JP2016539186A - タキサン化合物、その調製方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
R1は、−COR6、−COOR6または−CONR7aR7bであり;
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり;
R3は、−OR6、−OCOOR6、−OCOSR6または−OCONR7aR7bであり;
R4は、−OR6、−OCOOR6、−OCOSR6、−OCONR7aR7bまたはHであり;
ここで、R6は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり;R7aおよびR7bは、それぞれ水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である。
式中、
R1は、−COR6または−COOR6であり;
R2は、芳香族基であり;
R3は、−OR6であり;
ここで、R6は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基である。
ステップ1 五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成:五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、触媒水素化などを含む一連の反応によって調製する;
ステップ2 タキサン母核部の合成:原料として10−デアセチルバッカチンIII(10−DAB)を使用することによって、母核部のC7およびC10の位置のヒドロキシル基を、その異なる活性に基づいて選択的に修飾してタキサン母核部を得る;
ステップ3 タキサン誘導体の合成:五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によってタキサン母核部と連結し、一連のタキサン誘導体を、酸加水分解による保護基の除去後、生成する。
一連のタキサン誘導体は、パクリタキセルのC7、C10、C3’NおよびC3’の複数の位置での置換基の同時変更によって合成された。様々な癌細胞株についてのインビトロ細胞毒性アッセイにおいて、これらは良好な抗腫瘍活性を示した。そのようなタキサン誘導体のインビトロ経口生物学的利用能は、Caco−2細胞単層膜通過輸送アッセイの使用により予測され、実験結果から、すべてのそのような誘導体の膜透過性がパクリタキセルのそれより高く、改善の程度が有意であることを示した。双方向輸送アッセイにおける流出比の結果の分析によって、そのような誘導体が、P−gpの流出作用を種々の程度で阻止することができることが示され、これらの化合物の経口吸収能力が改善されることが実証された。さらに、インビトロアッセイにおいて最も高い膜透過性を示す化合物PCMI−31が、ラットを用いてインビボ経口生物学的利用能を実行するために選択された。実験結果から、その絶対的経口生物学的利用能が10.7%に上がることが示され、パクリタキセルのそれと比較して、そのインビボ経口吸収性能が一定程度改善されることが示された。その結果、そのような構造を有する本発明のタキサン誘導体は有望な経口抗腫瘍医薬であった。
式中、
R1は、−COR6、−COOR6または−CONR7aR7bであり;
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり;
R3は、−OR6、−OCOOR6、−OCOSR6または−OCONR7aR7bであり;
R4は、−OR6、−OCOOR6、−OCOSR6、−OCONR7aR7bまたはHであり;
ここで、R6は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり;R7aおよびR7bは、それぞれ水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である。
R2は、フェニル、
または
であり;
R3は、−OMe、−OCOOCH3、−OCON(CH3)2または−OCOSC2H5であり;
R4は、−OMe、−OCOOCH3、−OCON(CH3)2、−OCOSC2H5またはHである。
式中、
R1は、−COR6または−COOR6であり;
R2は、芳香族基であり;
R3は、−OR6であり;
ここで、R6は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基である。
R2はフェニルから選択され;
R3は−OMeから選択される。
ステップ1 五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成:五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、触媒水素化などを含む一連の反応によって調製する;
ステップ2 タキサン母核部の合成:原料として10−デアセチルバッカチンIII(10−DAB)を使用することによって、母核部のC7およびC10の位置のヒドロキシル基を、その異なる活性に基づいて選択的に修飾してタキサン母核部を得る;
ステップ3 タキサン誘導体の合成:五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によってタキサン母核部と連結し、一連のタキサン誘導体を、酸加水分解による保護基の除去後、生成する。
ステップ1 五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成:原料として使用するグリコール酸を、ベンジル基およびt−ブチルオキシカルボニル基(Boc基)によって連続的に保護してBoc保護ベンジルグリコラートを生成し;種々の置換アルデヒドを、(SR)−t−ブチルスルフィンアミドと縮合させて対応するエナミン化合物を形成する。Boc保護ベンジルグリコラートおよびエナミン化合物は、リチウム塩の存在下で付加反応を介して反応し、次いで、キラル中間体が酸加水分解後に得られ、得られた中間体を、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)によって触媒されるアルドール縮合反応を介して1,1’−(ジメトキシメチル)p−メトキシベンゼンと反応して縮合化合物を得る。縮合化合物のアミノ基を種々の置換基で置換し、五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体は触媒水素化後、最後に得る。反応経路は以下の通りである:
ステップ2 タキサン母核部の合成:10−デアセチルバッカチンIIIを原料として使用し、C7ヒドロキシル基を、最初にシリル基で保護し、C10ヒドロキシル基を、置換基で選択的に保護する。C10の位置に保護基を導入した後、C7の位置でのヒドロキシ基の保護基を除去し、次いで、C7の位置でのヒドロキシ基は選択された置換基で置換し、タキサン母核部を得る。
ステップ3 タキサン誘導体の合成:五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体をエステル化によってタキサン母核部と連結し、得られた化合物は酸加水分解にかけて側鎖上の保護基を除去し、タキサン誘導体を得る。
