JPH10509461A - 新規タクソイド - Google Patents

新規タクソイド

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JPH10509461A JP8536740A JP53674096A JPH10509461A JP H10509461 A JPH10509461 A JP H10509461A JP 8536740 A JP8536740 A JP 8536740A JP 53674096 A JP53674096 A JP 53674096A JP H10509461 A JPH10509461 A JP H10509461A
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Abstract

(57)【要約】 パクリタクセルと比較して、水溶性の増大した、及び／又は薬理学的性質の改良された新規タクソイドが提供される。このタクソイドは結合基によりC-2 ′及び／又はC-7 位においてパクリタクセルに結合している官能基を含む。このタクソイドに存在する官能基は、親水性連鎖、インビボで親水性連鎖に変換しうる基、細胞受容体と特異的に結合しうる標的部分及び５kD以上の水溶性ポリマーでもよい。このタクソイドは細胞増殖性疾患をわずらうホストの治療における用途を見出す。

Description

【発明の詳細な説明】 新規タクソイド 序論 技術分野 本発明の技術分野は、新規タクソイド及び細胞増殖性疾患の治療におけるそれ らの用途である。背景 パクリタクセル(paclitaxel)タキソール（TAXOL）(登録商標))は、ジテルペン のタクサン(taxane)族の一であり、もともとはTaxus brevifoliaの樹皮から単離 した生物学的に活性な物質である(L.Wani et al.,J.Am.Chem.Soc.(1971)93:2325 )。パクリタクセルはチューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、それら の解重合を防ぐことにより微小管を安定化する。パクリタクセルは解重合を防ぐ 上に、細胞周期中における微小管の異常な配列の形成、並びに有糸分裂中の微小 管星状体の形成を誘導する。この活性のために通常の細胞分裂を抑制する。 通常の細胞分裂に及ぼすその効果のために、パクリタクセルは抗腫瘍活性を有 する可能性がある。いくつかの腫瘍系に対するパクリタクセルの臨床効力が示さ れ、パクリタクセルは卵巣及び乳癌の治療における臨床用途が認められている。 パクリタクセルの抗腫瘍剤としての期待にもかかわらず、それは多くの欠点を 有する。例えば、それは水に非常に不溶性であるため、ホストすなわち患者に許 容される生理学的に許容しうる配合物に配合できない。パクリタクセルは標準的 な水性媒体（生理食塩水、ブドウ糖等）に極端に不溶性であるため、副作用を誘 導する乳化ビヒクル中で配合することが必要であり、投与法が限定される。パク リタクセルは、今日ではCremaphorEL(登録商標)(ポリエトキシ化ヒマシ油)を含 む配合物の形で投与される。しかしながら、この配合物は、CremaphorEL(登録商 標)配合物に対する過敏症を抑制するために更なる投薬を必要とする。多くの患 者においては制御できない過敏症のためにタキソール(登録商標)(パクリタクセ ル及びCremaphorEL(登録商標)の配合物)は使えない。Physician's Desk Referen ce(1994)670 を参照されたい。 エマルジョンもまた投与量に制限がある。この場合も、パクリタクセルは一部 が沈殿することが知られており、臨床用途では静脈内ライン内に間置フィルター を必要とする。このため放出される量ははっきりしない。 パクリタクセル、並びにパクリタクセルの乳化ビヒクル中での配合物の薬理学 的性質もまた完全には満足ではない。副作用には、過敏症、骨髄抑制、神経疾患 、脱毛症、及び心臓毒が含まれ、患者の約３０％におこる。更に、パクリタクセ ルを投与された患者はしばしば薬剤耐性及び複数の薬剤に対する耐性を示す。 パクリタクセルの薬物動態学の研究により以下の結果が得られた。パクリタク セルの血漿濃度は、薬剤の末梢区画への分配及び有意な薬物除去のために注入後 迅速に低下した。平均定常状態分配量は４２乃至１６２L/m2であり、パクリタク セルの過度の血管外分配及び／又は組織結合を示す。Physician's Desk Referen ce(1994)670 を参照されたい。場合によっては、パクリタクセル剤が比較的長い 半減期又は更に特異な組織分配プロフィールのような異なる薬理学的性質を有す ることが望ましい。 前述のパクリタクセルの水溶性がひくいことに伴う問題を克服するための努力 においては、改良された水溶性及び／又は特にプロドラッグとしての薬理学的性 質も有しつつ、少なくともパクリタクセルに匹敵する細胞障害活性を示すパクリ タクセル誘導体（タクソイド）を製造する努力をした。例えば、Ueda et al.,Bi oorganic & Medicinal Chemistry Letters(1993)3:1761-1766;Nicolaou et al., Nature(1993)364:464-466;Ueda et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Let ters(1994)4:1861-1864;Greenwald et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1994)4:2465-2470;Chen et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Le tters(1994)4:2223-2228;Greenwald et al.,J.Org.Chem.(1995)60:331-336 を参 照されたい。C-2 ′及びC-7 位の置換反応によりパクリタクセルが化学的に修飾 された。これらの位置で置換されたパクリタクセル誘導体は、Magri & Kingston ,J.Nat.Prods.(1988)51:298-306 に報告されている。 親水性基を添加することによりパクリタクセルの水溶性は改良されうるが、こ れらの基はパクリタクセルの望ましい性質に悪影響を及ぼしてはならない。パク リタクセルが活性であるためには、それが細胞内に入ることを必要とし、適する 結合により生理学的効果を発揮しなければならないし、誘導体はホストの血液流 内で理にかなった寿命を有しなければならないし、パクリタクセルの生物利用率 は細胞障害量を保持しなければならないし、誘導体は、とりわけその他の因子の 中で、パクリタクセルと比較して通常及び腫瘍性の細胞間の活性プロフィールを 逆に変化させるべきではない。 目標の腫瘍性細胞と通常の細胞間の活性プロフィールを強めることも望ましい 。 したがって、水溶性及び薬理学的性質の両方においてパクリタクセルとは異な る新規パクリタクセル誘導体の開発は継続的に関心がある。理想的なパクリタク セル誘導体は、パクリタクセルに匹敵する、又はそれ以上の細胞障害活性を有す ると同時に、水溶性及び／又は薬理学的性質が改良される。関連文献 水溶性パクリタクセル誘導体が開示されている特許には、米国特許第５，２７ ８，３２４号及び同第５，３６２，８３号が含まれる。発行されたＰＣＴ出願第 ＷＯ／９３／２４４７６号には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合 したパクリタクセルを含むパクリタクセル誘導体が記載されている。 関係するその他の参考文献には、Mathew et al.,J.Med.Chem.,1992;35(1):145 -151;Deutsch et al.,J.Med.Chem.,1989;32(40:788-792;Veda Y,et al.Biorg.an d Med.Chem.Lett.,1993;3(8):1761-1766;Rimoldi et al.,J.Natural Products,1 993;56(8):1313-1330;Chaudhary et al.,J.Org.Chem.,1993;58(15):3798-3799;P arness et al.,Biochem.and Biophys.Res.Comm.,1982;105(3):1082-1089;Kingst on et al.,J.Nat.Prod.,1990;53(1):1-12;Swindell et al.,J.Med.Chem.,1991;3 4(3):1176-1189;Kant et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.,1993;3(11):2471-2474;Gue ritte-Voegelein et al.,J.Med.Chem.,1991;34(3):992-998;Zhao et al.,J.Nat. Prod.,1991;54(6):1607-1611;Chen et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.,1994;4(18):2 223-2228;Greenwald et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.,1994;4(20):2465-2470;Nico laou et al.,Agnew Int.Ed.Engl.1994;33:1583-1587;Nicolaou et al.,Nature,2 9 July 1993;346:464-465;Vyas et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.,1993;3(6):1357- 1360;Vyas et al.,ACS Publications 1995;583:124-137 が含まれる。 