．１，４３．２，３５．
０，３３．０，２８．１，２６．３，２２．６，２１．
１，２０．９，１５．１，１４．５，１４．１，１０．
９
【０３３２】（ｃ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−フリル）−２′−Ｏ−エチルオキシ
カルボニル−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチル
パクリタキセルの合成
【０３３３】
【化９１】
【０３３４】工程（ｂ）の生成物（２３０ｍｇ，０．２
３６ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に４Åモ
レキュラーシーブ（３００ｍｇ）、ジベンジルホスフェ
ート（２７０ｍｇ，０．９８ミリモル）及び再結晶した
ＮＩＳ（６２ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。この
溶液に銀トリフルオロメタンスルホネート（４５ｍｇ，
０．１７ミリモル）を加えて３時間撹拌した。セライト
で濾過して、酢酸エチルで稀釈し、１０％ＮａＳ
２Ｏ８、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル（１５％ア
セトニトリル／クロロホルム）でクロマトグラフにかけ
て２１９ｍｇ（７７％）のジベンジルホスフェート標題
化合物を得た。
【０３３５】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ６１
Ｈ７２ＮＰＯ２２Ｎａの計算値：１２２４ 実測値：１
２２４ ＩＲ（フィルム） ３４２２（ｂｒ），１７５０，１７
２２，１３７０，１２４４，１１６０，１０３６，１０
１６，１０００，９７６，９４４ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１
０），６．３５（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），
６．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
２５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，
Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．０９（ｍ，４
Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７
７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，
３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３
Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），
１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
１．８，１６９．９，１６９．２，１６７．７，１６
７．０，１５５．１，１５４．０，１５０．０，１４
２．７４，１４１．１，１３３．７，１３２．９，１３
０．２，１２９．１，１２８．７，１２８．５，１２
８．４，１２８．０，１１０．７，１０７．６，９３．
８，８４．１，８１．６，８０．８，８０．７，７８．
８，７６．３，７５．１，７４．６，７１．８，６９．
３，６９．２，６５．１，５７．０，４９．７，４６．
７，４３．２，３５．０，２８．１，２６．４，２２．
６，２１．２，２０．８，１４．６，１４．１，１０．
５
【０３３６】（ｄ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−フリル）−２′−Ｏ−エチルオキシ
カルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキ
セルのトリエタノールアミン塩の合成
【０３３７】
【化９２】
【０３３８】工程（ｃ）の生成物（３１１ｍｇ，０．２
５９ミリモル）の酢酸エチル（２５ｍｌ）溶液に炭素上
１０％Ｐｄ（６０ｍｇ）を加えてＨ２雰囲気下に３０分
間撹拌した。セライトで濾過して触媒を除いて真空下に
濃縮した。残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解してトリ
エタノールアミン（２．３ｍｌ，０．１Ｍ酢酸エチル溶
液，０．２３ミリモル）を加えた。溶液を濃縮して残渣
をＣ１８（４０％アセトニトリル／水）でクロマトグラ
フにかけ、凍結乾燥して２０５ｍｇ（６７％）のリン酸
トリエタノールアミン塩を得た。
【０３３９】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４７
Ｈ６０ＨＰＯ２２Ｎａの計算値：１０４４ 実測値：１
０４４ ＩＲ（フィルム） ３４３２（ｂｒ），１７５２，１７
２２，１３７２，１２４６，１１５８，１１０８，１０
９６，１０７０，１００２ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６アセトン／Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）
δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２
（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４
２（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４
６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，５Ｈ），３．９
５（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．６８（ｓ，７Ｈ），３．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４
４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１
Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），
１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７
（ｓ，６Ｈ）
【０３４０】実施例８ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−チ
エニル）−２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−Ｏ
−ホスホノオキシメチルパクリタキセルのトリエタノー
ルアミン塩 （ａ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル
−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−
（２−チエニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタ
キセルの合成
【０３４１】
【化９３】
【０３４２】ＨＭＤＳ（０．５ｍｌ，２．４ミリモル）
のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．８５ｍ
ｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，２．１ｍｌ）を−５５℃で
加えた。１０分後この溶液に７−ＭＴＭバッカチンＩＩ
Ｉ（１．１５ｇ，１．７８ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍ
ｌ）溶液を滴下して冷却したまま１０分間撹拌した。
（±）シス−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４
−（２−チエニル）−３−（トリエチルシリルオキシ）
−２−アゼチジノン（２．８ｇ，７．３ミリモル）をＴ
ＨＦ溶液１８ｍｌを加えた。冷浴を３０分間でゆっくり
０℃にした。溶液を酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残渣
をシリカゲル（５：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマ
トグラフにかけて１．８７ｇのラクタム（３：１ヘキサ
ン／酢酸エチル）を回収し、１．４４ｇ（７３％）の
３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−チ
エニル）−７−Ｏ−メチルチオメチル−２′−Ｏ−トリ
エチルシリルパクリタキセルカップリング生成物を得
た。
【０３４３】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ） Ｍ＋Ｎａ Ｃ
５１Ｈ７１ＮＯ１５Ｓ２ＳｉＮａの計算値： １０５２
実測値：１０５２ ＩＲ（フィルム）３４４２（ｂｒ），１７２０，１４９
０，１３６８，１２７０，１２４２，１１６２，１１１
０，１０６４，１０２４，９８４，７５４ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
９（ｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２
Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．４９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５７
（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３
Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），
２，１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０
３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４
（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，
１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，６
Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．５
０（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
１．９，１７１．１，１７０．７，１７０．１，１６
９．３，１６７．０，１５５．１，１４２．８，１４
０．９，１３３．６，１３２．９，１３０．２，１２
９．２，１２８．７，１２６．９，１２４．６，８３．
９，８１．２，８０．１，７８．８，７７．４，７６．
０，７５．７，７５．２，７４．８，７４．１，７１．
３，５７．４，５３．８，４７．０，４３．３，３５．
３，３３．３，２８．１，２６．３，２３．０，２１．
３，２０．９，１４．９，１４．４，１０．９，６．
６，４．５
【０３４４】上記で得た２′−トリエチルシリルエーテ
ル（１．４１ｍｇ，１．３７ミリモル）のＴＨＦ（１４
ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド
（１．４ｍｌ，１．０ＭのＴＨＦ溶液，１．４０ミリモ
ル）を加えて３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで稀
釈して塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮して残
渣をシリカゲル（１：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロ
マトグラフにかけて１．１６ｇ（９２％）の標題化合物
を得た。
【０３４５】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４５
Ｈ５７ＮＯ１５Ｓ２Ｎａの計算値：９３８実測値：９３
８ ＩＲ（フィルム）３４４０（ｂｒ），１７２０，１３６
８，１２４２，１１６８，１１０６，１０６６，７１０
ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１
Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２
４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９
（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｔ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，３
Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３６
（ｓ，３Ｈ），２．３４（，２Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），
１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７
２（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．３３
（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，
３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
１．９，１７２．３，１７０．３，１６９．２，１６
７．０，１５４．０，１４１．５，１４０．２，１３
３．７，１３３．３，１３０．２，１２９．１，１２
８．７，１２７．０，１２５．４，１２５．４，８３．
９，８１．３，８０．４，７８．６，７６．１，７５．
４，７４．５，７４．０，７３．４，７２．５，５７．
５，５２．８，４７．２，４３．２，３５．３，３２．
９，２８．２，２６．４，２２．６，２０．９，１５．
１，１４．７，１０．８
【０３４６】（ｂ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−チエニル）−２′−Ｏ−エチルオキ
シカルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセ
ルの合成
【０３４７】
【化９４】
【０３４８】工程（ａ）の生成物（６２１ｍｇ，０．６
７７ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液にジ
イソプロピルエチルアミン（１．２０ｍｌ，６．８９ミ
リモル）及びエチルクロロフォルメート（０，３５ｍ
ｌ，３．７ミリモル）を０℃で加えて１時間撹拌した。
冷浴をはずして２時間撹拌し、溶液をジクロロメタンで
稀釈して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し濃縮した。残渣をシリカゲル（１．１ヘキサン／酢
酸エチル）でクロマトグラフにかけて５２８ｍｇ（７９
％）の標題化合物を得た。
【０３４９】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４８
Ｈ６１ＮＯ１７Ｓ２Ｎａの計算値：１０１０ 実測値：
１０１０ ＩＲ（フィルム） ３５１０，３４４０，１７５２，１
７２０，１３７０，１２４４，１１９８，１１７０，１
０２６，９８８，７５６ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１
Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２
６（ｍ，１Ｈ），６．９９（，２Ｈ），６．５５（ｓ，
１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ
＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．０８（ｍ，５
Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８
０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４０−
２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１
１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８３
（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，
１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９
Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．０，１６９．７，１６９．１，１６７．５，１６
７．１，１５４．０，１４０．９，１３３．６，１３
２．９，１３０．２，１２９．２，１２８．７，１２
７．２，１２５．４，１２５．３，８３．９，８１．
２，８０．６，７８．８，７６．９，７６．０，７５．
７，７４．７，７４．２，７２．８，７２．０，６５．
２，５７．４，５０．９，４７．１，４３．３，３５．
１，３３．０，２８．１，２６．４，２２．７，２１．
２，２０．９，１５．１，１４．５，１４．１，１０．
９
【０３５０】（ｃ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−チエニル）−２′−Ｏ−エチルオキ
シカルボニル−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチ
ルパクリタキセルの合成
【０３５１】
【化９５】
【０３５２】工程（ｂ）の生成物（５１６ｍｇ，０．５
２２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に４Åモ
レキュラーシーブ（５３０ｍｇ）、ジベンジルホスフェ
ート（５７６ｍｇ，２．０９ミリモル）及び再結晶した
ＮＩＳ（１３６ｍｇ，０．６０４ミリモル）を加えた。
この溶液に銀トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍ
ｇ，０．１９４ミリモル）を加えて１時間撹拌した。セ
ライトで濾過して、酢酸エチルで稀釈し、１０％ＮａＳ
２Ｏ８、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル（１５％アセ
トニトリル／クロロホルム）でクロマトグラフにかけて
５３５ｍｇ（８４％）の標題化合物を得た。
【０３５３】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ６１
Ｈ７２ＮＯ２１ＰＳＮａの計算値：１２４０ 実測値：
１２４０ ＩＲ（フィルム） ３４２４（巾広），１７５０，１７
２２，１３７０，１２４４，１０１６，１０００，９４
４ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１
Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２
８（ｍ，１１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．３３
（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．６６（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５，０
１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．０Ｈｚ，５Ｈ），４．８６
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．０８
（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），
２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３
Ｈ），１．９７（ｓ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），
１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：１９
７．４，１６５．４，１６４．９，１６３．３，１６
２．７，１５０．６，１４９．７，１３６．７，１３
６．０，１２９．４，１２８．６，１２５．９，１２
４．７，１２４．３，１２４．２，１２４．１，１２
３．６，１２２．９，１２１．１，１２１．０，８９．
４，７９．８，７７．３，７６．５，７６．３，７４．
４，７２．０，７０．７，７０．３，６７．７，６４．
９，６４．９，６０．９，５２．７，４６．５，４２．
３，３８．９，３０．７，２３．８，２２．０，１８．
３，１７．０，１６．４，１０．３，９．８，６．２
【０３５４】（ｄ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−チエニル）−２′−Ｏ−エチルオキ
シカルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタ
キセルのトリエタノールアミン塩の合成
【０３５５】
【化９６】
【０３５６】工程（ｃ）の生成物（５１２ｍｇ，０．４
２ミリモル）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に炭素上１
０％Ｐｄ（５３ｍｇ）を加えてＨ２雰囲気下に３時間撹
拌した。セライトで濾過して触媒を除き、真空下に濃縮
した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解してトリエタ
ノールアミン（４．０ｍｌ，０．１Ｍ酢酸エチル溶液，
０．４０ミリモル）を加えた。溶液を濃縮して残渣をＣ
１８（４０％アセトニトリル／水）でクロマトグラフに
かけ、凍結乾燥して２８０ｍｇ（５６％）のリン酸トリ
エタノールアミン塩を得た。ＨＰＬＣ計測による純度９
６％
【０３５７】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４７
Ｈ６０ＮＯ２１ＰＳの計算値：１０６０ 実測値：１０
６０ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２（ｂｒ），１７５０，１７２
０，１３７２，１２４６，１１６２，１０９６，１０６
８，１０００ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６アセトン／Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）
δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３
７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ），５．６
０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ：６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０
０（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ
＝１２．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，５
Ｈ），４．００（ｓ，７Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，６Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．９
４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６
（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３
Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）
【０３５８】実施例９ １０−デスアセチル−３′−Ｎ−デスベンゾイル−３′
−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ−
（ホスホノオキシメチル）パクリタキセル （ａ） １０−デスアセチル−１０−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩ
ＩＩの合成
【０３５９】
【化９７】
【０３６０】アルゴン雰囲気下に７−Ｏ−トリエチルシ
リル−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（２．０９
３ｇ，３，１７７ミリモル）の入った乾燥フラスコに乾
燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えて−７０℃に冷却した。こ