(1)R3およびR4が−OR6である場合、関与する反応は次の通りである:最初に、溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で室温から0℃でヒドロキシル基をp−トルエンスルホニルクロリド(TsCl)と反応させ、ピリジン(Py)をアルカリとして使用して、p−トルエンスルホナート(C7/10−OTs)を得て、これをグリニャール試薬とさらに反応させて対応するエーテル−OR6を得る;
(2)R3とR4が−OCOOR6または−OCONR7aR7bである場合、関与する反応は次の通りである:アルカリ性条件下では、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で室温から−70℃でヒドロキシル基を対応するアシルクロリドと反応させる;
(3)R3およびR4が−OCOSR6である場合、関与する反応は次の通りである:ヒドロキシル基を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温でN,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、得られた生成物を、置換反応を介してメルカプタンとさらに反応させる;
(4)R4が水素である場合、関与する反応は次の通りである:C7ヒドロキシル基を室温でテトラヒドロフラン中のN,N’−チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)溶液と反応させてザンセートを得て;得られたザンセートを、80〜100℃、好ましくは85℃で、ジオキサン/テトラヒドロフランの混合溶液中で水素化n−ブチルスズ(Bu3SnH)の作用下にアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)によって触媒されるBarton脱酸素遊離ラジカル反応にかける;
(5)二重結合がC6とC7の位置間で形成される場合(すなわち一般式IIの化合物)、関与する反応は次の通りである:C7ヒドロキシル基をジクロロメタン溶液中でトリフルオロメタンスルホン無水物(Tf2O)と反応させて、アルカリとしてピリジンを使用することによりスルホナートC7−OTfを得て;スルホナートC7−OTfを、ジオキサン/テトラヒドロフランの混合溶液中、100℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の作用下に脱離反応にかけて、C6とC7の位置間に二重結合を形成する。
ステップ1において、縮合化合物のアミノ基の置換に関与する反応において、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)を、好ましくはアルカリとして使用し、テトラヒドロフランを溶媒として使用し;温度を好ましくは−40℃とし、アシルクロリドとしてR6COCl、R6OCOClおよびR7aR7bNCOClを含め;触媒水素化反応において、水酸化パラジウムを、好ましくは触媒として使用し、水素を20psiで導入し、反応を好ましくはアルコール溶液中で実行する;
(1)R3およびR4が−OR6である場合、好ましくはジクロロメタンを溶媒として選択し、温度を好ましくは0℃とし、グリニャール試薬としてR6MgBrを含める;
(2)R3およびR4が−OCOOR6または−OCONR7aR7bである場合、リチウムヘキサメチルジシラジドを好ましくはアルカリとして選択し、温度を好ましくは−40℃とし;アシルクロリドとしてR6OCOClおよびR7aR7bNCOClを含める;
(3)R3およびR4が−OCOSR6である場合、メルカプタンとしてR6SHを含める。
パクリタキセルを陽性薬物として使用した。16種の癌細胞株(MCF−7、MDA−MB−436乳癌細胞;A549、NCI−H460非小細胞肺癌;A2780卵巣癌;A375、B16黒色腫;HCT116、HT−29結腸癌;Hela子宮頚部癌;HL−60、K562白血病;LNCaP、Du145前立腺癌;LN−18、BGC−823胃癌を含む)について1μMの濃度での本発明のタキサン誘導体の増殖阻害率を調査するためにMTTアッセイを使用した。実験結果を表1に示す。
先端方向(AP)側から基底外側(BL)、およびBL側からAP側への目標化合物の双方向輸送を検討するためにヒト由来結腸直腸腺癌細胞株、Caco−2細胞単層モデルを使用した。輸送パラメータ、見かけの透過係数(Papp)および流出比を計算するための定量分析にHPLCを使用した。これらのタキサン誘導体のインビボ経口生物学的利用能およびそのP−gpとの親和性を予測するために、パクリタキセルを陽性対照薬物として使用し、P−gp基質エリスロマイシンを参照として使用した。
材料
化合物PCMI−31を、本発明において提供される方法に従って合成し検知した。内標準、パクリタキセルは中国薬品生物制品検定所(NICPBP)から購入した。クロマトグラフィグレードのアセトニトリルはSigma−Aldrich Inc.から購入した。ツウィーン80および酢酸エチルはAladdin reagent Inc.から購入した。オスのS.D.ラットはBeijing Weitonglihua Inc.から購入し、2週間動物かごで育てた。
Agilent 1100シリーズHPLC、Agilent G1313Aオートサンプラー、Thermo Finnigan TSQ四重極質量分析計(San Jose, CA, USA)、XcalIbur(登録商標)(バージョン1.3)ソフトウェア(Thermo Finnigan)データ分析ソフトウェア。
200mgのPCMI−31を、ツウィーン80および無水エタノール(1:1)の4mlの混合溶液中で溶解して50mg/mlのストック溶液を調製し、生理食塩液を加えて適切な濃度に調節した。12のオスのS.D.ラット(約300gの体重)を取り、一晩絶食後、2つの群に分けた。1つの群は静脈内注射(5mg/kg)で処置し、他方の群は経口的に(60mg/kg)処置した。静脈内の群で0分目、5分目、10分目、20分目、40分目、1時間目、2時間目、4時間目、6時間目、8時間目、12時間目、24時間目で血液を試料採取し、経口群では5分目、15分目、30分目、45分目、1時間目、2時間目、4時間目、6時間目、8時間目、12時間目、24時間目で試料採取した。血漿を4500rpmで10分遠心分離した後、上側血清を取り、対応するEP管に移し、アッセイ用の−40℃冷凍庫に入れた。
Agilent 1100シリーズ配列:Agilent G1313A HPLCオートサンプラー装置、150mm×2.1mmのC18 Thermoカラム(粒径3μm)逆相カラム、検出波長230nm、カラム温度30℃、移動相アセトニトリル/水(7:3)、流速0.2ml/分、注射量20μl。組み合わせた質量分光測定法(MS)は、陽イオンモードのThermo Finnigan TSQ Quantumトリプル四重極エレクトロスプレイイオン化(ESI)で構成した。MS分析のパラメータは以下の通りであった:スプレイ室電圧、4.0kv;加熱毛細管温度、350℃;保護ガス(窒素);20psi;補助ガス(窒素):5psi;衝突ガス(アルゴン);圧力:1.5mmトール。衝突エネルギー:CA 17eV;FAおよびIFAは19eVであった;ISは15eVであった。