発明の要約 新規パクリタクセル誘導体（タクソイド）及び細胞増殖性疾患の治療における それらの使用方法が提供される。このタクソイドにおいては、化学的安定性を変 化させ、例えば加水分解又は酵素機構により原則として分解しうる結合基により C-2 ′及び／又はC-7 位において官能基がパクリタクセルに結合している。この タクソイドに見出される官能基には、パクリタクセルと比較して、水溶性を増大 させ、及び／又は改良された薬理学的性質を提供するような基、例えば、活性剤 の半減期を調節し、及び／又は活性剤が特定の細胞の種類を標的とするのに役立 つ基が含まれる。パリタクセルより水溶性であり、及び／又は優れた薬理学的性 質を有するこのタクソイドは、細胞増殖性疾患をわずらう、特にヒトであるホス トの治療に用途が見出される。 図面の簡単な説明 図１は、BP-171の２つの合成経路の反応スキームを提供する。 図２は、図１に示されるタクソイドBP-171にインビボで変換しうる２つのタク ソイドの合成の反応スキームを提供する。 図３は、C-2 ′位においてパクリタクセルに結合している親水性官能基を含む タクソイドBP-189及びBP-195の合成の反応スキームを提供する。 図４は、この場合も又C-2 ′位においてパクリタクセルに結合している親水性 官能基を含むタクソイドBP-191及びBP-193の合成の反応スキームを提供する。 図５は、C-2 ′及びC-7 位の両方に親水性官能基を含むタクソイドであるBP-1 77の化学構造、並びにBP-177からBP-179を合成する反応スキームを提供する。 図６は、BP-179の別の合成経路の反応スキームを提供する。 図７は、本発明のC-7 位置換タクソイドの合成における有用な中間体であるBP -182の合成の反応スキームを提供する。 図８は、C-7 位に結合している標的部分を含むタクソイドBP-196及びBP-203の 合成の反応スキームを提供する。C-7 位に結合している標的部分（サイプロテロ ンアセテート）及びC-2 ′位に結合している親水性官能基を有する本発明による タクソイドの化学構造も示されている。 図９は、カルバミラーゼにより分解しうる結合基によりC-7 位に結合している 官能基を有するタクソイドの反応スキームを提供する。 図１０は、BP-172と呼ばれるメチルビニルエーテル／無水マレイン酸：パクリ タクセル複合体の合成の反応スキームを提供する。 図１１は、タクソイドBP-340、BP-341、BP-331、BP-349及びBP-342の合成の反 応スキームを提供する。 図１２は、タクソイドBP-193、タキソール（登録商標）及び対照で治療した無 胸腺ヌードマウスにおけるPC-3腫瘍の成長を示すグラフを提供する。 図１３は、タクソイドBP-179、タキソール（登録商標）及び対照で治療したオ スのヌードマウス（ニュー／ニューアルビノHarlan-Sprague Dawley)におけるPC -3腫瘍の成長を示すグラフを提供する。 図１４は、PC-3腫瘍を有するオスのヌードマウス(ニュー／ニューアルビノHar lan-Sprague Dawley)の重量に及ぼすタクソイドBP-179及びタキソール（登録商 標）の効果を示すグラフを提供する。 図１５は、メスのヌードマウス(ニュー／ニューHarlan-Sprague Dawley)にお けるMDA-MB-468腫瘍の成長に及ぼすタクソイドBP-179、タキソール（登録商標） 及び対照による治療の効果を示すグラフを提供する。 図１６は、MDA-MB-468腫瘍を有するメスのヌードマウス(ニュー／ニューHarla n-Sprague Dawley)の重量に及ぼすタクソイドBP-179及びタキソール（登録商標 ）の効果を示すグラフを提供する。 図１７は、メスのヌードマウス(ニュー／ニューHarlan-Sprague Dawley)にお ける１７乃至３８日の全てのCaki-1腫瘍領域及び４０乃至６７日の大きなCaki-1 腫瘍領域に及ぼすBP-179、BP-193及びタキソール（登録商標）の効果を示すグラ フを提供する。 図１８は、１７乃至３８日のCaki-1腫瘍及び４０乃至６７日の大きなCaki-1腫 瘍(６３乃至１７１mm2)を有するメスのヌードマウス(ニュー／ニューHarlan-Spr ague Dawley)の重量に及ぼすBP-179、BP-193及びタキソール（登録商標）の効果 を示すグラフを提供する。 特定の実施態様の説明 パクリタクセルと比較して水溶性が増大し、及び／又は薬理学的性質が改良さ れた新規パクリタクセル誘導体（タクソイド）が提供される。このタクソイドは 、加水分解的に分解可能であるか不安定である、特に生理学的条件下で不安定で ある結合基によりC-2 ′及び／又はC-7 位においてパクリタクセルに結合してい る官能基の複合体を含む。官能基には低分子又はポリマーである親水性基、及び ／又は標的部分が含まれる。このタクソイドには幅広い種類の細胞増殖性疾患を わずらうホストの治療における用途が見出される。 パクリタクセルは天然産の立体異性体又は特にC-7 位におけるエピマーであり うる。状況から明らかでなければ、パクリタクセルは天然産の立体異性体及びそ のエピマーの両方を意味するであろう。 本発明の単量体化合物は、３乃至２５個の炭素原子及び２乃至１２個のヘテロ 原子の置換基を１乃至２個有する。前記ヘテロ原子は窒素、カルコゲン（酸素及 び硫黄）、燐、ホウ素及びハロゲン（フッ素及び塩素）である。水溶性を付与す る親水性基の場合には、置換基は少なくとも１個のヘテロ原子、通常窒素（アミ ノ）又は酸素（オキシ）を有する、３乃至１２個、通常３乃至１０個の炭素原子 であり、パクリタクセル酸素に親水性基の炭素を結合させる官能基を除いて、１ ．２５乃至４個の炭素原子当たり少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１． ３乃至３個の炭素原子当たり少なくとも１個のヘテロ原子が存在する。存在しう るその他のヘテロ原子には、特にそれらの酸エステルとして燐及びホウ素が含ま れる。置換基は脂肪族、芳香族、脂肪族が飽和又は不飽和の脂環式、又はそれら の組合わせでもよい。 標的基は、標的及び標的異常増殖(neoplasia)との複合体を導く化合物の選択 に依存して更に幅広く変化しうる。 高分子化合物は、少なくとも１個のパクリタクセル、通常１０kD当たり少なく とも１個のパクリタクセル、更に通常２kD当たり少なくとも１個のパクリタクセ ル、好ましくは約２００Ｄ乃至１．５kDの範囲に約１個のパクリタクセルを有す る。ポリマーは側鎖として酸性基を含むであろう。 結合基は、エーテル又は非オキソカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）及びそれらの窒素及 び硫黄類似物を含むであろう。それは、カルボニルの他方の原子価が炭素、酸素 、硫黄又は窒素に結合しているカルボキシル基でもよい。 本発明のタクソイドは以下の化学式により記載しうる。 式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方がＯＨ以外であり、Ｒ6の場 合にはＲ6は１個しか存在せず、パクリタクセルは少なくとも約５kDであるポリ マーの1単位に結合しているという条件で、ＯＨ、Ｒ5、又はＲ6の一である。 Ｒ5は、化学式：−（Ｃ＝Ｘ）−（Ｙ）m−（ＣＨ2）n−Ｚにより記載されうる 官能基部分及び結合基を含む基を表す。 式中、 ＸはＯ、Ｓ又はＮＨから選択され、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ2から選択され る。好ましくは、Ｘ及びＹの選択は、結合基の最適薬理学的活性を成就する使用 条件下の生理学的半減期が、しばしば２４時間以下、更にしばしば約１２時間以 下であるようであろう。関心のある特別な結合基には、カーボネート基（Ｘ及び Ｙの両方がＯである場合）、カルバメート基(ＸがＮＨでＹがＣＨ2である場合) 、ウレタン基（ＸがＮＨでＹがＯである場合）、イソ尿素（ＸがＮＨでＹがＮＨ である場合）等のような、加水分解又は酵素作用により分解しうる基が含まれる 。 ｎは０乃至６から選択される整数であり、通常０乃至４であり、更に通常、存 在する場合には官能基を結合基と分離する脂肪族スペーサを提供するように１乃 至３である。 ｍは０乃至１の整数であり、ｍ＋ｎは、ＹがＣＨ2である場合にはｎに関して 定義される範囲である。 Ｚは単量体又はポリマーの基であり、この基は親水性及び／又は特定の種類の 細胞を標的としうる。親水性である場合には、Ｚは２５℃においてタクソイドを パクリタクセルより少なくとも１０％以上、通常少なくとも１００％以上、好ま しくは少なくとも５００％以上水溶性とするであろう。 