れに１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．３８ｍ１，
３，８１ミリモル）を滴下した。１５分間撹拌後ベンジ
ルクロロフォルメート（０．９１ｍｌ，６．３５ミリモ
ル）を滴下した。得られた混合物を３時間撹拌しながら
徐々に室温まで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）
で反応を停止させて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，３０−
４５％酢酸／ヘキサン）により２．２４ｇ（８９％）の
標題化合物を白色泡沫状物質として得た。
【０３６１】１Ｈ＝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６３
−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０，
２Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．２９
（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），
５．２０（ｑ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ），４．９６（ｄ，
Ｊ＝９．０，１Ｈ），４．８７−４．８４（ｍ，１
Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，Ｊ＝１０．４，１
Ｈ），４，３０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．１４
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．
０，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２
９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３
（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，
１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１，１７（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．
５，９Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝７．４，６Ｈ）
【０３６２】（ｂ） １０−デスアセチル−１０−Ｏ−
ベンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２′，７
−ビス−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセルの合成
【０３６３】
【化９８】
【０３６４】工程（ａ）の生成物（３．５０ｇ，４．４
２ミリモル）の入った乾燥フラスコに少量のトルエンを
加えて真空下に濃縮した。フラスコをアルゴン雰囲気下
に置き、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。フラスコ
を−７０℃に冷却して、１Ｍのリチウムヘキサメチルジ
シラジド（６．１９ｍｌ，６．１９ミリモル）を滴下し
た。２０分間撹拌後、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−４−フェニル−３−トリエチル
シリルオキシ−２−アゼチジノン（２．５８ｇ，７，０
７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し
た。反応混合物を３．５時間撹拌しながら徐々に室温ま
で加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｌ）で反応を停止
させて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシ
ュクロマトグラフィ（シリカゲル，５−１５％酢酸エチ
ル／ヘキサン）により５．１２ｇ（９９％）の標題化合
物を白色泡沫状物質として得た。
【０３６５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６０
−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０，
２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．３２
−６．２６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．０，
１Ｈ），５．４７（ｂｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），５．３
１−５．１０（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝８．
５，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，
Ｊ＝６．９，Ｊ＝１０．６，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ
＝８．３，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．３，１
Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．５３
（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．
２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），
１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３
Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），
１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，６
Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．８０−
０．７５（ｍ，９Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，６
Ｈ），０．４８−０．３０（ｍ，６Ｈ）
【０３６６】（ｃ） １０−デスアセチル−３′−Ｎ−
デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−７−Ｏ−トリメチルシリルパクリタキセルの合成
【０３６７】
【化９９】
【０３６８】工程（ｂ）の生成物（５．１２ｇ，４．４
０ミリモル）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、パ
ールのボトルに移しアルゴン雰囲気下に置いた。これに
炭素上１０％Ｐｄ（２．４ｇ）を加えてパール水素化装
置（５５ＰＳＩ）に施置し８時間反応させた。反応混合
物をセライトで濾過して濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル，１５−２０％酢酸／ヘキサン）
により３．２４ｇ（７９％）の標題化合物を白色泡沫状
物質として得た。工程（ｂ）生成物の２′−トリエチル
シリル基の加水分解はパール水素化装置中微量の酸性残
留物によるものである。
【０３６９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６３
−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０，
２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．２７＝
６．１７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．２），
５．４２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），５．２８，５．２
５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９２
（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），
４．３８−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），
３，３６（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），２．４９−２，４
０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂ
ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１
Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），
１．６９（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．３
５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１
（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５，９Ｈ），
０．６１−０．４９（ｍ，６Ｈ）
【０３７０】（ｄ） １０−デスアセチル−２′−Ｏ−
べンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−
トリエチルシリルパクリタキセルの合成
【０３７１】
【化１００】
【０３７２】工程（ｃ）の生成物（３．２４ｇ，３．５
１ミリモル）の入ったフラスコに乾燥ジクロロメタン
（３０ｍｌ）を加えてアルゴン雰囲気に置き、０℃に冷
却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２
２ｍｌ，７．０２ミリモル）を反応混合物に加え、次い
でベンジルクロロホルメート（１．００ｍｌ，７．０２
ｍｌ）を滴下した。１５分後冷却浴をはずして室温で７
時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させて塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル７〜２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により３．２４ｇ（８９％）の標題化合物を白色固
体として得た。
【０３７３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６２
−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０，
２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．３３
−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．０，
１Ｈ），５．４９−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．３１
（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，３Ｈ），４．
９３（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝
６．５，Ｊ＝１０．７，１Ｈ），４．３４−４．２８
（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），
３．９０（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），２．５２−２．３
０（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），
１．９７−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３
Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），
１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９
６−０．８８（ｍ，９Ｈ），０．６１−０．４８（ｍ，
６Ｈ）
【０３７４】（ｅ） １０−デスアセチル−２′−Ｏ−
ベンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ
−（ジベンジルホスホノオキシメチル）−７−Ｏ−トリ
エチルシリルパクリタキセルの合成
【０３７５】
【化１０１】
【０３７６】工程（ｄ）の生成物をＤＭＳＯ（５４％，
１３．５ｍｌ）、無水酢酸（８．７５ｍｌ，３５％）及
び氷酢酸（２．７５ｍｌ，１１％）にアルゴン雰囲気下
で溶解した。反応混合物を５６時間撹拌後、酢酸エチル
で体積６０ｍｌに稀釈した。反応溶液はｐＨ試験紙で中
性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄しそれから
ブラインで洗浄し、有機溶媒画分はＭｇＳＯ４で乾燥し
て濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１５−２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により所望のチオメチルアセ
タール生成物（１０−デスアセチル−２′−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ−（メ
チルチオメチル）−７−Ｏ−トリエチルシリルパクリタ
キセル）を７０％（ＮＭＲ）含む粗泡状物質３．１２ｇ
を得た。
【０３７７】上記の粗混合物（３．１２ｇ）を１，２−
ジクロロエタン（６１ｍｌ）に溶解してアルゴン雰囲気
下に置いた。４Å粉末モレキュラーシーブ（３．１２
ｇ）を加え、得られた不均一系混合物を激しく撹拌し
た。これに再結晶したＮ−ヨードコハク酸イミド（０．
８３０ｇ，３．６９ミリモル）及びジベンジルホスフェ
ート（１．０２７ｇ，３．６９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ
（４６ｍｌ）溶液をカニューレを用いて加えた。得られ
た混合液を５時間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチ
ルで体積２５０ｍｌに稀釈した。冷２％ＮａＨＳＯ
３（２×１２５ｍｌ）、冷６％ＮａＨＣＯ３（２×１２
５ｍｌ）及び塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥
して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル，２５−３５％酢酸エチル／ヘキサン）により１．５
２ｇ（４０％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３７８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．５９
−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２，
２Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，２０Ｈ），６．３０
（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．
８，１Ｈ），５．４９−５．３９（ｍ，４Ｈ），５．３
２（ｓ，１Ｈ），５．１８−４．１９（ｍ，４Ｈ），
４．９３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），４，４４（ｄｄ，
Ｊ＝６．６，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ
＝８．４，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），２．６９−
２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，３
Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１，９０（ｔ，Ｊ＝１
２，６，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，６Ｈ），
１．２８（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，６
Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４，９Ｈ），０．５５
（ｑ，Ｊ＝７．８，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ：２
０４．１，１６９．７，１６７．９，１６７．１，１５
１．１，１４０．７，１３５．７，１３３．６，１３
０．２，１２９．２，１２８．９，１２８．８，１２
８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２
８．３，１２８．２，１２８，０，１２７．８，１２
６．４，９０．４，８４．２，８１．１，８０．４，７
９．３，７８．８，７４．９，７２．８，７２．０，７
０．５，６９．２，６９．１，６９．０，５８．１，４
６．８，４３．２，３７．１，３５．０，２８．１，２
６．５，２２．８，２１．０，１４．１，１０．０，
６．９，５．５ Ｍ．Ｓ，（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＋：１３４５
【０３７９】（ｆ） １０−デスアセチル−２′−Ｏ−
ベンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ
−（ジベンジルホスホノオキシメチル）パクリタキセル
の合成
【０３８０】
【化１０２】
【０３８１】工程（ｅ）の生成物（５０．８ｍｇ，０．
０３８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液をア
ルゴン雰囲気下に−４０℃に冷却した。これにテトラブ
チルアンモニウムフルオリド（０．０５７ｍｌ，０．０
５７ミリモル）のＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液を滴下した。
反応混合物を１．５時間撹拌しながら徐々に−２０℃に
加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）で反応を停止さ
せてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で稀釈した。有機相をＮａ
ＨＣＯ３（２×１５ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥して濃縮した。分取用薄層クロマトグラフ
ィ（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン）により
３６ｍｇ（７７％）の標題化合物を白色粉末として得
た。
【０３８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．６０
−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２
Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，２０Ｈ），６．２７−
６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６
７（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．４４−５．３４
（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），
５．２４−５．０５（ｍ，４Ｈ），５．０１−４．９１
（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．
１７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝
７．０，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），
２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，２
Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７３−
１．６９（ｍ，４Ｈ），１，３０（ｓ，９Ｈ），１．２
２−１．１５（ｍ，６Ｈ） Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ） ｍ／ｚ＋：１２３１
【０３８３】（ｇ） １０−デスアセチル−３′−Ｎ−
デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−１０−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキ
セルのトリエタノールアミン塩の合成
【０３８４】
【化１０３】
【０３８５】５００ｍｌパールボトルに１０−デスアセ
チル−２′−Ｏ−ベンゾイルオキシカルボニル−３′−
Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−１０−Ｏ−（ジベンジルホスホノオキシメチ
ル）パクリタキセル（２６４．９ｍｇ，０．２１５ミリ
モル）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を充填した。そのフ
ラスコにアルゴンを吹き込み炭素上１０％Ｐｄ（３１８
ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５５ＰＳＩ水素雰囲
気のパール水素化装置にかけた。ＨＰＬＣ（７０：３０
ＣＨ３ＣＮ／Ｑ８緩衝液ｐＨ６．０，１．００ｍｌ／
分，ゾルバックスＣ−１８カラム，２５．０ｃｍ，λ＝
２３０ｎｍ）により出発物質が検出されなくなるまで反
応を監視した（１２．５時間）。セライトのプラグを通
して濾過した。これを酢酸エチル及び少量のジクロロメ
タンで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、残渣をジクロ
ロメタン（５ｍｌ）で抽出した。ヘキサンを加えると白
色の沈殿を生じ、１４０．３ｍｇの遊離酸を白色固体と
して単離した（ＨＰＬＣ純度８８％）。これをそのまま
次工程に用いた。
【０３８６】上記遊離酸（１４０ｍｇ，０．１５３ミリ
モル）を含むフラスコにジクロロメタン（１４０ｍｇ，
０．１５３ミリモル）を加えた。得られた溶液を０．１
Ｍのトリエタノールアミンの酢酸エチル溶液（１．１６
ｍ１，０．１１６ミリモル）で処理すると溶液は濁っ
た。約２ｍｌのヘキサンを加えて混合物を−２０℃で一
晩置いた。得られた沈殿を４．０−５．５μｍ溶融ガラ
スロートで濾過した。固体をとり、真空下に４時間置い
て６９．９ｍｇ（４２％）の標題トリエタノールアミン
塩を灰色の粉末として得た。ＨＰＬＣ純度９５−９６％
（ＴＲ＝２．０５分，７０：３０ ＣＨ３ＣＮ／Ｑ８緩
衝液ｐＨ６．０，１．００ｍｌ／分，ゾルバックＣ−１
８，２５．０ｃｍ，λ＝２３０ｎｍ）。
【０３８７】１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン／Ｄ２Ｏ，
３００ＭＨｚ）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４，２
Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．５４
（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，
５Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），６．０９
（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），
５．５９（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，
２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），４．５６
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，
１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３７
（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．
１５（ｂｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７７