血漿試料100μLを取り、それに内標準100μL(パクリタキセル、500ng/mlのアセトニトリル溶液)を加え、続いてボルテックスを介して十分に均質化した後、3mlの酢酸エチルを添加し、5分振盪後、4500rpmの回転速度で8分間遠心分離機にかけた。窒素を吹いて上清を清浄なEP管に移して加熱処理条件下で乾燥した。120μlの移動相(CH3CN/H2O=7:3)で再構成した後、溶液は12,000rpmで3分間遠心分離機にかけ、100μlの上清を取り、オートサンプラーバイアルに移した。LC−MS/MS検出の後、統計データおよび薬物動態学パラメータは、XcalIbur(登録商標)(バージョン1.3)ソフトウェア(Thermo Finnigan)によって処理した。
経口または静脈内投与による化合物PCMI−31の薬物濃度−時間曲線を図1に示す。PCMI−31の関連する薬物動態学パラメータを表6に示す。PCMI−31の半減期は相対的に短く、一般に約3時間であり、絶対的経口生物学的利用能(F%)は10.7%である。5%未満のパクリタキセルの報告された絶対的経口生物学的利用能と比較して、動物におけるPCMI−31の経口生物学的利用能はある程度まで改善された。
AUC0−t:曲線下の0−24時間の面積;AUC0−∞:曲線下の面積;Cmax:ピーク濃度;tmax:ピーク時間;MRT:平均滞留時間;t1/2:半減期時間;F:絶対的経口生物学的利用能、F=(AUC経口×用量静脈内)/(AUC静脈内×用量経口)×100%
実施例1 PCMI−22の調製
1)(4S,5R)−3−t−ブチルオキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
グリコール酸(7.60g、0.10mol)を10mlのアセトニトリルに溶解し、これに臭化ベンジル(13.60g、0.08mol)を加え一様に撹拌した。DBU(12.16g、0.08mol)を0℃で反応液体に徐々に滴下した。その後、反応液体を室温で一晩撹拌した。氷水へ反応液体を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせて得られた有機相を1M塩酸溶液および飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮して黄色油状物としての化合物を与えた(12.50g、94%)。
グリコール酸ベンジル(30g、0.25mol)およびBoc無水物(39.1g、0.19mol)を30mlのジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液中の5mlのDMAP(4.62g、0.038mol)を得られた反応液体へ80℃で滴下した。その後、反応液体を15℃で0.5時間反応させた。反応の完了後、反応液体を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせて得られた有機相を水および飽和塩水で連続的に洗浄した。有機相を濃縮し、10:1の比の石油エーテル/酢酸エチルで再結晶して白色の固体を与えた(32.5g、66%)。
(SR)−t−ブチルスルフィンアミド(5.22g、0.043mol)およびベンズアルデヒド(5.51g、0.052mol)を20mlのジクロロメタンに溶解し、溶液を硫酸マグネシウム(25.90g、0.22mol)およびPPTS(0.54g、2.20mmol)とともに加えた。室温で24時間反応液体を撹拌し、濾過し、得られた濾過ケーキをジクロロメタンで3回(20ml×3)すすいで濃縮後、粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=15:1)によって粗製生成物を精製して無色油状物を得た(7.71g、85.8%)。
Boc保護ベンジルグリコラート(32.5g、0.12mol)を15mlのテトラヒドロフランに溶解し、LHMDS(120ml、0.12mol)を−70℃で反応液体へ徐々に滴下した。添加の完了後、0.5時間反応液体を撹拌し、続いてTHF溶液(5.02g、0.024mol、8mlのTHF溶液)中のN−t−ブチルスルフィニルベンジルアミンを徐々に滴下し、4時間後に反応を終了した。50mlの飽和塩化アンモニウム溶液へ反応液体を注ぎ、酢酸エチルで3回(30ml×3)抽出した。合わせた有機相を乾燥し、回転式蒸発によって濃縮し、カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して白色の固体を得た(5.25g、46%)。
先のステップで得られた生成物(5.25g、0.011mol)を2NのHCl/EtOAc溶液20mlに溶解し、室温で10時間反応させた。反応の完了後、反応液体を濃縮し、得られた濃縮物をジクロロメタン/水(50ml/100ml)で抽出した。水相を収集し、ジクロロメタンで抽出し、pH値を28%のアンモニア水で9−10に調節した。最後に水相をジクロロメタンで3回(20ml×3)抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し濃縮して白色の固体を与えた(2.85g、95.7%)。
ベンジル2R−ヒドロキシ−3S−アミノ−フェニルプロピオナート(2.66g、9.84mmol)および触媒PPTS(0.24g、0.93mmol)を10mlのトルエンに溶解し、1,1−ジメトキシメチル−4−メトキシベンゼン(2.15g、11.79mmol)を100℃で反応液体へ徐々に滴下した。その後、反応を90−100℃の温度で2時間維持し、これに2.4gの1−ジメトキシメチル−4−メトキシベンゼンを追加し続け、次いで、約2時間反応させて反応を完了した。得られた反応液体を濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製し、黄色油状物を得た(3.52g、92%)。黄色油状物は少量のp−メトキシベンズアルデヒドを含んでいた。
先のステップにおいて得られた油状物(4.07g、10.47mmol)、t−ブチルオキシホルミルクロリド(1.56g、12.57mmol)およびトリエチルアミン(2.64g、26.17mol)を10mlのジクロロメタンに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液体を濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して黄色油状物を得た(4.83g、94.4%)。
先のステップにおいて得られた生成物(4.83g、9.88mmol)を10mlのメタノールに溶解し、これに1.0gの水酸化パラジウムを加えた。水素を室温で導入(20psi)し、約1時間反応させ、反応の完了をTLCによってモニターした。反応液体を濾過し、濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製して、白色の固体として最終生成物を得た(2.68g、67.9%)。