Ｚが単量体で親水性である場合には、Ｚは有機基であり、脂肪族、脂環式、芳 香族、複素環式、又はそれらの組合わせであって、脂肪族は飽和又は不飽和であ り、しばしば不飽和がなく、２乃至１２、通常２乃至１０、好ましくは２乃至７ 個の炭素原子からなり、窒素又は酸素であるヘテロ原子を少なくとも１個有し、 好ましくは少なくとも２個のオキシ基、特にヒドロキシル基を有し、ヘテロ原子 の数が少なくとも１個であり、炭素原子１個当たりのヘテロ原子が１個以下であ り、通常１．２５乃至４個の炭素原子当たりヘテロ原子が約１個である直鎖状又 は分枝鎖状の脂肪族基、又は、３乃至８、通常３乃至７個の炭素原子からなり、 環構成原子が５乃至６個で、特に酸素を含む１乃至３、通常１乃至２、好ましく は２個の環構成ヘテロ原子を通常有し、酸素、窒素、燐及びホウ素を含む全部で １乃至４、通常１乃至３、好ましくは２乃至３個のヘテロ原子を含む複素環式で ある。望ましくは、ヘテロ環式基は生理学的条件下で加水分解可能であり、特に アセタール、ケタール、オルトエステル、又は環状エステル、及び窒素、酸素、 燐及びホウ素原子を含む（特に酸素）それらの窒素類似物である。置換基として 特に関心のあるものは、２乃至４個のヒドロキシル基を有する３乃至６、通常３ 乃至５個の炭素原子のポリヒドロキシアルキロキシカルボニル、特にジヒドロキ シプロポキシ及びジヒドロキシブトキシカルボニルである。 親水性連鎖の官能基を含む特定タクソイドには、2 ′-(2 ″,3″- ジヒドロキ シプロピルカルボノキシ)パクリタクセル(BP-171)、2 ′-(2 ″,3″- ジヒドロ キシプロピルカルバモキシ)パクリタクセル(BP-174)、2 ′-(1 ″,2″,6″,7″- オール，ヘプタン-4″- カルボノキシ)パクリタクセル(BP-189)及びそのC-7エ ピマー(BP-195)、2 ′-(2 ″,3″,4″- トリヒドロキシブチルカルボノキシ)パ クリタクセル(BP-191)、2 ′-(3 ″,4″- ジヒドロキシブチルカルボノキシ)パ クリタクセル(BP-193)、2 ′,7-ジ(2″,3″- ジヒドロキシプロピルカルボノキ シ)パクリタクセル(BP-177)、7-(2″,3″- ジヒドロキシプロピルカルボノキシ) パクリタクセル(BP-179)、7-(2″,3″-ジヒドロキシプロピルカルバモキシ)パク リタクセル(BP-187)、2 ′-(1 ″,3″,4″- トリヒドロキシイソウレイル)パク リタクセル、7-(1″,3″- ジアミノ-2″-カルボキシ)パクリタクセル、2 ′ -(2 ″,4″- ジヒドロキシチオウレイル)パクリタクセル等が含まれる。 少なくとも１個の親水性基で置換した脂肪族連鎖を含む代わりに、Ｚは、イン ビボでヒドロキシル又はアミノ置換脂肪族連鎖等に加水分解されうる少なくとも １個の複素環構成部分を有する飽和複素環式基を含みうる。関心のある特定のタ クソイドには、2 ′-[(2- メチルホスホ-1,3- ジオキソラン-4- メトキシ)カル ボノキシ]パクリタクセル、2 ′-[(5- メトキシ-1,3- ジオキソラン-4- メトキ シ)カルボノキシ]パクリタクセル、2 ′-[(4″- トリヒドロキシブチルアミノベ ンゾイル]パクリタクセル等が含まれる。 あるいは、Ｚは、標的部分が特異的に結合する相補的部分を表す特定の細胞又 は組織にタクソイドを導くのに役立つ標的部分でもよい。標的部分は、約２．５ kD未満、通常約１kD未満で、通常約２５０D 以上、更に通常５００D 以上である 。標的部分は小さな有機分子でもよく、腫瘍性細胞と結合した場合には受容体が その種類に特異性となるか更に調整される結果、特定の種類の表面膜受容体に対 して親和性を有する脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、又はそれらの組合わせ でもよい。あるいは、標的部分はタンパク質でもよく、好ましくは腫瘍特異性細 胞表面抗原に対して導かれる単クローン抗体、更に特に溶解した形を提供するよ うに接合されていないものでもよい。特異的に腫瘍細胞に導かれる、あるいは腫 瘍が結合している特定の器官に導かれる標的部分に関心がある。これらには、乳 房細胞、卵巣細胞、前立腺細胞、造血細胞、筋肉細胞等のような特別な細胞に結 合した受容体に対して特異性を示すポリ（アミノ酸）以外の有機分子が含まれる 。特定な種類の化合物には、ステロイド、アンドロゲン受容体結合分子、Anandr on、Flutamide、Casodex、例えばN3-（3 ′- トリフルオロ-4′- シアノフェニ ル)-2,4-ジオキソ(酸素は硫黄又は窒素と置換可能である)-5,5-ジメチルイミダ ゾリジニルエストラジオール、サイプロテロンアセテート等が含まれる。標的部 分を含む特定のタクソイドには、7-[イミダゾリジニル-5″,5″- ジメチル-4″- オキソ-3″-[(4″′- シアノ-3″′- トリフルオロメチル)フェニル]-2″- チ オキソ-1″- エチルカルバモイル]パクリタクセル(BP-196)、7-[3″-(カルボキ シ)エストラジオール]パクリタクセル(BP-203)、2 ′-(2 ″,3″- ジヒドロキシ プロピルカーボネート)-7-サイプロテロンアセテート)パクリタクセル等が含ま れ る。 またＺは、側鎖として酸性基、通常カルボキシ、又はポリ（アミノ酸）、例え ば単クローン抗体を含む親水性ポリマー、特に付加重合体でもよい。ポリマーの 重量平均分子量は、少なくとも５kD、通常少なくとも１０kDで、約５００kD未満 、通常約３００kD未満である。側鎖には通常窒素又は酸素のようなヘテロ原子が 含まれるであろう。窒素はアミド又はアミノとして存在し、酸素はオキシ又はオ キソ、特に非オキソカルボニルとして存在する。ポリマーはホモポリマーでもコ ポリマーでもよく、特に２乃至４、通常２乃至３の異なるモノマーを有するコポ リマーでもよい。ポリマーはランダム又はブロックコポリマーでもよく、好まし くはランダムコポリマーである。側鎖には、カルボキシ、エーテル、エステル、 カルボックスアミド、シアノが含まれうる。非オキソカルボニルが存在する場合 には、官能基は炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合によりポリマーの主鎖 に結合しうる。モノマーは一般的には３乃至８、通常３乃至６個の炭素原子であ り、１乃至４個のヘテロ原子、特に窒素及び酸素を含む。特に関心のあるモノマ ーには、ビニルエーテル及びエステル、アクリル酸、エステル及びアミド、及び 無水マレイン酸が含まれ、特にコポリマーは無水マレイン酸をその他のモノマー の一、特に非酸性モノマーと組み合わせて含む。その他のモノマーは一般的には １乃至３、通常１乃至２個のヘテロ原子を含む。モノマーの割合は、一般的には １乃至１０：１である。無水マレイン酸の場合には、無水マレイン酸は通常その 他のモノマーに対して約１：１乃至１０の割合で存在するであろう。通常無水マ レイン酸はモノマーの約５０％より少ないであろう。 本発明のポリマー：パクリタクセル複合体タクソイドにおいては、パクリタク セルは少なくとも１種のモノマー、通常少なくとも約１０％のポリマーを構成す るモノマー単位に共有結合している。一般的には、パクリタクセルはポリマーの モノマー単位の１０個のうちの少なくとも１個に、通常ポリマーのモノマー単位 の８個のうちの少なくとも１個に、更に通常ポリマーのモノマー単位の５個のう ちの少なくとも１個に結合しているであろう。本発明のポリマー：パクリタクセ ル複合体タクソイドは少なくとも３０％のパクリタクセル(w/w)、更に通常少な くとも４０％のパクリタクセル(w/w)、好ましくは少なくとも５０％のパクリタ クセル(w/w)、通常約７５％以下のパクリタクセル(w/w)を含む。 パクリタクセル部分が加水分解しうる結合によりポリマーに結合しているパク リタクセル：ポリマー複合体タクソイドが特に興味深い。大部分は加水分解しう る結合はエステル結合であり、特にこれらの結合がカルボキシ基に近い場合には 、４乃至２４時間、好ましくは５乃至７時間の薬剤放出半減期のタクソイドを提 供するように、通常β又はγ炭素上でエステル結合している。本発明の特定のポ リマー：パクリタクセル複合体には、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸： パクリタクセル複合体(BP-172)、ヒドロキシエチルアクリレート／アクリルアミ ド／無水マレイン酸：パクリタクセル複合体、酢酸ビニル／無水マレイン酸：パ クリタクセル複合体、酢酸ビニル／アクリル酸：パクリタクセル複合体等が含ま れる。 本発明のタクソイドは公知の合成方法により合成でき、全組成物の少なくとも 約５０重量％、通常少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量 ％、更に好ましくは少なくとも約９９．５重量％乃至絶対純度の粗混合物として 調製されうる。本発明のタクソイドを含む組成物は、例えば結晶化又はHPLCのよ うな公知の手段により精製可能であり、本発明のタクソイドが組成物の少なくと も約９５重量％である組成物が得られる。 本発明のタクソイドには、さまざまな種類の細胞増殖性疾患をわずらうホスト の治療における用途がある。