−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．
１３（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，Ｄ２Ｏ，７５．６Ｍ
Ｈｚ）δ：１７１．６，１６６．９，１５６．６，１４
１．８，１３５．１，１３４．２，１３１．０，１３
０．７，１２９．４，１２９．３，１２８．４，１２
８．１，８８．３，８５．４，８１．９，７９，７，７
８．６，７８．１，７６．８，７６．０，７４．８，７
１．９，７１．２，４７．４，４４．０，３７．１，３
６．３，２８．５，２７．０，２３．１，２２．０，１
４．７，１０．４ ＨＲＭＳ：ＭＮａ＋，９４０．３１４２（計算値 Ｃ
４４Ｈ５６ＮＯ１８ＰＮａ＝９４０．３１３３）
【０３８８】実施例１０ ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキシメチルパクリタキセ
ル （ａ） ２′−Ｏ−（メチルチオメトキシメチル）−７
−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセルの合成
【０３８９】
【化１０４】
【０３９０】７−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセル
（７０．０ｍｇ，７２．２ミリモル）、ビス（メチルチ
オメチル）エーテル（９０ｍｇ，７２．２ミリモル）、
モレキュラーシーブ（７０ｍｇ）、及びＮ−ヨードコハ
ク酸イミド（１６０ｍｇ，７２．２ミリモル）のＴＨＦ
（２．０ｍｌ）溶液に銀トリフレート（５ｍｇ，１９．
５ミリモル）を室温で加え、得られた溶液を２時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、セライトのパ
ッドを通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ
３水溶液の１：１（ｖ／ｖ）混合液、最後に塩水で洗浄
した。有機物をＮａＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮し
た。残った油状物質をフラッシュクロマトグラフィ
（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して２２．
０ｍｇ（２９％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３９１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１２−７．２０（１５Ｈ，ｍ），７．０４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，
ｓ），６．２５（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ：８．９，２．４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），
４．７９（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，２．４Ｈ
ｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈ
ｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），２．４８−１．１３（２５Ｈ，ｍ，それぞれにシ
ングレットを有する。２．５１，２．１３，２．０５，
２．０１，１．６９，１．１９，１．１６），０．９８
−０．８５（９Ｈ，ｍ），０．６５−０．５０（６Ｈ，
ｍ）
【０３９２】（ｂ） ２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノ
オキシメトキシメチル）−７−トリエチルシリルパクリ
タキセルの合成
【０３９３】
【化１０５】
【０３９４】工程（ａ）の生成物（１５ｍｇ，０．０１
４１ミリモル）及びモレキュラーシーブ（１５ｍｇ）の
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液にジベンジルホスフェート
（２０．０ｍｇ，０．０８９ミリモル）次いでＮ−ヨー
ドコハク酸イミド（４．２ｍｇ，０．０１８７ミリモ
ル）を室温で加えて１時間撹拌した。この時点のＴＬＣ
分析では出発物質のみが検出された。銀トリフレート
（５．０ｍｇ，０．０１９ミリモル）を２時間で３回に
分けて加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで稀釈してセライトバッドで濾過した。濾液を飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の
１：１（ｖ／ｖ）混合液で処理した。有機抽出物を塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮し
た。残った油状物質をフラッシュクロマトグラフィ
（１：１，ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５．０ｍ
ｇ（３３％）の標題化合物を得た。
【０３９５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．０８−７．１６（２５Ｈ，ｍ），７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，
ｓ），６．２１（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，７．
０Ｈｚ），５．０１−４．６５（１０Ｈ，ｍ），４．５
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ），４．４
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７Ｈｚ），４．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４，１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．６０−１．１３（２２Ｈ，ｍ，それぞれ
にシングレットを有する。２．４９，２．１５，１．９
３，１．６６，１．１５，１．１３，３Ｈ），０．９５
−０．８４（９Ｈ，ｍ），０．６３−０．４５（６Ｈ，
ｍ）
【０３９６】（ｃ） ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキ
シメチルパクリタキセルの合成
【０３９７】
【化１０６】
【０３９８】工程（ｂ）の生成物を実施例９（ｆ）の手
順に従ってテトラアンモニウムフルオリドで処理して７
−Ｏ−トリエチルシリル保護基を除去した。こうして得
られた化合物を先の実施例に記載の手順に従って触媒的
水素化に供し、標題化合物を得た。
【０３９９】実施例１１ ２′−Ｏ−ホスホノメトキシメチルバクリタキセル（別
法） （ａ） ２′−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセルの
合成
【０４００】
【化１０７】
【０４０１】パクリタキセル（２０．０ｇ，０．０２３
４モル）とイミダゾール（３．５９ｇ，０．０５２モ
ル）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド，１５０ｍｌ）溶
液にトリエチルシリルクロリド（６．０ｍｌ，０．０５
３モル）を２．０ｍｌずつ２０分間で０℃で加えた。混
合物を０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮＨ
４Ｃｌ水溶液で稀釈した。有機層を分離して塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮し、黄色の
油状物質を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィ（ヘキサン／酢酸エチル，１：３から１：１）で精製
して２１．０７ｇ（９８％）の所望の標題化合物を無色
白色の固体として得た。
【０４０２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１５（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，
ｍ），７．６５−７．３０（１１Ｈ，ｍ），７．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，
ｓ），６．２５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．１０（２
Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
４．６７（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６５−１．１０（２２Ｈ，
以下のそれぞれのシングレットを含む。２．５５，２．
２０，１．８８，１．６９，１．２２，１．１３，３
Ｈ）
【０４０３】（ｂ） ２′−Ｏ−トリエチルシリル−７
−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセルの合成
【０４０４】
【化１０８】
【０４０５】−５０℃に冷却した２′−Ｏ−トリエチル
シリルパクリタキセル（２２．３ｇ，２４．１ミリモ
ル）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液にＢｕＬｉ（１．６Ｍ
ヘキサン溶液，１２．９ｍｌ，８．０６ミリモル）を１
０分間で滴下した。得られた溶液を２０分間撹拌し、温
度を−５０℃から−３５℃に保持した。次いで反応混合
物を−５０℃に冷却してベンジルクロロホルメート
（５．０８ｍｌ，２９．８ミリモル）を５分間で滴下し
た。反応混合物を−４０℃に３０分間保持してから約３
０分間で０℃にした。混合物を酢酸エチル及び飽和ＮＨ
４Ｃｌ水溶液で稀釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮した。粗製反応混合物
の１Ｈ−ＮＭＲ分析では所望の２′−Ｏ−トリエチルシ
リル−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセ
ルと共に２′−Ｏ−トリエチルシリル−７−エピヒドロ
キシパクリタキセル（３：１）が存在した。この生成混
合物をさらに精製することなく次工程に用いて異性体を
分離した。主生成物である２′−Ｏ−トリエチルシリル
−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセルの
分析用サンプルは、フラッシュクロマトグラフィで精製
した。
【０４０６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１２（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，
ｍ），７．６５−７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），
５．７２−５．６５（２Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，
ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．
１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓ），
４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．７０−１．１２（２２Ｈ，それぞれ
にシングレットを有する。２．５４，２．１４，２．０
１，１．８０，１．２０，１．１５，３Ｈ），０．８１
−０．７３（９Ｈ，ｍ），０．５５−０．３１（６Ｈ，
ｍ）
【０４０７】（ｃ） ７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニ
ルパクリタキセルの合成
【０４０８】
【化１０９】
【０４０９】工程（ｂ）の生成物（２４０ｇ，２２．６
ミリモル）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液に塩酸
（６Ｎ，１．０ｍｌ，６，０ミリモル）を０℃で加え
た。１０分後のＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル１：
１）で反応は完了していた。反応混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液次いで酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離し
て塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃
縮した。残った油状物質をフラッシュクロマトグラフィ
（ヘキサン／酢酸エチル，１：３から１：１）で精製し
て１１．４ｇ（２段階で４８％）の標題化合物及び４．
８ｇ（２０％）の７−エピヒドロキシパクリタキセルを
得た。
【０４１０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．０９（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，
ｍ），７．６５−７．２７（１６Ｈ，ｍ），７．１０
（１Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），
６．１６（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９，２．４Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．２Ｈ
ｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．
１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９），４．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
２．６５−１．１０（２２Ｈ，それぞれにシングレット
を有する。２．３９，２．１８，１．８１，１．７５，
１．２１，１．１５，３Ｈ）
【０４１１】（ｄ） ２′−Ｏ−（メチルチオメトキシ
メチル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタ
キセルの合成
【０４１２】
【化１１０】
【０４１３】７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリ
タキセル（５．５３ｇ，５．７１ミリモル）、１，１′
−ジチオメチルジメチルエーテル（７．８ｇ，５．７１
ミリモル）、Ｎ−ヨードハコク酸イミド（６．３５ｇ，
２８．３ミリモル）及びオーブン乾燥した粉末モレキュ
ラーシーブ（５．０ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍｌ）溶液に
銀トリフレート（３００ｍｇ，１．１７ミリモル）を室
温で加えた。２０分後のＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エ
チル１：１）では出発物質の約４０％が高位置に遊走す
る物質に変換していた。次いで銀トリフレート（１５０
ｍｇ，０．５８５ミリモル）を加え、ＴＬＣで反応を監
視したところ３０分後に反応は約６５％完了した。混合
物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、セライトパッ
ドで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍ
ｌ）と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍｌ）の入った
分液ロートに注いだ。有機層を分離して塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮した。残った油
状物質をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル，４：１から３：２勾配）で精製して３．０ｇ
（５４％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。
【０４１４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０（２Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，
ｍ），７．６６−７．２５（１８Ｈ，ｍ），７．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，
ｓ），６．２６（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，
７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．
９２（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｍ），４．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．
１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−１．１０（２５
Ｈ，以下の磁場のそれぞれにシングレットを有する。
２．５０，２．１５，１．７４，１．７２，１．２０，
１．１５，３Ｈ）
【０４１５】（ｅ） ２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノ
オキシメトキシメチル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカル
ボニルパクリタキセルの合成
【０４１６】
【化１１１】
【０４１７】２′−Ｏ−（メチルチオメトキシメチル）
−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセル
（１．０６ｇ，１．０７ミリモル）及びオーブン乾燥し
た粉末モレキュラーシーブ（１．０ｇ）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液にジベンジルホスフェート（１．４９ｇ，
５．３０ミリモル）を室温で加え、直ちにＮ−ヨードコ
ハク酸イミド（２．６５ｇ，１．１８ミリモル）を加え
た。２．５時間後のＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル
１：１）では反応は約６０％完了していた。次いでＮ−
ヨードコハク酸イミド（１７５ｍｇ，０．７８ミリモ
ル）を加えてさらに３０分間撹拌した後、ＴＬＣ分析は
反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で稀釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３
水溶液（２０ｍｌ）の入った分液ロートに注いだ。有機
層を分離して塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して
真空下に濃縮した。残った油状物質をフラッシュクロマ
トグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル，３：１から１：１
勾配）で精製して７５０ｍｇ（６２％）の標題化合物を
白色固体として得た。
【０４１８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，
ｍ），７．６５−７．２４（２６Ｈ，ｍ），７．１０
（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．２０（１
Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６
Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．
５２（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８
Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），
５．０４−４．８５（６Ｈ，ｍ），４．７５−４．６０
（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５−１．１０（２２
Ｈ，以下の位置のそれぞれのシングレットを含む。２．
４８，２．１９，１．９５，１．８０，１．２０，１．
１０，３Ｈ）
【０４１９】（ｆ） ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキ
シメチルパクリタキセルのトリエタノールアミン塩の合
成 パールボトル中の２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノオキ
シメトキシメチル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニ
ルパクリタキセル（５００ｍｇ，０．３８２ミリモル）
の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液に炭素上１０％Ｐｄを加
えた。容器をパール水素化装置に取り付け、反応混合物
を５０ＰＳＩの水素化反応に供した。反応混合物を６．
５時間振盪してから焼結ガラスロートで濾過した。トリ
エタノールアミン（酢酸エチル中０．１Ｎ，４．０ｍ
ｌ）を濾液に加えて真空下に濃縮した。粗固形物を酢酸
エチル（約５ｍｌ）に懸濁させて溶媒の上澄を捨てた。
これを３回繰り返してＨＰＬＣによる純度８７％の標題
トリエタノールアミン塩（３００ｍｇ）を得た。これを
さらにＣ１８クロマトグラフィ（水／アセトニトリル
３：１）で精製して所望の標題化合物（１２０ｍｇ，３
４％）をＨＰＬＣによる純度９５％で得た。
【０４２０】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ
ＣＤ３，Ｄ２Ｏ）δ：９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ），８．１５−７．１２（１２Ｈ，ｍ），６．４０
（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），５．６９−５．
５５（２Ｈ，ｍ），５．０１−４．８５（６Ｈ，ｍ），
４．３５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．９
６−３．８５（６Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），３．３０−３．１５（６Ｈ，ｍ），２．
５０−１．０４（２２Ｈ，以下のそれぞれにシングレッ
トを有する。２．４９，２．１５，２．０５，１．８
１，１．６０，３Ｈ）
【０４２１】実施例１２ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（イソプロピルオ
キシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタ
キセル
【０４２２】
【化１１２】
【０４２３】ＴＨＦ１０ｍｌ中の７−Ｏ−メチルチオメ
チルバッカチンＩＩＩ（４０８ｍｇ，０．６３０ｍｍｏ
ｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．３０ｍｌ，２．５Ｍ，
０．７５ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、そして１０分間
撹拌した。ＴＨＦ６ｍｌ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリ
エチルシリルオキシ−４−フェニル−Ｎ−イソプロピル
オキシカルボニルアゼチジン−２−オン（３２０ｍｇ，
０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、それからこ
の反応溶液を０℃で３０分間保持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液を加えて反応を中止し、酢酸エチルで抽出し、Ｂｕ
４ＮＦ（１．０ｍｌ，１．０Ｍ，１．０ｍｍｏｌ）で振
盪し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそ
して濃縮した。その残渣はシリカゲルでクロマトグラフ
（１．５：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を行な
い、５４５ｍｇの生成物を得た。このものはアセトン／
ヘキサンで結晶化を行ない、４７６ｍｇの表題化合物を
白色固体として得た。収率８４％。
【０４２４】ＩＲ（ＫＢｒ） ３４６０，１７２０，１
２６６，１２４４，１２３０ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｓ，１
Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６
５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
７７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｓ，３Ｈ），４．２６
（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４
４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１
Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１４
（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，
３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３
Ｈ），１．１５（ｍ，１２Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
１．８，１７０．４，１６９．２，１６７．０，１５
６．３，１４０．１，１３８．３，１３３．７，１３
３．３，１３０．２，１２９．１，１２８．８，１２
８．６，１２８．１，１２６．８，８３．８，８１．
４，７８，７，７６．０，７５．５，７４．５，７４．
０，７３．６，７２．２，６８．９，５７．５，５６．
４，４７．１，４３．２，３５．３，３２．９，２６．
６，２２．６，２２．０，２１．９，２０．９，１５．
１，１４．６，１０．９ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４６Ｈ５７ＮＳＯ
１５に対する計算値：９１８，実測値：９１８ 元素分析 Ｃ４６Ｈ５７ＮＳＯ１５に対する計算値：
Ｃ，６１．６６；Ｈ，６．４１；Ｎ，１．５６ 実測
値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１．６８
【０４２５】実施例１３ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｎ−ブチルオキ
シカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキ
セル
【０４２６】
【化１１３】
【０４２７】ＴＨＦ１０ｍｌ中の７−Ｏ−メチルチオメ
チルバッカチンＩＩＩ（４２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３０ｍｌ，２．５
Ｍ，０．７５ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、１０分撹拌
した。ＴＨＦ６ｍｌ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−フェニル−Ｎ−（ｎ−ブチルオキ
シカルボニル）アゼチジン−２−オン（３５０ｍｇ，
０．９３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、それから反応溶液
を３０分間０℃にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反
応を中止し、酢酸エチルで抽出し、Ｂｕ４ＮＦ（１．０
ｍｌ，１．０Ｍ，１．０ｍｍｏｌ）で振盪し、それから
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し
た。残渣はシリカゲルでクロマトグラフを行ない（１．
５：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出）５８１ｍｇの表
題の生成物を得た。このものはトルエン／ヘキサンより
結晶化を行ない、４６４ｍｇ（７７％）の白色固体を得
た。
【０４２８】ＩＲ（ＫＢｒ） ３４４４，１７２２，１
３７２，１２４２，１１０８，１０６６，１０２６，９
８８ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．３９−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．５１
（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５
６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），４．６５（ｂｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２
Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９
７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７
８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２５
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），
１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６
２（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１９
（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
１．９，１７２．３，１７０．５，１６９．２，１６
７．０，１５６．３，１４０．１，１３８．４，１３
３．８，１３３．４，１３０．２，１２９．２，１２
９．０，１２８．９，１２８．７，１２８．２，１２
６．８，１２５．３，８３．９，８１．４，７８．８，
７７．３，７６，０，７５．６，７４．６，７４．１，
７３．７，７２．２，６５．４，５７．５，５６．５，
４７．２，４３．２，３５．４，２６．６，２２．６，
２１．５，２１．０，１８．９，１５．１，１４．７，
１３．７，１０．９ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４７Ｈ６０ＮＳＯ
１５に対する計算値：９１０実測値：９１０ 元素分析 Ｃ４７Ｈ５９ＮＳＯ１５に対する計算値：
Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．５３；Ｎ，１．５４ 実測
値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，６．４５；Ｎ，１．５７
【０４２９】実施例１４ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル （ａ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−２ −Ｏ−トリエチルシリル−７
−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合成
【０４３０】
【化１１４】
【０４３１】ＴＨＦ８ｍｌ中のＨＭＤＳ（０．２７５ｍ
ｌ，１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．
４８ｍｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，１．２０ｍｍｏｌ）
の溶液を加え、そして−５５℃で５分撹拌した。この溶
液に７−Ｏ−メチルチオメチルバッカチンＩＩＩ（６３
９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を
加え、１０分間撹拌し、その後（３Ｒ，４Ｓ）−３−ト
リエチルシリルオキシ−４−フェニル−Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アゼチジン−２−オン（５７５ｍｇ，
１．５２ｍｍｏｌ）の溶液８ｍｌを加えた。冷却浴を０
℃の浴にかえ、反応溶液を３０分撹拌した。反応溶液を
酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣はシリカゲル
（３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）でクロマトグラ
フを行ない１．０ｇ（９８％）の表題の生成物を得た。
【０４３２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．
５７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），
６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．４５（ｂｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７
（ｂｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），
４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３
７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１
７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０３
（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，
３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），
１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．７
６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．３６（ｍ，６
Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．０，１７１．６，１７０．１，１６９．３，１６
７．１，１５５．２，１４１．０，１３９．０，１３
３．６，１３２．８，１３０．２，１２９．２，１２
８．７，１２８．５，１２７．７，１２６．４，８３．
９，８１．２，７９．９，７８．９，７６．０，７５．
７，７５．２，７４．８，７４．２，７１．３，５７．
３，５６．７，４７．０，４３．３，３５．３，３３．
０，２８．２，２６．４，２３．０，２１．５，２１．
０，１５．０，１４．４，１０．９，６．５，４．３； ＩＲ（フィルム） ３４４８（ｓ），１７２０，１２４
２，１１２０，１０５６ｃｍ−１ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ５３Ｈ７４ＮＳＳｉ
Ｏ１５に対する計算値：１０２４．４５４９ 実測値：
１０２４．４５８３
【０４３３】（ｂ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオ
メチルパクリタキセルの合成
【０４３４】
【化１１５】
【０４３５】ＴＨＦ６ｍｌ中の３′−Ｎ−デベンゾイル
−３′−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−Ｏ−ト
リエチルシリル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキ
セル（２６９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラ
ブチルアンモニウムフルオリド（０．３ｍｌ，１．０Ｍ
ＴＨＦ溶液，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌し
た。その溶液を酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣はシリカゲル
（１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）でクロマトを行
ない、２４０ｍｇ（９５％）の表題の生成物を得た。
【０４３６】ＩＲ（フィルム） ３４４０，１７２０，
１３７０，１２４２，１１７０，１１０８，１０６６，
７５６ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｓ，１
Ｈ），６，１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６
４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５，４３（ｂｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
４．６３（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１
４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３
Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１
６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７
（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，
３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，３
Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．０，１７２．７，１７０．３，１６９．２，１６
７．０，１５５．３，１４０．３，１３８，４，１３
３．７，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２
８．８，１２８．７，１２８．０，１２６．７，８３．
９，８１．３，８０．２，７８．６，７６．５，７６．
１，７５．４，７４．６，７４．０，７３．６，７２．
３，５７．４，５６．１，４７．１，４３．２，３５．
３，３２．８，２８．２，２６．５，２２．６，２１．
０，１５．１，１４．６，１０．９ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４７Ｈ６０ＮＯ１５
Ｓに対する計算値：９１０．３６８４ 実測値：９１
０．３７０６
【０４３７】実施例１５ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−
Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル
【０４３８】
【化１１６】
【０４３９】ジクロロメタン１０ｍｌ中の３′−Ｎ−デ
ベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（４２８ｍ
ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチル
アミン（０．８５ｍｌ，４．８ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ
Ｐ（２０ｍｇ）を加え０℃に冷却した。エチルクロロホ
ルメイト（０．２５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、１
時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで稀釈し、重ソウ水及
びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそれから濃縮
した。得られた残渣はシリカゲル（１：１ヘキサン／酢
酸エチルで溶出）でクロマトを行ない、４２８ｍｇ（９
２％）の表題のエチル炭酸エステル化合物を得た。
【０４４０】ＩＲ（フィルム） ３４４８（ｗ），１７
５０，１７２０，１３７０，１２４４，１０６４ｃｍ
−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３
Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ），５．４０（ｂｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１
Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），４．６
５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５
（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），
２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１
６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８
（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，
３Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９
Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，６Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２．０，１６９．７，１６９，１，１６８．１，１６
７．０，１５５．１，１５４．１，１４１．０，１３
７．２，１３３．６，１３２．９，１３０．２，１２
９．２，１２８．９，１２８．７，１２８．２，１２
６．４，８３．９，８１．２，８０．４，７８．９，７
６．５，７６．０，７５．８，７４．８，７４．２，７
２．０，６５．１，５７．４，４７．１，４３．３，３
５．１，３３．０，２８．１，２６．４，２２．７，２
１．３，２０．９，１５．０，１４．５，１４．１，１
０．９ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ５０Ｈ６４ＮＳＯ
１７に対する計算値：９８２．３８９５ 実測値：９８
２．３８７４
【０４４１】実施例１６ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチル−１０−デアセ
チル−１０−ヒドロキシメチルカルボニル（パクリタキ
セル） （ａ） ７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル
−１０−ベンジルオキシメチルカルボニルバッカチンＩ
ＩＩの合成
【０４４２】
【化１１７】
【０４４３】ＴＨＦ４０ｍｌ中の７−Ｏ−トリエチルシ
リル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（３．８５
ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃でｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（２．６ｍ１，２．５Ｍヘキサン溶液，６．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、５分間撹拌し、それからベンジルオキシ
アセチルクロリド（１．０ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）を加
えた。−６０℃で３０分撹拌したのち室温まで温め、そ
の溶液を酢酸エチルで稀釈し、重ソウ水で洗浄した。そ
の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてその残渣
をシリカゲル（２：１つづいて１：１ヘキサン／酢酸エ
チルで溶出）でクロマトグラフを行ない、４．３６ｇ
（９２％）の生成物を得た。
【０４４４】ＩＲ（フィルム） ３４７８（ｂｒ），１
７２４，１２７０，１２４４，１１３６，１１１０，１
０７０ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．２３
（ｍ，８Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｑ，１Ｈ），４．６９（ｓ，
２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１
Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５
２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３
（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，
１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３
Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），
０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９Ｈ），０．５６
（ｍ，６Ｈ） 元素分析：Ｃ４４Ｈ５８ＳｉＯ１２に対する計算値：
Ｃ，６５．４９；Ｈ，７．２４実測値：Ｃ，６５．３
３；Ｈ，７．２７ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４４Ｈ５９ＳｉＯ
１２に対する計算値：８０７実測値：８０７
【０４４５】（ｂ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチル−
１０−ベンジルオキシメチルカルボニル（パクリタキセ
ル）の合成
【０４４６】
【化１１８】
【０４４７】ＴＨＦ５０ｍｌ中の７−Ｏ−トリエチルシ
リル−１０−デアセチル−１０−ベンジルオキシメチル
カルボニルバッカチンＩＩＩ（１．２１ｇ，１．６６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、−６０℃でｎ−ＢｕＬｉ（０，７ｍ
ｌ，２，５Ｍヘキサン溶液，１．７５ｍｍｏｌ）を加
え、５分間撹拌し、それから（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリ
エチルシリルオキシ−４−フェニル−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アゼチジン−２−オン（１．２ｇ，３．
２ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で５分間撹拌したのち
０℃で３０分間撹拌し、その後その溶液を酢酸エチルで
稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。この溶液をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルを
用いたクロマトグラフ（３：１、つづいて１：１ヘキサ
ン／酢酸エチルで溶出）を行ない、生成物９８０ｍｇ
（５３％）を得た。この生成物を６ｍｌのアセトニトリ
ルに溶解し、０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ ０．６ｍｌ
を加えて１９時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで稀
釈し、飽和重ソウ水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリ
カゲルを用いてクロマトグラフ（１：１ヘキサン／酢酸
エチルで溶出）を行ない、５７０ｍｇ（３５％）の生成
物を得た。
【０４４８】ＩＲ（フィルム） ３４４８（ｂｒ），１
７１６，１４９６，１３６８，１３１６，１２７０，１
２４６，１１７６，１１０８，１０７０，１０２６ｃｍ
−１：１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝
７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｓ，１
Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６
５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｂｓ，
１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，３
Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７
８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｓ，１
Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），
２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８
４（ｓ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７
（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，
１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ） 元素分析 Ｃ５２Ｈ６１ＮＯ１６に対する計算値：Ｃ，