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解し、イミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量とともに連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームに示す粗製化合物1が得られた。
得られた化合物2(1当量)を乾燥THFに溶解し、これに室温で1.5当量のテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の溶液の形態である)を加えた。反応の1時間後、反応を終了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物3が90%の収率で得られた。
アルカリとしてピリジンを使用することによりジクロロメタン中で、得られた化合物3をp−トルエンスルホニルクロリドと最初に反応させて、室温で化合物4を形成した。
10−ジメチルカルバモイル−7−メトキシバッカチンIII(1当量)および(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸(4当量)をジクロロメタンに室温で溶解し、これに4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.5当量およびN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)2.0当量を連続的に加え一晩反応させた。得られた生成物を、塩化アセチル/メタノール溶液2当量中で反応させて最終のタキサン誘導体PCMI−22を得た。2ステップの全収率は71%であり、生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−22:mp:239−240℃;MS(m/z)ESI:915.3(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.82−1.76 (m, 1H) 1.74 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 6H).
1)(4S,5R)−3−ベンゾイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
(4S,5R)−3−ベンゾイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップgを別にすれば実施例1に示すのと実質的に同じ方法によって調製した。実施例1の反応において他のステップを知ることができる。
ベンジル(4S,5R)−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボキシラート(1当量)を無水テトラヒドロフランに溶解し、これに−40℃でLHMDS1.5当量を加えた。反応の1時間後、塩化ベンゾイル2当量とともに反応液体を滴下し、反応の完了まで3時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理の後、生成物が85%の収率で得られた。
PCMI−23: mp: 228−229℃;
MS (m/z) ESI: 919.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 10H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.7, 6.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 16.0, 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.74 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 203.72, 172.37, 171.22, 170.59, 166.98, 166.91, 155.15, 139.42, 138.00, 134.34, 133.72, 131.95, 130.17, 129.17, 128.95, 128.70, 128.32, 127.12, 127.07, 84.15, 81.75, 80.55, 78.57, 75.72, 74.44, 73.29, 72.24, 57.75, 57.23, 54.93, 47.30, 43.22, 36.74, 36.20, 35.53, 32.42, 29.70, 26.74, 22.69, 21.22, 14.62, 10.31.
1)(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジニル)−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジニル)−5−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップcを別にすれば実施例1に示すのと実質的に同じ方法で調製した。他のステップは実施例1の反応で知ることができる。
(SR)t−ブチルスルフィンアミド(5.22g、0.043mol)および2−ピリジンカルボキサルデヒド(4.47g、0.052mol)を20mlのジクロロメタンに溶解し、これに硫酸マグネシウム(25.90g、0.22mol)およびPPTS(0.54g、2.20mmol)を加えた。反応液体を室温で24時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで3回(20ml×3)すすぎ、濃縮して粗製生成物を与えた。カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=15:1)によって粗製生成物を精製し、無色の油状物(7.13g、80.2%)を得た。
PCMI−24: mp: 235−236℃;
MS (m/z) ESI: 916.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.99−3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.9 Hz, 12H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 203.86, 170.64, 167.06, 155.18, 148.40, 137.58, 133.69, 130.14, 129.21, 128.66, 122.96, 121.90, 84.25, 81.29, 80.54, 78.96, 75.72, 74.65, 60.41, 57.76, 57.15, 47.37, 43.23, 36.74, 36.18, 32.32, 31.94, 29.71, 28.31, 27.95, 26.50 , 22.46, 21.06, 14.59, 14.17 , 10.31.