本発明のタクソイドで治療されうる細胞増殖性疾患 には、肉腫、癌腫、リンパ腫、芽腫、黒色腫、骨髄腫、ビルムス腫、白血病、ア デノカルチノーマ等のような新生物が含まれる。 細胞増殖性疾患をわずらうホストの治療においては、本発明のタクソイドは、 酸性のpH、例えば２乃至４、好ましくは３のpHを提供するような緩衝媒体中で配 合し、貯蔵のために凍結乾燥しうる。次いで凍結乾燥した配合物を、ホストへの 便宜的な投薬のためにキャリヤー又はビヒクルと一緒にしうる。本発明のタクソ イドは、生理学的に許容しうる配合物を提供するキャリヤー又はビヒクルと配合 しうる。好ましいキャリヤー又はビヒクルは、注射用の滅菌水、ブドウ糖の生理 的食塩水溶液、食塩加リン酸緩衝液、水性エタノール、プロピレングリコール等 のような、水混和性、例えば水性のものである。タクソイドの濃度は、その性質 、 すなわち活性、許容度等、水溶性又は標的、疾患の種類、投薬の種類及び頻度、 例えば全身系又は病変内局注等に依存して変化するであろう。通常、化合物は、 ホスト１kg当たり約１mg乃至１gの範囲、更に通常約４乃至５００mgの範囲の投 薬量である。 本発明の配合物は、抗アンドロゲン物質、カルシウムチャネル遮断物、免疫促 進薬、放射線刺激薬のような化学療法剤、及びビンブラスチン、ビンクリスチン 、シクロホスファミド、doxorubicin、cis-platin等のような個々の化学療法剤 と組み合わせて使用しうる。 キャリヤー又はビヒクル成分の他に、その他の化合物、薬剤又は賦形剤が本発 明の配合物に含まれて有利な結果が得られうる。種々の目的のために追加の少量 成分がしばしば本発明の配合物に含まれうる。これらの成分は、大部分は配合物 の安定性を保護したり、pHを制御したり、更に細胞障害剤の投薬サイトからの拡 散を減少させたりするであろう。代表的な成分には、緩衝液、粘度増強剤、表面 活性剤、安定剤等が含まれる。これらの成分は、一般的には全配合物の約２０重 量％未満、通常約１０重量％未満、更に通常個別的には全組成物の約０．００１ 重量％以上約０．５重量％未満存在する。Hoover,Dispensing of Medication(Ma ck Publishing,1976)を参照されたい。クエン酸の使用が特に興味深い。 本発明のタクソイドを使用する治療においては、本発明のタクソイドを含む生 理学的に許容しうる配合物を、シリンジ針、カテーテル等を含む従来の手段を用 いて静脈内に投与しうる。 タクソイド配合物を単独又はその他の治療と組み合わせて用いる治療方法にお いては、本発明のタクソイド配合物を１回又は複数回投与しうる。投与間隔は、 時間、日又は週のオーダーである。したがって、特定な治療方法においては、タ クソイド配合物は１乃至１０時間、通常２乃至８時間、及び更に通常３乃至５時 間の間隔で投与しうる。治療全体にわたって患者に投与される総投与量は、使用 する特定のタクソイド、治療されるホスト（例えば、ヒト）、特定の細胞増殖性 疾患等に依存し、経験的に決定しうる。 本発明のタクソイドを用いる治療の効果は、腫瘍の成長速度の減少、腫瘍の総 容積の安定化、腫瘍の退縮等により評価しうる。 以下の実施例は、限定のためではなく、説明のために提供する。 実施例 実施例１． 2 ′-(2 ″,3″- ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)パクリタク セル（タクソイドBP-171） ａ． タクソイドBP-171を以下に記載する２つの経路により合成した。 ｉ． 中間体BP-165 2′-(アロクパクリタクセル)を経るBP-171の合成 Carboni et al.,J.Med.Chem.(1993)36:513-515の方法を用いてBP-165を調製し た。タキソール（１００mg，０．１１７mmol）のＣＨ2Ｃｌ2(２．５０ml)溶液に 、−７０℃において攪拌しながらアリルクロロホルメート（６２．１μl,０．５ ８６mmol）を添加した。−７０℃を保持しながら、１．０ＭのＬｉＮ〔Ｓｉ（Ｃ Ｈ3)3]2のＴＨＦ（１００ml，０．１００mmol）溶液を反応混合物に添加した。 反応混合物を冷却槽から除去し、室温において１時間撹拌させた。反応混合物を 、更に手を加えることなく分取HPLCにより精製すると、９４．０mg（８５％）の 2′-(アロク)-タキソールが得られた。HPLCによる純度は９９％以上であった。 得られたBP-165をt-ＢｕＯＨ（４．０ml）に溶解させ、これに室温において攪 拌しながら１０％の蟻酸(１００ml)、７０％のt-ＢｕＯＯＨ（２３μl,０．１８ mmol）、及びＯｓＯ4(０．１５７μlのt-ＢｕＯＨ溶液１．１５ml，０．１８mmo l）を添加した。更に手を加えることなく、生成物を分取HPLCにより精製すると 、７７．０mg（８７．５％）のBP-171が得られた。HPLCによる純度は９８％以上 であった。 反応スキームを図１に示す。 ｉｉ． 中間体BP-175(2′-(ソルケタールカルボノキシ)パクリタクセル)を経る BP-171の合成 パクリタクセル（５．６０mg，６．５６×１０-3mmol）を無水メチレンクロラ イド(５６０μl)に溶解させた。トリエチルアミン（５．４８μl,３９．３６× １０-3mmol，６．０当量）を添加した後、p-ニトロフェニルソルケタールカーボ ネート（１４．６６mg，４５．２０mmol，７．５当量）を添加し、混合物を窒素 雰囲気下室温において攪拌した。２０時間後に転化が完了し、更に手を加えるこ となく粗生成物を分取HPLCにより精製した。９８％のHPLC純度で白色固体(５． ８２mg，５．７４×１０-3mmol，収率８７％)が得られた。得られたBP-175を蟻 酸水溶液で処理するとBP-171が得られた。反応スキームを図１に示す。 ｂ． BP-171にインビボ転化しうるタクソイドプロドラッグの合成 BP-171を生成させる別の方法は、インビボ酵素機構により分解してBP-171を生 成しうる分解性の保護基でジオール部分を保護する方法である。 ｉ． 2 ′-[(メチルホスフェート-1,3- ジオキソラン-4- メトキシ)カルボノキ シ]パクリタクセルの合成 パクリタクセル（２．９５mg，０．０３４５mmol）を乾燥メチレンクロライド (３００μl)に溶解させた。トリエチルアミン（２．５０μl,０．０２０７mmol, ６．０当量）を添加した後、p-ニトロフェニル(メチルホスフェート-1,3- ジオ キソラン-4- メトキシ）カーボネート（８．０５mg，２４．１５mmol，７．０当 量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下室温において攪拌した。粗生成物を分取 HPLCにより精製すると、透明な固体が得られた。反応スキームを図２に示す。 ｉｉ． 2 ′-[Ｏ-(メトキシ-1,3- ジオキソラン-4- メトキシ)カルボノキシ]パ クリタクセルの合成 パクリタクセル（２．９５mg，０．０３４５mmol）を乾燥メチレンクロライド (３００μl)に溶解させた。トリエチルアミン（２．５μl,２０．７０mmol，６ ．０当量）を添加した後、p-ニトロフェニル(メトキシ-1,3- ジオキソラン-4- メトキシ)カーボネート（７．７５mg，０．０２５９mmol，７．５当量）を添加 した。混合物を室温において一晩攪拌した。更に手を加えることなく分取HPLCに より精製すると、白色固体が得られた。反応スキームを図２に示す。 実施例２． 2 ′-(2 ″,3″- ジヒドロキシプロピルカルバモキシ)パクリタク セル（BP-174）の合成 パクリタクセル（１０mg，０．０１mmol）、ソルケタールイソシアネート（６ ０mg，０．３８mmol）及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコをＮ2雰囲気下に 置いた。ＴＨＦ（2ml）を混合物に添加し、溶液を−７８℃に冷却した。１．０ ＭのＬｉＮ〔Ｓｉ(ＣＨ3)3]2のＴＨＦ（１０ml，０．０１mmol）溶液を添加し、 反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌させた。この時に、０．１Ｍの酢 酸のＨ2Ｏ（１００μl,０．０１mmol）溶液を添加し、溶液を−７８℃で１０分 間攪拌させた。次いで溶液を室温にして、減圧下で揮発物を除去した。2 ′-(ソ ルケタールカルバモキシ)パクリタクセル(BP-173)を分取HPLCにより精製すると ６．０mg（５１％）得られた。HPLCによる純度は９９％以上であった。 2 ′-(ソルケタールカルバモキシ)パクリタクセル(BP-173)(2mg，０．００２m mol)及び電磁攪拌棒を丸底フラスコに装填した。これに、５０／５０蟻酸メタノ ール(v/v)(２００μl)を添加し、溶液を室温で３０分間攪拌させた。この時に、 減圧下で揮発物を除去した。残留物についてこの類似手順を２回繰返し、2 ′-( 2 ″,3″- ジヒドロキシプロピルカルバモキシ)パクリタクセル(BP-174)を分取H PLCにより精製すると１．８mg（９５％）得られた。HPLCによる純度は９７％で あった。 2 ′部分に結合した親水性官能基の存在により、BP-171と同様に、パクリタク セルと比較して水溶性の増大したタクソイドが得られた。 実施例３． 親水性官能基を含む別のタクソイド ｉ． 