６５．３３；Ｈ，６．４３；Ｎ，１．４６ 実測値：
Ｃ，６４．９７；Ｈ，６．４４；Ｎ，１．４３ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ５２Ｈ６１ＮＯ
１６Ｎａに対する計算値：９７８ 実測値：９７８
【０４４９】（ｃ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチル−１０−デ
アセチル−１０−ベンジルオキシメチルカルボニル（パ
クリタキセル）の合成
【０４５０】
【化１１９】
【０４５１】ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌ中の３′−Ｎ−デ
ベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
１０−デアセチル−１０−ベンジルオキシメチルカルボ
ニル（パクリタキセル）（５７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏ
１）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．
１５ｍ１，０．８６ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（０．１
０ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を漸次
温度を室温にあげながら１時間撹拌した。この溶液を重
ソウ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、それから濃縮し
た。この残渣を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、０
℃で過酸化ベンゾイル（７８０ｍｇ，３．２２ｍｍｏ
ｌ）及びジメチルスルフィド（０．５０ｍ１，６．８ｍ
ｍｏｌ）を加え撹拌し、漸次温度を室温にあげながら７
５分撹拌した。この溶液を酢酸エチルで稀釈し、飽和重
ソウ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルを用
いてクロマトグラフ（２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶
出）を行ない、４１２ｍｇ（６５％）の表題の生成物を
得た。
【０４５２】ＩＲ（フイルム） ３４３８，１７５４，
１７２２，１３６８，１２７２，１２４４，１１７６，
１１１０，１０６６，１０２８ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．１
１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３５（ｍ，１５Ｈ），６．６７（ｓ，１
Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６
９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｍ，２
Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１４（ＡＢｑ，Ｊ＝
１２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｍ，３
Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３，９０（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５
（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，
１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），
１．７７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１
９（ｓ，６Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ：２
０１．６，１６９．７，１６８．７，１６８．０，１６
７．０，１５５．１，１５４．１，１４１．６，１３
７．１，１３４．４，１３３．７，１３２．５，１３
０．２，１２９．２，１２８，９，１２８．８，１２
８．７，１２８．５，１２８．４，１２８．２，１２
８．０，１２８．０，１２６．４，８３．９，８１．
２，８０，４，７８．８，７７，２，７６．２，７５．
８，７４．７，７４．３，７３．４，７２．０，７０．
６，６７，１，５７．４，５４．１，４７．１，４３．
２，３５．２，３２．９，２８．１，２６．４，２２．
７，２１．３，１５．２，１４．６，１０．９ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ６２Ｈ７１ＮＯ
１８ＳＮａに対する計算値：１１７２ 実測値：１１７
２
【０４５３】（ｄ） ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオ
メチル−１０−デアセチル−１０−ヒドロキシメチルカ
ルボニル（パクリタキセル）の合成
【０４５４】
【化１２０】
【０４５５】エタノール３０ｍｌ中の３′−Ｎ−デベン
ゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−プトキシカルボニル）−２−
Ｏ−ベンジルオキシメチルカルボニル−７−Ｏ−メチル
チオメチル−１０−デアセチル−１０−ベンジルオキシ
カルボニル（パクリタキセル）（３７７ｍｇ，０．３５
ｍｍｏｌ）の溶液に合計４５０ｍｇの１０％パラジウム
炭素触媒を加え、水素雰囲気下１２０時間撹拌した。セ
ライトを用いてその触媒をのぞき、溶液を濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフ（２０％アセトニトリル
／７９％ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＭｅＯＨで溶出）を行な
い、１９０ｍｇ（６５％）の表題の生成物を得た。
【０４５６】ＩＲ（フィルム） ３４４４（ｂｒ），１
７２４，１３６８，１２４６，１１７４，１０９６，１
０７０，１０２６，９８８ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，１
Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６
５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｄ，１Ｈ），４．
９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，３
Ｈ），４．２８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），
２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．１３（ｂｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，
３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３
Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），
１．１６（ｓ，３Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ：２
０１．５，１７１．７，１７０．３，１６７．０，１５
５．４，１４１．３，１３３．７，１３２．７，１３
０．２，１２９．０，１２８．８，１２８．７，１２
８．１，１２６．８，８３．８，８１．３，８０．２，
７８．６，７５．０，７４．４，７４．０，７３．６，
７２．３，６０．６，５７．４，５６．２，４７．２，
４３．２，３５．３，３２．６，２８．２，２６．５，
２２．６，２１．０，１５．５，１４．７，１０．８ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４７Ｈ５９ＮＯ
１６ＳＮａに対する計算値：９４８ 実測値：９４８
【０４５７】実施例１７ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチル−３′−デスフ
ェニル−３′−イソプテニルパクリタキセル
【０４５８】
【化１２１】
【０４５９】ＴＨＦ３０ｍｌ中の７−Ｏ−メチルチオメ
チルバッカチンＩＩＩ（１．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の
溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．０ｍｌ，２．５Ｍヘキサン溶
液，２．５ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、１０分間撹拌
した。それから（±）−シス−３−トリエチルシリルオ
キシ−４−イソプテニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
アゼチジン−２−オン（３．３ｇ，９．３ｍｍｏ１）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して加えた。溶液を０℃
で３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応を中
止し、酢酸エチルで抽出した。溶液はＭｇＳＯ４で乾燥
し濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフ（３：１
ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を行った。生成物はＴＨ
Ｆ１００ｍｌに溶解し、Ｂｕ４ＮＦ（２．３ｍｌ，１．
０Ｍ ＴＨＦ溶液，２．３ｍｍｏｌ）を加えて振盪し、
酢酸エチルで稀釈したのちブラインで洗浄した。この溶
液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフ（１．５：１ヘキサン／酢酸エチルで
溶出）を行なって１．６ｇ（７８％）の表題の生成物を
得た。
【０４６０】ＩＲ（フィルム） ３４５２（ｂｒ），１
７２４，１３７０，１２４２，１０９６，１０６６ｃｍ
−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７８Ｈｚ，２
Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９
４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２
Ｈ），４．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０，２．７Ｈｚ，
２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２
Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３
７（ｂｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５
（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，
３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１
Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），
１．２３（ｓ，３Ｈ），１ ２０（ｓ，３Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ：２０
２，１７０．２，１６９．２，１６６．９，１５５．
４，１４０．６，１３８．０，１３３．７，１３３．
１，１３０．１，１２９．２，１２８．６，１２０．
６，８３．８，８１．２，７９．９，７８．７，７７．
２，７６．１，７５．５，７４．６，７４．０，７３．
７，７２．２，５７．４，５１．５，４７．１，４３．
２，３５．４，３２．９，２８．２，２６．４，２５．
８，２２．４，２１．０，１８．６，１５．１，１４．
８，１０．９ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４５Ｈ６２ＮＳＯ
１５に対する計算値：８８８ 実測値：８８８
【０４６１】実施例１８ ７−Ｏ−メチルチオメチル−３′−デスフェニル−３′
−イソブテニルパクリタキセル 表題の化合物は、７−Ｏ−メチルチオメチルバッカチン
ＩＩＩ及び（±）−シス−３−トリエチルシリルオキシ
−４−イソブテニル−Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−
オンより実施例１７と同様の工程により合成した。
【０４６２】実施例１９ ３′−デスフェニル−３′−（２−フリル）−２′−Ｏ
−エチルオキシカルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチル
パクリタキセル 表題の化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４
−（２−フリル）−３−トリエチルシリルオキシ−２−
アゼチジノン及び７−Ｏ−メチルチオメチルバッカチン
ＩＩＩから実施例７（ａ）及び７（ｂ）記載の工程に従
って合成することが出来る。
【０４６３】実施例２０ ２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニル−７−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル （ａ） ２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニルパクリタキ
セルの合成
【０４６４】
【化１２２】
【０４６５】ジクロロメタン（１７５ｍｌ）中のバクリ
タキセル（１５．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）及びジイソ
プロピルエチルアミン（１８．３ｍｌ，１０５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化ブチリル（５．４９ｍ
ｌ，５２．４ｍｍｏｌ）を２分間で滴下した。この反応
混合物を室温にまで温め、１６時間撹拌した。この反応
混合物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液と
の間で分配した。有機相を飽和重炭酸水溶液で洗い、続
いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣の油状物質はフラッシュクロマトグラ
フ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）を用いて精製を行な
い１５．９ｇ（９８％）の表題のエステルを白色固体と
して得た。
【０４６６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１３−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．７５−
７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．３０（１１Ｈ，
ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．２
６（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈ
ｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．４，６．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４−
１．０２（２６Ｈ，ｍ，以下の単一項を含む：２．４
３，２．１９，１．９１，１．６５，１．６５，１．２
０，１．１０，それぞれ３Ｈ），０．８７（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） （ｂ） ２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニル−７−Ｏ−
メチルチオメチルパクリタキセルの合成
【０４６７】
【化１２３】
【０４６８】アセトニトリル（３１２ｍｌ）中の２′−
Ｏ−ｎ−プロピルカルボニルパクリタキセル（１４．４
ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルフイド（９，
２３ｍｌ，１２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷
却し、過酸化ベンゾイル（１５．１ｇ，６２．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温に温め
た。この時点でのＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル，１：
１で展開）は反応が完了していることを示していた。そ
れからこの反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、その有機
溶液を飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄し、つづいてブ
ラインで洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して真空下濃縮した。残渣の油状物質はフラッシュクロ
マトグラフ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製し、
表題の化合物１４．４ｇ（９３％）を白色固体として得
た。
【０４６９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．２１−８．１９（２Ｈ，ｍ），７．７２−
７．７０（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．２６（１１Ｈ，
ｍ），６．９２（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
０，３．１Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６８−４．５９
（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．５
０−１．０５（２５Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０４７０】（ｃ） ２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニ
ル−７−Ｏ−（ジベンジルホスホノオキシメチル）パク
リタキセル
【０４７１】
【化１２４】
【０４７２】Ｎ−ヨードコハク酸イミド（４．９ｇ，２
１．８ｍｍｏｌ）を２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニル
−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（１０．７
ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ジベンジルリン酸（１５．３
ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）及び５ｇの炉で乾燥した３オン
グストロームシーブのＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に室温
で加えた。その溶液を１時間撹拌した。その時点でのＴ
ＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル，１：１で溶出）は反
応が完了していることを示していた。反応混合物を酢酸
エチルで２倍に稀釈し、そしてセライトの床を通して濾
過した。濾液は重量で１％のナトリウムチオ硫酸を含有
した飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎこんだ。有機
層を４回飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、つづいて
ブラインで洗浄した。水層はそれから酢酸エチルで逆抽
出を行ない、合した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下濃縮した。残渣の油状物質はフラッシュクロマト
グラフ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製し表題の
ジベンジルリン酸化合物９．９ｇ（７６％）を白色固体
として得た。
【０４７３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．７４−
７．７１（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．２５（２１Ｈ，
ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３
１（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈ
ｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０５−４．９８（５Ｈ，
ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２
６−４．１２（３Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．８２−２．７１（１Ｈ，ｍ），２，
５２−１．０５（２６Ｈ，ｍ，以下の一重項を含む：
２．４３，２．１８，１．９７，１．６９，１．２２，
１．２０，それぞれ３Ｈ），０．９０−０．８５（３
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０４７４】（ｄ） ２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニ
ル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルの合
成
【０４７５】
【化１２５】
【０４７６】窒素ガスでパージしたパール水素化びんに
２．５ｇの１０％パラジュウム炭素を加え、続いて酢酸
エチル（１５０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）中の
２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニル−７−Ｏ−（ジベン
ジルホスホノオキシメチル）パクリタキセル（４．９
ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応びん
をパール水素化装置に装着し、真空にし、つづいて水素
で５０ｐｓｉに加圧した。不均一混合物を５時間振盪
し、その後のＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチルで溶
出）は出発物質の消費を示していた。反応混合物を真空
下におき、続いて窒素でパージした。混合物をガラスロ
ートを用いて濾過し、濾液を真空下濃縮して表題の化合
物を３．７ｇ（９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲによれば
このものは純粋であった。
【０４７７】（ｅ） ２′−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニ
ル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル ト
リエタノールアミン塩の合成 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２′−Ｏ−ｎ−プロピ
ルカルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタ
キセル（１．１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０．
１Ｍトリエタノ−ルアミン（１０．９ｍｌ，１．０９ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を加え、この混合物を５分間
室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その
残渣をまず最少量のメチレンクロリド−酢酸エチルの混
合物に溶解することにより精製した。ヘキサンをこの溶
液に加え、所望のアミン塩を白色固体として沈殿させ
た。反応混合物を傾瀉し、白色固体のアミン塩を得た。
ＨＰＬＣによる純度は９５％以上であった。
【０４７８】１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，Ｄ２Ｏ，