1)(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップcを別にすれば実施例1に示すのと実質的に同じ方法で調製した。他のステップは実施例1の反応で知ることができる。
(SR)−t−ブチルスルフィンアミド(5.22g,0.043mol)およびイソバレルアルデヒド(5.51g、0.052mol)を20mlのジクロロメタンに溶解し、これに硫酸マグネシウム(25.90g、0.22mol)およびPPTS(0.54g、2.20mmol)を加えた。室温で24時間反応液体を撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで3回(20ml×3)すすぎ、濃縮して粗製生成物を与えた。カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=15:1)によって粗製生成物を精製して無色の油状物(7.26g、89.3%)を与えた。
PCMI−25: mp: 221−222℃;
MS (m/z) ESI: 873.0(M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 15.9, 9.7, 6.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.70−1.65 (m, 1H), 1.33 (s, 10H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 203.78, 173.78, 170.09 , 166.91, 155.56, 155.16, 140.08, 133.99, 133.62, 130.19, 129.27, 128.63, 84.17, 81.60, 80.52 , 79.7, 78.74, 76.42, 75.75, 74.66 , 73.05 , 72.62 , 57.77 , 57.14, 51.34, 47.29, 43.28 , 41.11, 36.73 , 36.18, 35.39, 32.34 , 29.70, 28.20, 26.45, 24.72 , 23.31, 22.60, 21.91, 21.46, 21.06, 14.65, 14.20, 10.32.
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解し、イミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量とともに連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物1が得られた。溶媒として使用する乾燥THFに化合物1(1当量)を溶解し、これに0℃で1.5当量のLHMDSを加えた。メトキシルホルミルクロリド2当量を反応液体へ徐々に滴下し、2時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物6が62%の収率で得られた。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示しており、最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−26: mp: 227−228℃;
MS (m/z) ESI: 902.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 5.92−5.87 (m, 1H), 5.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.73−2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.04 (s, 4H), 1.00 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 202.12, 173.31, 170.54, 165.64, 155.59, 154.53, 141.23, 139.98, 133.95, 133.04, 130.30, 130.05, 129.18, 128.68, 127.69, 83.55, 80.56, 78.63, 78.06, 77.14, 74.45, 70.21, 57.43, 56.84, 55.51, 47.97, 46.83, 43.35, 35.02, 33.81, 32.33, 28.61, 26.81, 25.79, 24.92, 22.88, 21.60, 14.60, 10.59.
具体的な方法は実施例5のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示しており、最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−27: mp: 223−224℃;
MS (m/z) ESI: 906.3(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 5H), 7.40 (ddd, J = 17.6, 10.5, 5.1 Hz, 5H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.13 (m, 2H, H−13), 5.79 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 4.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 5H), 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 202.07, 172.42, 171.28, 170.64, 167.08, 166.87, 154.77, 140.51, 137.94, 133.69, 133.39, 131.97, 130.16, 129.04, 128.69, 128.33, 127.11, 84.06, 81.61, 80.47, 78.56, 77.98, 76.47, 74.33, 73.35, 72.12, 57.60, 57.19, 55.17, 47.22, 43.14, 35.40, 32.30, 26.63, 22.66, 20.98, 14.70, 10.33.
1)(4S,5R)−3−t−ブチルオキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例4のステップ1)に示した。
具体的な方法は実施例5のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−28: mp: 235−236℃;
MS (m/z) ESI: 882.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 5H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 2.76 (ddd, J = 15.9, 9.6, 6.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 5H), 1.35 (s, 10H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.00 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 202.10, 173.81, 170.17, 166.88, 155.57 , 154.80, 141.15, 133.64, 133.12, 130.19, 129.23, 128.64, 84.08, 81.54, 80.43, 79.77, 78.70, 78.04, 76.41, 74.54, 73.05, 72.57, 57.60, 57.13 , 55.17, 51.36 , 47.22 , 43.21 , 41.10, 35.24, 32.25 , 29.70 , 28.19, 26.36, 24.71 , 23.29, 22.58, 21.91, 14.79, 10.34.
1)(4S,5R)−3−ジメチルカルバモイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
(4S,5R)−3−ジメチルカルバモイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップgを別にすれば実施例1のステップ1)に示すのと実質的に同じ方法で調製した。他のステップは実施例1のステップ1)の反応で知ることができる。
ベンジル(4S,5R)−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボキシラート(1当量)を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、これに−40℃でLHMDS1.5当量を加えた。反応の1時間後、反応液体をジメチルカルバモイルクロリド2当量とともに滴下し、反応が完了するまで3時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、生成物が80%の収率で得られた。
具体的な方法は実施例5のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−29: mp: 227−228℃;
MS (m/z) ESI: 873.0(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 5.92−5.87 (m, 1H), 5.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.73−2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.04 (s, 4H), 1.00 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 202.12, 173.31, 170.54, 165.64, 155.59, 154.53, 141.23, 139.98, 133.95, 133.04, 130.30, 130.05, 129.18, 128.68, 127.69, 83.55, 80.56, 78.63, 78.06, 77.14, 74.45, 70.21, 57.43, 56.84, 55.51, 47.97, 46.83, 43.35, 35.02, 33.81, 32.33, 28.61, 26.81, 25.79, 24.92, 22.88, 21.60, 14.60, 10.59.
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解し、イミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物1が得られた。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−30: mp: 235−236℃;
MS (m/z) ESI: 910.6(M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 202.12, 171.91, 171.24, 170.81, 164.68, 155.71, 154.81, 151.92, 138.16, 137.39, 134.64, 134.15, 129.93, 128.95, 128.12, 128.01, 126.63, 88.01, 84.02, 81.04, 80.60, 80.16, 79.68, 75.91, 75.00, 74.74, 74.34, 69.12, 57.81, 57.36, 46.68, 41.83, 36.81, 36.21, 32.12, 28.26, 25.87, 22.75, 22.62, 14.55, 10.39.