図３、４及び５に示されるスキームに従って、親水性官能基を含む別のタ クソイドを合成した。示された種々のタクソイド（BP-191、BP-193、BP-189、BP -195、BP-177及びBP-179）間の構造の違いにより、パクリタクセルと比較した溶 解性、血漿安定性及び薬物動態論が異なる。 ｉｉ． BP-179の別の合成経路 乾燥したガラス器具を用い、窒素雰囲気下で、パクリタクセル（２．００ｇ， ２．３４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（４０．００ml）に溶解させ、０℃に冷却した。1, 3-ジオキソラン-4- メタノール,2,2- ジメチル-,クロロホルメート（４．５６ｇ ，２３．４２mmol）を溶液に添加し、次いで乾燥ピリジン（１．４２ml，１７． ５６mmol）を添加した。反応混合物を冷却槽から除去し、周囲温度で８時間攪拌 すると紫色の均質溶液が得られた。反応混合物を水（３×４０．００ml）、次い でブライン（１×４０．００ml）で洗浄し、有機層を２５℃において回転式蒸発 により約１０．００mlに減少させ、シリカゲルカラムを通過させた（トリエチル アミンで処理したＣＨ2Ｃｌ2:アセトン９６：４で溶離した）。得られたＵＶ活 性フラクションをストリッピングして白色のフォームとし、ジエチルエーテ ル（１００．００ml）に懸濁させ、周囲温度において１時間攪拌した。ペンタン （１２５．００ml）を均質溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度において１ 時間攪拌し、次いで−１０℃に１６時間冷却した。得られた白色粉末を濾過し、 高真空下で１６時間乾燥させると２．４８ｇ(９０．３％)の2 ′,7-[ビス-(2 ″ ,3 ″−イソプロピリデングリセリルオキシカルボニル)]パクリタクセル(BP-282 )が得られた。HPLCによる純度は９７％以上であった。 ２．３０ｇ（１．９７mmol）のBP-282のテトラヒドロフラン（４６．００ml） 溶液に、周囲温度において塩酸（４６．００ml，０．９６５Ｎ水溶液）を添加し た。反応混合物を３５℃において４時間、次いで周囲温度で３０分間攪拌した。 反応混合物をブライン（１×４６．００ml）で洗浄し、次いでテトラヒドロフラ ン（４６．００ml）で希釈すると、水性相の分離が容易になった。次いで反応混 合物を０．１ＭのＫＨ2ＰＯ4（３×４６．００ml，pH６．５）で洗浄した。０． １ＭのＫＨ2ＰＯ4で洗浄した各々をブライン：テトラヒドロフラン（９２．００ ml，１：１）で希釈すると、水性相の分離が容易になった。有機層の容量を２５ ℃において回転式蒸発により約４６．０mlに減少させると、2 ′,7-[ビス-(2 ″ ,3″- ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル)]パクリタクセル(BP-177)が溶液 の形で得られた。BP-177は単離する必要はなく、直接BP-179に変換されうる。 BP-177の溶液に、周囲温度において０．１ＭのＫＨ2ＰＯ4(４６．００ml，pH ６．５）を添加した。反応混合物を、３５℃において８時間、次いで周囲温度に おいて３０分間攪拌した。反応混合物をブライン（１×４６．００ml）で洗浄し 、次いでテトラヒドロフラン（４６．００ml）で希釈すると、水性相の分離が容 易になった。次いで反応混合物を水（３×４６．００ml）で洗浄した。水で洗浄 した各々をブライン：テトラヒドロフラン（９２．００ml，１：１）で希釈する と、水性相の分離が容易になった。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、 容量を約１０mlに減少させ、シリカゲルカラムにより精製した（８８％のＨＣＯ2 Ｈで処理したＣＨ2Ｃｌ2:テトラヒドロフラン５４：４６で溶離した）。適する フラクションを一緒にして回転式蒸発により約１００mlに減少させた。得られた 溶液に、アセトニトリル：水（１００ml，６：４，水のpHをＨＣＯ2Ｈで３．０ に 調整した）を添加した。この混合物を約１００mlに減少させた。水中にゲルが懸 濁しているように見える不均質溶液が得られるまで、容量を減少させ、希釈する 方法を２回以上繰り返した。この溶液を凍結させ、４８時間凍結乾燥させると、 １．７１ｇ（８９．５％）の7-(2″,3″- ジヒドロキシプロピルオキシカルボニ ル)-パクリタクセル(BP-179)が得られた。HPLCによる純度は９９％以上であった 。図６を参照されたい。 BP-179（１．００ｇ，１．０３mmol）のアセトニトリル：水（１００ml，６： ４，水のpHをＨＣＯ2Ｈで３．０に調整した）攪拌溶液に、周囲温度においてク エン酸（１００mg）を添加した。得られた溶液の容量を回転式蒸発により約４分 の１に減少させ、次いでアセトニトリル：水（１００ml，６：４，水のpHをＨＣ Ｏ2Ｈで３．０に調整した）で希釈した。容量を減少させ、希釈する方法を２回 以上繰り返し、得られた溶液をバイナル容量の約２５mlに減少させて、水中にゲ ルが懸濁しているように見える不均質溶液を得た。この溶液を凍結させ、４８時 間凍結乾燥させると、１０％のクエン酸(w/w)を含むBP-179が得られた。 実施例４． 2 ′-(トリエチルシロキシ),7-(p- ニトロフェニルカルボノキシ) パクリタクセル（BP-182）の合成 C7置換タクソイドの合成の有用な中間体であるBP-182は以下のように調製した 。パクリタクセル(６０mg，０．０７mmol)、イミダゾール(９０mg，１．３２mmo l)及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコをＮ2雰囲気下に置いた。ＣＨ2Ｃｌ2 （１．５ml）を添加し、溶液を室温において攪拌した。溶液に、１．０ＭのＣｌ ＳｉＥｔ3のＴＨＦ（５×１００μl，０．５mmol）溶液を少しずつ添加した。反 応の進行をHPLCにより追跡した。反応完了時に、2 ′-(トリエチルシロキシ)パ クリタクセル(BP-173)を分取HPLCにより精製すると５１．３mg（７５％）得られ た。HPLCによる純度は９７％以上であった。 2 ′-(トリエチルシロキシ)パクリタクセル（３０mg，０．０３mmol）、p-ニ トロフェニルクロロホルメート(３１０mg，１．５０mmol)及び電磁攪拌棒を装填 した丸底フラスコをＮ2雰囲気下に置いた。ピリジン（２００μl，０．２４７mm ol）のＣＨ3ＣＮ（１．０ml）溶液を添加し、混合物を室温において３０分間攪 拌した。生成物、2 ′-(トリエチルシロキシ),7-(p−ニトロフェニルカルボノ キシ)パクリタクセル(BP-182)を分取HPLCにより精製すると２４．２mg(６９％) 得られた。HPLCによる純度は９６％であった。反応スキームは図７に示される。 実施例５． 標的部分を含むタクソイドの合成 C7に結合した標的部分を含むタクソイドは以下のように調製した。 ａ． 7-[イミダゾリジニル-5″,5″- ジメチル-4″- オキソ-3″-[4 ″′-(シ アノ),3 ″′-(トリフルオロメチル)フェニル]-2 ″- チオキソ-1″- エチルカ ルバモキシ]パクリタクセル（BP-196）の合成 2 ′-(トリエチルシロキシ),7-(p- ニトロフェニルカルボノキシ)パクリタク セル(BP-182)（２８．０mg，０．０１４mmol）、4[3-(2- アミノエチル-4- ジメ チル-5- オキソ-2- チオキソ-1- イミダゾリジニル]-2-(トリフルオロメチル)- ベンゾニトリル（２×８．０mg，０．４４mmol）及び電磁攪拌棒を装填した丸底 フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2 （３００μｌ）を添加した。溶液を室温において４時 間攪拌し、生成物2 ′-(トリエチルシロキシ)-7-[イミダゾリジニル-5″,5″-ジ メチル-4″- オキソ-3″-[4″′-(シアノ),3 ″′-(トリフルオロメチル)フェニ ル]-2 ″- チオキソ-1″- エチルカルバモキシ]パクリタクセル(BP-185)を分取H PLCにより精製すると８．２mg（８５％）得られた。HPLCによる純度は９７％で あった。 得られたBP-185及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコに蟻酸（２５０μｌ） を添加した。溶液を室温において１５分間攪拌し、減圧下で揮発物を除去した。 7-[イミダゾリジニル-5″,5″- ジメチル-4″- オキソ-3″-[4 ″′-(シアノ)， 3 ″′-(トリフルオロメチル)フェニル]-2 ″- チオキソ-1″- エチルカルバモ キシ]パクリタクセル(BP-196)を分取HPLCにより精製すると４．６mg（＞９９％ ）得られた。HPLCによる純度は９９％であった。反応スキームは図８に示される 。BP-196は組織特異性、抗アンドロゲン物質タクソイド誘導体である。 ｂ． 7-[3″-(カルボノキシ)エストラジオール]パクリタクセル(BP-203)の合成 2 ′-(トリエチルシロキシ),7-(p- ニトロフェニルカルボノキシ)パクリタク セル(BP-182)（６．０mg，０．００５mmol）、α- エストラジオール（６．０mg ,０．０２２mmol）、ＤＭＰＡ（６．０mg，０．