３００ＭＨｚ）δ：８．０９−８．０７（２Ｈ，ｍ），
７．８６−７．８４（２Ｈ），７．６９−７．２４（１
１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１５−５．１３
（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６．
４Ｈｚ），４．１２（ｂｓ，２Ｈ），３．８９−３．８
０（７Ｈ，ｍ），３．３６−３．３０（６Ｈ，ｍ），
２．９５−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．４２−１．５０
（２５Ｈ，ｍ，以下の位置の単一項を含む：２．４２，
２．２２，１．９３，１．６６，それぞれ３Ｈ），１．
１３（ｂｓ，６Ｈ），０．８６−０．８１（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０４７９】実施例２１ ２′−Ｏ−メチルカルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシ
メチルパクリタキセル （ａ） ２′−Ｏ−アセチルパクリタキセルの合成
【０４８０】
【化１２６】
【０４８１】ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中のパクリ
タキセル（８．０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（４．８９ｍｌ，２８．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、０℃に冷却しながら塩化アセチル（１．
０ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）を２分間で滴下した。その
反応混合物を室温に温め１０時間撹拌した。この反応混
合物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液との
間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、
つづいてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。残渣の油状物質はフラッシュクロマト
グラフ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製して２′
−Ｏ−アセチルパクリタキセル７．７ｇ（９２％）を白
色固体として得た。
【０４８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．９２−
７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．７０（２Ｈ，
ｍ），７６０−７．２９（１１Ｈ，ｍ），６．９４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），
６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．９３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），５．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６．
６Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６０−１．０２（２５
Ｈ，ｍ，以下の単一項を含む：２．４２，２．１９，
２．１２，１．９０，１．６５，１．２５，１．１１，
それぞれ３Ｈ）
【０４８３】（ｂ） ２′−Ｏ−アセチル−７−Ｏ−メ
チルチオメチルパクリタキセルの合成
【０４８４】
【化１２７】
【０４８５】−４０℃に冷却したアセトニトリル（２０
０ｍｌ）中の２′−Ｏ−アセチルパクリタキセル（７．
７ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルフィド
（５．１ｍｌ，６８．８ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化ベン
ゾイル（８．３ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を１時間で室温に温めた。この時点でのＴＬＣ
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶出）は反応が完了
していることを示していた。反応混合物を酢酸エチルで
稀釈し、有機溶液を３回飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗い、続いてブラインで洗った。有機相は硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残渣の油状物質はフラ
ッシュクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）
で精製し、表題のメチルチオメチルエーテル７．３９ｇ
（９０％）を白色固体として得た。
【０４８６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．７７−
７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．２６（１１Ｈ，
ｍ），６．５３（３Ｈ，２），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），５，９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
２，３．１Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６９＝４．６０
（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．
２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８４−２．７４（１Ｈ，
ｍ），２．５０−１．１（２８Ｈ，ｍ，以下の一重項を
含む：２．４１，２．１５，２．１３，２．１１，２．
０６，１．７３，１．１８，１．１５，それぞれ３Ｈ）
【０４８７】（ｃ） ２′−Ｏ−アセチル−７−Ｏ−
（ジベンジルホスホノオキシメチル）パクリタキセルの
合成
【０４８８】
【化１２８】
【０４８９】Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．７５ｇ，
７．８５ｍｍｏｌ）を一度に、ＴＨＦ（１０４ｍｌ）中
の２′−Ｏ−アセチル−７−Ｏ−メチルチオメチルパク
リタキセル（５．０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）、ジベンジ
ルホスフェート（７．３ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）及び炉
乾燥の３オングストロームシーブ５ｇの溶液に室温で加
えた。その混合物を１．５時間撹拌した。この時点でＴ
ＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル，１：１で溶出）は反
応の完了を示していた。反応混合物は２倍量の酢酸エチ
ルで稀釈し、セライトの床を通して濾過した。濾液は、
重量で１％のナトリウムチオ硫酸を含んだ飽和重炭酸ナ
トリウムの溶液の中に注ぎこんだ。有機相は飽和重炭酸
ナトリウム溶液で４回洗浄し、つづいてブラインで洗浄
した。水層は酢酸エチルで逆抽出し、有機層を合し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣の油状物
質はフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル
で溶出）で精製すると表題のジベンジルホスフェート
４．９ｇ（８０％）を白色固体とした得た。
【０４９０】（ｄ） ２′−Ｏ−アセチル−７−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルパクリタキセルの合成
【０４９１】
【化１２９】
【０４９２】窒素ガスでパージしたパール水素化容器
に、７００ｍｇの１０％パラジュウム−炭素、つづいて
酢酸エチル（１３０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）
中の２′−Ｏ−アセチル−７−Ｏ−（ジベンジルホスホ
ノオキシメチル）パクリタキセル（１．０ｇ，０．８４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をパール水素化装置に装
着し、真空にし、５０ｐｓｉに水素で加圧した。反応混
合物はそれから６時間振盪し、その後の時点でＴＬＣ
（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）分析は出発物質の消費
を示していた。反応混合物は真空下に置き、つづいて窒
素ガスでパージした。この不均一溶液をガラスロートを
用いて濾過し、その濾液を減圧下濃縮して８４８ｍｇの
白色固体を得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析は所望の
表題の化合物（５０％）と２′−Ｏ−アセチルパクリタ
キセルの混合物であることを示していた。
【０４９３】（ｅ） ２′−Ｏ−アセチル−７−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルパクリタキセルトリエタノールアミ
ン塩の合成 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２′−Ｏ−アセチル−
７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル（４２４
ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び前述した副生成物２′−
Ｏ−アセチルパクリタキセルの溶液にトリエタノールア
ミン（３．７ｍｌ，０．１Ｍ酢酸エチル溶液、３．８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その混合物を１０分間室温で撹拌し
た。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた白色固体
をＣ１８クロマトグラフ（水：アセトニトリル ２．
３：１で溶出）で精製して所望のアミン塩３１０ｍｇ
（７２％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度は９
６％以上であった。
【０４９４】１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，Ｄ２Ｏ，
３００ＭＨｚ）δ：８．０８−８．０５（２Ｈ，ｍ），
７．８６−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．２４
（１１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ）），６．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
５，６．５Ｈｚ），４．２４−４．１８（１Ｈ，ｍ），
４．１２（２Ｈ，ｂｓ），３．９２−３．８９（６Ｈ，
ｍ），３．８０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４６−
３．４３（６Ｈ，ｍ），３．００−２，８９（１Ｈ，
ｍ），２．３９−１．６５（２１Ｈ，以下の一重項を含
む：２．３９，２．１４，２．１２，１．９２，１．６
５，１．１１，それぞれ３Ｈ），１．１１（６Ｈ，ｂ
ｓ）
【０４９５】実施例２２ ２′−Ｏ−メトキシカルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキ
シメチルパクリタキセル （ａ） ２′−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル
の合成
【０４９６】
【化１３０】
【０４９７】０℃に冷却したジクロロメタン（９６ｍ
ｌ）中のパクリタキセル（８．０ｇ，９．６０ｍｍｏ
ｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍｌ，２
８．８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸クロロメチル（１．１１
ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を２分間で滴下した。それか
ら反応混合物を室温にまで温め２０時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液の
間で分配した。有機相は飽和重ソウ水溶液で洗浄し、つ
づいてブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣の油状物質はフラッシュクロマトグラ
フ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製して表題の化
合物を白色固体として７．８ｇ（９１．３％）得た。
【０４９８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１２−８．０９（２Ｈ，ｍ），７．７２−
７．７０（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．３０（１１Ｈ，
ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．２
９−６．２３（３Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．３，２．５Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ），４．２
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７９−３．７８（３Ｈ，
ｍ），２．６０−１．０４（２２Ｈ，ｍ，以下の一重項
を含む：２．４３，２．１９，１．９０，１．６５，
１．２２，１．１０，それぞれ３Ｈ）
【０４９９】（ｂ） ２′−Ｏ−メトキシカルボニル−
７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合成
【０５００】
【化１３１】
【０５０１】アセトニトリル（１６２ｍｌ）中の２′−
Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル（７．４ｇ，
８．１０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルフィド（４．８ｍ
ｌ，６４．８ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化ベンゾイル
（７．４８ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却し
ながら加えた。反応混合物は１時間かけて室温にした。
この時点でＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル，１：
１）は反応が完了していることを示していた。それで反
応混合物は酢酸エチルで稀釈し、得られた有機溶液は飽
和重ソウ水で３回洗い、つづいてブラインで洗った。有
機相は硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣の
油状物質はフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸
エチルで溶出）で精製して表題の化合物７．４ｇ（９５
％）を白色固体として得た。
【０５０２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．２５−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．８７−
７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６０−７，３０（１１Ｈ，
ｍ），．６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．
５３（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４
Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６９−４．６０（２Ｈ，
ｍ），４．３１−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．７４
（１Ｈ，ｍ），２．４３−１．１０（２５Ｈ，以下の単
一項を含む：２．４４，２．１５，２．１０，２．０
８，１．７３，１．１９，１．１６，３Ｈ）
【０５０３】
【化１３２】
【０５０４】（ｃ） ２′−Ｏ−メトキシカルボニル−
７−Ｏ−（ジベンゾルホスホノオキシメチル）パクリタ
キセルの合成 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２′−Ｏ−メトキシカルボニ
ルパクリタキセル（５．０４ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）、
ジベンジルホスフェート（７．２ｇ，２５．８ｍｍｏ
ｌ）及び５ｇの炉乾燥３オングストロームシーブの溶液
に室温でＮ−ヨードコハク酸イミド（１．７４ｇ，７．
７７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１．５時間撹拌し
た。この時点でＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル，
１：１で溶出）は反応が完了していることを示した。反
応混合物はそれから２倍の酢酸エチルで稀釈し、セライ
トの床を通して濾過した。その濾液は重量で１％のチオ
硫酸ナトリウムを含む飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に
注いだ。有機層は飽和重炭酸ナトリウム水溶液で４回洗
い、つづいてブラインで洗った。水層は酢酸エチルで逆
抽出し、合した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣の油状物質はフラッシュクロマトグラ
フ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製し、表題の化
合物５．１ｇ（９６％）を白色固体として得た。
【０５０５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１２−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．７３−
７．７０（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．２７（２１Ｈ，
ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．３
１（１Ｈ，ｓ），６．２４−６．２１（１Ｈ，ｍ），
５．９６−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．６６−５．６４
（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．
０５−４．９３（５Ｈ，ｍ），４．８７−４．８４（１
Ｈ，ｍ），４．２９−４．０５（３Ｈ，ｍ），３．８５
−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．
８１−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６２−１．０５（２
２Ｈ，ｍ，以下の単一項を含む：２．４３，２．１９，
２．０１，１．７３，１．２２，１．１５，それぞれ３
Ｈ）
【０５０６】（ｄ） ２′−Ｏ−メトキシカルボニル−
７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルの合成
【０５０７】
【化１３３】
【０５０８】窒素ガスでパージしたパールの水素化容器
に１．３ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、つづいて
酢酸エチル（１４０ｍｌ）及び２′−Ｏ−メトキシカル
ボニル−７−Ｏ−（ジベンジルホスホノオキシメチル）
パクリタキセル（３．４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の酢酸
エチル（４０ｍｌ）溶液を加えた。反応容器をパール還
元装置に装着し、真空にし、それから水素で５０ｐｓｉ
に加圧した。この溶液を８．５時間振盪した。その後の
ＴＬＣ分析は（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）出発物質
の消費を示した。反応混合物は真空下に置き、つづいて
窒素ガスでパージした。不均一溶液はグラスフィルター
を使用して濾過し、その濾液は減圧濃縮して白色固体
（２．９ｇ）を得た。このものは１Ｈ−ＮＭＲ分析によ
り所望の表題の化合物（６８％）と２′−Ｏ−メトキシ
カルボニルパクリタキセル（３３％）の混合物であるこ
とを示した。
【０５０９】（ｅ） ２′−Ｏ−メトキシカルボニル−
７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルトリエタ
ノールアミン塩の合成 ジクロロメタン（１１ｍｌ）中の２′−Ｏ−メトキシカ
ルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
ル（１．９１ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及び前述した副産
物２′−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセルの溶液
にトリエタノールアミン（１８．９ｍｌ，１．８９ｍｍ
ｏｌ）の０．１Ｍ酢酸エチル溶液を加え、得られた混合
物を５分間室温で撹拌した。反応混合物はそれから減圧
下濃縮し、得られた白色固体はＣ１８クロマトグラフ
（水：アセトニトリル ２．３：１で溶出）で精製し、
凍結乾燥した後、トリエタノールアミン塩（ＨＰＬＣ純
度９７％以上）を得た。
【０５１０】１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，Ｄ２Ｏ，
３００ＭＨｚ）δ：８．０８−８．０６（２Ｈ，ｍ），
７．８８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．２４
（１１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．３６（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，
６．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，
６．９Ｈｚ），４．１３（ｂｓ，６Ｈ），３．９２−
３．８９（６Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０２），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．４２
（６Ｈ，ｍ），３．０１−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．
４２（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．８０（１０Ｈ，以下
の一重項を含む：２．２０，１．９３），１．６６（３
Ｈ，ｓ），１．１２（６Ｈ，ｂｓ）
【０５１１】実施例２３ ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキシメチル−７−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルパクリタキセル （ａ） ２′−Ｏ−メチルチオメトキシメチルパクリタ
キセルの合成
【０５１２】
【化１３４】
【０５１３】１０％パラジウム−炭素（３ｇ）を、パー
ル容器に入れた酢酸エチル（１００ｍｌ）及びエタノー
ル（７０ｍｌ）中の２′−Ｏ−メチルチオメトキシメチ
ル−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセル
（１．２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）に加えた。その反応容
器はパールの装置に装着し水素で５０ｐｓｉ加圧した。
反応混合物は２０．５時間振盪し、グラスフィルターを
用いて濾過した。濾液は減圧下濃縮し、残渣の油状物質
はフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチルで
溶出）で精製して所望の生成物０．９８ｇ（９３％）を