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解し、イミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物1が得られた。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−31: mp: 247−249℃;
MS (m/z) ESI: 914.6(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 7.33 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H ), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.26, 170.00, 167.03, 156.84, 155.32, 155.03, 139.40, 134.91, 133.66, 130.18, 129.20, 128.74, 127.98, 126.79, 84.06, 82.76, 80.95, 80.11, 78.78, 76.57, 74.75, 73.63, 72.74, 72.47, 60.42, 56.77, 49.17, 46.48, 43.18, 36.53, 35.89, 35.37, 33.95, 29.70, 28.21, 26.38, 25.61, 24.94, 22.58, 20.62, 14.44, 10.79.
具体的な方法は実施例10のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−32: mp: 233−235℃;
MS (m/z) ESI: 919.0(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 5H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.88 (s, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.21, 172.54, 171.18, 170.19, 166.97, 166.93, 155.03, 139.05, 138.17 , 135.13, 133.78, 133.66, 131.85, 130.17, 129.25, 128.92, 128.69, 128.65, 128.21, 127.09, 126.92, 84.04 , 82.76, 81.01, 78.68, 76.59, 74.70, 73.29, 72.77, 72.34, 56.84, 56.73, 54.94, 46.48, 43.14, 36.51, 35.88, 35.55, 34.00, 33.87, 29.69, 26.47, 25.58, 24.90, 22.58, 20.55, 14.43, 10.79.
具体的な方法は実施例10のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−33: mp: 236−239℃;
MS (m/z) ESI: 916.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (d, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 1.97 (s, 4H, H−6), 1.80 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.43, 171.16, 170.28, 167.06, 158.81, 155.04, 148.51, 139.81, 137.51 , 134.61, 133.65, 130.14, 130.07, 129.27, 128.66, 122.94, 121.82, 84.13, 82.72, 80.60, 80.20, 79.02 , 74.89, 73.66, 72.75, 71.40, 56.09, 46.48, 43.15, 43.06, 36.53, 35.91, 35.47, 33.99, 31.93, 31.44 , 29.70, 29.36, 28.29, 27.94, 26.25, 22.70, 22.18, 20.67 , 14.38, 14.13, 10.79.
1)(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例4のステップ1)に示した。
具体的な方法は実施例10のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−34: mp: 229−231℃;
MS (m/z) ESI: 895.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 3.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 2.57 (ddd, J = 14.5, 9.4, 7.4 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 2.02 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.92 (ddd, J = 14.5, 10.9, 1.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.33 (s, 11H), 1.19 (d, J = 9.1 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.25, 173.76, 169.75, 166.93, 155.46, 155.05, 139.59, 134.86, 133.52, 130.18, 129.39, 128.60, 84.07, 82.81, 80.94, 79.57, 78.85, 76.53, 74.95, 73.02, 72.74, 72.65, 56.80, 56.68, 51.29, 46.49, 43.18, 41.26, 36.49, 35.86, 35.45, 33.97, 28.19, 26.23, 24.72, 23.27, 22.45, 21.91, 20.69, 14.43, 10.79.
1)(4S,5R)−3−ジメチルカルバモイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例8のステップ1)に示した。
具体的な方法は実施例10のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−35: mp: 229−231℃;
MS (m/z) ESI: 902.3(M+K)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 10H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (ddd, J = 14.4, 9.7, 6.4 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.87 , 171.16, 169.91 , 169.55 , 166.88 , 160.38 , 156.99, 151.48 , 139.05, 135.07, 133.68, 130.04, 129.29, 128.97, 128.68, 128.57, 128.17, 126.57, 113.87 , 92.60, 84.09 , 82.35, 81.23, 80.85, 80.56, 79.06, 76.27, 74.68, 71.83 , 63.68, 57.10, 57.05 , 56.70, 55.30, 49.12, 47.30, 43.18, 35.42, 33.88, 31.86, 29.68, 27.81, 26.65, 25.61, 24.93, 21.60, 20.89, 13.86 , 10.34
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解しイミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物1が得られた。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−36: mp: 232−234℃;
MS (m/z) ESI: 902.3(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.54−2.46(m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 6H), 1.63 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 205.78, 173.22, 170.65, 165.68, 155.56, 154.87, 140.02, 138.98, 135.26, 133.88, 130.17, 129.12, 128.61, 127.68, 83.21, 82.77, 80.15, 79.73, 79.40, 79.07, 78.58, 77.33, 76.22, 75.82, 74.78, 74.38, 70.24, 60.18, 57.76, 57.18, 56.04, 55.57, 46.27, 43.25, 35.30, 33.82, 33.36, 28.61, 26.67, 24.93, 22.79, 21.48, 21.17, 14.42, 10.85.
具体的な方法は実施例15のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−37: mp: 222−224℃;
MS (m/z) ESI: 906.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 5H), 7.46 - 7.32 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.7 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 205.31, 172.62, 170.47, 166.99, 154.99, 139.01, 138.02, 135.17, 133.71, 131.95, 130.19, 129.07, 128.72, 128.31, 127.08, 83.68, 82.62, 80.85, 78.74, 76.56, 76.06, 74.56, 73.27, 72.37, 56.92, 56.61, 55.23, 55.03, 46.44, 43.08, 35.54, 33.44, 26.45, 22.58, 20.66, 14.28, 10.66.