４９３mmol）及び電磁攪拌棒を 装 填した丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（３００μｌ）を添加した。溶液を室温にお いて８０分間攪拌し、2 ′-(トリエチルシロキシ)-7-[3″-(カルボノキシ)エス トラジオール]パクリタクセルを分取HPLCにより精製すると６．４mg(９６％)得 られた。HPLCによる純度は９９％であった。得られた2 ′-(トリエチルシロキシ ),7-[3″-(カルボノキシ)エストラジオール]パクリタクセル（前述のように調製 したままの）を装填した丸底フラスコに蟻酸を添加した。溶液を１５分間攪拌し 、減圧下で揮発物を除去した。7-[3″-(カルボノキシ)エストラジオール]パクリ タクセル(BP-203)を分取HPLCにより精製した。反応スキームは図８に示される。 ｃ． 標的部分を含む別のタクソイド 標的部分を含む別のタクソイドは、C7位においてBP-171に結合したサイプロテ ロンアセテートを含む、図８に示されるタクソイドである。サイプロテロンアセ テート部分は受容体帰巣活性を提供し、一方BP-171のC-2 ′位における親水性部 分は水溶性を増大させる。 標的部分を含む前記タクソイドは、アンドロゲン／エストロゲン受容体を有す る腫瘍の治療に有用である。 実施例６． カルバメート結合基を含むC-7 置換タクソイドの合成 中間体BP-182を親水性アミンと結合させるとカルバメート化合物を生成しうる 。図９に示される反応スキームに示されるように、例えばBP-182をソルケタール アミンと結合させると2 ′-(トリエチルシロキシ)-7-(ソルケタールカルバモキ シ)パクリタクセル中間体を生成し、次いでこのものを酸で処理すると7-(2″,3 ″-ジヒドロキシプロピルカルバモキシ)パクリタクセルが得られる。 実施例７． 2 ′-(D-6-ガラクトピラノースカルボノキシ)パクリタクセル(BP-2 61)の合成 パクリタクセル、p-ニトロフェニル-(1,2:3,4-ジ-O- イソプロピリデン-D- ガ ラクトピラノースカーボネート)及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコをＮ2雰 囲気下に置いた。フラスコにトリエチルアミンのＣＨ2Ｃｌ2溶液を添加し、溶液 を室温において攪拌した。生成物、2 ′-(1″,2″:3″,4″- ジ-O- イソプロピ リデン-D- ガラクトピラノースカルボノキシ)パクリタクセル(BP-260)を分 取HPLCにより精製した。 丸底フラスコに、BP-260及び電磁攪拌棒を装填した。これに、５０／５０の蟻 酸及びメタノール(v/v)を添加し、溶液を室温において３０分間攪拌した。揮発 物を減圧下で除去した。残留物についてこの類似手順を２回繰返し、2 ′-(D-6- ガラクトピラノースカルボノキシ)パクリタクセル(BP-261)を分取HPLCにより精 製した。 実施例８． 2-[[2 ″-(2 ″′,3″′- ジヒドロキシプロピル)フェニル]カルボ ノキシ]パクリタクセル(BP-263)の合成 パクリタクセル（４．２mg，４．５２×１０-6mol）を無水ピリジン（４２０ μｌ）に溶解させた。ジメチルアミノピリジン（４．５１mg，３６．８８×１０-6 mol）を溶液に添加し、次いで(O- アリル)フェニル-p- ニトロフェニルカーボ ネート（１１．０４mg，３６．８９×１０-6mol）を添加した。混合物を室温に おいて一晩攪拌した。手を加えることなく、分取クロマトグラフィーにより精製 すると、BP-262（３．５mg，３．８９×１０-6mol，収率８０％）が得られた。 化合物BP-262（４．５mg，４．４５×１０-6mol）をＴＨＦ：ブタノールの１ ：１混合物（９００μｌ）に溶解させた。蟻酸(１０％水溶液，１００μｌ)を添 加し、混合物を０℃に冷却した。t-ブチルペルオキシド（５００μｌ，０．７％ 水溶液）及び四酸化オスミウム（５００μｌ，１０-5Ｍｔ-ブタノール溶液）を ０℃において連続して添加した。透明な溶液を０℃において攪拌し、次いで室温 にゆっくり暖めた。分取HPLCによる精製によりBP-263が得られた。 実施例９． メチルビニルエーテル／無水マレイン酸：パクリタクセル複合体(B P-172)の合成 メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（重量平均分子量＝５０， ０００，３０mg）を、加熱しながら乾燥ＴＨＦ（6ml）に溶解させた。溶液を室 温に冷却した後、パクリタクセル（６０mg，０．０７mmol）を添加し、次いでＬ ｉＮ〔Ｓｉ（ＣＨ3）3]2 （１．０ＭのＴＨＦ溶液，１５０μl,０．１５mmol） を一度に添加した。反応を１時間進行させ、HPLCで追跡すると、添加したパクリ タクセルの７０％がポリマーに結合していることが示された。溶媒を回転 式蒸発器により除去し、ＥｔＯＡｃ(5ml)を添加した。沈殿した固体を遠心分離 し、上澄み液をデカンテーションし、この過程を繰り返した（３mlのＥｔＯＡｃ ×４）。高真空下６５℃において乾燥させると、固体は７２mgであった。分取ク ロマトグラフィーによれば、ポリマーの純度は９８％で、約１％の遊離したパク リタクセルが存在した。ＵＶ分析によればパクリタクセルの含量は５６％(w/w) で、HPLCより誘導された値と一致した。反応スキームは図１０に示される。 ５６％(w/w)までのパクリタクセルを含む、得られたポリマー：薬剤複合体(BP -172)は、生理食塩水又は５％のブドウ糖に容易に配合しうる。 実施例１０． 2 ′,7,10-[トリ-(2,3″- イソプロピリデングリセリルオキシカ ルボニル)]- ドセタクセル(BP-340)の合成 乾燥させたガラス器具を用い、窒素雰囲気下で、ドセタクセル（２００mg，０ ．２３mmol）を周囲温度においてＣＨ2Ｃｌ2(４．００ml)に溶解させ、次いで０ ℃に冷却した。ソルケタール- クロロホルメート(４５６mg，２．３４mmol)を溶 液に添加し、次いで乾燥ピリジン（１４２μl,１．７６mmol）を添加した。反応 混合物を冷却槽から除去し、周囲温度において８時間攪拌すると、緑色の均質な 溶液が得られた。反応混合物を水（３×４．００ml）、次いでブライン（１×４ ．００ml）で洗浄し、続いて有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。有機層 を窒素流下で約１．０mlに減少させ、次いで分取HPLCにより精製した。 実施例１１． 7,10-[ビス-(2 ″,3″-ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル) ]- ドセタクセル(BP-342)、7-(2″,3″- ジヒドロキシプロピルオキシカルボニ ル)-ドセタクセル(BP-331)及び10-(2 ″,3″- ジヒドロキシプロピルオキシカル ボニル)-ドセタクセル(BP-343)の合成 実施例１０で調製した2 ′,7,10-[トリ-(2,3″- イソプロピリデングリセリル オキシカルボニル)]- ドセタクセル(BP-340)（１５０mg，０．１３mmol）のテト ラヒドロフラン（３．００ml）溶液に、周囲温度において塩酸（３．００ml，０ ．５０Ｎ水溶液）を添加した。反応混合物を３５℃において２４時間、次いで周 囲温度において３０分間攪拌した。反応混合物をブライン（１×３．００ml）で 洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（３．００ml）で希釈すると、水性相の分 離が容易になった。次いで反応混合物を０．１ＭのＫＨ2ＰＯ4（３×３．００ml ，pH=６．５）で洗浄した。０．１ＭのＫＨ2ＰＯ4で洗浄した各々をブライン： テトラヒドロフラン（６．００ml，１：１）で希釈すると、水性相の分離が容易 になった。有機層の容量を窒素流下で約３．０mlに減少させた。これに、周囲温 度において０．１ＭのＫＨ2ＰＯ4(３．００ml，pH６．５)を添加した。反応混合 物を、３５℃において１６時間、次いで周囲温度において３０分間攪拌した。反 応混合物をブライン（１×３．００ml）で洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（ ３．００ml）で希釈すると、水性相の分離が容易になった。次いで反応混合物を 水（３×３．００ml）で洗浄した。水で洗浄した各々をブライン：テトラヒドロ フラン(６．００ml，１：１)で希釈すると、水性相の分離が容易になった。次い で有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、容量を窒素流下で約７５０μlに減 少させた。得られた溶液は３種類の化合物：7,10-[ビス-(2 ″,3″- ジヒドロキ シプロピルオキシカルボニル)]- ドセタクセル(BP-342)、7-(2″,3″- ジヒドロ キシプロピルオキシカルボニル)-ドセタクセル(BP-331)及び10-(2 ″,3″-ジヒ ドロキシプロピルオキシカルボニル)-ドセタクセル(BP-343)の混合物を含有した 。これらは分取HPLCにより単離した。 BP-340、BP-341、BP-331、BP-349及びBP-342の合成は図１１の反応スキームに 示されている。 実施例１２． 