固体として得た。
【０５１４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１２−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．７６−
７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．２７（１１Ｈ，
ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４
０−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），
５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），
５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９８−
４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．７９（２Ｈ，
ｍ），４．７５−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．４３−
４．３９（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２６（２Ｈ，
ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−１．０
６（２５Ｈ，ｍ，以下の一重項を含む：２．４５，２．
２１，２．０２，１．８５，１．６６，１．２２，１．
１１，それぞれ３Ｈ）
【０５１５】（ｂ） ２′−Ｏ−メチルチオメトキシメ
チル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合成
【０５１６】
【化１３５】
【０５１７】アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２′−Ｏ
−メチルチオメトキシメチルパクリタキセル（０．９８
ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルフィド（０．
６ｍｌ，８．１１ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却し
た中へ過酸化ベンゾイル（１．０ｇ，４．１３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。それから反応混合物は３０分で室温に温
めた。この時点でＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル，
１：１で溶出）は反応が完了していることを示してい
た。反応混合物はそれから酢酸エチルで稀釈し、そして
得られた有機溶液は飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回
洗い、それからブラインで洗った。有機相は硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物質はフラッ
シュクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で
精製して表題の生成物０．９４５ｇ（９１％）を白色固
体として得た。
【０５１８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１３−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．７９−
７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．２９（１１Ｈ，
ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．３０−６．２６（１
Ｈ，ｍ），５．８３−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．７１
−５．６９（１Ｈ，ｍ），５．０１−４．６６（６Ｈ，
ｍ），４．３４−４．０４（５Ｈ，ｍ），３．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０−２．８０（１
Ｈ，ｍ），２．５５−１．０５（２７Ｈ，ｍ，以下の一
重項を含む：２．５１，２．１８，２．１１，１．８
０，１．２１，１．２０，それぞれ３Ｈ）
【０５１９】（ｃ） ２′−Ｏ−ジベンジルホスホノオ
キシメトキシメチル−７−Ｏ−（ジベンジルホスホノオ
キシメチル）パクリタキセルの合成
【０５２０】
【化１３６】
【０５２１】Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．６１５
ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍｌ）中の２′
−Ｏ−メチルチオメトキシメチル−７−Ｏ−メチルチオ
メチルパクリタキセル（０．９２ｇ，０．９１６ｍｍｏ
ｌ）、ジベンジルホスフェート（２．０３ｇ，７．３０
ｍｍｏｌ）及び１ｇの炉乾燥３オングストロームシーブ
の溶液に一度に室温で加えた。得られた混合物を３０分
間撹拌した。この時点でＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エ
チル，１：２で展開）は反応の完了を示していた。反応
混合物は２倍量の酢酸エチルで稀釈し、セライトの床を
通して濾過した。濾液は重量で１％のチオ硫酸ナトリウ
ムを含む飽和重炭酸ナトリウム水溶液中にあけた。有機
層は４回飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、つづいて
ブラインで洗った。水層は酢酸エチルで逆抽出し、そし
て合した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残った油状物質はフラッシュクロマトグラフ（ヘキ
サン：酢酸エチルで溶出）で精製して表題の生成物０．
７６８ｇ（５８％）を白色固体として得た。
【０５２２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ：８．１０−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．８０−
７．７４（２Ｈ，ｍ），７．６５，７．２７（１１Ｈ，
ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．２５−６．１８（１
Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４
Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１０−
４．６０（１５Ｈ，ｍ），４．３０−４．１０（３Ｈ，
ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８
５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５０−１．６０（２２
Ｈ，ｍ，以下の単一項を含む：２ ４７，２．１６，
１．９１，１．７２，１．８８，１．１５，それぞれ３
Ｈ）
【０５２３】（ｄ） ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキ
シメチル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
ルの合成
【０５２４】
【化１３７】
【０５２５】窒素ガスでパージしたパールの水素化反応
容器に１．３ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、つづ
いて酢酸エチル（１１０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）中の２′−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメトキシ
メチル−７−Ｏ−（ジベンジルホスホノオキシメチル）
パクリタキセル（０．７２１ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）
の溶液を加えた。この反応容器をパールの水素化装置に
装着し、真空にし、つづいて水素ガスで５０ｐｓｉに加
圧した。この不均一混合物を１６時間振盪した。その後
のＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチルで展開）は出発物
質の消滅を示していた。反応混合物を真空状態にし、つ
づいて窒素ガスでパージした。その混合物をグラスフィ
ルターを用いて濾過し、減圧下濃縮して表題の生成物
０．４１３ｇを得た。ＨＰＬＣによる純度は６０％であ
った。
【０５２６】（ｅ） ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキ
シメチル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
ル ビス−トリエタノールアミン塩の合成 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の粗２′−Ｏ−ホスホノ
オキシメトキシメチル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチル
パクリタキセル（４１３ｍｇ）の溶液に、酢酸エチル中
の０．１Ｍトリエタノールアミン（７．６ｍｌ，０．０
７６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で
５分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた白
色固体をＣ１８クロマトグラフ（水：アセトニトリル，
９：１から５．６：１で溶出）精製した。ＨＰＬＣにて
純度９６％以上の所望の塩を含むフラクションを集め、
アセトニトリルを回転式濃縮装置で留去した。残ったア
ミン塩の水溶液を凍結乾燥して所望の塩を０．２１０ｇ
（２段階で収率３０％）白色固体として得た。
【０５２７】１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，Ｄ２Ｏ，
３００ＭＨｚ）δ：７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），
７．７９−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．３３
（１１Ｈ，ｍ），７．１２−７．０７（１Ｈ，ｍ），
６．２６（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），５．００−４．７９（８Ｈ，ｍ），４．７０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１５−４．０３（３
Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（７Ｈ，ｍ），３．１４
−２．８６（８Ｈ，ｍ），２．３３−１．００（２０
Ｈ，ｍ，以下の一重項を含む：２．３３，２．１０，
１．８８，１．５６，１．０２，１．００，それぞれ３
Ｈ）
【０５２８】実施例の追加 前述の実施例及び本明細書中に示した一般的な合成工程
によって、式（Ａ）の範囲内に入る以下の化合物を合成
することが出来る。
【０５２９】
【化１３８】
【０５３０】
【表１０】
【０５３１】
【表１１】
【０５３２】
【表１２】
【０５３３】
【表１３】
【０５３４】
【表１４】
【０５３５】
【表１５】
【０５３６】
【表１６】
【０５３７】
【表１７】
【０５３８】
【表１８】
【０５３９】
【表１９】
【０５４０】
【表２０】
【０５４１】
【表２１】
【０５４２】
【表２２】
【０５４３】
【表２３】
【０５４４】
【表２４】
【０５４５】
【表２５】
【０５４６】
【表２６】
【０５４７】
【表２７】
【０５４８】
【表２８】
【０５４９】
【表２９】
【０５５０】
【表３０】
【０５５１】
【表３１】
【０５５２】
【表３２】
【０５５３】
【表３３】
【０５５４】
【表３４】
【０５５５】
【表３５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エフ カドウ アメリカ合衆国コネチカット州 ウォーリ ングフォード ガリー ラン ９ (72)発明者 マーレイ エイ カプラン アメリカ合衆国ニューヨーク州 シラキュ ーズ グレンコーブ ロード 1026 (72)発明者 ウエン−セン リー アメリカ合衆国ニュージャージー州 マー ルボロ ハリー ヒル ロード ３ (72)発明者 ロバート ケイ ペロン アメリカ合衆国ニューヨーク州 リバプー ル トムウッド ドライブ 7353 (72)発明者 ジョン ケイ トッタトヒル アメリカ合衆国ニュージャージー州 ロビ ンスビル エルスワース ドライブ 31 (72)発明者 ドラトライ ブヤス アメリカ合衆国コネチカット州 マジソン サムス ウエイ 19 (72)発明者 マーク ディ ウィットマン アメリカ合衆国コネチカット州 チエシャ ー エス ブルックスバール ロード 328 (72)発明者 ヘンリー ウォン アメリカ合衆国コネチカット州 ダーハム ブラックウォルナット ドライブ 98 (72)発明者 ジョン ジェイ ライト アメリカ合衆国コネチカット州 ギルフォ ード レイク ドライブ 609

Claims (95)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 （式中、ＴはＣ１３炭素原子上に置換３−アミノ−２−
    ヒドロキシプロパノイルオキシ基をもつタキサン部分で
    あり；ｍは０または１〜６の整数であり；ｎは１、２ま
    たは３の整数である）をもつ化合物またはその薬理学的
    に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 タキサン部分が少なくともＣ１１−Ｃ１
    ２二重結合、Ｃ１ヒドロキシ、Ｃ２ベンゾイルオキシ、
    Ｃ４アセチルオキシ、Ｃ９オキシ、およびＣ５−Ｃ２０
    オキセタンを含むことを更に特徴とする請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 タキサン部分が次式 【化２】 をもつ残基から誘導される請求項１記載の化合物。ただ
    しＲ２ｅ’は水素であり、Ｒ２ｅ’は水素、ヒドロキシ
    基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
    り；Ｒ３ｅは水素、ヒドロキシ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、
    −ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘまたはＣ１−６アルキルオキシ基で
    あり；Ｒ６ｅまたはＲ７ｅの一方が水素で他方がヒドロ
    キシ基または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであるか；あるいはＲ
    ６ｅとＲ７ｅが一緒になってオキソ基を形成し；Ｒｘは
    １〜６個の同一または異なったハロゲン原子、Ｃ３−６
    シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはヒドロキシ
    基で任意に置換されたＣ１−６アルキル基であるか；ま
    たはＲｘは次式 【化３】 （式中、Ｄは結合またはＣ１−６アルキル基であり；そ
    してＲａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素、アミノ基、
    Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミ
    ノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６
    アルキルオキシ基である）で示されるラジカルである。
  4. 【請求項４】 該置換３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
    パノイルオキシ基が次式 【化４】 （式中、Ｒ１ｅは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ４およびＲ５は独立してＣ
    １−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ア
    ルキニル基、または−Ｚ−Ｒ６であり；Ｚは直接結合、
    Ｃ１−６アルキル基またはＣ２−６アルケニル基であ
    り；Ｒ６はアリール基、置換アリール基、Ｃ３−６シク
    ロアルキル基またはヘテロアリール基であり；ｐは０ま
    たは１であり；そしてＲｘは前記定義のとおりである）
    をもつ残基から誘導される請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 タキサン部分が少なくともＣ１１−Ｃ１
    ２二重結合、Ｃ１ヒドロキシ基、Ｃ２ベンゾイルオキシ
    基、Ｃ４アセチルオキシ基、Ｃ９オキシ基、およびＣ５
    −Ｃ２０オキセタンを含むことを更に特徴とし；そして
    該置換３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイルオキシ
    基が次式 【化５】 （式中、Ｒ１ｅ、Ｒ４、Ｒ５およびｐは前記定義のとお
    りである）をもつ残基から誘導される請求項１記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 次式 【化６】 （式中、Ｒ１はヒドロキシ基、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）
    ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−
    ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、であり；Ｒ２は水素であり、Ｒ２は
    水素、ヒドロキシ基、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｎＯＰ
    （Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−ＯＣ
    （Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、Ｃ
    １−６アルキルオキシ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＨ
    ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＣ
    （Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６またはＲ７の一方が水素で他
    方がヒドロキシ基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基また
    は−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であ
    り；あるいはＲ５とＲ７が一緒になってオキソ基を形成
    し；ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６またはＲ７の少なく
    とも１つは−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（Ｏ
    Ｈ）２であり；ｍは０、１または２であり；Ｒ４、
    Ｒ５、Ｒｘおよびｐは前記定義のとおりである）をもつ
    請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる
    塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が水素であり、Ｒ２が−ＯＣＨ２Ｏ
    Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である請求項６記載の化合物；また
    はその薬理学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がヒドロキシ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ
    または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒｘが前記定義のと
    おりである請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＲｘがＣ１−６アルキル基である請求項
    ８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３が水素、ヒドロキシ基またはアセ
    トキシ基である請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ４（Ｏ）ｐがフェニル基、またはｔ
    −ブトキシ基である請求項８記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ５がフェニル基、２−フリル基、ま
    たは２−チエニル基である請求項８記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ２’−Ｏ−（エトキシカルボニル）−
    ７−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキセル、ま
    たはその薬理学的に許容しうる塩である請求項１記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１３記載の化合物のナトリウム
    塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１３記載の化合物のトリエタノ
    ールアミン塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１３記載の化合物のトリエチル
    アミン塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１３記載の化合物のアルギニル
    塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１３記載の化合物のリジン塩。
  19. 【請求項１９】 請求項１３記載の化合物のエタノール
    アミン塩。
  20. 【請求項２０】 請求項１３記載の化合物のＮ−メチル
    グルカミン塩。
  21. 【請求項２１】 ７−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パ
    クリタキセル、またはその薬理学的に許容しうる塩であ
    る請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項２１記載の化合物のナトリウム
    塩。
  23. 【請求項２３】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３−デスフ
    ェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
    ３’−（２−フリル）−２’−Ｏ−エチルオキシカルボ
    ニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルま
    たはその薬理学的に許容しうる塩である請求項１記載の
    化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項２３記載の化合物のトリエタノ
    ールアミン塩。
  25. 【請求項２５】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３−デスフ
    ェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
    ３’−（２−チエニル）−２’−Ｏ−エチルオキシカル
    ボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル
    またはその薬理学的に許容しうる塩である請求項１記載
    の化合物。
  26. 【請求項２６】 請求項２５記載の化合物のトリエタノ
    ールアミン塩。
  27. 【請求項２７】 ２’−Ｏ−メトキシカルボニル−７−
    Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルである請求項
    １記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ２’−Ｏ−メチルカルボニル−７−Ｏ
    −ホスホノオキシメチルパクリタキセルである請求項１