1)(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジニル)−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例3のステップ1)に示した。
具体的な方法は実施例15のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−38: mp: 235−237℃;
MS (m/z) ESI: 903.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 14.3, 8.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 205.49, 170.61, 167.01, 154.97, 148.46, 139.76, 137.57, 134.71, 133.70 , 130.14, 129.20, 128.69, 122.97, 121.89, 83.77, 82.59, 80.51, 79.03, 76.08, 74.73, 71.33, 56.87 , 56.61, 55.18, 54.38, 54.32, 46.47 , 43.09, 35.47 , 33.45, 31.93 , 31.44, 30.19, 29.70, 29.37 , 28.30, 26.24 , 22.70 , 22.18, 20.74 , 14.35, 14.13, 10.64.
1)(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例4のステップ1)に示した。
具体的な方法は実施例15のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−39: mp: 237−239℃;
MS (m/z) ESI: 882.4(M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 3H), 3.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.39 (s, 5H), 1.99 (s, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.69 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 10H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.02 - 0.95 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 205.35 , 173.90, 170.06, 166.91, 155.00, 130.21, 128.66, 83.70, 82.65, 80.80, 78.86, 76.02, 74.75, 73.02, 72.72, 56.85, 56.59, 55.20, 51.31, 46.43, 43.13, 41.23, 33.44, 29.71, 28.19, 26.18, 24.72, 23.29, 22.49, 21.92, 20.77 , 14.40, 10.68.
1)(4S,5R)−3−ジメチルカルバモイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例8のステップ1)に示した。
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解し、イミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量と共に連続的に加えた。後処理の後、粗製化合物1が得られた。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−40: mp: 241−242℃;
MS (m/z) ESI: 882.4(M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.06 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 14.5, 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.92, 170.54, 164.78, 155.00, 152.90, 141.17, 134.24, 129.85, 128.96, 128.07, 88.53, 84.18, 83.50, 82.74, 80.01, 76.01, 75.52, 71.84, 69.37, 57.32, 56.86, 55.29, 46.16, 41.28, 33.24, 25.61, 22.24, 21.41, 14.82, 10.74.
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解しイミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームに示す粗製化合物1が得られた。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−41: mp: 217−219℃;
MS (m/z) ESI: 844.2 (M+K)+;
IR: 3384, 2977, 2927, 2850, 1712, 1627, 1367, 1313, 1269, 1245, 1170, 1097, 987, 711.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.39 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.23 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.18, 171.19, 170.14, 167.23, 155.31, 139.05, 138.44, 134.72 , 133.59, 130.23, 129.36, 128.85, 128.67, 128.05, 126.72, 84.46, 82.27, 81.39, 80.19, 79.02, 75.85, 73.75, 72.43, 56.49, 53.08, 45.22, 43.02, 35.58, 29.70, 28.17, 27.20, 26.09, 22.74 , 20.87, 14.82.
1)(4S,5R)−3−t−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例4のステップ1)に示した。
具体的な方法は実施例20のステップ2)に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−42: mp: 213−215℃;
MS (m/z) ESI: 808.4 (M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.21 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 5H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.91 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.29, 173.95, 169.98, 167.13, 155.44, 139.36 , 134.55, 133.50, 130.24, 129.50, 128.62, 84.45, 82.23, 81.41, 79.65, 79.07, 75.96, 73.05, 72.67, 56.44, 53.03, 51.26, 45.21, 42.98, 41.28, 35.68, 29.70, 28.17, 27.20, 25.92, 24.71, 23.27, 22.63, 21.92, 20.89, 14.89, 14.28.
10−DAB(1当量)を原料として使用し、DMFに溶解しイミダゾール2.5当量およびトリエチルクロロシラン2.5当量と共に連続的に加えた。後処理の後、粗製化合物1を得た。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−43: mp: 198−200℃;
MS (m/z) ESI: 848.4 (M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 2H), 4.80 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
具体的な方法は実施例22に示した。
具体的な方法は実施例1のステップ3)に示した。最終生成物の純度は95%以上であった。
PCMI−44: mp: 186−187℃;
MS (m/z) ESI: 844.4 (M+Na)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.42 (m , 7H), 6.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.88 (d, 2H), 5.54 (d, 2H), 5.40 (d, 1H ), 4.72 (s, 1H), 4.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (d, 1H) 3.47 (d, 4H), 3.30 (t, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.41−2.34 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