選択したタクソイドの細胞障害活性 選択したタクソイド（BP-165、BP-171、BP-172、BP-173、BP-177、BP-178、BP -179、BP-182、BP-185、BP-188、BP-193、BP-194及びBP-196）について、それら のパクリタクセルと比較した細胞障害活性を評価するためにヒトの腫瘍細胞株の パネルにおいて試験した。結果を表１に示す。 結果は、BP-171、BP-172、BP-179及びBP-193がパクリタクセルと同等又はそれ 以上の細胞障害活性を示すことを示す。更に、タクソイドBP-174、BP-177及びBP -196の各々がパクリタクセルに匹敵する細胞障害活性を示す。すなわちそれらの ＩＣ50値がパクリタクセルのＩＣ50値の大きさと１または２オーダー違うだけで ある。これらのタクソイドは全て、親水性官能基を含み、標準的な水性ビヒクル 中に容易に配合されるので、パクリタクセルより水溶性である。 実施例１３． タクソイドBP-193のインビボ有効性 タクソイドBP-193の抗腫瘍剤としての有効性を、ビヒクル及びタキソール（登 録商標）対照との比較として株化PC-3ヒトの前立腺腫瘍の成長に及ぼす効果を研 究することによりインビボで測定した。結果を図１２に示す。 結果は、パクリタクセルの毒性は不足しているが、BP-193は、腫瘍の成長の減 少により測定されたように、有意な抗細胞増殖活性を有することを示す。更に、 BP-193で治療した全てのマウスにおいて、全ての腫瘍は予備治療した量まで縮退 した。 実施例１４． タクソイドBP-179のインビボ有効性 前述の実施例３において調製したタクソイドBP-179のPC-3腫瘍に対するインビ ボ有効性を確認し、タキソール（登録商標）と比較した。株化PC-3腫瘍(最少面 積１６mm2)を有するオスのヌードマウス(ニュー／ニューHarlan-Sprague Dawley )に、４０mg/kg のBP-179、１６mg/kg のタキソール（登録商標）又はビヒクル を４８時間毎に全部で４回腹腔内に注射した。薬剤は新たに治療日毎に、１０％ のエタノール、５％のTween-80（登録商標）及び８５％のD5W(ブドウ糖の５％水 溶液)と配合した。腫瘍の測定及び動物の重量を１週間に３回追跡した。薬剤の 有効性は以下の式： １００％−〔(AreaT1／AreaT0)÷(AreaC1/AreaC0)〕 を用いて計算した。 これらの研究は、BP-179が、腫瘍細胞移植後３６日目にはインビボでPC-3腫瘍 に対してタキソール（登録商標）より約１０倍有効であることを示す。（図１３ ：BP-179％有効性＝８９．４％：タキソール（登録商標）％有効性＝８５％及び 対照％有効性＝５．６％）。実際に、研究３６日目には、BP-179による治療によ り腫瘍が退縮して研究の開始時の寸法より小さくなった。その上、BP-179は、い かなる有害な影響を及ぼすことなく、タキソール（登録商標）の投与量の約３倍 の投与量で投薬しうることが示された。BP-179で治療したマウスにおいては最初 の２週間の治療中に一時的な約１０％の体重減少が観察されるけれども、この一 時的な体重減少は、タキソール（登録商標）による治療において観察される、 １０匹のタキソール（登録商標）で治療したマウスのうち９匹において有意な体 重減少、下痢、薄い皮膚及び結果として生じる死が観察される副作用より過酷で はなかった。 BP-179については更に、２種類のヒトの腫瘍モデルである、乳房のMDA-MB-468 及び腎臓のCaki-1モデルに対しても調べた。乳房のモデルについては、株化MDA- MB-468腫瘍（最少面積２４mm2）を有するメスのヌードマウス(ニュー／ニューHa rlan-Sprague Dawley)に、４０mg/kg のBP-179、１２mg/kg のタキソール（登録 商標）又はビヒクルを４８時間毎に全部で４回腹腔内に注射した。図１５。（タ キソール（登録商標）の投与量は、投与量に関連する毒性を防ぐためにPC-3研究 の場合より減少させた）。薬剤の配合及びマウスの追跡は前述のように実施した 。 これらの研究は、BP-179が、治療後１２日目にはタキソール（登録商標）より 約２．３倍有効であることを示す。（BP-179％有効性＝６６．２％：タキソール （登録商標）％有効性＝２８．６７％）。更に、この研究では、BP-179による治 療によりMDA-MB-468乳房腫瘍が退縮して研究の開始時の寸法より小さくなったこ とが示された。 結果の評価においては、各治療群において観察される腫瘍寸法が大きな範囲で あるため、研究４６日目の腫瘍寸法から研究３２日目の腫瘍寸法を減じることに より、治療に対する各々の個々の腫瘍の応答を比較することにした。腫瘍面積の 差は各治療群に関して平均し、ANOVA(分散分析)を用いて相互に比較した。いず れのＰ値も＜０．０５であることは、対照とは有意差があることを示した。 結果は、BP-179による治療がMDA-MB-468乳房腫瘍モデルにおいて有意な寸法減 少を引き起こすことを示した（Ｐ＝０．００１Ｅ-3）。結果はまたタキソール（ 登録商標）も有効である（Ｐ＝０．００３）ことを示すが、BP-179のほうがタキ ソール（登録商標）より有効であり(図１５)、毒性が低い（Ｐ＝０．００２）こ とを示す。タキソール（登録商標）による治療では２匹の死に遭遇したが、BP-1 79により治療したマウスは穏やかで一時的な体重減少しか経験しなかった（図１ ６）。 Caki-1腎臓腫瘍に対するBP-179の効果は、面積範囲が１６．４乃至４８mm2の 腫瘍を有するメスのヌードマウス(ニュー／ニューHarlan-Sprague Dawley)にお いて調べた。図１７及び１８。腫瘍移植後１７日目に動物を治療し、その後乳房 腫瘍モデルに関して前述した手順と同様にした。薬剤の配合及び動物の追跡は前 述したとおりであった。研究３４日目には、BP-179もタキソール（登録商標）も Caki-1腫瘍に対して有意な差は示さなかった。しかしながら、２種類のタクサン による治療に対しては大きな腫瘍面積（４９mm2以上）となることが観察された 。したがって、第二のBP- タクサンによる治療又はタキソール（登録商標）治療 は全ての腫瘍が少なくとも５０mm2に達するまで遅延した。 研究３９日目には、腫瘍が６３乃至１７１mm2で第二の治療を開始した。初め にタキソール（登録商標）で治療した動物を三群に分け、第二の治療はタキソー ル(登録商標)、BP-179又はビヒクルの治療を実施した。初めにBP-179で治療した 動物も三群に分け、タキソール(登録商標)、BP-179又はビヒクルで治療した。動 物を前述のようにして追跡した。個々の腫瘍応答は、研究６７日目の腫瘍寸法か ら研究４０日目の腫瘍寸法を減じることにより確認した。次いで腫瘍面積の差を 各治療群に関して平均し、ANOVA を用いて比較した。いずれのＰ値も＜０．０５ であることは、対照とは有意差があることを示した。 結果は、BP-179のみの治療が、タキソール（登録商標）のみの治療より大きな Caki-1腫瘍に対して有意に有効であることを示す。（Ｐ＝０．０００９；BP-179 ％有効性＝３５．１％：タキソール（登録商標）％有効性＝５．７％）。図１７ 。 結果はまた、はじめにBP-179又はタキソール（登録商標）で治療した動物にBP -179又はBP-193で治療すると大きなCaki-1腫瘍が有意に減少するが、タキソール （登録商標）のみで治療した腫瘍は面積が有意に減少しなかった。タキソール（ 登録商標）ではなくて、BP-179がCaki-1腎臓腫瘍モデルに対して有意に有効であ った。 動物体重に関する治療効果は図１８に示す。 これらの結果に基づいて、BP-179及びタキソール（登録商標）の安全性を比較 する静脈内ＬＤ50を、生後４乃至６週間のBALB/Cオスのマウスについて誘導した 。動物の尾の静脈に、３８０、３９０、４００、４１０、４２０及び４５０mg/k gのBP-179を注射した。タキソール(登録商標)は１００、１１０、１２０、１３ ０、 １６０、１７５、１８０、１９０及び２００mg/kg 注射した。BP-179溶液は７mg /ml で配合したが、タキソール（登録商標）溶液は、１００乃至１６０mg/kg の 投与量の場合は2mg/ml で、それより投与量の多い全ての場合は３又は４mg/mlで 配合した。薬剤をまずDMSOに溶解させ（３％）、混合して音波処理した。その後 、５％のエタノール（０．５mg/ml のクエン酸を含む）、次いで５％のTween-80 （登録商標）、最後に８７％のD5W を添加し、各添加後混合して音波処理した。 溶液が透明でない場合には、薬剤の調製を中止して、新たな薬剤のバッチを開始 した。薬剤の配合が不十分な場合には、薬剤が溶液から分離して、注射後すぐに 動物が死んでしまう。透明な溶液が得られた場合には、０．２μmのポリスルホ ンフィルターディスクを使用して濾過した。 動物には２７ゲージの静脈注入セットを用いて注射し、治療後規則的に観察し た。体重を少なくとも１週間に１回記録し、観察結果を急性、亜急性及び慢性効 果として類別した。 結果は、BP-179の静脈内ＬＤ50値がBALB/Cマウスに関して約４１０mg/kg であ ることを示した。結果はまた、BP-179の注射が、いかなる急性、亜急性又は慢性 の有害な症状も誘導することなく３９０mg/kg まで安全に投与されうることを示 した。これに対し、タキソール(登録商標)のＬＤ50値は１８０乃至１９０mg/kg であることが見出された。