    記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ２’−Ｏ−ｎ−プロピルカルボニル−
    ７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルである請
    求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ１がＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
    である請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許
    容しうる塩。
  31. 【請求項３１】 Ｒ２が水素、Ｒ２が水素、ヒドロキシ
    基または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、およびＲｘが請求項６記
    載と同定義である請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ３が水素、ヒドロキシ基またはアセ
    トキシ基である請求項３１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ４（Ｏ）ｐがフェニル基またはｔ−
    ブトキシ基である請求項３１記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ５がフェニル基である請求項３１記
    載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ２’−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）
    パクリタキセルである請求項１記載の化合物、またはそ
    の薬理学的に許容しうる塩。
  36. 【請求項３６】 Ｒ１およびＲ２がともに−ＯＣＨ２Ｏ
    Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である請求項６記載の化合物、また
    はその薬理学的に許容しうる塩。
  37. 【請求項３７】 ２’，７−Ｏ−ビス（ホスホノオキシ
    メチル）パクリタキセルである請求項１記載の化合物、
    またはその薬理学的に許容しうる塩。
  38. 【請求項３８】 ナトリウム塩である請求項３７記載の
    化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ１が−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）
    （ＯＨ）２である請求項６記載の化合物、またはその薬
    理学的に許容しうる塩。
  40. 【請求項４０】 ２’−Ｏ−ホスホノオキシメトキシメ
    チル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルで
    ある請求項１記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 ２’−Ｏ−ホスホノオキシメトキシメ
    チルパクリタキセル、またはその薬理学的に許容しうる
    塩。
  42. 【請求項４２】 請求項４１記載の化合物のトリエタノ
    ールアミン塩。
  43. 【請求項４３】 Ｒ３が−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）
    ２、またはその薬理学的に許容しうる塩。
  44. 【請求項４４】 １０−デスアセチル−３’−Ｎ−デス
    ベンゾイル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
    ル）−１０−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキ
    セル、またはその薬理学的に許容しうる塩である請求項
    １記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項４４記載の化合物のトリエタノ
    ールアミン塩。
  46. 【請求項４６】 Ｒ１が−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ
    Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である請求項６記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 ２’−Ｏ−〔（ホスホノオキシメトキ
    シ）メトキシメチル〕パクリタキセルである請求項４６
    記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 ２’−Ｏ−〔（ホスホノオキシメトキ
    シ）メトキシ〕メチル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチル
    パクリタキセルである請求項４６記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 次式 【化７】 （式中、ｔｘｎはタキサン基であり、ｍおよびｎは前記
    定義のとおりである）をもつ化合物またはそのＣ１３金
    属アルコキシド。
  50. 【請求項５０】 該タキサン基が次式 【化８】 （式中、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｅ’ 、Ｒ３ｅ、Ｒ６ｅおよびＲ
    ７ｅは前記定義のとおりである）をもつ残基より誘導さ
    れる請求項１記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 次式 【化９】 の構造をもつ請求項４９記載の化合物またはそのＣ１３
    金属アルコキシド。
  52. 【請求項５２】 次式 【化１０】 （Ｔ’は保護された反応しないＴであり、ｍおよびｎは
    前記定義のとおりである）をもつ化合物。
  53. 【請求項５３】 次式 【化１１】 （Ｒ１ｂはヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、−
    ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ
    （Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２’は水素であり、Ｒ２ｂは水
    素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、−ＯＣＨ
    ２ＳＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
    ｘであり；Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシ基、保護されたヒ
    ドロキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
    ｘ、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２であ
    り；Ｒ３ｂまたはＲ７ｂの一方は水素であり、他方はヒ
    ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、Ｃ１−６アルカ
    ノイルオキシ基または−ＯＣＨ２ＳＣＨ３である；ある
    いはＲ６ｂとＲ７ｂは一緒になってオキソ基を形成す
    る；ただしＲ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ｂまたはＲ
    ７ｂの少なくとも一つは−ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；そ
    してｐ、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘは前記定義のとおりであ
    る）をもつ請求項５２記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 ７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキ
    セルである請求項５３記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 ２’−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルである
    請求項５３記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 ２’−Ｏ−（エトキシカルボニル）−
    ７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルである請求項
    ５３記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 ２’−Ｏ−（メチルチオメチル）−７
    −Ｏ−（トリエチルシリル）パクリタキセルである請求
    項５３記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 ２’−Ｏ−（メチルチオメチル）パク
    リタキセルである請求項５３記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 ２’，７−Ｏ−ビス（メチルチオメチ
    ル）パクリタキセルである請求項５３記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−デス
    フェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
    −３’−（２−フリル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパ
    クリタキセルである請求項５３記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−デス
    フェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
    −３’−（２−フリル）−２’−Ｏ−エチルオキシカル
    ボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルであ
    る請求項５３記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−デス
    フェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
    −３’−（２−チエニル）−７−Ｏ−メチルチオメチル
    パクリタキセルである請求項５３記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−デス
    フェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
    −３’−（２−チエニル）−２’−Ｏ−エチルオキシカ
    ルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルで
    ある請求項５３記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−Ｎ−
    （イソプロピルオキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチ
    オメチルパクリタキセルである請求項５３記載の化合
    物。
  65. 【請求項６５】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−Ｎ−
    （ｎ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオ
    メチルパクリタキセルである請求項５３記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−Ｎ−
    （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−Ｏ−トリエチル
    シリル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルであ
    る請求項５３記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−Ｎ−
    （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオ
    メチルパクリタキセルである請求項５３記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−Ｎ−
    （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオ
    メチル−１０−デアセチル−１０−ヒドロキシメチルカ
    ルボニル（パクリタキセル）である請求項５３記載の化
    合物。
  69. 【請求項６９】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−Ｎ−
    （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオ
    メチル−３’−デスフェニル−３’−イソブテニルパク
    リタキセルである請求項５３記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’−Ｎ−
    （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２’−Ｏ−エチルオ
    キシカルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキ
    セルである請求項５３記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 ７−Ｏ−メチルチオメチル−３’−デ
    スフェニル−３’−イソブテニルパクリタキセルである
    請求項５３記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 ３’−デスフェニル−３’−（２−フ
    リル）−２’−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−Ｏ−
    メチルチオメチルパクリタキセルである請求項５３記載
    の化合物。
  73. 【請求項７３】 次式 【化１２】 （式中、Ｒ２’、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、
    Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびｐは前記定義のとおりである）を
    もつ請求項５２記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 ２’−Ｏ−（メチルチオメトキシメチ
    ル）−７−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセルである
    請求項７３記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 ２’−Ｏ−（メチルチオメトキシメチ
    ル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセ
    ルである請求項７３記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 次式 【化１３】 （式中、Ｔ’、ｍおよびｎは前記定義のとおりであり、
    そしてＲｙはホスホノ保護基である）の構造をもつ化合
    物。
  77. 【請求項７７】 次式 【化１４】 （Ｒ１ｅはヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、−
    ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｒｙ）２、−ＯＣ（Ｏ）
    Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘであり；Ｒ２’は水素であ
    り、Ｒ２ｅは水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキ
    シ基、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｒｙ）２、−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＯＲｘまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘであり；Ｒ６ｃ
    またはＲ７ｃの一方が水素、他方がヒドロキシ基、保護
    されたヒドロキシ基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基ま
    たは−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２であり；あるい
    はＲ６ｃとＲ７ｃは一緒になってオキソ基を形成する；
    ただしＲ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ６ｃまたはＲ７ｃの
    うち少なくとも一つは−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２
    Ｒｙ）２であり；ｐ、Ｒ４、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前
    記定義のとおりである）をもつ請求項７６記載の化合
    物。
  78. 【請求項７８】 次式 【化１５】 （Ｒ２’、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ｃ、Ｒ
    ７ｃ、Ｒｙおよびｐは前記定義のとおりである）をもつ
    請求項７６記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 抗腫瘍有効量の請求項１記載の化合物
    と製薬上許容しうる担体よりなることを特徴とする抗腫
    瘍組成物。
  80. 【請求項８０】 腫瘍の成長を阻害するに有効な量の請
    求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することよりなる
    哺乳動物宿主の腫瘍の成長を抑制する方法。
  81. 【請求項８１】 腫瘍の成長を阻害するに有効な量の請
    求項１記載の化合物を哺乳動物に経口投与することより
    なる哺乳動物宿主の腫瘍の成長を抑制する方法。
  82. 【請求項８２】 腫瘍の成長を阻害するに有効な量の次
    式（Ｂ’）の化合物； 【化１６】 （式中、Ｒ１ｂ’はヒドロキシ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘま
    たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ ３ｂ’ は水素、ヒ
    ドロキシ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ１−６アルキルオ
    キシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘであり；Ｒ６ｂ’またはＲ
    ７ｂ’の一方が水素であり、そして他方がヒドロキシ基
    またはＣ１−６アルカノイルオキシ基であり；またはＲ
    ６ｂ’およびＲ７ｂ’が一緒になってオキソ基を形成
    し；そしてＲ４、Ｒ５およびＲｘは前記定義のとおりで
    ある；ただし式の化合物は、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−デスフェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
    ルボニル）−３’−（２−フリル）−７−Ｏ−メチルチ
    オメチルパクリタキセル、または３’−Ｎ−デベンゾイ
    ル−３’−デスフェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
    シカルボニル）−３’−（２−フリル）−２’−Ｏ−エ
    チルオキシカルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパク
    リタキセルであることはない）を哺乳動物宿主に投与す
    ることよりなる該哺乳動物宿主の腫瘍の成長を抑制する
    方法。
  83. 【請求項８３】 化合物が、７−Ｏ−メチルチオメチル
    パクリタキセルである請求項８２記載の方法。
  84. 【請求項８４】 化合物が、２’−Ｏ−（ベンジルオキ
    シカルボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキ
    セルである請求項８２記載の方法。
  85. 【請求項８５】 化合物が、２’−Ｏ−（エトキシカル
    ボニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルで
    ある請求項８２記載の方法。
  86. 【請求項８６】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−デスフェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
    ルボニル）−３’−（２−チエニル）−７−Ｏ−メチル
    チオメチルパクリタキセルである請求項８２記載の方
    法。
  87. 【請求項８７】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−デスフェニル−３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
    ルボニル）−３’−（２−チエニル）−２’−Ｏ−エチ
    ルオキシカルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリ
    タキセルである請求項８２記載の方法。
  88. 【請求項８８】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニル）−７−Ｏ
    −メチルチオメチルパクリタキセルである請求項８２記
    載の方法。
  89. 【請求項８９】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−Ｎ−（ｎ−ブトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
    ルチオメチルパクリタキセルである請求項８２記載の方
    法。
  90. 【請求項９０】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
    ルチオメチルパクリタキセルである請求項８２記載の方
    法。
  91. 【請求項９１】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
    ルチオメチル−１０−デアセチル−１０−ヒドロキシメ
    チルカルボニル（パクリタキセル）である請求項８２記
    載の方法。
  92. 【請求項９２】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
    ルチオメチル−３’−デスフェニル−３’−イソブテニ
    ルパクリタキセルである請求項８２記載の方法。
  93. 【請求項９３】 化合物が、３’−Ｎ−デベンゾイル−
    ３’−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−エ
    チルオキシカルボニル−７−Ｏ−メチルチオパクリタキ
    セルである請求項８２記載の方法。
  94. 【請求項９４】 ７−Ｏ−メチルチオメチル−３’−デ
    スフェニル−３’−イソブテニルパクリタキセルである
    請求項８２記載の方法。
  95. 【請求項９５】 ３’−デスフェニル−３’−（２−フ
    リル）−２’−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−Ｏ−
    メチルチオメチルパクリタキセルである請求項８２記載
    の方法。
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