Claims (14)
- 下記一般式I:
[式中、
R1は、−COR6、−COOR6または−CONR7aR7bであり;
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり;
R3は、−OR6、−OCOOR6、−OCOSR6または−OCONR7aR7bであり;
R4は、−OR6、−OCOOR6、−OCOSR6、−OCONR7aR7bまたはHであり;
ここで、R6は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり;R7aおよびR7bは、水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である。]によって表される構造を有するタキサン化合物。 - R1がベンゾイルおよびt−ブチルオキシカルボニルから選択され;
R2がフェニルから選択され;
R3が−OMeから選択される、請求項3に記載のタキサン化合物。 - 前記タキサン化合物が、これらの化合物の異性体および前記異性体の混合物をすべてさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のタキサン化合物。
- 前記タキサン化合物が薬学的に許容される無毒な塩に形成されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のタキサン化合物。
- 前記タキサン化合物が溶媒和物の形態で存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のタキサン化合物。
- 活性成分として請求項1〜8のいずれか一項に記載のタキサン化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む抗腫瘍医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記タキサン化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を0.01%〜99.99%の重量比で、薬学的に許容される担体の残部と共に含む、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のタキサン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および請求項9または10に記載の医薬組成物の、経口抗腫瘍医薬を製造する際の使用。
- 以下のステップを含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載のタキサン化合物の調製方法:
ステップ1 五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成:原料として使用するグリコール酸を、ベンジル基およびt−ブチルオキシカルボニル基によって連続的に保護して前記Boc保護ベンジルグリコラートを生成し;種々の置換アルデヒドを(SR)−t−ブチルスルフィンアミドと縮合させて前記対応するエナミン化合物を形成し;前記Boc保護ベンジルグリコラートおよび前記エナミン化合物をリチウム塩の存在下で付加反応を介して反応させ、次いで、キラル中間体を酸加水分解後得て、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムによって触媒されるアルドール縮合反応を介して、前記得られた中間体を1,1’−(ジメトキシメチル)p−メトキシベンゼンと反応させて、縮合化合物を得;前記縮合化合物のアミノ基を種々の置換基で置換し、五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、触媒水素化後、最後に得る;
ステップ2 タキサン母核部の合成:10−デアセチルバッカチンIIIを原料として使用し、C7ヒドロキシル基を最初にシリル基で保護し、C10ヒドロキシル基を置換基で選択的に保護し;C10の位置で保護基を導入した後、C7の位置の前記ヒドロキシ基の保護基を除去し、次いで、C7の位置の前記ヒドロキシ基を、選択された置換基で置換して前記タキサン母核部を得る;
ステップ3 タキサン誘導体の合成:五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体をエステル化によって前記タキサン母核部と連結し、前記得られた化合物を酸加水分解にかけて側鎖の保護基を除去し、前記タキサン誘導体を得る。 - 以下のステップを含むことを特徴とする請求項12に記載のタキサン化合物の調製方法:
ステップ1において、前記種々の置換アルデヒドとして、C1−C6ヒドロカルビルアルデヒド、C1−C6置換ヒドロカルビルアルデヒド、芳香族アルデヒド、置換芳香族アルデヒドおよびヘテロ芳香族アルデヒドを含め;前記縮合化合物のアミノ基は、以下の条件:アルカリ性条件;溶媒として使用するテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンおよび室温から−70℃までの温度の下で対応するアシルクロリドで置換し;パラジウム炭または水酸化パラジウムを触媒水素化反応における前記触媒として使用し;水素を、前記溶媒としてのアルコール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、標準圧または加圧条件で誘導する;
ステップ2において、前記C7およびC10ヒドロキシル基を置換基で保護し:
(1)R3およびR4が−OR6である場合、前記関与する反応は次の通りである:最初に、溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で室温〜0℃で前記ヒドロキシル基をTsClと反応させ、ピリジンを前記アルカリとして使用して、p−トルエンスルホナートを得て、これをグリニャール試薬とさらに反応させて前記対応するエーテル−OR6を得る;
(2)R3とR4が−OCOOR6または−OCONR7aR7bである場合、前記関与する反応は次の通りである:アルカリ性条件下で、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で室温〜−70℃で前記ヒドロキシル基を前記対応するアシルクロリドと反応させる;
(3)R3およびR4が−OCOSR6である場合、前記関与する反応は次の通りである:前記溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温で前記ヒドロキシル基をN,N’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、前記得られた生成物を置換反応を介してメルカプタンとさらに反応させる;
(4)R4が水素である場合、前記関与する反応は次の通りである:室温でテトラヒドロフラン中でC7ヒドロキシル基をN,N’−チオカルボニルジイミダゾール溶液と反応させてザンセートを得る;80〜100℃、好ましくは85℃でジオキサン/テトラヒドロフランの前記混合溶液中で、前記得られたザンセートを、水素化n−ブチルスズの作用下でアゾビスイソブチロニトリルによって触媒されるBarton脱酸素遊離ラジカル反応にかける;
(5)二重結合がC6とC7の位置間で形成される場合、前記関与する反応は次の通りである:アルカリとしてピリジンを使用することによって、C7ヒドロキシル基をジクロロメタン溶液中のTf2Oと反応させてスルホナートC7−OTfを得て;ジオキサン/テトラヒドロフランの混合溶液中で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンの作用下に、前記スルホナートC7−OTfを100℃で脱離反応にかけてC6とC7の位置間に二重結合を形成する。 - 以下のステップを含むことを特徴とする請求項13に記載の前記タキサン化合物の調製方法:
ステップ1において、前記縮合化合物の前記アミノ基の置換に関与する反応において、リチウムヘキサメチルジシラジドを前記アルカリとして使用し、テトラヒドロフランを前記溶媒として使用し;前記温度を−40℃とし、前記アシルクロリドとしてR6COCl、R6OCOClおよびR7aR7bNCOClを含め;前記触媒水素化反応で、水酸化パラジウムを前記触媒として使用し、水素は20psiで導入し、前記反応はアルコール溶液中で実行する;
ステップ2において、C7およびC10ヒドロキシル基を置換基によって保護する:
(1)R3およびR4が−OR6である場合、ジクロロメタンを前記溶媒として使用し、前記温度を0℃として、前記グリニャール試薬としてR6MgBrを含める;
(2)R3およびR4が−OCOOR6または−OCONR7aR7bである場合、リチウムヘキサメチルジシラジドを前記アルカリとして使用し、前記温度を−40℃とし;前記アシルクロリドとしてR6OCOClおよびR7aR7bNCOClを含める;
(3)R3およびR4が−OCOSR6である場合、メルカプタンとしてR6SHを含める。
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