亜慢性的には、タキソール（登録商標）の安全な投与 範囲（１８０mg/kg 以下）では体重は有意に減少しなかった。しかしながら、こ の投与量をわずかに越えると、死亡率が有意に増大した。これに対し、BP-179の 治療では、徐々にかつ可逆的に亜慢性的な体重減少を示した。４１０mg/kg のＬ Ｄ50投与量のBP-179に対して耐性のある動物は、治療後いかなる有害な症状も示 すことなく３０日間生きつづけた。タキソール（登録商標）の治療に対して耐性 のあるマウスは、研究を停止したとき、最少で更に１７日間生きていた。 前述の研究は、BP-179のほうがタキソール（登録商標）より、特にタキソール （登録商標）が溶液とならないほどの高濃度(７乃至８mg/ml)において、Tween-8 0（登録商標）を基剤とする配合物に容易に溶解することを示した。結果はまた 、BP-179がPC-3腫瘍に対してタキソール（登録商標）より約１０倍インビボで有 効であり、タキソール（登録商標）より約２乃至３倍インビボで安全であること を 示した。 前述の結果及び考察から、提供された新規タクソイドはパクリタクセルと比較 して水溶性が増大し、及び／又は薬理学的性質が改良され実質的に動物モデルの 死亡率が減少することが明らかである。本発明のタクソイドは水溶性が増大した ため、今日パクリタクセルに使用されている配合物より患者に耐性のある幅広い 範囲のキャリヤー又はビヒクルに配合することが可能である。本発明のタクソイ ドにおいて見出される改良された薬理学的性質には、毒性の減少、血漿安定性の 改良及び半減期の増大、組織分配プロフィールの改良及び有効性の増大に寄与す るその他の因子が含まれる。更に、パクリタクセル誘導体は前立腺及びその他の 腫瘍に対する細胞障害が高められたため、癌の治療において生理学的に許容しう る投与量が増大し、新生物の治療において幅広い動態学的範囲が許容される。 本明細書で述べられている全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物又は特許出 願の各々が特に個々に参考として導入される程度に本明細書に参考として導入さ れている。 本発明を十分記載したが、以下に記載する請求の範囲の精神又は範囲を逸脱す ることなく多くの変化及び修正をなしうることは当業者には明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブレッシー ジェローム シー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92112 サン ディエゴ ピーオーボック ス 126874 (72)発明者 セーリグソン アーレン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92064 ポーウェイ マーティンコイト ロード 16165

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．2 ′及び／又は7 位置換パクリタクセル化合物、又はそれらの2 ′又は７エ ピマーにおいて、2 ′及び／又は7 位の置換基が、 エーテル又はエステルによりパクリタクセル基の2 ′及び／又は7 位の酸素 に結合しており、かつ ３乃至１２個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子からなり、１．２ ５個の炭素原子当たり１個までのヘテロ原子の親水性基、 異常増殖に感受性の細胞の哺乳動物の細胞受容体に特異的に結合するポリ（ アミノ酸）以外の２．５kD未満の有機分子、又は、 エーテル、エステル、及び非オキソカルボニル側鎖を有するモノマーからな る約５kD以上の親水性ポリマー、 であるパクリタクセル化合物。 ２．前記置換基が、３乃至１０個の炭素原子及びカルコゲン、窒素、燐、及びホ ウ素のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子１個当たり１．２５乃至４個の炭素原子 からなる脂肪族親水性基であって、少なくとも１個のカルコゲン又は窒素原子が 存在する請求の範囲第１項記載のパクリタクセル化合物。 ３．前記置換基が、３乃至１２個の炭素原子及びカルコゲン、窒素、燐、及びホ ウ素のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子１個当たり１．２５乃至４個の炭素原子 からなる芳香族親水性基を含み、少なくとも１個のカルコゲン又は窒素原子が存 在する請求の範囲第１項記載のパクリタクセル化合物。 ４．前記置換基が、異常増殖に感受性の乳房、卵巣又は前立腺細胞の哺乳動物膜 受容体に特異的に結合するポリ（アミノ酸）以外の２．５kD未満の有機分子であ る請求の範囲第１項記載のパクリタクセル化合物。 ５．前記置換基が、エーテル、エステル、及び非オキソカルボニル側鎖を有する モノマーからなる約５kD以上の親水性ポリマーのサブユニットであり、前記パク リタクセルが分子量が約２５０D 乃至2.5kD のポリマーサブユニットに結合して いる請求の範囲第１項記載のパクリタクセル化合物。 ６．2 ′及び／又は7 位置換パクリタクセル化合物、又はそれらの2 ′又は7 エ ピマーにおいて、2 ′及び／又は7 位の置換基が下式で表されるパクリタクセ ル化合物。 −（Ｃ＝Ｘ）−（Ｙ）m−（ＣＨ2）n−Ｚ （式中、 ＸはＯ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨ2 からなる群から選択され、 ｎは０乃至６の整数であり、 ｍは０乃至１の整数であって、ｍ＋ｎは、ＹがＣＨ2である場合にはｎの範 囲内となり、かつ Ｚは、 窒素又は酸素であるヘテロ原子を少なくとも１個有し、炭素原子１個当 たりのヘテロ原子が１個以下であって、ヘテロ原子が窒素、酸素及び燐である脂 肪族、脂環式、芳香族、複素環式、又はそれらの組合わせであるか、又は エーテル、エステル、及び非オキソカルボニル側鎖を有するモノマーか らなる１０kD以上のポリマーの２５０D 乃至2.5kD のポリマーサブユニットであ って、少なくとも１個の前記非オキソカルボニル側鎖がカルボン酸である。） ７．前記Ｚがポリヒドロキシアルキル基である請求の範囲第６項記載のパクリタ クセル化合物。 ８．前記Ｚがジオキサン基である請求の範囲第６項記載のパクリタクセル化合物 。 ９．前記Ｚが2-ホスホジオキサン基である請求の範囲第６項記載のパクリタクセ ル化合物。 10．前記Ｚがビニルエーテル及びマレイン酸モノマーからなるポリマーサブユニ ットであって、前記パクリタクセルが前記マレイン酸のカルボキシ基に結合して いる請求の範囲第６項記載のパクリタクセル化合物。 11．2 ′及び／又は7 位置換パクリタクセル化合物、又はそれらの2 ′又は7 エ ピマーにおいて、2 ′及び／又は7 位の置換基が下式で表されるパクリタクセル 化合物。 −（Ｃ＝Ｘ）−（Ｙ）m−（ＣＨ2）n−Ｚ （式中、 ＸはＯ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨ2 からなる群から選択され、 ｎは０乃至６の整数であり、 ｍは０乃至１の整数であって、ｍ＋ｎは、ＹがＣＨ2である場合にはｎの範 囲内となり、かつ Ｚは、 分子量が２５０D 乃至2.5kD の、乳房細胞の乳房表面膜受容体又はアン ドロゲン受容体のための非ポリ（アミノ）酸標的部分である。） 12．前記Ｚがステロイドである請求の範囲第１１項記載のパクリタクセル化合物 。 13．前記Ｚが3-トリフルオロメチル-4- シアノフェニル N- 置換イミダゾリンジ オン、及び前記ジオンの窒素及び硫黄類似物である請求の範囲第１１項記載のパ クリタクセル化合物。 14．細胞の組合せにおいて腫瘍性の細胞の数を減少させる方法であって、 前記細胞の組合せに細胞障害量の請求の範囲第１項記載の化合物を添加する ことを含む方法。 15．細胞の組合せにおいて腫瘍性の細胞の数を減少させる方法であって、 前記細胞の組合せに細胞障害量の請求の範囲第６項記載の化合物を添加する ことを含む方法。 16．細胞の組合せにおいて腫瘍性の細胞の数を減少させる方法であって、 前記細胞の組合せに細胞障害量の請求の範囲第１１項記載の化合物を添加す ることを含む方法。 17．哺乳類のホスト中の腫瘍性の細胞の数を減少させる方法であって、 前記ホストに細胞障害量の請求の範囲第１項記載の化合物を投与することを 含む方法。 18．哺乳類のホスト中の腫瘍性の細胞の数を減少させる方法であって、 前記ホストに水性媒体中に分散させた細胞障害量の請求の範囲第６項記載の 化合物を投与することを含む方法。 19．哺乳類のホスト中の腫瘍性の細胞の数を減少させる方法であって、 前記ホストに細胞障害量の請求の範囲第１１項記載の化合物を投与すること を含む方法。 20．生理学的に許容しうる液体キャリヤー及び請求の範囲第１項記載の化合物を 含む配合物。 21．水性の生理学的に許容しうる液体キャリヤー及び請求の範囲第６項記載の化 合物を含む配合物。 22．2 ′-(3 ″,4″- ジヒドロキシブチルカルボノキシ）パクリタクセル。 23．7-(2″,3″- ジヒドロキシブチルカルボノキシ）パクリタクセル。
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